CN1909893A - 含有丙泊酚的脂肪乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有丙泊酚的脂肪乳液，其给药可以减轻血管疼痛而无需掺入局部麻醉剂，诸如利多卡因；以及生产该脂肪乳液的方法。所述脂肪乳液含有0.1－5w/v％的丙泊酚，2－20w/v％的油性组分，0.4－10w/v％的乳化剂，以及0.02－0.3wt％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物，并且为脂肪乳液的形式。

Description

含有丙泊酚的脂肪乳剂
技术领域
本发明涉及含有丙泊酚(PROPOFOL)的脂肪乳液，其给药可减轻血管疼痛。
背景技术
丙泊酚(2，6-二异丙基酚)为诱导催眠的亲脂性物质。由于其水溶性差，丙泊酚通常利用油性组分和乳化剂以水包油脂肪乳液的形式制备，所述乳液通过静脉内注射或灌注能够直接给药至血流。这样一种含有丙泊酚的脂肪乳液广泛用作全身麻醉剂和镇静剂等(参见，例如，U.S.专利No.5,714,520)。其公知可商购的产品包括，例如，1％DiprivanTM注射剂(AstraZeneca)。
然而，已有报道，在通过静脉内注射或灌注给药这种制剂的过程中，一般会发生强烈剧痛(血管疼痛)的副作用(参见，例如，W.Klemment，J.O.Arndt，British Journal of Anaesthesia，1991，67：281-284)。
该问题的解决之道是将局部麻醉剂，诸如利多卡因，以有效去除疼痛的量掺入脂肪乳液。但是，常规含有丙泊酚的脂肪乳液的缺点在于，当诸如利多卡因的局部麻醉剂与之混合时，乳液快速失去稳定性，乳液颗粒在短时间内，通常在30分钟内聚集，而乳液破坏并分成水相和油相，以致乳液不能通过注射或灌注给药(参见，E.E.M.Lilley等，Anaesthesia，1996，51：815-818)。
为了克服该严重缺陷，即由掺入利多卡因等导致的乳液稳定性急剧降低，在已提出的技术中，HLB值10或以上的亲脂性表面活性剂，诸如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等，作为稳定剂掺入含有丙泊酚的脂肪乳液的水相，并将pH调整至3.0-6.5的范围内(参见，日本未审专利公开No.2002-179562)。该技术一定程度上能够防止得到的脂肪乳液分离，但其缺点在于所得的脂肪乳液具有安全性问题，这是因为用作稳定剂的亲脂性表面活性剂安全性低。
含有丙泊酚(propofol)和特定环糊精化合物的水溶液，及其冻干产品已提出作为含有丙泊酚的制剂，其给药减轻血管疼痛(参见，例如，欧洲专利公开No.02/074200(U.S.专利申请公开No.2003-73665)，以及欧洲专利公开No.03/063824)。
然而，这些提出的制剂形式为不含油性组分的水溶液(或其冻干产品)。这些公开的技术通过制备水溶液形式而非脂肪乳液形式的制剂，旨在预防或缓解血管疼痛的出现，因此并非为了预防或缓解在给药含有丙泊酚脂肪乳液过程中发生血管疼痛，同时不伤害乳液的稳定性(乳液稳定性)。进一步，由于丙泊酚为亲脂性物质，并具有水溶性差的特征，因而需要使用大量环糊精化合物，至少与丙泊酚等摩尔，以及约占总水溶液的3-80w/v％。但是，当使用含有如此大量环糊精化合物的制剂时，环糊精化合物的毒性和副作用不容忽视。事实上，已知给药这样的含有环糊精的制剂带来诸如渗透压升高和溶血增加等问题(参见，例如，上述U.S.专利申请公开No.2003-73665)。
因此，在给药过程中预防或缓解出现剧痛等而无需伤害乳液稳定性和安全性的含有丙泊酚的脂肪乳液尚未开发出来。
专利文献1：日本未审专利公开No.2002-179562
专利文献2：U.S.专利申请公开No.2003-73665
专利文献3：欧洲专利公开No.03/063824
非专利文献1：W.Klemment，J.O.Arndt，British Journal ofAnaesthesia，1991，67：281-284
非专利文献2：E.E.M.Lilley等，Anaesthesia，1996，51：815-818
发明内容
发明解决的问题
本发明目的是提供具有高安全性和优异乳液稳定性的改进的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液的给药减轻了血管疼痛。
解决问题的方法
本发明人进行了广泛的研究，并发现通过以特定量混合丙泊酚，油性组分，乳化剂和环糊精化合物制备的含有丙泊酚脂肪乳液可实现上述目的。基于上述发现和进一步研究，而完成了本发明。本发明提供了下列第1-11项所述的脂肪乳液以及制备该脂肪乳液的方法。
第1项.在静脉内或灌注给药过程中，能够以减轻的血管疼痛给药的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，0.4-10w/v％的乳化剂，以及0.02-1wt％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物(下文有时简称为“环糊精化合物”)。
第2项.第1项的脂肪乳液，其中油性组分为至少一种选自天然甘油三酸酯和合成甘油三酸酯的化合物，而乳化剂为至少一种选自天然磷脂和合成磷脂的成员。
第3项.第2项的脂肪乳液，其中油性组分为豆油，而乳化剂为蛋黄卵磷脂。
第4项.第1项的脂肪乳液，其中环糊精化合物为至少一种选自2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精的成员。
第5项.第1项的脂肪乳液，其中油性组分为豆油，乳化剂为蛋黄卵磷脂，以及环糊精化合物为至少一种选自2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精的成员。
第6项.第1项的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性组分，0.5-7w/v％的乳化剂，以及0.05-0.5w/v％的环糊精化合物。
第7项.第1项的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性组分，0.5-7w/v％的乳化剂，以及0.05-0.2w/v％的环糊精化合物。
第8项.第1项的脂肪乳液的制备方法，包括在水中乳化混合物，然后加入环糊精化合物至所得乳液中，所述混合物含有丙泊酚、油性组分和乳化剂。
第9项.第1项的脂肪乳液的制备方法，包括将含有丙泊酚、油性组分和乳化剂的混合物添加至环糊精化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
第10项.减轻由静脉内或灌注给药脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述脂肪乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，和0.4-10w/v％的乳化剂，所述方法包括将0.02-1w/v％的环糊精化合物掺入至脂肪乳液。
第11项.环糊精化合物用于制备含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液在静脉内或灌注给药过程中能够以减轻的血管疼痛给药，其含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，和0.4-10w/v％的乳化剂，和0.02-1w/v％的环糊精化合物。
基于下列发现而完成了本发明：当以特定比例使用油性组分，乳化剂和环糊精化合物时，这些组分的相互作用产生乳液稳定性优良的脂肪乳液，而且，所得乳液没有严重缺陷，即在给药过程中出现血管疼痛的副作用，而这在常规含有丙泊酚的脂肪乳液中不可避免地发生。
更具体而言，本发明的脂肪乳液具有下列优点：
(1)显著降低副作用，诸如给药过程中的血管疼痛，而无需掺入局部麻醉剂，诸如利多卡因；
(2)预防由于掺入利多卡因等引起的乳液稳定性降低；以及
(3)高度安全性，因为为了改进乳液稳定性降低不必掺入低安全性的表面活性剂，诸如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油。
本发明的脂肪乳液的这些特定效果的细节如下文实施例中所述。
本发明含有丙泊酚的脂肪乳液更详细描述如下。
丙泊酚
丙泊酚为医药领域公知作为全身麻醉剂或镇静剂的化合物，正如上文日本未审专利公开No.2002-179562中所述。该化合物在水中的溶解度鉴于其给药的有效量是相当低的。在本发明的脂肪乳液中，丙泊酚的含量通常为0.1-5w/v％。
在该说明书中，“w/v％”用于描述本发明的脂肪乳液中各组分的含量，是指每100ml体积的总脂肪乳液中组分的重量克数。
油性组分和乳化剂
在本发明的脂肪乳液中，植物油(天然甘油三酸酯)可用作油性组分(脂肪)。这种植物油的具体例子包括豆油，棉籽油，菜籽油，芝麻油，红花油，玉米油，花生油，橄榄油，椰子油，紫苏油，蓖麻油等。
诸如2-linoleoyl-1，3-二辛酰基甘油的合成甘油三酸酯，和诸如C8-10甘油三酸酯的中链甘油三酸酯(MCTs)也可用作油性组分。主要含有这种中链甘油三酸酯(MCTs)的可商购产品的例子包括“COCONARDTM”(商标名，Kao Corporation产品)，“ODOTM”(商标名，Nisshin Oil Mills，Ltd.产品)，“MiglyolTM”(商标名，SASOLLtd.产品)，“PanasateTM”(商标名，NOF Corporation产品)等。
油性组分不限于上述植物油和中链甘油三酸酯，以及其他可用的油性组分的例子包括动物油，矿物油，合成油和香精油。
这种油性组分可单独或以两种或更多种组合使用。当此类油性组分组合使用时，不必选自同一组，诸如植物油，中链甘油三酸酯，动物油，矿物油等，但可选自不同的组。
乳化剂的典型例子包括天然磷脂，诸如蛋黄卵磷脂，蛋黄磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂和大豆磷脂酰胆碱，及其氢化产品，诸如氢化蛋黄卵磷脂，氢化蛋黄磷脂酰胆碱，氢化大豆卵磷脂，和氢化大豆磷脂酰胆碱。合成磷脂也可用作乳化剂。合成磷脂的例子包括磷脂酰胆碱(例如，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱)，磷脂酰甘油(例如，二棕榈酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油)，磷脂酰乙醇胺(例如，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二油酰磷脂酰乙醇胺)等。
此类乳化剂可单独使用或以两种或更多种组合使用。其中，优选的是蛋黄卵磷脂，蛋黄磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂，和大豆磷脂酰胆碱。
油性组分和乳化剂可为乳液形式，其制备方法是将它们混合，并在水中乳化混合物。制备这种乳液的方法(乳化方法)在本领域是众所周知的。可用方法的例子包括含有下列步骤的方法：将注射用水添加至油性组分和乳化剂的混合物以形成粗乳液，以及利用合适的高压乳化装置等乳化(精炼)粗乳液。更具体而言，利用均一混合器(homomixer)，诸如Tokushu Kika Kogyo Co.Ltd生产的T.K.均一混合器，以5000rpm或更多搅拌混合物至少5分钟，可获得粗乳液。利用高压均质器，超声均质器等可精炼粗乳液。当利用高压均质器时，粗乳液的精炼通常通过均质器约2-50次，优选约5-20次，压力为约200kg/cm2或更多。混合和乳化步骤可在室温下进行，或稍稍加热(通常约40-80℃)。
油性组分和乳化剂的比例没有特别限定，只要获得乳化剂即可。油性组分在本发明脂肪乳液中的含量范围通常为2-20w/v％，优选3-10w/v％，而乳化剂的含量范围为0.4-10w/v％，优选0.5-7w/v％。利用上述范围内的这些组分，可获得能预防或缓解血管疼痛的本发明所需的稳定的含有丙泊酚脂肪乳液。
环糊精化合物
重要的是，本发明的脂肪乳液含有至少一种选自环糊精，环糊精衍生物，及其可药用盐的化合物。此处所用的环糊精是指6-12个葡萄糖单位的环状寡糖。环糊精衍生物是指构成环糊精的葡萄糖单位的2-，3-和6-位上的部分或全部羟基被其他官能团取代的化合物。环糊精和环糊精衍生物的具体例子包括下式(1)表示的化合物：
[化学通式1]
Figure A20058000237300101
其中n为6-12的整数；R11，R12和R13相同或不同，并表示氢，烷基，一羟基烷基，二羟基烷基，磺烷基，羧基烷基或糖部分，n R11可相同或不同，n R12可相同或不同，以及n R13可相同或不同。
烷基的例子包括C1-4烷基，诸如甲基，乙基，丙基等。一羟基烷基的例子包括一羟基-C1-4烷基，诸如羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基等。二羟基烷基的例子包括二羟基-C1-4烷基，诸如二羟基甲基，2，2-二羟基乙基，二羟基丙基等。磺烷基的例子包括磺基-C1-4烷基，诸如磺甲基，2-磺乙基，磺丁基等。羧基烷基的例子包括羧基-C1-4烷基，诸如羧基甲基，2-羧基乙基等。糖部分的例子包括葡糖基，麦芽糖基，潘糖基等。
本发明中优选用作环糊精化合物的化合物包括由通式(1)所示的α-环糊精及其衍生物，其中n为6；由通式(1)所示的β-环糊精及其衍生物，其中n为7；由通式(1)所示的γ-环糊精及其衍生物，其中n为8；以及由通式(1)所示的δ-环糊精及其衍生物，其中n为9。优选环糊精衍生物的例子包括环糊精的烷基衍生物，环糊精的羟基烷基衍生物，环糊精的磺烷基醚衍生物，以及环糊精的糖取代的衍生物。烷基衍生物的具体例子包括二甲基-α-环糊精，二甲基-β-环糊精，二甲基-γ-环糊精等。羟基烷基衍生物的例子包括2-羟基丙基-α-环糊精，2-羟基丙基-β-环糊精，2-羟基丙基-γ-环糊精等。磺烷基醚衍生物的例子包括磺丁基醚-α-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，磺丁基醚-γ-环糊精等。糖取代的环糊精衍生物的例子包括葡糖基-α-环糊精，葡糖基-β-环糊精，葡糖基-γ-环糊精，麦芽糖基-α-环糊精，麦芽糖基-β-环糊精，麦芽糖基-γ-环糊精等。其中，2-羟基丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精是尤其优选的。
环糊精和环糊精衍生物的可药用盐的例子包括钠盐，钾盐，镁盐等。
环糊精化合物掺入本发明脂肪乳液中的量通常选自约0.02-1w/v％，优选约0.05-0.5w/v％，以及更优选约0.05-0.2w/v％。通过以上述范围掺入环糊精化合物，获得的含有丙泊酚的脂肪乳液可实现本发明之目的效果，无需降低所得脂肪乳液的安全性。
其他添加剂
尽管不是必须的，但如果需要，已知加入脂肪乳液的各种添加剂也可适量掺入本发明含有丙泊酚的脂肪乳液，或者用于制备本发明乳液的乳液中。这类添加剂的例子包括抗氧化剂，杀菌剂，pH调节剂，等渗剂等。抗氧化剂的具体例子包括偏亚硫酸氢钠(也担当杀菌剂)，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钾，亚硫酸钾，硫代硫酸钠等。杀菌剂的例子包括辛酸钠，苯甲酸甲酯，偏亚硫酸氢钠(也担当抗氧化剂)，EDTA钠盐等。pH调节剂的例子包括盐酸，乙酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，氢氧化钠等。等渗剂的例子包括甘油；糖类，诸如葡萄糖，果糖，麦芽糖等；以及糖醇，诸如山梨糖醇，木糖醇等。其中，油溶性添加剂可事先与会形成乳液的油性组分混合，以及水溶性添加剂可事先与注射用水混合，或掺和至所得乳化的液体的水相。这些添加剂的量对本领域技术人员而言是公知的，并且与常规使用的量基本上没有区别。
此外，如果需要，提高乳液稳定性用的稳定剂可掺入本发明含有丙泊酚的脂肪乳液，或者用于制备脂肪乳液的乳液中。这种稳定剂的例子包括常用的表面活性剂等。这种表面活性剂的例子包括下列物质(a)-(c)，它们稳定此类脂肪乳液的效果由本发明人发现，参见国际公开No.WO 2004/052354小册子，其公开内容在此引作参考。
(a)至少一种磷脂，选自磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，和磷脂酰丝氨酸，其中酯化至甘油部分的各脂肪酸为C10-22，优选C12-18，直链或支链，饱和或不饱和脂肪酸；
(b)至少一种磷脂衍生物，选自以聚(亚烷基)二醇改性的磷脂酰乙醇胺，其中酯化至甘油部分的各脂肪酸为C10-22，优选C14-18，直链或支链，饱和或不饱和脂肪酸；和
(c)至少一种脂肪酸，选自C10-22，优选C10-20，直链或支链，饱和或不饱和脂肪酸。
本发明脂肪乳液
通过任选与添加剂，以具体量混合和乳化上述丙泊酚，油性组分，乳化剂和环糊精化合物，制备本发明脂肪乳液。
特别优选的组分组合的例子包括豆油作为油性组分，蛋黄卵磷脂作为乳化剂，以及至少一种选自2-羟基丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的成员作为环糊精化合物的组合。
下表1示出组分的优选比例和特别优选的比例(终浓度)。
[表1]
  组分   优选比例   特别优选比例
  丙泊酚   0.1-5w/v％   0.5-3w/v％
  油性组分   2-20w/v％   3-10w/v％
  乳化剂   0.4-10w/v％   0.5-7w/v％
  环糊精化合物   0.02-1w/v％   0.05-0.2w/v％
  注射用水   适量
混合和乳化组分的方法不特别限制，只要获得乳液即可。根据公知方法进行混合和乳化步骤。例如，本发明的所需脂肪乳液的获得方法包括在水中乳化含有丙泊酚，油性组分和乳化剂的混合物，然后向所得乳液中添加环糊精化合物。
本发明的所需脂肪乳液的另一获得方法包括将含有丙泊酚，油性组分和乳化剂的混合物添加至环糊精化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
进一步，通过制备含有油性组分和乳化剂的脂肪乳液，向所得脂肪乳液中添加丙泊酚和环糊精化合物，然后乳化所得混合物，也可获得本发明的所需脂肪乳液。
上述方法(乳化方法)中可用的制备乳化液体的方式在本领域是众所周知的。例如，可采用的方式包括利用例如均一混合器，例如Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd.生产的T.K.均一混合器，以5000rpm或以上搅拌至少5分钟，以生产粗乳液的方式，和利用高压均质器，超声均质器等来精炼粗乳液的方式。当利用高压均质器时，粗乳液的精炼通常通过均质器约2-50次，和优选约5-20次，压力为约200kg/cm2或更多。混合和乳化步骤可在室温下进行，或者稍稍加热(通常约55-80℃)。
如果需要，由此获得的本发明脂肪乳液可调节至所需pH值，然后根据公知方法过滤和灭菌，给出终产物。
本发明含有丙泊酚的脂肪乳液的pH通常调节至约5.0-9.0，和优选约6.0-8.0。
利用公知的膜过滤器进行过滤。例如，利用高压蒸汽灭菌，热水浸没灭菌，喷淋灭菌等可实施灭菌。优选的灭菌步骤的例子包括利用高压釜高压蒸汽灭菌(例如，121℃、12分钟)。
本发明进一步提供减轻由静脉内或灌注给药含有丙泊酚的脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述方法包括将0.02-1w/v％的环糊精化合物掺入脂肪乳液。
上述方法的实施方式与本发明脂肪乳液的制备方法，即混合和乳化组分的方法相同。
本发明进一步提供环糊精化合物用于制备本发明含有丙泊酚的脂肪乳液。
发明效果
在本发明的脂肪乳液中，特定量的丙泊酚，油性组分，乳化剂和环糊精化合物的组合使用，尤其是特定量的环糊精化合物的使用，实现了减轻由给药含有丙泊酚脂肪乳液引起的血管疼痛的显著效果。
由于环糊精化合物的用量如此少，以致不会导致毒性，副作用(溶血)等问题，因此本发明的脂肪乳液是高度安全的。
此外，本发明的脂肪乳液具有优异的乳液稳定性，尤其是针对温度变化的优异的乳液稳定性。具体而言，即使当本发明的脂肪乳液置于热灭菌步骤，诸如高压蒸汽灭菌下时，仍能维持其乳液稳定性，而不会被灭菌步骤所损害。本发明脂肪乳液中的脂肪颗粒具有小至不超过约0.3μm的平均直径，灭菌前后基本相同。而且，这种优异的乳液稳定性维持长期的存储(例如，40℃、6个月)。本发明的脂肪乳液不仅长时间地维持其优异乳液稳定性，而且其优异的特征在于，丙泊酚，即活性成分的活性在热灭菌过程中和随后的长期存储基本上不减少。本发明人确认，当本发明的脂肪乳液在40℃存储6个月时，丙泊酚活性基本没有减少。
附图简述
[图1]示出当给药本发明含有丙泊酚的脂肪乳液时血管疼痛减轻的程度。
实施本发明的最佳方式
下列实施例进一步详细描述本发明。
实施例1-4
(1)由表2所示组分组成的本发明的脂肪乳液(总体积各100ml)制备如下所述。
[表2]
  组分                                 量/100ml
  对照(1％DiprivanTM注射剂)   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  HP-β-CyD   -   0.02g   0.05g   0.1g   0.2g
  丙泊酚   1g   1g   1g   1g   1g
  豆油   10g   10g   10g   10g   10g
  蛋黄卵磷脂   1.2g   1.2g   1.2g   1.2g   1.2g
  甘油   2.21g   2.21g   2.21g   2.21g   2.21g
  注射用水   适量   适量   适量   适量   适量
表2所示的组分为下列产品。
丙泊酚：ALBEMARLE产品
豆油：Nisshin Oil Mills，Ltd.生产的纯化豆油
蛋黄卵磷脂：Q.P.Corp.生产的纯化蛋黄卵磷脂
HP-β-CyD(2-羟基丙基-β-环糊精)：Cargill生产的“CavitronTM82003”
根据表2所示的比例，混合丙泊酚和豆油，然后添加蛋黄卵磷脂。其后，进一步添加溶于注射用水中的甘油，使得终浓度变为2.21w/v％，所得混合物利用POLYTRONTM均质器(KINEMATICA生产)在氮气流下加热以25000rpm粗乳化10分钟。然后，向所得粗乳化的液体中添加HP-β-CyD。
随后，利用高压均质器(APV生产)，将粗乳化的液体在氮气流下以乳化温度40-80℃和乳化压力550kg/cm2转化成平均粒径不超过0.3μm的细小乳液。
在以盐酸或氢氧化钠调节乳液至预定pH(pH 5-8)后，将10ml乳液置于10ml玻璃瓶，密封和进行高压蒸汽灭菌。由此获得脂肪乳液样品。
由此获得的脂肪乳液在pH 5-8具有优异的乳液稳定性，以致即使在进行高压蒸汽灭菌后未观察晶体沉淀。乳化颗粒具有均匀的约200nm的小直径。
利用所得的脂肪乳液样品，进行下列血管疼痛评价。在该测试中，利用可商购的1％ DiprivanTM注射剂(AstraZeneca生产并由表2所示的组分组成)。
测试例1(血管疼痛评价测试)
脂肪乳液样品之一给药至大鼠的股动脉，并通过与样品已被给药的动脉邻近的部位的肌电图学评价血管疼痛的程度。通过肌电图学方法评价血管疼痛描述在例如下列文献中：R.Ando，A.Yonezawa，C.Watanabe和S.Kawamura，“在麻醉大鼠中利用屈肌反射评价血管疼痛”，Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.，2004 Mar；26(2)：109-15。
测试如下进行。将雄性7-至9-周龄SD大鼠分成4组，每组(n＝3)以尿烷麻醉。在剃除右后腿手术区和电极插入部位的毛后，大鼠以仰姿固定。为了给药脂肪乳液样品，将聚乙烯导管置于右表面尾部腹上动脉，以及大鼠以卧姿固定于Ballman笼中。肌电图学用的同轴针式电极和无关电极(indifferent electrode)置于右后腿，并连接至生物电子放大器(AB-621G，Nihon Kohden Corp.)。
在给药脂肪乳液样品之前开始肌电图学记录。当手术后过了至少1小时，以及肌电图学波形已稳定时，通过聚乙烯导管给药0.05ml 1％DiprivanTM注射剂。给药之后，进行肌电图学以计算肌电图中的峰下面积(计算值用作参照)。
给药1％ DiprivanTM注射剂后1小时，实施例1-4的脂肪乳液样品(各0.05ml)调节至pH 8，再分别给4组大鼠给药，以及给药之后，计算肌电图学波形中峰下面积。
将获自各组每只大鼠的值与早先获自同样大鼠的参照比较，以确定其百分比(下文称作“肌电图面积比”，以％表示)，这用作血管疼痛的指数。由上述测试获得的指数在疼痛的敏感性方面没有个体差异。当该指数小于100％时，其表明与给药1％ DiprivanTM注射剂相比，血管疼痛减轻。而且，指数(肌电图面积比)越小，血管疼痛减轻效果越好。
图1示出获自脂肪乳液样品给药组(组1-4)的肌电图面积比(％)，以各组大鼠的平均值±SD表示。
图1显示，给药脂肪乳液样品(实施例1-4制备)后的肌电图中峰下面积与给药样品前(给药1％ DiprivanTM注射剂后)的面积相比显著减少。这证明本发明的脂肪乳液可大大减轻由给药含有丙泊酚的脂肪乳液引起的血管疼痛。
工业实用性
本发明含有丙泊酚的脂肪乳液具有优异的安全性，同时维持乳液稳定性，可预防或减轻由给药含有丙泊酚的脂肪乳液引起的疼痛，并且可用作药物，诸如全身麻醉剂，镇静剂等。

Claims (11)

1.在静脉内或灌注给药过程中，能够以减轻的血管疼痛给药的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，0.4-10w/v％的乳化剂，以及0.02-1wt％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物。
2.权利要求1的脂肪乳液，其中油性组分为至少一种选自天然甘油三酸酯和合成甘油三酸酯的化合物，而乳化剂为至少一种选自天然磷脂和合成磷脂的成员。
3.权利要求2的脂肪乳液，其中油性组分为豆油，而乳化剂为蛋黄卵磷脂。
4.权利要求1的脂肪乳液，其中至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物为至少一种选自2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精的成员。
5.权利要求1的脂肪乳液，其中油性组分为豆油，乳化剂为蛋黄卵磷脂，以及至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物为至少一种选自2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精的成员。
6.权利要求1的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性组分，0.5-7w/v％的乳化剂，以及0.05-0.5w/v％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物。
7.权利要求1的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性组分，0.5-7w/v％的乳化剂，以及0.05-0.2w/v％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物。
8.权利要求1的脂肪乳液的制备方法，包括在水中乳化混合物，然后向所得乳液加入至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物，所述混合物含有丙泊酚、油性组分和乳化剂。
9.权利要求1的脂肪乳液的制备方法，包括将含有丙泊酚、油性组分和乳化剂的混合物添加至至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
10.减轻由静脉内或灌注给药脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述脂肪乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，和0.4-10w/v％的乳化剂，所述方法包括将0.02-1w/v％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物掺入至脂肪乳液的步骤。
11.至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物用于制备含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液在静脉内或灌注给药过程中能够以减轻的血管疼痛给药，其含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性组分，和0.4-10w/v％的乳化剂，和0.02-1w/v％的至少一种选自环糊精，环糊精衍生物及其可药用盐的化合物。
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