CN1267090C - 大蒜素注射乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大蒜素注射乳剂，该注射剂为一水性分散体，分散相平均粒径≤1μm，含有0.5～2.5份重量的大蒜素、0.2～7.5份重量的注射用乳化剂、0～3份的助乳化剂、5～20份重量的油相分散介质、0.5～3份重量的等渗剂，注射剂中大蒜素的含量为1～20mg/ml。其制备方法：将大蒜素、乳化剂、助乳化剂、油相介质、等渗剂混合，加注射用水；然后经超声波粉碎形成初乳，用高压乳匀机进一步乳化至形成的水性分散相的平均粒径≤1μm，调节PH值到5～7，经微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即得大蒜素注射剂。本发明不仅解决了大蒜素水溶性差的问题，而且还减轻了大蒜素静脉注射时的血管刺激性并提高了大蒜素的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及大蒜素注射乳剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
大蒜素是百合科葱属植物大蒜Allium Satirum L.的地下鳞茎经粉碎后通过水蒸气蒸馏法等得到的大蒜挥发油的主要成分，大蒜素的英文名为Allitride，化学名为三硫二丙烯，分子式为C6H10S3，分子量为178.33，分子结构式如下：
大蒜素主要用于杀菌，被誉为自然界的天然“广谱抗生素”，对多种细菌和真菌都具有抑制和杀灭作用，可用于治疗痢疾和肠炎等，近年来，在临床上大蒜素还被用于肿瘤的治疗。此外，大蒜素还具有提高机体免疫、降血压、降血脂、抗氧化等功效。但大蒜素几乎不溶于水，对热不稳定，且在应用于人体注射时对皮肤和粘膜具有刺激性，这些都限制了其在临床上的应用。
有文献涉及采用大蒜素和其他生物活性成分或中草药组成的复方制剂，例如中国专利CN02132474.3公开了由明日叶、壳聚糖、薏苡仁、苦参根、菟丝子、大蒜素、冰凌草、蛇舌草、茯苓、苦艾和抗坏血酸为原料制成的一种抗癌中药的制备方法，并且包括了胶囊、片剂、散剂、口服液等内用剂型和膏剂、涂抹液等外用剂型。
中国专利CN95110445.4公开了以大蒜素为原料和碘或氯化碘发生化学反应，生成碘化改性大蒜素，再经乳化、葡萄糖吸附制成无臭的水中分散性良好的粉剂。
中国专利CN03111531.4公开了大蒜素和大蒜油与环糊精衍生物的包合物制成输液、水针剂、粉针剂、片剂、胶囊、微丸等剂型。
03112233.7号中国专利申请公开了大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物制成的注射剂及其制备方法，一定程度上解决了大蒜素制成注射剂时的水溶性问题，但此种包合物的包合率一般不甚理想，大蒜素的刺激性和特殊气味往往改善不大。
以上专利文献所涉及到的制剂中都普遍存在对机体刺激性大，大蒜素稳定性不足的问题，给大蒜素制剂的临床应用和储存带来不利的影响。
本发明的目的就在于提供一种具有较好稳定性和静脉注射时对血管较小刺激性的大蒜素注射乳剂及其制备方法。
本发明人为达到上述目的，应用微乳化技术制备大蒜素注射液，不仅解决了大蒜素水溶性差的问题，而且还减轻了大蒜素静脉注射时对血管的刺激性并提高了大蒜素的稳定性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明所采用的技术方案如下：大蒜素注射剂，该注射剂为一水性分散体，分散相平均粒径≤1μm，含有0.5～2.5份重量的大蒜素、0.2～7.5份重量的注射用乳化剂、0～3份的助乳化剂、5～20份重量的油相分散介质、0.5～3份重量的等渗剂，以及注射用水，所加入的注射用水使制得的注射剂中大蒜素的含量为1～20mg/ml。
本发明所使用的大蒜素可以是从大蒜中通过水蒸气蒸馏、压榨提取或CO2超临界提取等方法得到的大蒜素含量≥80％的大蒜素提取物，更优选大蒜素含量≥95％的大蒜素人工合成品。
本发明的乳化剂为磷脂类表面活性剂(如豆磷脂、蛋磷脂)、泊洛沙姆(Poloxamer)类表面活性剂、吐温80、聚甘油棕榈酸二醇酯、Drewmulse及乙酸单甘油酯中的一种或两种以上任意组合的复合乳化剂，优选磷脂类表面活性剂或其与Poloxame 188组合的复合乳化剂。
本发明中的助乳化剂一般为链长较表面活性剂链长短的极性有机物(中等链长的醇类和HLB值适宜的非离子型表面活性剂，如甘露糖醇、正丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇等)，它既可增大膜的柔顺性，有利于微乳乳滴界面膜的形成，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低表面张力。有利于微乳的稳定。
本发明中的大蒜素油相分散介质为植物油(如大豆油、蓖麻油、藏红花油(safflower)、玉米油等)、含6-12个碳原子的脂肪酸甘油酯的中链甘油三酯。
本发明中的等渗剂可以是甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖。本发明中还可加入一些附加剂，如用于调节pH值的盐酸或氢氧化钠以及作为抗氧剂的dl-α-生育酚。另外乳剂的界面膜会因加入脂溶性药物而改变，故本发明还可进一步加入能定位在界面膜内的稳定剂.它们的分子通常是半亲水、半亲油的，表面活性不高，但因能增大分子间力和乳滴的表面静电电荷，故可提高膜的稳定性。这些稳定剂优选胆酸、脱氧胆酸及其盐，更优选油酸或其钠盐。这些附加剂与主药大蒜素的重量比为0～0.5∶0.5～2.5。
本发明中所使用的辅料要求符合国家注射用标准，溶剂的使用同样须符合药用标准。
本发明可制成的静脉乳剂型是指分散相的平均粒径≤1μm的静脉注射乳剂。其中分散相的粒径范围在100-500nm的为亚微乳剂型，粒径在100nm以下的为微乳剂型。且两者粒径的分布系数PI值都应≤0.5。
本发明提供了上述静脉乳注射剂的制备方法，将大蒜素、乳化剂、助乳化剂、油相介质、等渗剂、附加剂以0.5～2.5∶0.2～7.5∶0～3∶5～20∶0.5～3∶0～0.5的重量比例混合，加注射用水，使制得的注射剂中大蒜素的含量为1～20mg/ml；然后经超声波粉碎形成初乳，用高压乳匀机进一步乳化至形成的水性分散相的平均粒径≤1μm，调节pH值到5～7，经微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即得大蒜素注射剂。
本发明中分散相粒径及粒径分布系数PI值由激光粒度仪(英国Malvern公司，Nano S90型)测定。大蒜素含量测定采用HPLC(Agilent1000型液相色谱仪，Hypersil ODS色谱柱(4.6*250mm)，紫外检测波长λ＝253nm，流动相为甲醇∶水＝60∶40)测定。乳剂注射剂的pH值由精密pH计(上海雷兹精密仪器厂，PHS-3C型)测定。
本发明通过乳化技术制得大蒜素的水性分散体系，不仅使大蒜素在水相中的溶解性明显增加，且通过测定100℃加热30min前后该体系的粒径变化表明该体系具有较高的稳定性。其实验情况如表1所示：
表1
| 加热前 | 加热后 | |||
| 平均粒径d(nm) | 分布系数PI | 平均粒径d(nm) | 分布系数PI | |
| 大蒜素乳剂 | 200.36 | 0.318 | 205.25 | 0.304 |
同时血管刺激性实验表明，本发明所制得的大蒜素乳剂稀释后用于静脉滴注，其血管刺激性与市售的普通大蒜素注射剂比较有较大的改善，实验方法参照国家关于化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，两种制剂分别设定0.15mg/ml和0.45mg/ml两个剂量组，共4个实验组，随机分组，每组3只长耳白家兔，给药量都为4.0ml/kg，以各组家兔左耳缘静脉远心端注射，并同时注射同样体积的生理盐水作为对照，给药后定时观察家兔双侧耳缘静脉的变化，48小时后处死家兔，并做常规组织切片，各项指标的评分标准如表2所示：
表2：血管刺激性观察指标与评分标准
| 肉眼观察 | 显微镜观察 | ||||
| 观察指标 | 评分标准 | 得分 | 观察指标 | 评分标准 | 得分 |
| 血管充血 | 正常轻度充血，纹路清晰充血发红，纹路不清重度充血，呈紫红色 | 0123 | 血管 | 内皮及血管壁完整内皮损伤血管血栓栓塞血管破裂 | 0123 |
| 组织水肿 | 无水肿轻微水肿明显水肿严重水肿 | 0123 | 周围组织 | 正常水肿出血炎症细胞浸润 | 0123 |
将每组的各项得分累加值除以兔耳数取其平均值，刺激性判断标准为平均值≤0.5为无刺激性；平均值0.5～2.5为轻度刺激性；2.5～4.5为中度刺激性；平均值≥4.5为重度刺激性。实验结果如表3所示：
表3
| 给药浓度 | 制剂 | 兔耳数 | 平均值 | 结果判断 |
| 0.12mg/ml | 大蒜素注射乳剂市售大蒜素普通注射剂 | 33 | 00.67 | 无刺激性轻度刺激性 |
| 0.24mg/ml | 大蒜素注射乳剂市售大蒜素普通注射剂 | 33 | 0.333.0 | 无刺激性中度刺激性 |
由以上数据表明，本发明所制得的大蒜素注射剂较市售普通大蒜素注射剂能更好地减少大蒜素的血管刺激性。
本发明通过将大蒜素包裹于纳米级的乳滴中，减少了外界对大蒜素的影响，使大蒜素的热稳定性得到提高。本发明中2ml:30mg规格的大蒜素注射乳剂与同规格的市售大蒜素普通注射剂分别置于40℃、60℃、80℃的恒温干燥箱10d，每隔一定时间取样测定大蒜素含量，结果如表4：
表4
| 温度/℃ | 受热时间/d | 大蒜素含量/标示量(％) | |
| 大蒜素注射乳剂 | 大蒜素普通注射剂 | ||
| 40℃ | 2610 | 989181 | 1038576 |
| 60℃ | 2610 | 958776 | 917069 |
| 80℃ | 2610 | 908273 | 817052 |
由以上实验结果可以表明，本发明所制得的大蒜素乳剂在3个受试温度下，大蒜素含量随时间降低的趋势都明显低于市售大蒜素注射剂，且随着温度的增加，本发明中所制得的注射剂的含量减小幅度明显小于市售大蒜素注射剂，故从以上实验可以表明本发明的大蒜素注射乳剂较市售大蒜素注射剂具有较高的热稳定性。
具体实施方式
实施例1：大蒜素静脉亚微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为97.0～103.0％) 2g
注射用大豆磷脂 10g
注射用大豆油 16g
注射用甘油 3g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、注射用甘油以及100ml的注射用水，搅拌使溶解完全；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经匀化制得平均粒径为206.25nm，粒径≤500nm的占总数的98.2％，且PI值为0.315的乳剂；
5.乳液0.45μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至5.68，并进行含量测定，测得其含量为标示量的101.2％
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素静脉亚微乳注射剂。
实施例2：大蒜素亚微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为97.0～103.0％) 8g
注射用大豆磷脂 21g
泊洛沙姆188 3.5g
注射用丙二醇 4g
注射用甘露醇 14.5g
注射用大豆油 100g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、泊洛沙姆188、注射用丙二醇、注射用甘露醇、以及250ml的注射用水，搅拌使溶解完全，使成水相；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经匀化制得平均粒径为186.0nm，粒径≤500nm的占总数的99.1％，且PI值为0.295的乳剂；
5.乳液经0.45μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至6.02，并进行含量测定，测得其含量为标示量的102.4％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素亚微乳注射剂。
实施例3：大蒜素亚微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
大蒜素原料药(大蒜素的含量为81.0～87.0％) 12.5g
注射用大豆磷脂 15g
吐温80 4g
注射用甘油 7g
蓖麻油 100g
脱氧胆酸钠 2.5g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用蓖麻油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、吐温80、注射用甘油、脱氧胆酸钠、以及500ml的注射用水，搅拌使溶解完全，使成水相；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经匀化制得平均粒径为256.4nm，粒径≤500nm的占总数的98.6％，且PI值为0.320的乳剂；
5.乳液经0.45μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至6.81，并进行含量测定，测得其含量为标示量的98.5％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素亚微乳注射剂。
实施例4：大蒜素亚微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为97.0～103.0％) 20g
注射用大豆磷脂 56g
聚甘油棕榈酸二醇酯 3g
Drewmulse 0.5g
泊洛沙姆188 0.8g
注射用甘油 25g
注射用大豆油 150g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、聚甘油棕榈酸二醇酯、Drewmulse、泊洛沙姆188、注射用甘油、以及500ml的注射用水，搅拌使溶解完全，使成水相；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经匀化制得平均粒径为268.0nm，粒径≤500nm的占总数的96.7％，且PI值为0.298的乳剂；
5.乳液经0.45μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至5.95，并进行含量测定，测得其含量为标示量的101.0％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素亚微乳注射剂。
实施例5：大蒜素静脉微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为81.0～87.0％) 10g
注射用大豆磷脂 15g
注射用大豆油 100g
注射用甘油 25g
油酸 3g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、注射用甘油、油酸以及250ml的注射用水，搅拌使溶解完全；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经多次匀化制得平均粒径为85.14nm，粒径≤100nm的占总数的96.2％且PI值为0.259的乳剂；
5.乳液经0.22μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至6.94，并进行含量测定，测得其含量为标示量的98.9％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素静脉微乳注射剂。
实施例6：大蒜素静脉微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为90.3～96.3％) 5g
注射用大豆磷脂 12.5g
泊洛沙姆188 1.5g
注射用大豆油 60g
注射用甘油 18g
脱氧胆酸钠 0.5g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、泊洛沙姆188、注射用甘油、脱氧胆酸钠以及500ml的注射用水，搅拌使溶解完全；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经多次匀化制得平均粒径为75.85nm，粒径100nm的占总数的98.4％且PI值为0.204的乳剂；
5.乳液经0.22μm微孔滤膜过滤；
6.调节pH至5.96，并进行含量测定，测得其含量为标示量的102.4％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素静脉微乳注射剂。
实施例7：大蒜素静脉微乳注射剂的制备，此剂型的处方组成为：
人工合成大蒜素(大蒜素的含量为81.0～87.0％) 18g
注射用大豆磷脂 42g
乙酸单甘油酯 0.5g
注射用大豆油 150g
注射用甘油 25g
胆酸 2.5g
注射用水加至 1000ml
制备方法为：
1.称取处方量的大蒜素加入注射用大豆油中充分混合均匀，使成油相；
2.称取处方剂量的注射用大豆磷脂、乙酸单甘油酯、注射用甘油、胆酸以及500ml的注射用水，搅拌使溶解完全；
3.在搅拌下将油相加入水相中，搅拌后放入超声波细胞粉碎仪中粉碎并搅拌，使形成初乳；
4.将初乳移入高压乳匀机中经多次匀化制得平均粒径为92.1nm，粒径≤100nm的占总数的98.5％且PI值为0.204的乳剂；
5.乳液经0.22μm微孔滤膜过滤；
6.调节PH至6.12，并进行含量测定，测得其含量为标示量的100.3％；
7.灌封，流通蒸汽灭菌，即得大蒜素静脉微乳注射剂。
Claims (10)
1.大蒜素注射乳剂，其特征是：该注射乳剂为一水性分散体，分散相平均粒径≤1μm，含有0.5～2.5份重量的大蒜素、0.2～7.5份重量的注射用乳化剂、0～3份重量的助乳化剂、5～20份重量的油相分散介质、0.5～3份重量的等渗剂，以及注射用水，所加入的注射用水使制得的注射剂中大蒜素的含量为1～20mg/ml。
2.根据权利要求1所述的注射乳剂，其特征是：乳化剂为磷脂类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性剂、吐温80、聚甘油棕榈酸二醇酯、Drewmulse及乙酸单甘油酯中的一种或两种以上任意组合的复合乳化剂。
3.根据权利要求2所述的注射乳剂，其特征是：乳化剂为磷脂类表面活性剂或磷脂类表面活性剂与泊洛沙姆188组合的复合乳化剂。
4.根据权利要求1或2或3所述的注射乳剂，其特征是：助乳化剂为链长较表面活性剂链长短的极性有机物。
5.根据权利要求4所述的注射乳剂，其特征是：助乳化剂为甘露糖醇、正丁醇、正己醇、乙二醇或丙二醇。
6.根据权利要求1或2或3所述的注射乳剂，其特征是：油相分散介质为植物油、含6-12个碳原子的脂肪酸甘油酯的中链甘油三酯表面活性剂。
7.根据权利要求1或2或3所述的注射乳剂，其特征是：等渗剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖。
8.根据权利要求1或2或3所述的注射乳剂，其特征是：含有与大蒜素的重量比为0～0.5∶0.5～2.5的盐酸或氢氧化钠。
9.根据权利要求1或2或3所述的注射乳剂，其特征是：含有与大蒜素的重量比为0～0.5∶0.5～2.5的胆酸、脱氧胆酸或其盐、油酸或其钠盐。
10.权利要求1所述大蒜素注射乳剂的制备方法，其特征是：将大蒜素、乳化剂、助乳化剂、油相介质、等渗剂以0.5～2.5∶0.2～7.5∶0～3、5～20∶0.5～3的重量比例混合，加注射用水，使制得的注射剂中大蒜素的含量为1～20mg/ml；然后经超声波粉碎形成初乳，用高压乳匀机进一步乳化至形成的水性分散相的平均粒径≤1μm，调节pH值到5～7，经微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即得大蒜素注射剂。
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