CN102085185A - 无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂配方和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能提供无痛，或者能显著降低注射刺激和疼痛的新型丙泊酚脂肪乳制剂的配方和制备方法，该新制剂包含的主要组分有：丙泊酚、乳化剂、作为油溶性稀释剂的精制大豆油或其它精制油、作为辅助乳化作用的油酸或者油酸盐、作为抗氧化作用的维生素E或者维生素E衍生物、离子络合剂、作为等渗调节剂的甘油或者小分子糖。
Description
一、所属领域
本发明属于医用药品系列，涉及一种药物新制剂的配方和制备，特别是涉及无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂的配方和制备。
二、技术背景
麻醉药物丙泊酚(又称之为双丙泊酚，或者丙泊酚，或者2，6-二异丙基苯酚，结构见图1)是一种受阻酚，亲脂性强，多以脂肪乳制剂剂型用于临床麻醉诱导和维持[1]。丙泊酚作为一种临床常用静脉麻醉药以其起效快、作用时间短、代谢快、安全性高的特点得到了广泛的应用。但是丙泊酚注射给药过程可引起注射部位发生率高达(30-70％)的注射疼痛，对患者机体和精神造成了严重影响[2，3，4]，从而限制了其在临床进一步的推广应用。注射疼痛已经被麻醉界和药品管理机构列为丙泊酚的最主要的副作用。
为了缓解或抑制丙泊酚注射疼痛，人们对丙泊酚注射疼痛机制进行了大量的研究，提出了多种设想来解释导致丙泊酚制剂注射疼痛的机制，并根据这些假设制定了一系列缓解或抑制丙泊酚注射疼痛的方案，取得了一些成果。但是，多数学者没有针对丙泊酚注射疼痛产生的机理来考虑预防干预措施，导致了在研究预防、减缓和干预注射疼痛的方法上的混乱。多数这类研究陷于盲目对症治疗的狭隘视角，如改变注射液温度、使用更细的注射针头、改变注射速度、使用阿片类药物、使用激素药物等等。不可否认这些方法都或多或少的有减缓疼痛的作用，但是由于没有对症下药，或者收效不大，或者利弊失衡，所以正确的方法是更应该研究和关注如何从源头根除注射疼痛。综合目前能够收集到的关于丙泊酚制剂的注射疼痛机理的研究结果，注射疼痛诱因可以归纳为三个假设。
1、游离丙泊酚直接刺激假设
临床观察到的丙泊酚注射疼痛分为即时疼痛和延迟疼痛。丙泊酚注射时产生的即时疼痛可能是由于药物直接刺激了静脉伤害性受体或自由神经末梢，然后再通过Aδ纤维中心传递神经冲动，从而引发疼痛[5]。人们推测这可能与丙泊酚制剂水相中游离丙泊酚浓度有关。
丙泊酚脂肪乳为O/W型乳剂，以磷脂类表面活性剂为乳化剂将脂溶性溶解介质(天然提取植物油或其混合物)包裹成乳滴，分散于水相中，丙泊酚是脂溶性化合物，故溶解和分散在油相中。但是在脂肪乳生成过程中，无论工艺如何先进，不可避免有少量丙泊酚没有包裹在乳滴中。这些水相中的游离丙泊酚可刺激血管，从而引起疼痛[6]。我们支持“制剂中游离丙泊酚直接刺激血管引发注射疼痛的假设”。其依据是：1)、脂肪乳和含有1％丙泊酚的脂肪乳，前者无注射疼痛，后者有注射疼痛。两者的唯一区别是后者含有丙泊酚，所以引发疼痛的原因最有可能是丙泊酚。丙泊酚属于苯酚类化合物，苯酚刺激血管引起疼痛已经得到证实[7]，所以丙泊酚像其他的酚类化合物一样刺激皮肤、粘膜和静脉内膜，从而产生疼痛就不足为奇了。2)、丙泊酚脂肪乳制剂的水相含有少量的游离药物，Klement和Arndt[8]在1％丙泊酚产品中检测到19.42μg/ml的游离丙泊酚，他们据此推测丙泊酚注射疼痛的产生和疼痛强度与水相中游离丙泊酚浓度有关。我们也通过两个实验进一步证实了他们的推测，人为的在原本没有注射疼痛的空白脂肪乳水相加入丙泊酚，就会使没有注射疼痛的脂肪乳产生了注射疼痛，并且疼痛的强度与加入的丙泊酚的多少成比例关系。反过来，原本有较强注射疼痛的丙泊酚脂肪乳，通过超滤或者透析去掉游离在水相的药物，会使注射疼痛感减轻或者完全消失。正反两方面的实验都证实丙泊酚脂肪乳注射疼痛与丙泊酚化合物有关，并且仅仅与乳滴外部水相中的游离丙泊酚相关(陈涛等人未发表的数据)。3)、Ohmizo和他的同事们[9]发现增加丙泊酚在油相中的溶解度或者相溶性可以降低水相中游离丙泊酚的含量，例如乳剂的油相从长链脂肪酸甘油三酯(LCT)改变为中长链脂肪酸甘油三酯(MCT/LCT)，水相中游离丙泊酚浓度有显著降低[10]，对应的注射疼痛也相应降低。4)、疼痛与丙泊酚的羟基直接相关。磷丙泊酚钠(fospropofol disodium)是最近经FDA批准上市的镇静催眠剂，是由丙泊酚的羟基与磷酸酯化合成的丙泊酚前体药物。新化合物的羟基被保护了，所以就没有了对血管的刺激，因而也没有注射疼痛[11，12]。
2、游离丙泊酚间接激发产生缓激肽假设
丙泊酚注射的延迟疼痛主要是丙泊酚制剂间接作用于内皮组织，激发激态释放酶-激肽系统产生缓激肽，引起血管扩张和穿透性增强，从而增加了游离丙泊酚和血管壁内自由神经末梢的接触，导致了疼痛[13]。具体到缓激肽激活血浆激肽释放酶-激肽假设，又有两种解释：其一是水相中游离丙泊酚为激发源，另一个为脂质溶剂激发源。早先的研究发现无脂质溶剂丙泊酚溶液可以带来更大的疼痛频率和强度，脂质溶剂的增加有利于降低注射疼痛[14]，这与脂质溶剂引发注射疼痛相矛盾。后来，人们制成丙泊酚环糊精制剂[15]，制剂根本就没有脂质溶剂，但是该制剂可降低注射疼痛。由此人们推测丙泊酚制剂中脂质溶剂可能不是激态释放酶-激肽系统的激发源，而是水相中游离丙泊酚。
无论谁是激发源，丙泊酚注射延迟疼痛是由于激发激态释放酶-激肽系统产生缓激肽引发了疼痛的机理已经得到部分学者的认可。丙泊酚脂肪乳与血液混合与生理盐水与血液混合相比可以产生两倍的缓激肽，使用甲磺酸卡萘司他和利多卡因可完全抑制缓激肽的产生。而使用甲磺酸卡萘司他和利多卡因可显著降低丙泊酚注射疼痛，这说明丙泊酚注射疼痛与缓激肽产生有关[16，17]。此外硫酸镁、硫喷妥钠、非甾类消炎药、地塞米松药物的使用均可抑制缓激肽的产生，从而降低丙泊酚注射疼痛[18，19，20，21，22]，这就更加证明了这一点。
Morey[23]侧认为缓激肽产生与否与丙泊酚注射疼痛无关。在他们研究开发丙泊酚微乳制剂的对比实验中，无论丙泊酚LCT脂肪乳还是空白脂肪乳分别与血液混合都不产生缓激肽，也就是说丙泊酚本身或脂质溶剂均不能激活激态释放酶-激肽系统。同时他们发现制备微乳需要的表面活性剂不引发注射疼痛，但是与生理盐水对照组(14pg/ml)相比它确能产生1.5倍的缓激肽(22pg/ml)。因此，他们推测缓激肽产生与丙泊酚注射疼痛无关。
Sim等人[24]认为Morey的实验结果与以往实验有很大出入的原因可能是激发丙泊酚注射疼痛的缓激肽产生水平可能存在一个范围差别，先前研究脂质溶剂引发血浆缓激肽产生的水平为17pg/ml，并且实验设计也有很大差异，所以并不能简单的凭一两次实验就判定一个假设的对错。应该说缓激肽的产生是否是丙泊酚注射疼痛的原因及是否存在一个缓激肽产生水平范围才可引起丙泊酚注射疼痛仍需进一步研究，仍需更多直接和间接的实验证据。
3、游离丙泊酚引发前列腺素释放假设
前列腺素(prostaglandins，PGS)PGS是一组含有20个碳原子的多氧不饱和脂肪酸衍生物，是炎症反应的重要介质，其主要通过花生四烯酸，经环加氧酶或5-脂质加氧酶的催化生成[25]。如果局部积聚的PGS通过激活某些代谢过程，可使神经末梢感受器敏感性增强，感觉阈值降低，组织处于痛敏状态，同时其还可增强和延长组胺、5-羟色胺(5-HT)、缓激肽等致痛因子对神经末梢的致痛作用[26，27]。实验证明，PGS在炎症部位能引起血管扩张、红斑、疼痛及水肿，其致炎作用比等量的组胺、缓激肽约大10倍。一般认为，在炎症过程中，前列腺素E2(PGE2)作用最强。
大鼠注射丙泊酚后在血浆中发现有相当水平的前列腺素，尤其是前列腺素E2，Ando和Watanabe提出丙泊酚注射疼痛可能与前列腺素的释放有关的假设[28]。前列腺素的释放可能加强缓激肽释放引发注射部位激肽级联，从而加强激肽级联对伤害性感受器的影响，强化了丙泊酚注射疼痛。Canbay[29]使用前列腺素抑制剂来控制前列腺素的释放，从而获得了降低注射疼痛的最终结果就更加证明了这一假设的合理性。消炎药如痛力克、地塞米松都可以抑制前列腺素的合成，也都能降低丙泊酚注射疼痛。扑热息痛可选择性抑制前列腺素E2的释放，可以缓解丙泊酚注射疼痛强度。但是至今并没有很多学者对引发前列腺素的释放的原因进行深入研究。
综上所述，丙泊酚静脉注射引起注射疼痛是一个复杂的过程，从目前的多数研究结果分析，无论那一种引发注射疼痛的机理都与水相中和乳滴外表面黏附的丙泊酚有直接的关系。勿容置疑药物制剂水相中的游离丙泊酚和乳滴外表面黏附的丙泊酚是引发疼痛的罪魁祸首。去除或者降低水相中的游离丙泊酚和乳滴外表面黏附的丙泊酚就应该是我们获得无痛丙泊酚脂肪乳制剂的主要研究方向。
本发明依据我们对丙泊酚脂肪乳注射液注射疼痛机理的深入研究，通过多种方法的单独和联合使用达到减少或者基本清除了水相中游离丙泊酚，以及乳滴外表面黏附的丙泊酚的目的，由于去除了引起疼痛的致痛根源，所以制备的丙泊酚脂肪乳制剂达到了无痛或者基本无痛的理想效果。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种减少血管刺激，降低注射疼痛的新型丙泊酚脂肪乳制剂。采用不同的方法减少制剂水相中的游离丙泊酚，或者脂肪乳外表面黏附的丙泊酚的含量，阻隔游离丙泊酚和脂肪乳外表面丙泊酚与血管的接触，减少血管刺激，降低注射疼痛。
本发明提供一种无痛和低注射刺激的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，水相中不含或少含游离丙泊酚，游离丙泊酚水相含量≤10μg/ml。优选的游离丙泊酚水相含量≤4μg/ml。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，该丙泊酚脂肪乳注射制剂所包含的组分有：1)丙泊酚，2)作为乳化剂的磷脂，3)作为辅助乳化剂的油酸或者油酸盐，4)作为油溶性稀释剂的精制大豆油或其它精制油，5)作为游离丙泊酚屏蔽剂的环糊精，6)作为抗氧化作用的维生素E，7)作为等渗调节剂的甘油，8)离子络合剂；
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，各组分的重量百分比如下，
丙泊酚的用量为0.1-8％(重量比)；
乳化剂的卵磷脂的用量为0.1-1％(重量比)；
聚乙二醇衍生物的用量为0-0.5％(重量比)
丙泊酚与精制大豆油或其它精制油的用量比例为丙泊酚的用量15倍以上(重量比)；
维生素E的用量为0-1％(重量比)；
离子络合剂的用量为0-0.2％(重量比)；
等渗调节剂的甘油用量为达到等渗需要的浓度。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，采用以下方法使水相中不含或少含游离丙泊酚，
1)、在脂肪乳剂均质完成后，使用超滤、透析或者其他物理方法除掉水相中的游离的丙泊酚；
2)、采用较大量的植物油来溶解药物，使得丙泊酚能更加有效和充分地溶解在油相并包裹在脂肪乳乳滴中；
3)、在保持植物油与丙泊酚的比例不变的前提下，提高磷脂的用量，提高丙泊酚在脂肪乳中的包裹效率；
4)、在乳化剂配方中加入聚乙二醇磷脂衍生物或者其他两性高分子聚合物。保证丙泊酚能有效的包裹在脂肪乳油滴中；
5)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入空白脂肪乳；
6)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入环糊精；
7)、采用二糖或者多糖作为制剂的等渗调节剂。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，控制精制植物油的用量为丙泊酚的用量15倍以上。优选控制精制植物油的用量为丙泊酚的用量20倍以上。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，所说的作为乳化剂的卵磷脂可以是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、鞘磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一种或者几种的混合物；所说的作为油溶性稀释剂的精制油可以是：精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油或者其它任何天然、人工或者半人工制备的脂肪酸甘油脂或者其它油脂中的任一种或者几种的混合物；所说的聚乙二醇衍生物可以是：聚乙二醇磷脂衍生物、聚乙二醇胆固醇衍生物、聚乙二醇脂肪酸衍生物、聚乙二醇脂肪醇衍生物、聚乙二醇脂肪胺衍生物、聚乙二醇与其他脂溶性高分子的衍生物。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，其制备工艺中包含去除水相游离丙泊酚的步骤，这些工艺步骤包括但是不限于，超滤、透析、过滤、离心等，但是衡量所用工艺成功与否的指标是：脂肪乳稳定不发生破乳现象，以及能有效清除游离的丙泊酚。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂优选的处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 143.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
制备方法：取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油143.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
本发明的丙泊酚脂肪乳制剂，七种方法和作用如下1)、在乳剂均质完成后，使用超滤(见图2)、透析或者其他方法除掉水相中的游离的丙泊酚。2)、提高油稀释剂与丙泊酚的比例，也就是控制丙泊酚在油相稀释剂中处于相对较低浓度(采用较大量的植物油来溶解药物)，使得丙泊酚能更加有效和充分地溶解在油相并包裹在脂肪乳乳滴中，因而减少了水相游离或者在乳滴外表面吸附的丙泊酚，从而减少了丙泊酚对血管的刺激。3)、提高磷脂比例，在保持油稀释剂与丙泊酚的比例恒定的前提下，提高磷脂的用量，从而保证提高丙泊酚在脂肪乳中的包裹效率，减少了水相游离或者在乳滴外表面吸附的丙泊酚，达到减少丙泊酚对血管刺激的目的。4)、在乳化剂配方中加入聚乙二醇磷脂衍生物(形成结构见示意图3)。聚乙二醇磷脂衍生物既可以增强乳化效果，保证丙泊酚能有效的包裹在脂肪乳油滴中；又可以在脂肪乳滴与血管壁之间形成高分子缓冲带(物理阻隔作用见图4)。这两种作用都可以减少丙泊酚与血管壁的接触，避免和减轻了注射疼痛。5)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入空白脂肪乳，通过空白脂肪乳对游离丙泊酚的吸附，使得游离的丙泊酚量减少，从而达到避免和减轻了注射疼痛的目的。6)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入环糊精，游离丙泊酚可以载入环糊精，从而起到屏蔽游离丙泊酚，使得游离的丙泊酚量减少，从而达到避免和减轻了注射疼痛的目的。7)、采用二糖或者多糖作为制剂的等渗调节剂。二糖或者多糖除了本身的等渗剂功能以外，他们可以在脂肪乳丙泊酚形成过程中减少黏附在脂肪乳滴外表面的丙泊酚，可以提高丙泊酚在脂肪乳中的包裹效率，此外二糖或者多糖还可以在脂肪乳乳滴和血管壁之间形成物理隔离带，避免了脂肪乳与血管壁的碰幢。由上述全部方法或部分方法组合制备的新型丙泊酚脂肪乳注射制剂可以降低或者根除丙泊酚脂肪乳制剂注射刺激和注射疼痛，改善了患者的耐受性，有非常重要的临床意义。
本发明优选的配方如下：
| 药物或辅料 | 作用 |
| 丙泊酚 | 麻醉药物 |
| 植物油 | 油溶性稀释剂 |
| 卵磷脂或者聚乙二醇衍生物 | 乳化剂 |
| 油酸或者油酸钠 | 辅助乳化剂，稳定剂 |
| 维生素E | 抗氧化剂 |
| 甘油或者糖化合物 | 等渗调节剂 |
制备工艺
整个生产过程在氮气保护下进行。取处方量丙泊酚、植物油、油酸、维生素E、和磷脂加热搅拌10-20min左右使之完全溶解。另取适量的注射用水，加入甘油。在氮气保护的条件下，将磷脂丙泊酚植物油溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的甘油水溶液中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得初乳溶液。经高压均质机均质7-8次，压力为100MPa，至粒径小于300nm，超滤去除制剂水相的游离丙泊酚，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封，115℃灭菌15min，最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层和飘油现象。灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
超滤去除制剂水相的游离丙泊酚的工艺见图2。取丙泊酚脂肪乳1000mL(具体量依据生产装置的设计，以及超滤柱的有效处理容量不同而变化)，取少量样品分析其水相游离丙泊酚浓度。按照图2装配“超滤生产设备”，选择适合的孔径的超滤柱芯，选择的主要因素以水溶液能自由通过，而脂肪乳不能通过为选取参数。首先用等渗缓冲溶液平衡超滤柱，然后缓慢的将丙泊酚脂肪乳输入超滤柱，调节柱压。含有游离丙泊酚的水溶液透过超滤柱，与丙泊酚脂肪乳有效的分离。缺失的溶液通过缓冲溶液进行补充。一般通过10倍体积的缓冲溶液交换就可以保证把水相中的游离丙泊酚全部清除干净。具体的工艺参数、制剂处理能力、缓冲溶剂交换量须根据具体设备和最终制剂中的游离丙泊酚含量的控制要求而定。
为了更清楚的阐述本发明的创新点，以下分类给出低注射刺激和疼痛的新型丙泊酚脂肪乳制剂制备实施例对本发明作进一步的详细描述。
(1)、水相丙泊酚含量检测方法：
丙泊酚脂肪乳制剂水相中丙泊酚含量的测定可采用离心法将水相、油相及乳化剂层分离后分别测定。文献报道有人采用油水分配系数计算油相中药物浓度，但我们认为油相和水相中药物分布受处方及工艺条件等多种因素影响，并非油水分配系数可简单模拟。因此，在本实验中利用离心将乳化剂层与水相有效分离，然后采用HPLC测定了脂肪乳水相中药物含量：
精密量取丙泊酚脂肪乳注射液适量量瓶中得50ug/ml的样品溶液，加入色谱纯甲醇至刻度，混匀，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，按含量测定项下色谱条件HPLC法测定，外标法计算制剂中药物总浓度Ctotal；另取丙泊酚脂肪乳约10mL，置超速离心机中以30,000rpm离心1.0h，温度4℃，取下层澄清溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，按含量测定项下色谱条件HPLC法测定(Jasco PU-2089型四元泵高效液相色谱仪，Jasco-UV-2075plus检测器)，外标法计算水相中药物浓度Cwater。
色谱条件：色谱柱：Kromasil-C18 4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈-水(85∶15)；检测波长：280nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：25℃。
(2)、丙泊酚脂肪乳制剂血管疼痛评价测试
仪器、试药与动物
a.仪器
肌电图记录仪(AB-621G，Nihon Kohden Corp.)，恒温磁力搅拌器(上海智光仪器仪表有限公司)，十万分之一电子分析天平(BP211D德国赛多利斯)，肌电图同轴针式电极和参比电极(indifferent electrode)数显恒温水浴锅(金坛市富华仪器有限公司)。
b.试药
DiprivanTM注射液(市售)，实施例1-6样品丙泊酚脂肪乳注射剂(自制)，空白脂肪乳(自制)，生理盐水(市售)。
c.动物
SD大鼠，体质量200～250g，雄性，由第四军医大学实验动物中心提供。
D.实验方法
首先将雄性SD大鼠分成6组，每组6只，乙醚麻醉，以仰姿固定于鼠台，除右后腿手术区和电极插入部位毛，暴露股动脉，将聚乙烯导管插管于大鼠右股动脉，同时固定导管，肌电图用同轴针式电极和参比电极置于右后腿，并连接至肌电图记录仪。
分别给予市售及实施例自行制备的丙泊酚肪乳样品至大鼠的股动脉，通过给药样品的动脉邻近的部位的肌电图学评价血管疼痛的程度。肌电图学方法评价血管疼痛依据参考文献方法[30]。给药丙泊酚脂肪样品之前开始肌电图学记录。至手术后1小时，肌电图学波形稳定，通过插管分别给药市售丙泊酚脂肪乳、去除游离丙泊酚的脂肪乳、高溶解性油丙泊酚脂肪乳、提高注射用油的比例的丙泊酚脂肪乳等1-6实施例样品，给药后分别记录肌电图，并计算肌电图中的峰下面积。
给药现有丙泊酚注射剂后1小时，实施例的脂肪乳液样品(各0.5ml)调节pH至8，计算肌电图学波形中峰下面积。测定各组每只大鼠的值与市售参照药比较，以确定其“肌电图面积比”，以(％)表示，表示血管疼痛的指数。当该指数小于100％时，其表明与现有丙泊酚脂肪乳注射剂相比血管疼痛减轻。且指数(肌电图面积比)越小，血管疼痛减轻效果越好。
四、附图说明
图1、丙泊酚的化学结构
图2、超滤去除丙泊酚脂肪乳制剂水相中的游离丙泊酚的工艺示意图
图3、聚乙二醇修饰的脂肪乳丙泊酚制剂示意图。其中红色小点代表丙泊酚
图4、聚乙二醇修饰的脂肪乳丙泊酚制剂有效减轻注射疼痛的作用原理示意图。普通脂肪乳丙泊酚非常靠近血管内皮表面，脂肪乳滴外表面的丙泊酚与血管壁接触会产生刺激或者引发炎症。而聚乙二醇使得脂肪乳远离血管壁，乳滴表面的丙泊酚不与血管壁接触，所以不会产生刺激，因而无注射疼痛。
图5、发明实验样品1-6的肌电图的峰下面积与市售样品的肌电图峰下面积的比值。
1)、超滤方法制备的样品(实施例1)；
2)、添加空白脂肪乳制备的样品(实施例18)；
3)、增加磷脂用量制备的样品(实施例13)；
4)、使用聚乙二醇衍生物制备的样品(实施例15)；
5)、使用寡糖为等渗剂制备的样品(实施例17)；
6)、使用高比例植物油制备的样品(实施例6)。
五、具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
方法一、使用超滤、透析或者其他方法除掉水相中的游离丙泊酚的考察。
实施例1：超滤法对普通丙泊酚脂肪乳的适用性考察
取任一种实施例制备的丙泊酚脂肪乳(比如按照实施例2制备的样品)1000mL，取少量样品分析其水相游离丙泊酚浓度。按照图2装配“超滤生产设备”，选择适合孔径的超滤柱芯，选择的主要因素以水溶液，特别是水相中的游离丙泊酚能自由通过，而脂肪乳不能通过为选取参数。首先用等渗缓冲溶液平衡超滤柱，然后缓慢的将丙泊酚脂肪乳输入超滤柱，调节柱压。含有游离丙泊酚的水溶液透过超滤柱，与丙泊酚脂肪乳有效的分离。缺失的溶液通过缓冲溶液进行补充。一般通过10倍体积的缓冲溶液交换就可以保证把水相中的游离丙泊酚全部清除干净。
实施例2：超滤法对聚乙二醇丙泊酚脂肪乳的适用性考察
取按照实施例10制备的聚乙二醇丙泊酚脂肪乳样品1000mL，取少量分析其水相游离丙泊酚浓度。按照图2装配“超滤生产设备”，选择适合的孔径的超滤柱芯，以水溶液能自由通过，而脂肪乳不能通过为选取参数。首先用等渗缓冲溶液平衡超滤柱，然后缓慢的将丙泊酚脂肪乳输入超滤柱，调节柱压。含有游离丙泊酚的水溶液透过超滤柱，与丙泊酚脂肪乳有效的分离。缺失的溶液通过缓冲溶液进行补充。一般通过10倍体积的缓冲溶液交换就可以保证把水相中的游离丙泊酚全部清除干净。
超滤法不会影响聚乙二醇丙泊酚脂肪乳的稳定性，也不会造成聚乙二醇从脂肪乳表面的脱落。
方法二、提高油稀释剂与丙泊酚的比例以降低水相中游离丙泊酚含量的考察
(一)、稀释油与丙泊酚的比例范围考察
本发明对所列丙泊酚与稀释油的用量比例范围进行了验证考察。在本发明的工艺和条件下、保持其它辅料的比例不变，本发明权利要求所列丙泊酚与稀释油的用量比例范围在0.03-0.07(重量比)。重量含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的脂肪乳药用植物油注射制剂。
实施例3：最高丙泊酚与稀释油的比例(丙泊酚∶大豆油的重量比为0.07)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 143.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油143.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
取上述方法制备的丙泊酚脂肪乳制剂，采用超速离心法分析水相中的游离丙泊酚的含量。
实施例4：最低丙泊酚与稀释油的比例(丙泊酚∶大豆油的重量比为0.03)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 330.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油330.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
取上述方法制备的丙泊酚脂肪乳制剂，采用超速离心法分析水相中的游离丙泊酚的含量。
(二)、稀释油用量范围考察
在保证丙泊酚与稀释油的比例不发生变化的前提下，本发明对所列精制稀释剂油的用量范围进行了验证。在本发明的基本工艺条件下所列精制稀释剂油(以大豆油为例)的用量在5-33％重量含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂。
实施例5：最低大豆油含量的无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂(稀释油含量5％，重量含量)
处方：
丙泊酚 3.5g
大豆油(注射用) 50.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚3.5g、维生素E3.0g、精制大豆油50.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水600ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例6：最高大豆油含量的无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂(稀释油含量33％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 330.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油330.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
(三)、使用不同稀释油的适用性考察
实施例7：大豆油新型丙泊酚脂肪乳制剂(25％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 250.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油250.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例8：棕榈油新型丙泊酚脂肪乳制剂(25％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
棕榈油 250.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制棕榈油250.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
(四)、使用不同磷脂的适用性考察
实施例9：采用大豆卵磷脂的新型丙泊酚脂肪乳制剂(20％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 200.0g
大豆卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g大豆卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例10：采用人工合成卵磷脂的新型丙泊酚脂肪乳制剂(20％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
人工合成卵磷脂(DPPC) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g人工合成卵磷脂(DPPC)，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例11：采用混合磷脂的新型丙泊酚脂肪乳制剂(20％，重量含量)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
鞘磷脂 6.0g
卵磷脂 6.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入6g鞘磷脂和6.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
方法三、提高磷脂的使用比例降低水相中游离丙泊酚含量的考察
实施例12：异磷脂使用量增加50％丙酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 250.0g
卵磷脂(注射用) 18.75g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油250.0g，加入18.75g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例13：异磷脂使用量增加100％丙酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
棕榈油 250.0g
卵磷脂(注射用) 25g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制棕榈油250.0g，加入25g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
方法四、使用聚乙二醇衍生物对降低水相中游离丙泊酚含量的考察
实施例14：加入1％聚乙二醇衍生物(以重量记)的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 200.0g
卵磷脂 12.5g
聚乙二醇衍生物 10g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂和10g(聚乙二醇衍生物)DSPE-PEG，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，比常规的脂肪乳制剂，其粒径有所减小，至粒径范围在160nm-280nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例15：加入15％聚乙二醇衍生物(以重量记)的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 200.0g
卵磷脂 12.5g
聚乙二醇衍生物 150g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂和150g(聚乙二醇衍生物)DSPE-PEG，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，比常规的脂肪乳制剂，其粒径有明显减小，至粒径范围在130nm-250nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
方法五、使用二糖或者寡糖降低水相中游离丙泊酚含量的考察
实施例16：采用乳糖为代表的二糖为等渗剂的新型丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
卵磷脂 12.5g
维生素E 3.0g
乳糖 100g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入乳糖100g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入乳糖水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏
实施例17：采用棉子糖为代表的寡糖为等渗剂的新型丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
卵磷脂 12.5g
维生素E 3.0g
棉子糖 150g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入棉子糖150g(棉子糖命名为O-α-D-半乳糖吡喃基-(1→6)-α-D-葡糖吡喃基-β-D-果糖呋喃苷)。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入棉子糖水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
方法六、添加空白脂肪乳或者环糊精降低水相中游离丙泊酚含量的考察
实施例18：添加空白脂肪乳降低水相中游离丙泊酚含量的考察
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
卵磷脂 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
空白脂肪乳 500ml
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至500ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，调节pH 6.0-8.0，加入500ml空白脂肪乳，混合均匀，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
实施例19：添加环糊精降低水相中游离丙泊酚含量的考察
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油 200.0g
卵磷脂 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
环糊精 10g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油200.0g，加入12.5g卵磷脂，加热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至800ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，调节pH 6.0-8.0，加入200ml(10g环糊精)水溶液，混合均匀，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
4.5.各种方法制备的丙泊酚脂肪乳降低注射疼痛的比较
按照4.3节“重要分析方法”中“丙泊酚脂肪乳制剂血管疼痛评价测试”的具体描述，分别给予市售及实施例自行制备的丙泊酚肪乳样品至大鼠的股动脉，通过给药样品的动脉邻近的部位的肌电图学评价血管疼痛的程度。给药丙泊酚脂肪样品之前开始肌电图学记录。至手术后1小时，肌电图学波形稳定，通过插管分别给药市售丙泊酚脂肪乳、以及本发明实施例制备的实施例样品，给药后分别记录肌电图，并计算肌电图中的峰下面积。测定各组每只大鼠的值与市售参照药比较，以确定其“肌电图面积比”，以(％)表示，表示血管疼痛的指数。当该指数小于100％时，其表明与市售丙泊酚脂肪乳注射剂相比血管疼痛减轻。且指数(肌电图面积比)越小，血管疼痛减轻效果越好。
结果证明单一使用本发明中的各种方法制备的异泊酚脂肪乳注射液都能降低血管刺激，明显的减轻血管注射疼痛，其中超滤，空白脂肪乳，聚乙二醇降低疼痛的效果非常明显。特别要指出的是超滤的样品基本上能去除疼痛感，虽然仍然能够检测到一定的肌电信号。提升异泊酚在溶媒中的溶解性能的方法(增加磷脂或者植物油的用量)也可起到一定效果，但效果不及直接去除游离药物明显。其它改善异泊酚在脂肪乳微球中包裹率的方法，也能降低药物注射产生的注射疼痛，因此我们认为综合各方因素的协作方案可能是最终解决该问题的最佳策略，以上仅仅为临床前研究，相应的临床研究可能将为我们的发明提供更可靠的证据。
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Claims (11)
1.一种无痛和低注射刺激的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，水相中不含或少含游离丙泊酚，游离丙泊酚水相含量≤10μg/ml。
2.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，游离丙泊酚水相含量≤4μg/ml。
3.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，该丙泊酚脂肪乳注射制剂所包含的组分有：1)丙泊酚，2)作为乳化剂的磷脂，3)作为辅助乳化剂的油酸或者油酸盐，4)作为油溶性稀释剂的精制大豆油或其它精制油，5)作为游离丙泊酚屏蔽剂的环糊精，6)作为抗氧化作用的维生素E，7)作为等渗调节剂的甘油，8)离子络合剂。
4.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，
丙泊酚的用量为0.1-8％(重量比)；
乳化剂的卵磷脂的用量为0.1-1％(重量比)；
聚乙二醇衍生物的用量为0-0.5％(重量比)
丙泊酚与精制大豆油或其它精制油的用量比例为丙泊酚的用量15倍以上(重量比)；
维生素E的用量为0-1％(重量比)；
离子络合剂的用量为0-0.2％(重量比)；
等渗调节剂的甘油用量为达到等渗需要的浓度。
5.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，采用以下方法使水相中不含或少含游离丙泊酚，
1)、在脂肪乳剂均质完成后，使用超滤、透析或者其他物理方法除掉水相中的游离的丙泊酚；
2)、采用较大量的植物油来溶解药物，使得丙泊酚能更加有效和充分地溶解在油相并包裹在脂肪乳乳滴中；
3)、在保持植物油与丙泊酚的比例不变的前提下，提高磷脂的用量，提高丙泊酚在脂肪乳中的包裹效率；
4)、在乳化剂配方中加入聚乙二醇磷脂衍生物或者其他两性高分子聚合物，保证丙泊酚能有效的包裹在脂肪乳油滴中；
5)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入空白脂肪乳；
6)、在形成脂肪乳丙泊酚后，额外加入环糊精；
7)、采用二糖或者多糖作为制剂的等渗调节剂。
6.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，控制精制植物油的用量为丙泊酚的用量15倍以上。
7.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，控制精制植物油的用量为丙泊酚的用量20倍以上。
8.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，所说的作为乳化剂的卵磷脂可以是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、鞘磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一种；所说的作为油溶性稀释剂的精制油可以是：精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油或者其它任何天然、人工或者半人工制备的脂肪酸甘油脂或者其它油脂中的任一种或者几种的混合物；所说的聚乙二醇衍生物可以是：聚乙二醇磷脂衍生物、聚乙二醇胆固醇衍生物、聚乙二醇脂肪酸衍生物、聚乙二醇脂肪醇衍生物、聚乙二醇脂肪胺衍生物、聚乙二醇与其他脂溶性高分子的衍生物。
9.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，其制备工艺中包含去除水相游离丙泊酚的步骤，这些工艺步骤包括但是不限于，超滤、透析、过滤、离心等，但是衡量所用工艺成功与否的指标是：脂肪乳稳定不发生破乳现象，以及能有效清除游离的丙泊酚。
10.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 143.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml
取丙泊酚10.0g、维生素E3.0g、精制大豆油143.0g，加入12.5g卵磷脂，加 热搅拌约10-20min混匀。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g，在氮气保护和搅拌条件下，将丙泊酚磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000ml。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径小于300nm，调节pH 6.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
11.权利要求1的丙泊酚脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，
处方：
丙泊酚 20.0g
大豆油(注射用) 143.0g
卵磷脂(注射用) 12.5g
维生素E 3.0g
甘油 22.0g
注射用水 加至1000ml。
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