CN1832728A - 用于制备药物超微粒子的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有优越长期分散性的亚微米大小的药物微粒子。特别地,本发明提供了通过1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;并且3)将所制备的混合物在一定压力下使用高压均化器直接乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤以产生具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的方法和用于产生这种粒子的装置。
Description
技术领域
本发明提供了用于制备具有优越长期分散性的药物超微粒子的方法和装置。
技术背景
亚微米大小的药物超微粒子由于具有减小的粒度而具有增加的表面积,并且因此能够显著提高难溶性药物的溶解速率。例如,它们可起到提高难溶性药物的吸收和生物利用率的作用、实现难溶性药物的血管内施用和减少可能导致多种不利事件的液体制剂中加溶剂的量,如上所述的药物超微粒子的优点广为公知。此外,通过控制细微粒子的粒度或进一步修饰细微粒子的表面,药物超微粒子可有利地改变静脉内施用后药物的药物代谢动力学或者使药物沉积至特定的器官。这种超微粒子可在局部施用后于施用部位提高药物滞留性。可用它们改善低浓度口服制剂中药物的含量均一性。
然而,此类亚微米大小的药物超微粒子难以制造。产生超微粒子的技术除了在药物领域以外,在染料和二氧化硅粉碎领域中也得以发展。然而,诸如药物的再聚集、分解、结晶和玻璃化转变等现象使得难以得到固态的药物超微粒子。特别地,在制备超微粒子时,随着粉碎能量增加,温度升高,常常招致药物例如分解、熔化、在分散介质中溶解或由于重结晶导致的晶体生长等。对于已得到的超微粒子,已知一般也会由于再聚集和/或结晶而发生粒度的增长。
已知用于产生超微粒子的方法如下。
本山等公开了使用湿式粉碎机粉碎固态(晶体)药物的方法(美国专利号4,540,602),该方法将固体药物在水溶性聚合物的水溶液中粉碎以产生500nm至5000nm的细微粒子。Liversidge等公开了通过使细微粒子表面吸附占细微粒子重量0.1%至90%的表面修饰剂,获得了小于400nm超微药物粒子的稳定分散体(美国专利号5,145,684)。
这些方法适于较有效地产生亚微米大小的药物超微粒子,但是如以上所述经常招致分解、熔化或熔融、在分散介质中溶解和/或制造期间或之后的晶体生长。此外实施湿法粉碎需花费数小时至数天,而这可能招致产品的微生物污染。分散介质在粉碎期间磨损并因此污染产物,而这将极大地影响药品质量。还存在较大的药物粒子混在所制备产物中的可能。
因此,已经发展并广泛使用了在高压下使用高压均化器(高压乳化机)粉碎固态药物,产生作为乳剂的药物超微粒子的方法。然而这种方法基本上必须包括一个预处理步骤以便在将固体药物导入均化器之前,使固体药物具有特定水平或以下的粒度(通常100μm或更小,优选地为25μm或更小)。这个步骤起到防止均化器堵塞的作用,因为当直接将固体药物导入均化器时,均化器常常发生堵塞。因此已研发了一种专用装置(出典文献记载),并且采用了例如从低压逐渐增加压力的方法。然而,这些技术仍不足以完全排除均化器通路堵塞的风险。此外,使用高压均化器的粉碎在产生所需能量的极高压力下实施,但是发热可能影响质量。例如William等公开了通过使用Microfluidizer(Microfluidics Inc.)产生小于400nm药物微粒子的方法(美国专利号5,510,118)。该方法需要一个包括在15000至30000psi压力下约100个循环的步骤,并且只能用于油溶性药物例如环孢菌素。
另一个制备药物超微粒子的方法是Fessi等的沉淀法(日本专利号2739896),该沉淀法中将溶于良溶剂的药物和作为膜形成物质的聚合物加入不良溶剂中。然而,由沉淀法产生得到的悬浮液中的药物超微粒子常常可能短时间内在悬浮液中产生增大的粒度,而且不易于总能保持稳定的产物质量。
因此需要发展用于产生亚微米大小的药物超微粒子的方法和装置,这种装置和方法使药物超微粒子的粒度随时间的变化最小,能产生药物超微粒子而无需用于调整药物以便使之具有预定水平或以下平均粒度(如100μm或更小)的预处理步骤,并且简单和方便。此类粒度的变化常可在产生后立即发生。
此外,需要发展用于制备药物超微粒子的方法和装置,这种装置和方法能够在低能量下产生药物超微粒子同时防止例如分散介质的磨损并且因而防止产品污染。
发明公开
本发明提供了用于产生具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的方法,包括步骤1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混和的溶剂混合;3)将所述已制备的混合物在特定压力下使用高压均化器直接乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小的平均粒度的预处理步骤。
根据本发明,1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;并且2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混和的溶剂混合。然后,可使用高压均化器直接乳化混合物。备选地可将对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂在高压均化器的通路中循环,将含药物溶液加至所述循环的可混合溶剂中,并且对得到的混合物使用高压均化器直接乳化。本发明中得到的混合物优选地在1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;并且2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合之后使用高压均化器立即直接乳化。在含药物溶液与可混合的溶剂混合之后一般在5分钟内,优选地在3分钟内,并且更优选地在1分钟内以高压均化器处理混合物。
在本发明中,可将分散剂溶于1)在良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液和2)对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂中的至少一种溶剂中。特别地,分散剂优选地在对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中的含药物溶液可混合的溶剂2)中溶解。
不特别限定本发明的“良溶剂或良溶剂混合物”,只要其可充分地溶解药物。例如可列举低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇;酮溶剂如丙酮或甲基乙基酮;以及乙腈、二噁烷、甲醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷和这些溶剂的混合物。
不特别限定本发明的“不良溶剂或不良溶剂混合物”,只要它是基本上不溶解药物的溶剂或良溶剂混合物并且是与前述良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混和的溶剂。例如,可列举水、含有各种酸的酸性水和含有各种碱的碱性水。
不特别限定含药物溶液对不良溶剂或不良溶剂混合物的混合比率,只要发生药物的析出。欲混合的含药物的良溶剂或良溶剂混合物的量对不良溶剂或不良溶剂混合物的量一般为0.001%至50%(v/v)、优选地为0.01%至10%(v/v),和更优选地为0.01%至5%(v/v)。
对溶剂中分散剂的浓度无特别限定并且一般为0.01%至5%(w/v)、优选地为0.1%至4%(w/v),和更优选地为0.5%至3%(w/v)。分散剂的类型无特别限定并且可为例如非离子性表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、兼性表面活性剂、从天然存在物质衍生的表面活性剂和亲水聚合物。非离子性表面活性剂包括但不限于失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯。失水山梨糖醇脂肪酸酯包括失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇三油酸酯。聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯以多乙氧基醚20、40、60和80为代表。聚乙二醇脂肪酸酯包括聚乙二醇单月桂酸酯。蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕榈酸酯和蔗糖硬脂酸。聚氧乙烯氢化蓖麻油包括聚氧乙烯氢化蓖麻油50和60。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇共聚物(乙烯氧化物和丙烯氧化物之间的嵌段共聚物)包括聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(商品名:Pluronic F-68,BASF AG)、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯氢(67)二醇(商品名:Pluronic F-127,BASFAG)和Pluronic L-121(BASF AG)。甘油脂肪酸酯包括甘油单硬脂酸酯(MGS系列,Nikko Chemicals Co.,Ltd.)。聚甘油脂肪酸酯包括四甘油单硬脂酸酯。阴离子表面活性剂包括甘胆酸钠和脱氧胆酸钠。阳离子表面活性剂包括胺盐阳离子表面活性剂和季铵盐阳离子表面活性剂。兼性表面活性剂包括氨基酸兼性表面活性剂和甜菜碱兼性表面活性剂。从天然存在物质衍生的表面活性剂包括卵磷脂例如纯化的卵黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。亲水聚合物包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
可在本发明中使用上述分散剂中的任意一种。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、卵磷脂、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮为它们中的优选,其中更优选聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(商品名:Pluronic F-68)。
根据本发明产生方法产出的药物微粒子平均粒度一般为10nm至1000nm,优选为50nm至800nm,并且更优选为100nm至400nm。对用于本发明的高压均化器不特别限定,并且可为例如Microfluidizer(美国MFI公司)、Nanomiser(Yoshida Kikai Co.,Ltd.)、piston-gap均化器或MantonGaulin均化器,其中优选Microfluidizer或Nanomiser。
处理压力在以涉及本发明的高压均化器的处理中一般为500至40000psi、优选地为1000至30000psi,并且更优选地为3000至30000psi。
特别地,当高压均化器为Microfluidizer时,处理压力一般为1000至20000psi,优选地为1000至10000psi,并且更优选地为3000至6000psi。当高压均化器为Nanomiser时,处理压力一般为1000至40000psi、优选地为5000至30000psi,并且更优选地为6000至20000psi。
溶剂的温度在以涉及本发明的高压均化器的处理中可为低温并且不作特别限定,只要所述溶剂既不固化也不变粘稠。溶剂的温度一般优选地为40℃或更低。
本发明也提供用于产生任意浓度的药物超微粒子悬液或药物超微粒子粉末的方法,所述的药物超微粒子具有10nm至1000nm平均粒度,所述方法包括步骤1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混和的溶剂混合;3)将所述已制备的混合物在特定压力下使用高压均化器直接乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤;4)经过所述高压均化器处理后,从药物超微粒子悬浮液中除去部分或全部的溶剂。
可以任何方法例如冷冻干燥法、循环干燥法、真空干燥法或减压干燥法实施从经过高压均化器处理之后的药物超微粒子的悬浮液中除去部分或全部溶剂的步骤。采用这个步骤以便提高药物超微粒子的悬浮液中的药物浓度和/或以便获得固体或粉末的药物超微粒子并用于二次加工以将粒子制剂为例如注射剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、经皮吸收剂、栓剂、可饮用制剂、糖浆剂和溶液剂的剂型。
不特别限定用于本发明的药物种类,并且其包括抗肿瘤药、抗生素、抗炎药、镇痛药、用于治疗骨质疏松症的药物、降血脂的药物、抗菌药、镇静药、精神安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、用于治疗消化系统疾病的药物、用于治疗过敏性疾病的药物、抗高血压药物、抗动脉硬化药物、抗糖尿病药物、激素药物和脂溶性维生素制剂等。抗肿瘤药包括例如N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺、达那唑(danazol)、哌泊舒凡(piposulfam)、喜树碱(camptothecin)、三碘苯甲酸酯、紫杉醇、盐酸阿霉素、氨甲蝶呤、依托泊苷、5’氟尿嘧啶、米托蒽醌、美司钠(mesna)、dimesna、氨鲁米特(aminoglutethimide)、他莫昔芬、甘油柑碱(acroline)、顺铂、卡铂和环磷酰胺。抗生素包括丁胺卡那霉素和庆大霉素。抗炎药的例子为阿司匹林、非那西汀、乙酰氨基酚、保泰松、酮保泰松、甲灭酸(mefenamicacid)、布可隆(bucolome)、苄达明(benzydamine)、甲嘧啶唑(mepirizole)、噻拉米特(tiaramide)、替诺立定(tinoridine)、诸如强的松龙、氢化可的松、甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松(betamethasone)等的抗炎类固醇、以及吲哚美辛、双氯酚酸钠(diclofenac)、环氧洛芬(loxoprofen)、布洛芬和吡罗昔康(piroxicam)等。镇痛药包括盐酸利多卡因、镇痛新和阿司匹林。用于治疗骨质疏松症的药物包括维生素K2、前列腺素A1、维生素D、性激素衍生物、酚磺酞、苯并噻喃和噻吩并吲唑。抗高血脂药物包括克利贝特(clinofibrate)、心血平(clofibrate)、消胆胺(cholestyramine)、大豆皮质醇(soysterol)、烟酸维生素E、尼可莫尔(nicomol)、戊四烟酯(niceritrol)、丙丁酚和弹性蛋白酶。精神安定药包括苯并二氮杂类例如安定(diazepam)、氯羟安定(lorazepam)和噁唑仑(oxazolam)。抗癫痫药物包括苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥、卡马西平(carbamazepine)和去氧苯比妥(primidone)。抗抑郁药物包括丙咪嗪、肟替林(noxiptiline)和苯乙肼。用于治疗消化系统疾病的药物包括灭吐灵(metoclopramide)、法莫替丁、奥美拉唑、止吐灵(sulpiride)和曲匹布通(trepibutone)。用于治疗过敏性疾病的药物包括富马酸氯苯苄咯、盐酸赛庚啶、苯海拉明(diphenhydramine)、甲吡吩嗪(methdilazine)、氯咪唑和甲氧非那明。抗高血压药物包括盐酸硝吡胺甲酯、盐酸地拉普利、卡托普利(captopril)、盐酸哌唑嗪和利血平。抗动脉硬化症药物包括用于抑制胆固醇酯转移蛋白的药物。抗糖尿病药物包括格列嘧啶(glymidine)、格列吡嗪(glipzide)、格列本脲、丁二胍(buformin)和二甲双胍(metformin)。激素药物包括地塞米松、倍他米松、强的松龙、氢化可的松、氟羟波尼松龙、醋酸去炎松、醋酸氟轻松、己雌酚(hexstrrol)、甲硫咪唑和雌三醇。脂溶性维生素制剂包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和叶酸。特别优选地用于产生本发明药物微粒子的药物是在水中具有溶解度1mg/ml或更小的难溶性药物,并且包括但不限于已知用作抑制癌细胞增殖的抗肿瘤药N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺。N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺本身在一般生理性条件即在pH5至7时为不溶解或轻微溶解。
本发明还提供了包含高压均化器和注入器的装备了在线注入器的高压均化器,如在后续图4中所示的高压均化器包含经细管连接的储蓄器、加压泵和乳化器,其中将所述注入器设置为便于添加含有溶于良溶剂或良溶剂混合物的药物的含药物溶液并且其中可将所述注入器在用于从储蓄器延伸至乳化器的细管中循环液体的通路的任何位置处与高压均化器整合。可在如后续图5中所示的连接储蓄器和加压泵的细管通路的任何位置处整合注入器或可在如后续图6中所示的连接加压泵和乳化器的细管通路的任何位置处整合注入器。可通过接头和/或混合装置而在细管通路的任何位置处整合注入器。本发明提供了装备有在线注入器的高压均化器,所述的在线注入器可于在高压均化器中进行乳化之前经所述注入器添加在良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液。
本发明的装备了在线注入器的高压均化器还可包含液温调节器,该调节器起到调节循环的流体和/或含药物溶液温度的作用并且与在(1)乳化器和/或(2)储蓄器、压力泵和乳化器之间连接的细管的部分或全体整合。不特别限定液温调节器,只要它是可调节循环的流体和/或含药物溶液的温度的装置。优选能起到去除一般从乳化器释放的热的调节器。例如可整合用于循环包围乳化器的冷却水的装置。
装备了在线注入器的高压均化器可用作在产生本发明的药物超微粒子的方法中使用的高压均化器。特别地,所述均化器可在产生具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的方法中使用,其中所述方法包括步骤1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;并且3)将已制备的所述混合物在特定压力下使用高压均化器直接乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤,和/或所述均化器可在产生粉末的药物超微粒子或任意浓度的药物超微粒子的悬浮液的方法中使用,其中所述的药物超微粒子具有10nm至1000nm平均粒度,所述方法包括步骤1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;3)将已制备的所述混合物在特定压力下使用高压均化器直接乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小的平均粒度的预处理步骤;以及4)经过所述高压均化器处理后,从药物超微粒子的悬浮液中除去部分或全部的溶剂。更特别地,对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂经装备了在线注入器的高压均化器中的通路循环,并将含药物溶液经注入器添加至循环的所述可混合溶剂中因而混合它们,并且在特定处理压力下使用高压均化器直接在线乳化所得的混合物。本发明装备了在线注入器的高压均化器可产生任意浓度的具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子。
根据本发明方法,通过1)将药物溶解于良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;3)将已制备的所述混合物在特定压力下使用高压均化器直接乳化产生了药物超微粒子。因此,所述方法具有通过防止药物粒子沉淀和聚集而产生具备优越长期分散性的药物超微粒子的令人惊讶的特点。常规技术中产生药物微粒子的方法已为公知。然而与常规技术相反,根据本发明的产生方法产生的在溶剂中的药物微粒子能保持粒度稳定而几乎不随时间发生变化。这是对药物微粒子产生后的贮存和二次加工非常有利和显著的特点。
本发明产生方法的另一个特征是所述的方法不需要在使用高压均化器(高压乳化器)产生药物超微粒子过程中事先调整药物以使之具有预定水平或以下(一般为100μm或更小并且优选为25μm或更小)的平均粒度的预处理步骤,并且可以高压均化器轻易且方便地实施处理。特别地,若将固体药物直接导入用于以高压均化器(高压乳化器)处理完整药物粒子而产生药物超微粒子的常规方法中的高压均化器内,高压均化器的通路往往堵塞。为避免此类均化器通路的堵塞,常规方法必须基本上包括将药物粒子粉碎至其直径不堵塞高压均化器的通路的预处理步骤。更特别地,这些常规方法需要完成使90%颗粒大小为100μm或更小的预处理步骤,而这种预处理步骤极大地限制了药物超微粒子的产生。然而本发明不需要这类预处理步骤并且能简单和方便地在一定压力下以高压均化器直接处理产生药物超微粒子。
另一个令人惊讶的本发明产生方法的特征是甚至在低能量输出下使用高压均化器也能产生药物超微粒子。特别地,就构成高压均化器的乳化器的能量输出而言,处理压力在根据本发明的高压均化器处理中低于常规方法中的处理压力。更特别地,根据常规方法的高压均化器处理中的处理压力一般为14000psi至60000psi。相反,本发明的处理压力一般为500psi至40000psi、优选地为1000psi至30000psi,并且更优选地为3000psi至30000psi。此外以高压均化器的处理可以在低的溶剂温度下实施。这些特点与常规方法比较令人惊诧。
当用于本发明的药物超微粒子的产生方法中时,本发明装备了在线注入器的高压均化器能够极其有利地高效和稳定产生具有优越长期分散性的药物超微粒子。这种装置用于轻易地和方便地产生在溶剂中具有基本上不随时间变化的稳定的平均粒度的药物微粒子。当用于本发明的药物超微粒子的产生方法中时,本发明装备了在线注入器的高压均化器在特定处理压力下能够直接乳化而无需实施用于调整药物以使之具有预定水平或更小水平的平均粒度的预处理步骤。这种装置能够在低能量输出,即在低压和低温下以高压均化器处理而产生药物超微粒子。此外,两种溶液可在乳化之前通过使用本发明装备了在线注入器的高压均化器立即混合,并且因此这种装置能够混合和乳化相互之间天然难以混合的两种或两种以上溶液。
本发明也提供了本发明的装备了在线注入器的高压均化器在乳化含药物溶液中的用途。
例如涉及本发明的药物超微粒子可经以下方法产生。
例如,将1g Pluronic F68溶于纯化的水中以产生100g水溶液(Pluronic F68的1%水溶液),并且将1.7ml上述水溶液在作为高压均化器的Microfluidizer中循环。另外将5g难溶性药物(例如N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺)溶于丙酮,制备N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺浓度为50mg/ml的100g丙酮溶液。将浓度为50mg/ml的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的100μl丙酮溶液加至循环的Pluronic F68的1%水溶液,并且以高压均化器处理混合物(在3000psi用Microfluidizer加压处理10分钟)。因此可制备药物超微粒子。将得到的药物超微粒子的悬浮液经溶剂去除方法例如冷冻干燥法或喷雾干燥法等可得到粉末的药物微粒子。
对于包含经细管连接的储蓄器、加压泵和乳化器的高压均化器,通过将用于添加良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液的样品注入器整合至从储蓄器至乳化器的细管中任何部分而设置为装备了在线注入器的高压均化器,其中循环的液体经所述的细管中通过,得到的装置能够高效产生长时间稳定的药物超微粒子。
根据本发明,可产生具有长期分散性和粒度基本不随时间变化的药物超微粒子。
附图简述
图1是包含经细管连接的储蓄器、加压泵和乳化器的高压均化器的示意图。
图2是装备了在线注入器的高压均化器的示意图,所述高压均化器具有整合至连接加压泵和乳化器的细管通路中任意位置处的注入器,所述注入器起到添加良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液的作用。
图3是装备了在线注入器的高压均化器的示意图,所述高压均化器具有整合至连接储蓄器和加压泵的细管通路中任意位置处的注入器,所述注入器起到添加良溶剂或良溶剂混合物中的药物溶液的作用。
图4是包含经细管连接的储蓄器、加压泵和乳化器的高压均化器的示意图。
图5是装备了在线注入器的高压均化器的示意图,所述高压均化器具有整合至连接加压泵和乳化器的细管通路中任意位置处的注入器,所述注入器起到添加在良溶剂或良溶剂混合物中的药物溶液的作用。
图6是装备了在线注入器的高压均化器的示意图,所述高压均化器具有整合至连接储蓄器和加压泵的细管通路中任意位置处的注入器,所述注入器起到添加良溶剂或良溶剂混合物中的药物溶液的作用。
图7是施用之后直至24小时的血浆水平曲线,其中按每个个体剂量0.5mg/kg对大鼠(数量4只)静脉内施用根据实施例1得到的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺细微粒子的悬浮注射剂和作为比较实施例的药物的水性注射剂。
1)本发明“制备药物超微粒子的方法”对药物微粒子的平均粒度及其稳定性的影响:
(A)多种乳化/粉碎设备的比较
如以下实施例1中所示,7ml的1%Pluronic F68水溶液经Microfluidizer循环,将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺(50mg/ml)的丙酮溶液加至所述循环液中,并且以3000psi加压20分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。
作为比较实施例使用高压乳化法进行直接乳化(比较实施例1:Microfluidizer处理、比较实施例2:piston-gap均化器处理和比较实施例3:Nanomiser处理)、湿式粉碎(比较实施例4:Dyno-Mill处理)或超声波法(比较实施例5:超声波仪处理),根据以下方法分别制备了药物微粒子。
在比较实施例1(Microfluidizer处理)、比较实施例2(piston-gap均化器处理)和比较实施例3(Nanomiser处理)中,欲使用的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺已经预处理以便使之具有100μm或更小的平均粒度,其中所述的药物是使用喷射磨处理一次而制备的。
(比较实施例1至5)
比较实施例1:Microfluidizer处理
通过在7ml的Pluronic F68的1%水溶液中分散和悬浮已经事先处理而具有100μm或更小平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺至浓度50mg/ml;经Microfluidizer循环悬浮液;并且以6000psi加压所述循环悬浮液10分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。
比较实施例2:piston-gap均化器处理
通过在50ml的甲基纤维素的0.5%水溶液中分散和悬浮已经事先处理而具有100μm或更小平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺至浓度50mg/ml;经piston-gap均化器循环悬浮液;并且以14500psi加压所述循环悬浮液10分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。
比较实施例3:Nanomiser处理
通过在7ml的Pluronic F68的1%水溶液中分散和悬浮已经处理而具有100μm或更小平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺至浓度50mg/ml;经Nanomiser循环悬浮液;并且以15000psi加压所述循环悬浮液10分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。
比较实施例4:Dyno-Mill处理
通过在500ml的甲基纤维素的0.5%水溶液中分散和悬浮N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺至浓度50mg/ml;并且以Dyno-Mill处理悬浮液10分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。
比较实施例5:超声波仪处理
通过在500ml的0.5%甲基纤维素水溶液中分散和悬浮N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺至浓度50mg/ml;并且以超声波分散器处理悬浮液,制备了药物微粒子的悬浮液。
为比较通过实施例1中制备的药物微粒子和比较实施例1至5中制备的药物微粒子,用DLS-7000DL型光散射光度计(Otsuka Electronics Co.,Ltd的产品)测定上述粒子的平均粒度(测量条件:测量温度:25℃,累计次数:200次)。将通过累计量方法求得的值定义为平均粒度。
表1中显示了经测定的平均粒度
表1
制备法 | 装置 | 平均粒度(nm) | |
实施例1比较实施例1 | 本发明高压乳化法 | MicrofluidizerMicrofluidizer | 218856 |
比较实施例2比较实施例3比较实施例4比较实施例5 | 高压乳化法高压乳化法湿式粉碎法超声波法 | Piston-gap均化器NanomizerDyno-Mill超声波仪 | 387366465490 |
(B)将良溶剂中溶解有药物的含药物溶液加至不良溶剂的方法与搅拌法的比较
如以下实施例2中所示,经Microfluidizer循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液,将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至所述循环的溶液中,并且在3000psi下加压混合物20分钟,制备了药物微粒子的悬浮液。依次于1、2、4、6、8、24和48小时后测定得到的悬浮液中的药物微粒子平均大小。
比较实施例6为通过将7ml的Pluronic F68的1%水溶液置于烧杯中,一边将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至所述水溶液中并一边使用磁力搅拌器(搅拌棒)搅拌;并且搅拌混合物5分钟,分别地制备了药物超微粒子的悬浮液。依次于3、7、10、13、16、27、36、59、94和122小时后测定得到的悬浮液中的药物粒子平均粒度的变化。
表2中显示了经测定的平均粒度的变化
表2
实施例2(Microfluidizer处理)
时间(小时) | 制造后即刻 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | 24小时 | 48小时 |
平均粒度(nm) | 254.5 | 234.5 | 267.4 | 272.3 | 268.8 | 277.6 | 250.6 | 271.5 |
比较实施例6
时间(小时) | 制造后即刻 | 3小时 | 7小时 | 10小时 | 13小时 | 16小时 | 27小时 |
平均粒度(μm) | 5.204 | 6.251 | 8.886 | 10.38 | 10.89 | 11.19 | 11.56 |
时间(小时) | 36小时 | 59小时 | 94小时 | 122小时 |
平均粒度(μm) | 11.66 | 11.75 | 11.83 | 11.87 |
表1表明可根据本发明的方法(实施例1)和比较实施例1至5(使用高压乳化法的直接乳化、湿法粉碎和超声波法)中的任何一种方法产生N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的药物微粒子,但是通过本发明“产生药物微粒子的方法,所述方法包括在高压均化器中循环不良溶剂;将良溶剂中溶解有药物的含药物溶液加至循环的不良溶剂;并且实施加压和乳化”可获得具有最小平均粒度的药物超微粒子。与其中实施了预处理步骤的比较实施例1至3比较,也表明根据本发明可制备具有更小的平均粒度的药物超微粒子而无需实施用于调整药物以便使之具有100μl或更小平均粒度的预处理步骤。
表2还表明在通过“将良溶剂中含药物溶液加至不良溶剂中的方法”制备的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的药物微粒子(实施例2)中,那些以高压均化器处理制备的药物微粒子在制备后即刻具有254.5nm的平均粒度,该平均粒度明显地比比较实施例6中以搅拌方法制备的粒子的平均粒度(5.204μm)细微。就随时间的稳定性而言,以高压均化器处理制备的药物超微粒子的平均粒度即便在48小时后也未表现显著变化(48小时后:271.5nm)。相反,通过搅拌方法制备的粒子表现了明显的粒度的增加,36小时后的平均粒度为11.66μm,大约是在制备后即刻的平均粒度的2倍或更大。
这些结果清楚地表明根据本发明能获得在长期分散性上优越的并且具有基本上未显著增加的稳定粒度的药物超微粒子,并且本发明的产生方法是简单和方便的产生方法,所述的方法能在特定压力下使用高压均化器直接产生药物超微粒子而无需用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤。
2)本发明“产生药物微粒子的方法”中高压均化器的处理压力的影响。
如以下实施例3至5中所示,将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至7ml的Pluronic F68的1%水溶液,并且得到的悬浮液经Nanomiser循环,并且在8700psi(实施例3)、15600psi(实施例4)或20900psi(实施例5)加压20分钟。结果如表3中所示,在相对较低的压力下以所述的任何一种处理得到了具有约200nm左右平均粒度的药物微粒子。
这些结果表明以本发明的高压均化器处理可在相对较低压力下产生稳定的药物微粒子。
表3
处理压力 | 平均粒度(nm) | |
实施例3实施例4实施例5 | 0.2MPa0.3MPa0.4MPa | 172.7178.8211.3 |
3)本发明“产生药物微粒子的方法”中以高压均化器处理的溶剂温度的影响。
如以下实施例6至7中所示,经Nanomiser循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液,用恒温水浴将Nanomiser的乳化器部分的温度维持在5℃(实施例6)或20℃(实施例7),将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至上述循环的溶液中,并且在约19000psi下施用压力。测定以Nanomiser处理1至50次后的样品温度的变化,并且测定在50次处理后即刻的和放置冷却一小时后的溶液透明度和颜色以及样品平均粒度的变化。在表4中显示了结果。“50次处理”意为样品以Nanomiser处理,经回收的混合物立即经Nanomiser再处理,并且因此共重复50次Nanomiser处理。
表4
乳化器部分的温度 | 样品温度(℃) | |||||
1次 | 5次 | 10次 | 20次 | 50次 | ||
实施例6实施例7 | 5℃20℃ | 34℃43℃ | 41℃47℃ | 45℃49℃ | 47℃52℃ | 47℃51℃ |
比较实施例7 | 无控制 | 44℃ | 58℃ | 67℃ | 75℃ | 78℃ |
样品的透明度和颜色(粒度的变化) | ||
经50次处理后的样品 | 冷却后 | |
实施例6 | 微粒子的白色浊液 | 微粒子的白色浊液(平均粒度无变化) |
实施例7 | 微粒子的白色浊液 | 微粒子的白色浊液(平均粒度无变化) |
比较实施例7 | 透明的溶液 | 析出大的结晶(平均粒度增大) |
当根据实施例6和7在Nanomiser处理中控制乳化器部分的温度时,样品的温度(含药物溶剂的温度)随时间流逝而从约30℃升高至50℃,但是已经产生的药物微粒子的透明度和颜色是稳定的,甚至在放置冷却一小时后也无任何变化。
相反,当根据比较实施例7在Nanomiser处理中不控制乳化器部分的温度时,一旦将N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺溶解后,则放置冷却导致了结晶析出和平均粒度的增加。这些结果表明在不能溶解药物的低温度下以高压均化器处理能够产生稳定的药物微粒子。
4)根据本发明“产生药物微粒子的方法”制备的药物微粒子对生物吸收性的影响
在下述条件下对大鼠(数量为4)按剂量0.5mg/kg静脉内施用根据实施例1制备的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的细微粒子,并且测定药物的血液水平直至施用后24小时。作为对照试验,对大鼠按照以同样方法施用通过下述方法制备的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的水性注射剂,并且进行了测定。在表7中显示结果。
A)产生N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的水性注射液的方法
将7ml的Pluronic F68的1%水溶液放入烧杯。在搅拌同时,加入100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液并且再搅拌混合物15秒。得到的悬浮液经Nanomiser循环,其中将所述Nanomiser的乳化器部分的温度控制在5℃,并且在10600psi下加压约30分钟因此而产生药物超微粒子的悬浮液。以注射用蒸馏水稀释药物超微粒子的悬浮液至浓度0.5mg/ml,以甘露糖醇调节至等渗,并且因此产生了水性注射液。
B)对大鼠施用的方法和实验条件
按剂量1mg/kg(0.5mg/ml)对23周龄SD雄性大鼠以尾静脉施用上述水性注射液。于施用后5、15、30分钟、1、2、4、8和24小时从颈后静脉取血液样品,并从中分离血浆。
C)测定血液水平的方法、提取和预处理的方法和HPLC的条件。
分别将内标物质和甘露糖醇与50μl已收集的血浆混合。得到的混合物再与水和醚混合,剧烈搅拌,离心,并收集上清液。残余的水层与另一份醚混合并经历如上相同的步骤。收集上清液并在氮气流下蒸干。残留物在HPLC流动相中重新溶解,将所得溶液注入HPLC装置,进行定量分析。
HPLC条件:
流动相:乙腈/水/磷酸=250/750/1
流速:0.5ml/分钟
柱:CAPCELL PAK MF 4.0×10mm
柱温度:40℃
测定:280nm UV
表5
溶液施与 | 药物超微粒子悬浮液(172.7nm) | |
血浆药物浓度下面积(μg·hr/mL)最大血浆药物浓度(μg/mL) | 33.67±5.235.58±0.85 | 35.83±6.596.59±0.61 |
图7和表5显示N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的细微粒子的悬浮注射剂具有与水性注射液相当的吸收特性。这些结果表明根据本发明可产生具有与其水溶液相当的优越的血管内施用吸收特征的药物微粒子。
实施例
本发明将以如下例举的实施例进一步说明,所述的实施例无论如何不用于限制本发明的范围。
实施例1
在Microfluidizer(Microfluidics Inc.)中循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液。将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至所述循环的溶液中。混合物在3000psi下加压20分钟乳化并且因而产生具有218nm平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的细微粒子。
实施例2
通过在Microfluidizer中循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液;将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至所述循环的溶液中;并且在3000psi下加压混合物20分钟,制备了具有218nm平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的细微粒子的悬浮液。随时间测定得到的悬浮液中药物微粒子的平均粒度直至制备后48小时,但是未观察到显著的变化。
实施例3至5
通过在Nanomiser中循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液;将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至循环的溶液中;并且混合物分别在8700psi(实施例3)、15600psi(实施例4)和20900psi(实施例5)下加压和乳化20分钟,制备了一系列分别具有172.7nm、178.8nm和211.3nm平均粒度的药物微粒子。
实施例6至7
通过在Nanomiser中循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液,所述Nanomiser的乳化器部分的温度使用恒温水浴控制至5℃(实施例6)或20℃(实施例7);将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至循环的溶液中;并且在18720psi下实施50次加压和乳化处理(以高压均化器在线处理50次),获得了N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的药物微粒子。已经制备的药物微粒子的平均粒度、透明度和颜色即使在放置冷却一小时后仍是稳定的。
实施例8
通过在Microfluidizer(Microfluidics Inc.)中循环7ml的Pluronic F68的1%水溶液;将100μl达那唑的丙酮溶液50mg/ml加至所述循环的溶液中;并且混合物在3000psi下加压和乳化20分钟,制备具有272.2nm平均粒度的达那唑(17β-羟基-2,4,17α-孕二烯(pregnadien)-20-yno[2,3-d]异噁唑,Sigma-Aldrich)的细微粒子。测定药物微粒子的平均粒度对时间的稳定性直至72小时后(3天后),发现平均粒度是稳定的并且基本不发生变化,如表6中所示。
表6
实施例8(Microfluidizer处理)
时间(小时) | 制备后即刻 | 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | 72小时 |
平均粒度(nm) | 272.2 | 270.1 | 278.8 | 277.7 | 280.5 | 276.7 |
实施例9
通过在Nanomiser中循环7ml Pluronic F68的1%水溶液,所述Nanomiser的乳化器部分的温度使用恒温水浴控制至5℃;将100μl的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的50mg/ml丙酮溶液加至所述循环的溶液中;并且混合物在20350psi下加压和乳化;并且实施在线Nanomiser处理1、3、5、7、10、20、50或100次并且经0.45μm滤器过滤,制备了一系列具有187.4nm至324.0nm平均粒度的N-(3-氯-7-吲哚基)-1,4苯二磺酰胺的药物微粒子。所产生药物微粒子的平均粒度是稳定的并且在制备后即刻、1天后和7天后基本不变,如表7中所示。
表7
实施例9
处理次数(次) | 0.45μm过滤后的回收率(%) | 平均粒度(nm) | ||
制造后即刻 | 1天后 | 7天后 | ||
1357102050100 | 4.33.35.08.59.9101.3103.780.0 | 324.0295.1356.1253.4216.0192.7187.4 | 336.4298.2355.7257.9218.4201.6193.1 | 334.7307.9368.3262.8224.1233.1215.7 |
表7中“处理次数”意为Nanomiser处理的次数,其中样品以Nanomiser处理,回收的混合物立即以Nanomiser再处理,并且重复这些步骤。
Claims (25)
1.制备具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的方法,其包括步骤1)将药物溶解于至少一种良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与所述良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;3)将所制备的混合液使用高压均化器直接在一定压力下乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于经高压均化器的通路循环对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂;并且将含药物溶液添加至所述循环的可混合溶剂中而混合它们的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其中药物为在水中具有1mg/ml或更小溶解度的难溶性药物。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的制备方法,其特征在于将分散剂溶解于1)一种或一种以上良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液或2)对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与所述良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂中的至少一种溶剂中。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中分散剂在溶解分散剂的溶剂中的浓度为0.01%至50%W/V。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其中分散剂为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、卵磷脂、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的制备方法,其中在混合含药物溶液和对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与所述含药物溶液可混合的溶剂的步骤中,含药物溶液的量是对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与所述含药物溶液可混合的溶剂的量的0.01%至50%V/V。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的制备方法,其中平均粒度为100nm至400nm。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的制备方法,其中高压均化器为Microfluidizer、piston-gap均化器、Manton Gaulin均化器或Nanomiser。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其中高压均化器为Microfluidizer或Nanomiser。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的制备方法,其中药物为抗肿瘤药、抗生素、抗炎药、镇痛药、用于治疗骨质疏松症的药物、降血脂药、抗菌药、镇静药、精神安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、用于治疗消化系统疾病的药物、用于治疗过敏性疾病的药物、抗高血压药、抗动脉硬化药、抗糖尿病药、激素药物和脂溶性维生素制剂。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的制备方法,其中在500至40000psi的设定处理压力下使用高压均化器。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其中高压均化器为Microfluidizer并且其中设定处理压力为1000至6000psi。
14.根据权利要求12所述的制备方法,其中高压均化器为Nanomiser并且其中设定处理压力为6000至20000psi。
15.制备具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的任意浓度悬浮液或粉状药物超微粒子的方法,其包括步骤1)将药物溶解于一种或一种以上良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将含药物溶液与对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂混合;3)将所制备的混合液使用高压均化器直接在一定的压力下乳化而无需实施用于调整药物以便使之具有100μm或更小平均粒度的预处理步骤;4)经高压均化器处理之后,从药物超微粒子的悬浮液中除去部分或全部的溶剂。
16.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于经高压均化器的通路循环对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂,并且将含药物溶液加至所述循环的可混合溶剂而混合它们。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法,其中经高压均化器处理之后,从药物超微粒子悬浮液中除去部分或全部的溶剂的步骤为冷冻干燥。
18.装备了在线注入器的高压均化器,其包含高压均化器和注入器,其中如图1所示的高压均化器包含经细管连接的储蓄器、加压泵和乳化器,将用于添加含有溶解于一种或一种以上良溶剂或良溶剂混合物中的药物的含药物溶液的注入器在从储蓄器至乳化器的细管中循环液体的通路的任何位置处与高压均化器整合。
19.根据权利要求18所述的装备了在线注入器的高压均化器,其中如图2所示,注入器在连接储蓄器和加压泵之间的细管通路的任何位置处整合。
20.根据权利要求18所述的装备了在线注入器的高压均化器,其中如图3所示,注入器在连接加压泵和乳化器之间的细管通路的任何位置处整合。
21.根据权利要求18至20中任意一项所述的装备了在线注入器的高压均化器,其中注入器通过接头和/或混合器在细管通路的任何位置处整合。
22.根据权利要求18至21中任意一项所述的装备了在线注入器的高压均化器,所述高压均化器进一步包含用于调节循环液和/或含药物溶液的温度的调节器,其中所述调节器与乳化器和/或细管的部分或全部整合。
23.根据权利要求2或15所述的制备方法,其中高压均化器为权利要求18至22中任意一项所述的装备了在线注入器的高压均化器。
24.制备具有10nm至1000nm平均粒度的药物超微粒子的方法,其包括步骤1)将药物溶解于一种或一种以上良溶剂或良溶剂混合物中以制备含药物溶液;2)将这样的溶剂在权利要求18至22中任意一项所述装备了在线注入器的高压均化器的细管通路中循环,其中所述溶剂是对所述药物为不良溶剂或不良溶剂混合物并且与良溶剂或良溶剂混合物中溶解有药物的含药物溶液可混合的溶剂;3)通过在线注入器添加含药物溶液而混合含药物溶液和循环的可混合溶剂,以及4)使用高压均化器直接以一定的处理压力在线乳化处理所得到的混合物。
25.权利要求18所述的装备了在线注入器的高压均化器在含药物溶液乳化处理中的用途。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106943939A (zh) * | 2017-03-12 | 2017-07-14 | 广西农垦糖业集团良圻制糖有限公司 | 一种甘蔗制糖工艺过程磷酸添加系统 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2486881A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Chemstop Pty Ltd | Process for the preparation and activation of substances and a means of producing same |
JP2008540550A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | ビタミンk2を含むナノ粒子および制御放出組成物 |
KR101430767B1 (ko) * | 2005-07-18 | 2014-08-19 | 유니버시티 오브 메사츄세츠 로웰 | 나노에멀젼 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
DE102005053862A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
KR102110379B1 (ko) | 2005-12-01 | 2020-05-14 | 유니버시티 오브 메사츄세츠 로웰 | 보툴리눔 나노에멀젼 |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
WO2008070538A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Anterios, Inc. | Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin |
JP5292304B2 (ja) | 2006-12-01 | 2013-09-18 | アンテリオス, インコーポレイテッド | ペプチドナノ粒子およびその使用 |
CN101610754A (zh) | 2007-02-16 | 2009-12-23 | Aska制药株式会社 | 含有微粒油性混悬液的药物组合物 |
KR20150028856A (ko) | 2007-05-31 | 2015-03-16 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 핵산 나노입자 및 이의 용도 |
JP5428058B2 (ja) * | 2007-12-28 | 2014-02-26 | ライオン株式会社 | 微粒化エラグ酸化合物の製造方法 |
US8187554B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-05-29 | Microfluidics International Corporation | Apparatus and methods for nanoparticle generation and process intensification of transport and reaction systems |
DE102009008478A1 (de) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren |
EP2442794A1 (en) * | 2009-06-19 | 2012-04-25 | Nanoform Hungary Ltd. | Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof |
US8852644B2 (en) | 2010-03-22 | 2014-10-07 | Instillo Gmbh | Method and device for producing microparticles or nanoparticles |
US10350556B2 (en) | 2011-01-07 | 2019-07-16 | Microfluidics International Corporation | Low holdup volume mixing chamber |
US9199209B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-12-01 | Microfluidics International Corporation | Interaction chamber with flow inlet optimization |
US9079140B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-07-14 | Microfluidics International Corporation | Compact interaction chamber with multiple cross micro impinging jets |
CN103070920B (zh) * | 2013-02-03 | 2015-06-17 | 葛强 | 一种新型丹参超微粉颗粒中药饮片的制备工艺 |
KR102530041B1 (ko) | 2015-07-16 | 2023-05-08 | 오카와라 카코오키 가부시키 가이샤 | 습식 분산기 |
JP6278036B2 (ja) * | 2015-11-30 | 2018-02-14 | トヨタ自動車株式会社 | 粒子の製造方法 |
EP3510161A4 (en) | 2016-08-23 | 2020-04-22 | Akouos, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PERSONAL HEARING LOSS IN A PERSON |
EP3541358A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-09-25 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
US20220053795A1 (en) * | 2017-10-18 | 2022-02-24 | Gaurav Parekh | Method for Increasing the Solubility and Stability of Organic Compositions |
JP7321167B2 (ja) * | 2017-10-18 | 2023-08-04 | グランビア ニュートリショナルズ リミテッド | 保存安定性の窒素含有有機酸組成物 |
US11191723B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-12-07 | Delphi Scientific, Llc | Apparatus, systems, and methods for continuous manufacturing of nanomaterials and high purity chemicals |
CN110960602A (zh) * | 2019-12-20 | 2020-04-07 | 上海健康医学院 | 植物体中不溶性成分的提取及纳米化方法 |
BR112022016596A2 (pt) | 2020-02-21 | 2022-11-16 | Akouos Inc | Composições e métodos para o tratamento de debilitação auditiva não associada à idade em um indivíduo humano |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1018847A (fr) * | 1950-03-31 | 1953-01-13 | Perfectionnements aux homogénéiseurs ou analogues | |
DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
JPS61211342A (ja) * | 1985-03-15 | 1986-09-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 高分子超微粒子の製法 |
JPS6211342A (ja) * | 1985-07-09 | 1987-01-20 | Hitachi Cable Ltd | ル−プネツトワ−クの構成方法 |
FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
JPH082416B2 (ja) * | 1988-09-29 | 1996-01-17 | 宮崎県 | エマルションの製造方法 |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
ES2034891B1 (es) * | 1991-08-08 | 1993-12-16 | Cusi Lab | Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas. |
DE4221853A1 (de) * | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Fischer Artur Werke Gmbh | Anker zur Verankerung mittels einer Verbundmasse in einem Bohrloch eines Betonteils |
FR2692147B1 (fr) * | 1992-06-15 | 1995-02-24 | Centre Nat Rech Scient | Microsphères en polymère biorésorbable exemptes de tensioactif, leur préparation et leur application comme médicament. |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US6135628A (en) * | 1995-10-13 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. | Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations |
CA2299284C (en) * | 1997-08-05 | 2008-07-08 | Mfic Corporation | Multiple stream high pressure mixer/reactor |
CA2335472C (en) * | 1998-06-19 | 2008-10-28 | Rtp Pharma Inc. | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
JP2001031769A (ja) * | 1999-07-21 | 2001-02-06 | Kao Corp | エマルジョンの製造方法 |
WO2002055059A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-18 | Baxter Int | Method for preparing submicron particle suspensions |
US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
JP2002356419A (ja) * | 2001-03-29 | 2002-12-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 微粒薬物の製造法 |
-
2004
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106943939A (zh) * | 2017-03-12 | 2017-07-14 | 广西农垦糖业集团良圻制糖有限公司 | 一种甘蔗制糖工艺过程磷酸添加系统 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2004263040B2 (en) | 2010-03-11 |
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KR20060052849A (ko) | 2006-05-19 |
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WO2005013938A1 (ja) | 2005-02-17 |
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US20060151899A1 (en) | 2006-07-13 |
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---|---|---|
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