CN101953785B - 杨梅素微乳类制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种杨梅素微乳制剂及其制备方法,其制备工序简单,使药物含量更加可控,提高了药物的稳定性,杨梅素、乳化剂、助乳化剂、油相和水的重量比例2∶5-30∶1-30∶1-15∶10-50,防腐剂适量;提高其水溶性,以增大其在胃肠道内的吸收,提高了生物利用度。为广大患者提供更安全、稳定、有效的微乳制剂。本发明减少了杨梅素的给药剂量,提高了其生物利用度。结果证明微乳制剂可以提高难溶性药物的体内吸收及口服生物利用度,随着研究的不断深入,杨梅素微乳在药剂学领域将有更广阔的发展前景,并将得到广泛应用,获得巨大的经济效益。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种杨梅素微乳类制剂及其制备方法。
背景技术:
杨梅素,又称杨梅树皮素,杨梅(黄)酮,黄酮类化合物。黄色针状结晶(稀乙醇),熔点357~360℃。微溶于沸水,溶于乙醇,几乎不溶于氯仿和醋酸。杨梅素(Myricetin,Myr)是一种广泛存在于双子叶植物特别是一些木本植物花和叶中的黄酮类化合物。近年来发现其具有抗自由基氧化、抗癌防癌、抗菌抗病毒、抗炎、防止血小板聚集等多种生物活性。国内外对杨梅素的研究逐渐活跃,并取得了一定的研究成果。近年药理学研究表明杨梅素具有抗血小板聚集作用,其对胶原、花生四烯酸及PAF诱导的兔血小板聚集有抑制作用,而激动剂(胶原等)刺激血小板所导致的血小板形态的改变,研究表明可能与细胞骨架有关;降血糖作用在研究抗糖尿病机理药物的机理时发现,杨梅素对高血糖有明显的降血糖作用,治疗效果良好,但对正常人血糖无明显影响;抗氧化作用,其对油脂是优良的抗氧化剂,作用明显强于合成抗氧化剂BHT(3,5-二叔丁基4-羟基甲基苯)可作为天然抗氧剂应用于油脂较高的食品保藏上等多种生物活性。目前,美国FDA已将杨梅素广泛应用于医药、食品、保健品和化妆品。美国保健品药FYI将Myr作为添加剂用作治疗预防关节炎和各种炎症,尤其对妊娠及哺乳期妇女和婴儿更加适合,由此Myr有望进一步开发为特殊人群的消炎用药,从而减轻西药抗生素对人体的毒副作用。
但由于其水溶性差、生物利用度低等缺点,限制了其在临床上的使用。将杨梅素制成微乳类制剂,提高其水溶性,以增大其在胃肠道内的吸收,最终提高生物利用度,改善其在临床应用的缺点。
微乳(Microemulsion,ME)是呈透明或半透明低黏度的油水混合物,它通常由表面活性剂、助表面活性剂、油相及水相以适当的比例组成,热力学和动力学都稳定的体系。微乳的主要性质评价指标为载油(水)量(即微乳区大小)、粒径和微乳的稳定性。
发明内容:
本发明的目的是提供一种杨梅素微乳类制剂及其制备方法,其制备工序简单,使药物含量更加可控,提高了药物的稳定性,杨梅素、乳化剂、助乳化剂、油相和水的重量比例为2∶5-30∶1-30∶1-15∶10-50,防腐剂适量;提高其水溶性,以增大其在胃肠道内的吸收,提高了生物利用度。为广大患者提供更安全、稳定、有效的微乳制剂。其主要技术方案是该微乳制剂的成分为药物、油相、乳化剂、助乳化剂和水。
为了达到上述目的,本发明是这样实现的:
1、处方筛选的方法——Km值滴定法
文献报道[49]的绘制伪三元相图的方法多为Km值滴定法,本发明利用此方法对杨梅素微乳处方进行筛选。
恒温25℃条件下,将乳化剂与助乳化剂按一定的质量比(Km值)混合,分别按照9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8和1∶9的质量比称取油相与该混合物于西林瓶中,恒温(25℃±1℃),磁力搅拌下以水逐滴进行滴定,当体系由透明变微混浊时为临界点,记录此时的水相用量。按油、水、混合乳化剂在临界点的各自质量百分数(w/w),用Origin 7.0软件绘制伪三元相图以确定微乳区的界限,伪三元相图以一定质量的乳化剂和不同助乳化剂的混合物作为相图的乳化剂的顶点(S),油相顶点(O),水相顶点(W),以相图中微乳区域的面积为考察指标。
2、油相的考察
大部分资料均倾向于选用中等脂肪链长度(C8~C18)的甘油三酯类,由于这类油相国内生产较少,故这里选用几种常用的无毒,具有生物相容性的大豆油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和月见草油作为油相。为使制剂对药物有最大溶解能力,须选择对药物溶解度较好的油相。本发明考察以上几种油相对杨梅素的溶解度。将过量的杨梅素原料药分别置于5g的大豆油、油酸、油酸乙酯、IPM和月见草油中,涡旋45min,37℃震荡24h,以达平衡。以4000r·min-1离心10min,取上清液适量,测得杨梅素的溶解度见下表1。
表1杨梅素在各种油相中的溶解度
同时以大豆油、油酸、油酸乙酯、IPM和月见草油为油相,Tween80为表面活性剂,乙醇为助表面活性剂,Km值为2,在室温下绘制伪三元相图。结果见图1。
图中可看出,以油酸、油酸乙酯和IPM为油相所形成的微乳区域面积均较大,适宜制备O/W微乳。而以大豆油和月见草油为油相时,几乎得不到微乳。综合以上实验结果,本发明以油酸,油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相。
3、乳化剂的考察
仅靠油相溶解不能满足给药剂量,还要选择对杨梅素溶解能力强的乳化剂。乳化剂是形成微乳的基本物质,主要作用是降低表面张力形成界面膜,促使微乳的形成。乳化剂的选择受制于所要研制的微乳的类型和使用目的,口服液体制剂中应用的乳化剂基本是非离子乳化剂,其毒性、刺激性和溶血作用都较小;与其它类型的乳化剂相容性好,能与大多数药物配伍。Bachysky M.O.等研究表明,形成ME的最佳HLB值在11~15之间,浓度适中,形成的ME粒径较小。本发明选用药剂学上常用的几种乳化剂:Tween80,聚氧乙烯氢化蓖麻油,液态卵磷脂,聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯,聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯,聚乙二醇-8-甘油辛酸酯等,同时考察了几种乳化剂混合使用的情况。首先考察了不同乳化剂对杨梅素的溶解度,方法同上。结果见表2。
表2杨梅素在不同乳化剂中的溶解度
以油酸为油相,乙醇为助表面活性剂,Km值为2,考察几种表面活性剂及其混合使用时对微乳形成的影响,结果见图2。
由图可知,聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯所形成的微乳相图区域面积最小,综合溶解度结果,本发明选择Tween80,Tween80-Tween20,聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂。
4、助乳化剂
微乳的形成须加入链长约为乳化剂分子链长一半的极性有机物作为助乳化剂,其作用为降低界面张力;增加膜的柔顺性及流动性;调节乳化剂的HLB值。常用的醇类有乙醇、正丁醇、丙二醇、甘油、乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙烯碳酸酯以及以上几种助乳化剂混合使用。首先考察了几种助乳化剂对杨梅素溶解的情况,结果见表3。
表3杨梅素在不同助乳化剂中的溶解度
溶解度结果可知乙醇对杨梅素溶解度最大,而杨梅素加入到Transcutol P中后结构发生了改变,因此其不能做为助乳化剂。
本发明以油酸为油相,Tween80为表面活性剂,主要选用以下几种助表面活性剂:无水乙醇、PEG400、正丁醇和1,2-丙二醇。同时考察了使用不同助表面活性剂时,不同Km值(分别为1∶2、1∶1、2∶1、3∶1)对成乳效果的影响,结果见图3。
由图中可看出,助表面活性剂的加入有利于微乳的形成。PEG 400和1,2丙二醇为助表面活性剂的效果较差,增溶水量不大。尤其是1,2-丙二醇为助表面活性剂时,滴水过程中黏度较大,各相搅拌不均匀,怀疑可能形成了凝胶层。在各组相图中(Fig.2-3),随着Km值的增加,微乳区域面积变化有所不同。当以乙醇和正丁醇为助表面活性剂时,Km由1∶2增加至2∶1,O/W微乳区域面积随Km增大而增大,当Km增加至3∶1时,O/W微乳区域减小。当以PEG 400为助表面活性剂时,Km=1∶2时,微乳区域面积最大,随后依次减小。由相图中可以看出,以乙醇为助表面活性剂时微乳区域面积最大,故本发明以乙醇和正丁醇作为助表面活性剂。
5、水相的考察
分别以水、pH 7.4PBS和pH 5.8PBS作为水相,在25℃下绘制伪三元相图,结果见图4。结果表明不同的水相对微乳形成没有显著性影响,考虑到杨梅素的稳定性本文选择pH 5.8PBS作为水相。
6制备工艺的考察
6.1温度对微乳形成的影响
分别在25℃和45℃下,绘制伪三元相图,考察不同制备温度对相图的影响,结果见图5。由结果可知,制备温度的升高对微乳区域的面积并没有很大影响,考虑高温可能会破化杨梅素的结构,故本发明选择的制备温度为25℃。
6.2混合顺序对微乳形成的影响
首先考察了各相加入的顺序:
加水法:精密称取油、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合表面活性剂,制成混合液,在25℃下,边搅拌边滴加水,直至处方量。
加油法:精密水、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合表面活性剂,制成混合液,在25℃下,边搅拌边滴加油,直至处方量。
加混合表面活性剂法:精密称取表面活性剂和助表面活性剂制成混合表面活性剂,在25℃下,用磁力搅拌器边搅拌边滴加到油水混合液中,直至处方量。
交替加入法:在一定量的水中,在25℃下,边搅拌边交替加入定量的混合表面活性剂和油相,直至处方量。
结果表明微乳的形成与油水相的加入顺序基本无关,自发形成。由于油和混合乳化剂的黏度较大,因此在加入过程中造成加入量不准确,且加入的难度较大。根据杨梅素的特点,其为油水均不溶的药物,所以对加药的时机进行了考察:
方案1:精密称取油、乳化剂和助乳化剂组成的混合乳化剂,制成混合液,在25℃下,边搅拌边滴加水,直至处方量,最后加入处方量的杨梅素。
方案2:精密称取油、乳化剂和助乳化剂组成的混合乳化剂,制成混合液,将杨梅素溶于处方量水中后,边搅拌边滴加其于上述混合液中。
方案3:精密称取油、乳化剂和助乳化剂组成的混合乳化剂,制成混合液,将杨梅素溶于混合液后,边搅拌边滴加水,直至处方量。
通过对药物加入顺序的考察可知,方案2的载药量最大。所以本发明选择加水法,药物可先溶于处方量的油和混合表面活性剂的混合物中,以加速药物的溶解速度,最后加入水相,微乳粒径均在50nm-500nm之间。
每1ml药液中含有杨梅素
杨梅素 20mg
油相 1-15mg
乳化剂 5-30mg
助乳化剂 1-30mg
pH 5.8PBS 20-50mg
共制100.0ml(MB含量:2%)
其制备方法如下:
1)在配制设备中,将乳化剂及助乳化剂按比例混匀,搅拌下加入油相,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的主药与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入比例量的水相,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
杨梅素的含量测定用HPLC分析
色谱柱:DiamonsilTM C18柱,200×4.6mm,粒径5μm(迪马公司)
流动相:甲醇-水-磷酸(60∶40∶0.05,v/v/v)
流速:1.0min·mL-1
柱温:室温
检测波长:254nm
进样量:20μL
粒庋测定仪:本实验中应用LS230粒径测定仪作为粒度的测定仪器。
7杨梅素微乳大鼠体内药动学研究
本发明以杨梅素混悬剂为对照,考察了杨梅素微乳大鼠口服生物利用度并初步探讨了杨梅素体内药动学过程。结果见表4。
表4杨梅素药动学参数
由表可知,杨梅素微乳在大鼠体内药动学研究表明,杨梅素微乳口服后相比混悬对照组显著提高了杨梅素的生物利用度。杨梅素微乳的绝对生物利用度为35.44%;杨梅素微乳的相对生物利用度为2495.81%。
本发明的优点是:杨梅素微乳类制剂具有制作工艺简便、稳定性好等优点,只要将一定比例的辅料和主药混合均匀即可自发形成杨梅素微乳液,实验结果显示本发明显著提高了杨梅素的稳定性,因为杨梅素被辅料包裹起来,并简化了制各工序,使药物含量更加可控,为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。并且减少了杨梅素的给药剂量,提高了其生物利用度。结果证明微乳制剂可以提高难溶性药物的体内吸收及口服生物利用度,随着研究的不断深入,杨梅素微乳在药剂学领域将有更广阔的发展前景,并将得到广泛应用,获得巨大的经济效益。
附图说明:
图1为以不同油为油相的相图
图2为不同乳化剂对微乳形成的影响
A.Tween 80;B.CRH40;C.聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯;D.Tween80-Tween20(2∶1);E.聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯;F.聚乙二醇-8-甘油辛酸酯
图3为不同助乳化剂对微乳形成的影响
A.乙醇;B.PEG400;C.正丁醇;D.1,2丙二醇
图4为杨梅素对微乳形成的影响
图5温度对微乳形成的影响
具体实施方式:
实施例1:
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
油酸 4.9g
Tween80-Tween 20(2∶1) 29.4g
乙醇 14.7g
pH 5.8PBS 49.0g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将29.4g Tween80-Tween20及14.7g乙醇混匀,搅拌下加入油酸乙酯4.9g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入49g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例2:
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
油酸 6.1g
Tween80 20.4g
正丁醇 10.2g
pH 5.8PBS 46.3g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将20.4g Tween80及10.2g正丁醇混匀,搅拌下加入油酸6.1g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入46.3g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例3
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
油酸 5.5g
Tween80 28.0g
乙醇 14.5g
pH 5.8PBS 50.0g
共制100.0(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将28g Tween80乳化剂及14.5g乙醇混匀,搅拌下加入油酸6g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入50g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例4
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
油酸乙酯 4.5g
Tween80 27.5g
乙醇 17.5g
pH 5.8PBS 49.5g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将27.5g Tween80乳化剂及17.5g 醇混匀,搅拌下加入油酸4.5g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入49.5g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例5
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 13.0g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 20.0g
正丁醇 15.0g
pH 5.8PBS 50.0g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将20g聚氧乙烯氢化蓖麻油乳化剂及15.g正丁醇混匀,搅拌下加入油酸13g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入50g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例6
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
油酸乙酯 8.0g
Tween80 20.0g
正丁醇 10.0g
pH 5.8PBS 60.0g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将20g聚氧乙烯氢化蓖麻油乳化剂及10.g正丁醇混匀,搅拌下加入油酸8g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入60g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
实施例7:
处方组成如下:
杨梅素 2.0g
肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 12.5g
Tween80 23.5g
正丁醇 12.0g
pH 5.8PBS 50.0g
共制100.0ml(MB含量:2%)
制备工艺:
1)在配制设备中,将23.4g Tween80及12g正丁醇混匀,搅拌下加入油酸12.5g,搅拌至完全溶解;
2)加入处方量的2g杨梅素与混合溶液中搅拌至完全溶解;
3)然后加入50g pH5.8PBS溶液,室温条件下搅拌得深黄色澄清透明微乳制剂。
Claims (1)
1.杨梅素微乳类制剂,包括杨梅素、乳化剂、助乳化剂、油相、和水,其特征在于:杨梅素、乳化剂、助乳化剂、油相、和水相重量比例为2:5-30:1-30:1-15:10-50,防腐剂适量;
所述的乳化剂采用高HLB的非离子乳化剂,选自聚氧乙烯蓖麻油、吐温类乳化剂或其混合物;
所述的助乳化剂为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂,选自乙醇、1,2-丙二醇、正丁醇、乙二醇单乙基醚Transcutol P或者上述混合物;
所述的油相是几种常用的无毒、具有生物相容性的、并且对药物有较大溶解能力的油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸;
所述的水相采用pH值为5.8的PBS。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant |