CN1496253A

CN1496253A - 新组合物

Info

Publication number: CN1496253A
Application number: CNA028065271A
Authority: CN
Inventors: B; B·西克曼; B·托林
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2004-05-12
Also published as: NO20034026L; KR20030082971A; SE0100901D0; ZA200306282B; BR0207760A; EP1370239A1; NO20034026D0; MXPA03007093A; US20040096494A1; WO2002074282A1; CA2435825A1; JP2004523577A; IL156818A0

Abstract

一种脂球形式的新药用组合物，该组合物包含(a)一种或多种释放NO的NSAIDs；(b)一种或多种表面活性剂；和(c)一种水相，并且本发明涉及制备此类组合物的方法和此类组合物在疼痛和炎症的治疗中的用途。

Description

新组合物

本发明领域

本发明涉及一种新的脂球形式的药用组合物，该组合物包含(a)一种或多种释放NO的NSAID；(b)一种或多种表面活性剂；和(c)一种水相，并且本发明涉及制备这样的组合物的方法。所要求保护的组合物打算经口、局部、直肠、鼻和胃肠外对人和动物给药。本发明也涉及所述新组合物在疼痛和炎症的治疗中的用途。

背景和现有技术

最近发现，与用于治疗疼痛和炎症的熟知药物NSAIDs相比，释放一氧化氮的非类固醇抗炎药物(在以下称为释放NO的NSAIDs或缺乏NO的NSAIDs)具有改良的副作用模式，如见WO 94/04484，WO94/12463，WO 95/09831和WO 95/30641。长期接受NSAIDs治疗的患者经常经历到胃肠道的副作用问题。

NO-NSAIDs通常为具有较差水溶性的亲脂性化合物。NO-NSAIDs实际上是不溶于水的。NO-NSAIDs的这种固有性质给配药师造成许多问题。对于口服给药，由于其在胃肠液体中的差的溶解性，胃肠道(GIT)对NO-NSAIDs的吸收可受溶解速率的限制，这种限制依次导致不好的生物利用度。对于胃肠外给药，特别是静脉内给药，需要以水溶液为基础的制剂，该制剂提供足够溶解性的NO-NSAID化合物，以便达到治疗的血浆水平。

已知表面活性剂能够增加水溶性差的化合物的溶剂度。已知以药物传递系统为基础的不同类型的表面活性剂，如胶束溶液、囊状系统，如脂质体和乳剂。

胶束溶液包含溶解于一种表面活性剂聚集体的药物，如在一种水性介质中的球形胶束。典型地，这些聚集体的直径约为所述表面活性剂分子的两个分子长度，即约十到一百埃。按照吉布斯相律，胶束溶液为一相体系。胶束体系的缺点是表面活性剂通常仅仅使溶解度适度增加，或为了获得足够的溶解度要求表面活性剂对药物的高比率。从毒理学的观点出发，高的表面活性剂负载是不利的。对于给予胶束体系，当胶束体系在胃肠道液体中或在血液中稀释时可有药物沉淀的危险。在口服给药中，沉淀可导致生物利用度降低。在静脉内给药中，药物沉淀可导致注射疼痛、静脉组织刺激和栓塞。

囊是双分子层体系，其中水性空间被一层(单层脂质体)或多层(低或多层脂质体)表面活性剂双分子层包围。在脂质体中这些双分子层由磷脂组成。亲水药物可加入到水相内，而亲脂性药物分配到表面活性剂的双分子层中。囊分散体是两相体系。典型地，所述囊的直径在纳米到微米的范围内，这取决于双分子层的数量。可加入到表面活性剂双分子层中的亲脂药物的量通常是低的，因为所述药物可打乱双分子层结构导致不稳定性。

通过像一种乳化剂一样发挥作用的表面活性剂的帮助，乳剂为一种液体在另一种不溶混的液体中的分散体。两种基本类型是可区分的，水包油型乳剂(o/w)和油包水型乳剂(w/o)。水包油型乳剂包含连续的水相，油滴分散在其中。在w/o乳剂中水相分散在一种油性连续介质中。对于静脉内给药，仅仅可以使用o/w乳剂，前提是油滴的尺寸小到足够防止阻塞毛细血管。亚微细粒结构的o/w乳剂一直用于胃肠外的长期营养。对于水溶性差的药物传递系统的乳剂至少包含四种成分，(a)一种药物，(b)一种油脂相，(c)一种乳化剂，和(d)一种水相。水溶性差的药物通常溶解在油脂相中。因此，在使用油脂相溶解药物的情况下，而其中的表面活性剂作为分散剂并且作为所述油相的稳定剂起作用。当用胶束和囊状体系时，o/w乳剂的增溶能力通常是低的。这由药物在油相中的溶解度所决定。

本发明概述

令人惊呀地发现，以上所述的问题可以通过基于一种新型的表面活性剂的NO-NSAIDs传递系统，即一种脂球形式的药用组合物来解决。

本发明公开含有以下成分的脂球形式的药用组合物

(a)一种或多种释放NO的NSAIDs；

(b)一种或多种表面活性剂；

(c)一种水相

其中释放NO的NSAIDs是一种亲脂性的核心，被一层或多层表面活性剂所包围，其中释放NO的NSAIDs和表面活性剂分散在一种水相中。

例如，为了调节水相和油相之间的密度，NO-NSAID化合物任选与一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂混合。NO-NSAIDs的密度通常大于水，并且密度调节可能有利于防止NO-NSAID脂球沉淀。也可通过增加水相的密度，如通过加糖、糖醇或盐调节密度。

根据溶解度，可将所述表面活性剂溶解于水相或亲脂相中。

NO-NSAIDs的独特的特征之一是许多这些亲脂化合物是油状的或受热软化的半固体，它们实际上是不溶于水的。因此它们可以作为o/w乳剂的油相。用一种表面活性剂可使这些化合物在水相中乳化提供由NO-NSAID化合物组成的脂球，所述NO-NSAID化合物作为一个被一种或多种表面活性剂单层包围的核心并分散在水性介质中。所述表面活性剂层稳定脂球抑制聚集和聚合。在乳化前可将受热软化的NO-NSAIDs在其熔点以上加热以便促进均化，或将受热软化的NO-NSAIDs溶解于液态NO-NSAID中或另一种亲脂性的与水不溶混的溶剂中。

依照本发明优选的释放NO的NSAIDs为式I化合物

其中

X为间隔基，即在一氧化氮的基团与NSAIDs之间形成一个桥的化合物；而

M选自以下任意一个基团

和

在本发明的一个优选实施方案中，间隔基X选自一个直链的、支链的或环状的亚烷基基团-(CH₂)-_n，其中n为一个2到10的整数；和-(CH₂)_m-O-(CH₂)_p-，其中m和p为2到10的整数；和-CH₂-pC₆H₄-CH₂-。

在本发明的一个实施方案中，在按照本发明的组合物中预期作为活性成分的NO-NSAIDs为在WO 94/04484，WO 94/12463，WO95/09831和WO 95/30641中公开和要求的化合物，这些文献通过引用结合到本文中。

按照本发明使用的具体的释放NO物质为

按照本发明使用的最优选的NO-NSAIDs为式Ia和Ig化合物。

适宜的表面活性剂包括，但不限于，磷脂如天然产生的磷脂如蛋卵磷脂和大豆卵磷脂；合成的或半合成的磷脂如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酸；乙氧基化磷脂如聚氧乙烯-磷脂酰乙醇胺；半乳糖脂和其它的醣脂类；胆汁酸如胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸和它们的盐；类固醇如胆固醇、谷甾醇、谷甾烷醇和它们的酯；乙氧基化的类固醇如聚氧乙烯谷甾醇；脂肪酸和它们的盐；脂肪酸的甘油单或二酯如单油酸酯和单硬脂酸酯；脂肪酸酯和醇；乙氧基化的脂肪酸、醚和酯；乙氧基化的蓖麻油，如Cremophor EL；乙氧基化的山梨聚糖酯如聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80(Tween 80)；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，和poloxamines如Tetronic 908或两种或多种此类表面活性剂的混合物。

所述表面活性剂优选为一种天然产生的、合成的或半合成的磷脂；一种聚丙烯聚乙烯嵌段共聚物；一种乙氧基化的山梨聚糖酯；或两种或多种此类表面活性剂的混合物。

更优选的表面活性剂为来自大豆的天然产生的磷脂与一种泊洛沙姆的组合物，优选泊洛沙姆407；或聚山梨醇酯80。

许多亲脂性的、与水不溶混的溶剂可用于本发明的组合物。典型的与水不能溶混的溶剂为植物油如大豆油、豆油、落花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油或向日葵油。适宜的溶剂也包括分馏的油如分馏的椰子油。与水不能溶混的溶剂也可为海洋动物油如鳕鱼肝油或其它的鱼油，也称为ω-3多不饱和油。作为选择，与水不能溶混的溶剂为一种介质或长链脂肪酸的酯，例如甘油单酯、二酯或三酯；或为一种化学修饰的或制造的材料如油酸乙酯、十四(烷)酸异丙酯、棕榈酸异丙酸酯、甘油酯或聚氧基氢化蓖麻油。本发明的组合物可包含NO-NSAID与一种或多种上述与水不能溶混的溶剂的混合物。

所述水相包含水并可根据预期给药的方式任选含有缓冲剂和盐；pH调节剂如氢氧化钠和盐酸；张力修饰剂如甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和葡萄糖；与水可溶混的溶剂如甘油、乙醇、聚乙二醇和丙二醇；密度修饰剂如多羟基化合物、糖、糖醇和盐；粘性修饰剂如增稠剂和胶凝剂；防腐剂如双氯苯双胍己烷，对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，和乙基汞硫化水杨酸钠；抗氧化剂如抗坏血酸和维生素E衍生物；味道修饰剂如糖、甜味剂和调味剂。

本发明的组合物一般含有最多可至液组合物重量30％，优选0.5-20％的一种或多种NO-NSAIDs或一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种与水不能溶混的溶剂的混合物。表面活性剂或表面活性剂混合物可以以最多可至该组合物的20％，优选0.1-10％重量的量存在。

用于制备本发明脂球制剂的分散技术可为常规的分散技术如高剪切搅拌、ultraturrax旋涡、超声处理、高压均化和微流化。优选使用高压均化或微流化。微球尺寸是组合物和分散相参数的函数。作为一个普通规则，微球的尺寸随着表面活性剂的量的增加而减少或随着油相的量的减少而减少。在稳定之前的分散期间，微球的尺寸也随着输入能量的增加而减少。另外能量输入也可导致微球尺寸增加，称为过乳化作用。

本脂球的微球尺寸一般在纳米和微米范围内，更具体地说是从50nm到50μm，优选200nm到5μm。对于胃肠外，特别是静脉内制剂，控制微球尺寸是重要的。对于静脉内给药，平均微球尺寸应该在1μm以下，优选200-500nm，基本没有超过5μm的微球存在。

按照本发明的脂球形式的药用组合物适宜经口、胃肠外、局部、鼻和直肠给予NO-NSAIDs。当用于胃肠外给药时，制剂必须是无菌的。优选通过高压灭菌(autoclavation)进行灭菌。对于胃肠外给药制剂中的成分必须是注射级的并且是被批准用于此类给药的。除非它们包括在贴片中，局部制剂应该优选为粘性的和易涂开的。

用于本发明组合物的NO-NSAIDs的总量优选在每单位剂量50-1500mg的范围内。在另外一个优选的实施方案中，用于所述组合物的NO-NSAIDs的量为每单位125-500mg。

本发明的药用脂球组合物特别用于治疗疼痛和炎症。措词“疼痛”打算包括，但不限于，感受伤害的疼痛和神经性的疼痛或它们的联合；剧烈的、间歇性的和慢性疼痛；癌症疼痛；类似病因的偏头痛和头痛。措词“炎症”打算包括，但不限于，类风湿性关节炎；骨关节炎；和青少年关节炎。

制备方法

按照本发明的组合物可以按照以下方法之一进行制备，其中

i)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，随之通过采用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将一种或多种NO-NSAIDs分散到水相中；或

ii)将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种表面活性剂混合，随之通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将该混合物分散到水相中；或

iii)将一种或多种表面活性剂加入到水相中并且将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂混合，随之通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs和亲脂性的与水不能溶混的溶剂的混合物分散在水相中；

iv)将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种表面活性剂及一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂混合，随之通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将该混合物分散在水相中；

v)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，并且将一种或多种表面活性剂与一种或多种NO-NSAIDs混合，随之通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs与表面活性剂的混合物分散在水相中；

vi)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，并且将一种或多种表面活性剂以及一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂与一种或多种NO-NSAIDs混合，随之通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs、表面活性剂和亲脂性的与水不能溶混的溶剂的混合物分散在水相中。

在乳化前可将受热软化的NO-NSAIDs加热到它们的熔点以上以便促进均化，或可将其溶解于一种液态的NO-NSAID中或另一种亲脂性的、与水不能溶混的溶剂中。

本发明的详细描述

现在通过以下实施例将更详细地阐述本发明，这些实施例不能解释为限制本发明。

实施例1

成分实施例1.1 实施例1.2 实施例1.3 实施例1.4 实施例1.5

mg/g mg/g mg/g mg/g mg/g

式Ia化合物 0.77 1.30 1.06 1.06 21.2

分馏的椰子油 2.97 4.90 4.00 100.1 79.9

Phospholipon 0.76 1.32 1.08 21.6 21.6

80

泊洛沙姆407 1.61 2.81 2.30 45.9 45.9

水至1000 至1000 至1000 至1000 至1000

制备：

1.水相：用超声棒(Ultra Sonic rod)或高剪切混合器将分馏的大豆磷脂(Phospholipon 80)和泊洛沙姆407(Lutrol F17)分散在水中。

2.油相：在加热到最高可至60℃期间通过用手搅拌将式Ia化合物和椰子油混合。

3.将所述水相和油相倾在一起。通过用超声棒超声处理或通过首先用高剪切混合器混合，然后用高压均化器均化直到平均微滴尺寸为＜300nm(通过在Malvern PCS 4700中的光子关联能谱法测量)形成乳剂。

任选使该乳剂高压灭菌(121℃15分钟)以防止微生物生长，然后在室温下储存至少6个月。

在实施例1.1的脂球中式Ia化合物的口服生物利用度在大鼠中为88％(4ml/kg)，根据它的代谢物萘普生的相关的生物利用度进行测量(相对于给予的式Ia化合物的剂量分析萘普生血浆水平)。

实施例2

成分实施例2.1 实施例2.2

m/gg mg/g

式Ia化合物 0.87 1.30

分馏的椰子油 3.28 4.87

聚山梨醇酯80 1.38 2.06

羧甲基纤维素钠，粘性媒介 14.6 14.9

水至1000 至1000

制备：

1.油相：在加热到最高可至60℃期间通过用手搅拌将式Ia化合物和椰子油混合。

2.将聚山梨醇酯加入到该油相中，然后将该混合物加热到60℃并用高剪切混合器搅拌1分钟。

3.分批小量加入加热到60℃的水，同时用高剪切混合器搅拌。水的总量大约为第1步油相的量的两倍。

4.在60用高剪切混合器搅拌该混合物2分钟。

5.当冷却到室温时用高剪切混合器搅拌2分钟。

6.加入乳液量的两倍量的水，然后混合该化合物直到均化。

7.加入1.5％在水中的羧甲基纤维素钠的悬浮液，粘性媒介。磁力搅拌10分钟。

平均微滴尺寸为＜2μm，90％的微滴＜5μm(在Coulter LS230中用激光衍射测量)。

在实施例2.1中式Ia化合物的口服生物利用度在大鼠中为95％(4ml/kg)，根据它的代谢物萘普生的相关的生物利用度进行测量(相对于给予的式Ia化合物的剂量分析萘普生血浆水平)。

实施例3

成分实施例3.1

mg/g

式Ia化合物 187.5

聚山梨醇酯80 62.5

水 750.0

制备：

1.油相：在最高60℃下，用高剪切混合器混合式Ia化合物和聚山梨醇酯。

2.分批小量加入加热到60℃的水，同时用高剪切混合器搅拌。水的总量大约为第1步油相的量的两倍。

3.在60℃用高剪切混合器搅拌2分钟。

4.当冷却到室温时用高剪切混合器搅拌2分钟。

5.加入余下的水并用磁力混合直到均化。

平均微滴尺寸为＜2μm，90％的微滴＜5μm(用LS测量)。

实施例4

成分实施例4.1

mg/g

式Ig化合物 0.25

分馏的椰子油 0.94

Phospholipon 80 0.25

泊洛沙姆407 0.54

水至1000

制备：

1.水相：用适宜的混合设备将分馏的大豆磷脂(Phospholipon 80)和泊洛沙姆407(Lutrol F127)分散在水中。

2.油相：在轻柔的搅拌期间混合式Ig化合物和椰子油。

3.搅拌期间将所述水相缓慢地加入到油相中。如用一个超声棒或均化器均化乳液以排除大微滴的危险。

形成的90％或以上的微滴具有小于0.2μm的微粒尺寸。

实施例5

成分实施例5.1

mg/g

式Ig化合物 0.413

分馏的椰子油 99.6

泊洛沙姆407 19.8

水至1000

成分实施例5.2

mg/g

式IL化合物 0.429

分馏的椰子油 100

泊洛沙姆407 19.8

水至1000

成分实施例5.3

mg/g

式Ic化合物 0.357

分馏的椰子油 99.6

泊洛沙姆407 9.8

水至1000

成分实施例5.4

mg/g

式If化合物 0.419

分馏的椰子油 99.6

泊洛沙姆407 19.8

水至1000

制备：

1.油相：通过搅拌分别将释放NO的化合物Ig、IL、Ic和If与椰子油混合。如果需要加热到最高可至40℃。

2.水相：用高剪切混合器将泊洛沙姆407分散于水中。

3.将所述水相和油相混合在一起。首先通过用高剪切混合器混合，然后用高压均化器均化形成乳液。

微滴尺寸平均为0.13-0.15μm，99％的微滴＜0.23-0.25μm(在CoulterLS230中用激光衍射测量)。

式Ig化合物和式IL化合物在脂球中的口服生物利用度在小种猪中(5ml/kg)分别为85％和104％，相对于在静脉内给予双氯芬酸后的全身暴露表达为全身暴露于双氯芬酸(它们的活性代谢物)。

式Ic化合物和式If化合物在脂球中的口服生物利用度在小猪(minipig)中(5ml/kg)分别为82％和80％，相对于在静脉内给予酮洛芬后的全身暴露表达为全身暴露到酮洛芬(它们的活性代谢物)中。

实施例6

成分实施例6.1

mg/g

式Ia化合物 20.8

式Ia的3H-标记化合物 7×10^-8

泊洛沙姆407 4.16

水至1000

制备：

1.水相：将泊洛沙姆407溶解于冷水中过夜。

2.油相：通过加入更多的乙醇将溶解于乙醇中的式Ia化合物和式Ia的3H-标记化合物混合，然后蒸发乙醇。

3.将所述水相和油相混合在一起。通过用一个超声棒超声处理形成乳液。

在用人的皮肤进行的体外渗入研究中，达到在0.20-0.72μg/cm²/h之间的一个稳态流量。

实施例7

成分实施例7.1

mg/g

式Ia化合物 20.8

分馏的椰子油 78.2

泊洛沙姆407 19.8

水至1000

制备：

1.油相：通过搅拌将释放NO的化合物与椰子油混合。最高加热到60℃。在加热到最高可至60℃期间将泊洛沙姆407溶解于油混合物中。

2.将水和油相倾在一起。首先通过用高剪切混合器混合，然后用高压均化器均化使形成乳液。

为了防止微生物生长任选对乳液进行热处理(在121℃加热≤15分钟)。

微滴尺寸平均为＜0.5μm，99％的微滴＜2μm(在Coulter LS230中用激光衍射测量)。

Claims

1.一种脂球形式的药用组合物，该组合物包含

(a)一种或多种释放NO的NSAIDs；

(b)一种或多种表面活性剂；和

(c)一种水相，其中释放NO的NSAIDs是一种亲脂性的核心，被一层或多层表面活性剂所包围，释放NO的NSAIDs和表面活性剂分散在一种水相中。

2.一种按照权利要求1的药用组合物，其中释放NO的NSAID是一种式I化合物

其中

X为间隔基，而

M选自以下任意一个基团

和

3.一种按照权利要求2的药用组合物，其中释放NO的NSAID的间隔基X选自一个直链、支链或环状的亚烷基基团-(CH₂)-_n，其中n为一个2到10的整数；-(CH₂)_m-O-(CH₂)_p-，其中m和p为2到10的整数；和-CH₂-pC₆H₄-CH₂-。

4.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，其中释放NO的NSAID选自以下任意一种化合物

5.一种按照权利要求4的药用组合物，其中释放NO的NSAID为式Ia化合物。

6.一种按照权利要求4的药用组合物，其中释放NO的NSAID为式Ic、If、Ig或IL化合物。

7.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，其中所述的表面活性剂选自磷脂如天然产生的磷脂；合成的或半合成的磷脂；乙氧基化的磷脂；半乳糖脂和其它的醣脂类；胆汁酸和它们的盐；类固醇及其酯；乙氧基化的类固醇；脂肪酸和它们的盐；脂肪酸的甘油单酯或二酯；脂肪酸酯和醇；乙氧基化的脂肪酸、醚和酯；乙氧基化的蓖麻油；乙氧基化的山梨聚糖酯；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆和poloxamines；或这些表面活性剂的两种或多种混合物。

8.一种按照权利要求7的药用组合物，其中所述表面活性剂为天然产生的、合成的或半合成的磷脂之一；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物；乙氧基化的山梨聚糖酯；或这些表面活性剂的两种或多种混合物。

9.一种按照权利要求7的药用组合物，其中所述表面活性剂为一种联合泊洛沙姆的天然产生的大豆磷脂。

10.一种按照权利要求7的药用组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。

11.一种按照权利要求1-10中任意一项的药用组合物，其中释放NO的NSAID的亲脂性核心还包含一种或多种亲脂性的、与水不能溶混的溶剂。

12.一种按照权利要求11的药用组合物，其中亲脂性的与水不能溶混的溶剂为植物油；分馏的油；海洋动物油、中链或长链脂肪酸的酯、化学修饰的或制备的材料；或两种或多种以上与水不能溶混的溶剂的混合物。

13.一种按照权利要求11的药用组合物，其中亲脂性的、与水不能溶混的溶剂为分馏的椰子油。

14.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，其中所述水相含有水和一种或多种缓冲剂；盐；pH调节剂；张力修饰剂；与水可以溶混的溶剂；密度修饰剂；粘性修饰剂；防腐剂；抗氧化剂；和调味剂。

15.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，其中所述释放NO的NSAID或释放NO的NSAID与水不能溶混的溶剂的量至多为所述组合物的30％重量。

16.一种按照权利要求15的药用组合物，其中所述释放NO的NSAID或释放NO的NSAID与水不能溶混的溶剂的量为该组合物的0.5-20％重量。

17.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，其中所述表面活性剂的量至多为该组合物的20％重量。

18.一种按照权利要求17的药用组合物，其中所述表面活性剂的量为该组合物的0.1-10％重量。

19.一种按照前述权利要求中任意一项的药用组合物，所述组合物经口、直肠、胃肠外、鼻或局部给予人或动物。

20.按照权利要求1-18的药用组合物用于治疗的用途。

21.按照权利要求20的用途，该用途为治疗疼痛。

22.按照权利要求20的用途，该用途为治疗炎症。

23.一种治疗疼痛的方法，该方法包括用按照权利要求1-18中任意一项的药用组合物治疗患有所述疾病的患者。

24.一种治疗炎症的方法，该方法包括用按照权利要求1-18中任意一项的药用组合物治疗患有所述疾病的患者。

25.一种制备按照权利要求1-20中任意一项的组合物的方法，其中

i)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，然后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将一种或多种NO-NSAIDs分散到水相中；或

ii)将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种表面活性剂混合，随后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将该混合物分散到水相中；或

iii)将一种或多种表面活性剂加入到水相中并且将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂混合，随后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs和亲脂性的与水不能溶混的溶剂的混合物分散在水相中；或

iv)将一种或多种NO-NSAIDs与一种或多种表面活性剂及一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂混合，随后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将该混合物分散在水相中；或

v)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，并且将一种或多种表面活性剂与一种或多种NO-NSAIDs混合，随后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs与表面活性剂的混合物分散在水相中；或

vi)将一种或多种表面活性剂加入到水相中，并且将一种或多种表面活性剂以及一种或多种亲脂性的与水不能溶混的溶剂与一种或多种NO-NSAIDs混合，随后通过使用常规的分散技术如高剪切混合、超声处理或高压均化将NO-NSAIDs、表面活性剂和亲脂性的与水不能溶混的溶剂的混合物分散在水相中。

26.一种按照权利要求25的方法，其中释放NO的NSAIDs在分散到水相中之前被加热到其熔点以上。