SK12572002A3 - Nový samoemulzifikačný dávkovací systém lieku - Google Patents
Nový samoemulzifikačný dávkovací systém lieku Download PDFInfo
- Publication number
- SK12572002A3 SK12572002A3 SK1257-2002A SK12572002A SK12572002A3 SK 12572002 A3 SK12572002 A3 SK 12572002A3 SK 12572002 A SK12572002 A SK 12572002A SK 12572002 A3 SK12572002 A3 SK 12572002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oil
- composition according
- omeprazole
- surfactant
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 110
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 43
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 17
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 9
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 9
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YAMFWQIVVMITPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YAMFWQIVVMITPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920002366 Tetronic® 1307 Polymers 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001200 fecal consistency Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229950007914 pirazolac Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000012779 reinforcing material Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej farmaceutickej kompozície vo forme emulzného pred-koncentrátu, jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej uvedenú kompozíciu, jej použitia pri liečení, ako aj spôsobu jej prípravy.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré sa bežne označujú skratkou NSAID, sú dobre známymi liečivami na liečenie bolesti a zápalu. Jednou z hlavných nevýhod pri použití NSAID je to, že majú závažné gastro-intestinálne vedľajšie účinky. Pacienti, ktorí podstupujú liečbu s NSAID počas dlhšieho časového obdobia, ako napríklad s naproxenom, majú často problémy s vedľajšími účinkami na žalúdok a gastrointestinálny trakt.
Pred nedávnom sa zistilo, že NSAID zlúčeniny uvoľňujúce oxid dusíka (v ďalšom NO-uvoľňujúce NSAID), vykazujú zlepšený profil vedľajších účinkov, pozri napríklad medzinárodné patentové dokumenty WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641.
NO-uvoľňujúce NSAID sú lipofilnými zlúčeninami so slabou rozpustnosťou vo vode: Môžu sa zatriediť do 2 tried, podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (Biopharmaceutical Classification System), ktorý navrhli Amidon a kol. (Pharm. Res. 12, (1995), str. 413 - 420). Liečivá tejto triedy sa vyznačujú nízkou rozpustnosťou vo vode, ale primerane dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémom pri týchto zlúčeninách je to, že ich absorpcia z gastrointestinálneho traktu (GIT) môže byť limitovaná mierou rozpúšťania, čo má za následok slabú biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.
Medzinárodný patentový dokument WO 95/08983 opisuje samoemulzifikačnú kompozíciu na orálne podávanie, ktorá tvorí mikroemulziu in situ, ak je v kontakte s biologickými kvapalinami. Táto kompozícia sa môže charakterizovať ako samo-mikroemulzifíkačný systém dávkovania lieku (selfmicroemulsifying drug delivery systém, SMEDDS) a obsahuje
-2najmenej
- účinnú zlúčeninu,
- lipofilnú fázu pozostávajúcu zo zmesi glyceridov a esterov mastných kyselín,
- povrchovo aktívne činidlo,
- pomocné povrchovo aktívne činidlo, a
- hydrofilnú fázu, ktorá sa dosiahne po ingescii vplyvom fyziologickej kvapaliny tráviaceho média.
Predložený vynález sa v niekoľkých aspektoch odlišuje od medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 a ďalších SMEDDS. Zatiaľ čo kompozície opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 95/08983 tvoria mikroemulziu in situ, kompozície podľa predloženého vynálezu tvoria emulziu. SMEDDS podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 požadujú prítomnosť lipofilnej fázy na rozpustenie účinnej zlúčeniny. Takáto lipofilná solubilizačná fáza nie je podľa predloženého vynálezu potrebná, pretože účinná zlúčenina, NO-uvoľňujúca NSAID, je schopná samotná vytvárať olejovú fázu in situ emulzie. Kompozície podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 obsahujú, okrem povrchovo aktívneho činidla ešte ďalšie povrchové aktívne činidlo. Prítomnosť ďalšieho povrchovo aktívneho činidla nie je pri kompozíciách podľa predloženého vynálezu potrebná, čím sa na minimum znižujú toxikologické parametre.
Európsky patentový dokument EP 274 870 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID) a povrchovo aktívne činidlo, pričom kompozícia je schopná po orálnom podaní tvoriť micely obsahujúce NSAID. Zistilo sa, že tieto micely predstavujú predovšetkým vhodnú formu na orálne podávanie NSAID, čím sa zmierňujú ich nepriaznivé účinky na gastrointestinálny trakt (GIT). Micely sa zhlukujú, pričom sa povrchové molekuly vo všeobecnosti zoskupujú do guľovitej štruktúry s hydrofóbnou oblasťou na jadre, odtienené, vo vodnom roztoku, od vody plášťom vonkajších hydrofilných oblastí. Liečivo sa zvyčajne rozpúšťa v povrchovo aktívnom činidle. Micely musia byť
-3v protiklade, pokiaľ ide o ich štruktúru, s emulziami, ktoré sa tvoria prostredníctvom kompozícií podľa predloženého vynálezu. Zatiaľ čo micely sú termodynamicky stabilnými jednofázovými systémami (podľa Gibbsonovho fázového zákona), v ktorých agregáty majú zvyčajne priemer približne dve dĺžky molekuly tvoriacej povrchovo aktívne činidlo, t.j. poriadku niekoľko desiatok až stoviek Angstromov (Á), emulzie sú oveľa väčšími agregátmi, s priemerom poriadku nanometrov až mikrometrov, pozostávajúce z olejového jadra, ktoré je obklopené jednou alebo niekoľkými vrstvami povrchovo aktívnych činidiel. Emulzie sú vo všeobecnosti dvojfázovými systémami a sú termodynamicky nestabilné (ale môžu byť kinetický stabilné). Ďalším hlavným rozdielom medzi kompozíciami podľa európskeho patentového dokumentu EP 274 870 a kompozíciami podľa predloženého vynálezu je povaha účinnej zlúčeniny. Zatiaľ čo NSAID majú povahu kryštalických práškov, NO-uvoľňujúce NSAID alebo zmesi NO-uvoľňujúcich NSAID, používaných podľa predloženého vynálezu, sú v olejovej forme alebo sú v polopevnej teplom mäknúcej forme. Okrem toho micely zvyčajne vyžadujú oveľa vyšší pomer liečivo : povrchovo aktívne činidlo, v porovnaní s pomerom olej: povrchovo aktívne činidlo, ktorý vyžaduje formu emulzie.
Jednou z osobitých vlastností NO-uvoľňujúcich NSAID je to, že mnohé z týchto zlúčenín sú olejmi alebo polopevnými teplom mäknúcimi látkami, ktoré sú prakticky nerozpustné vo vode. Pri vysokej dávke NO-uvoľňujúcich NSAID, napríklad ak dávka predstavuje viac ako 350 mg, je obťažné formulovať tablety s primeranou veľkosťou veľkého množstva oleja lebo polopevnej látky. Lipofilné NO-uvoľňujúce NSAID sa však môžu formulovať ako emulzie olej-vo-vode, kde zlúčenina vytvára, alebo je časťou, olejovej fázy emulgovanej vo vode pomocou jedného alebo viacerých povrchovo aktívnych činidiel.
Vo farmakokinetických štúdiách so zvieratami sa prekvapujúco zistilo, že takéto emulzie olej-vo-vode NO-uvoľňujúcich NSAID preukazujú oveľa lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s neemulgovanou látkou. Problémom pri emulziách je však to, že sú termodynamicky nestabilné a majú slabú stabilitu pri skladovaní počas dlhšieho obdobia, pretože často majú tendenciu koalescencie, skrémovatenia/sedimentácie alebo separácie fáz. Okrem toho nepredstavujú konvenčnú dávkovú formu na orálne podávanie, pretože sú často potrebné veľké
-4objemy na zapracovanie do jednej dávky, a nepríjemná horká alebo mydlová chuť môže byť hlavným problémom. Okrem iného tiež nie je možné plniť emulzie olej-vovode do želatínových kapsúl, pretože vysoký obsah vody v emulzii nie je kompatibilný s obalom kapsuly a mohol by ho rozpúšťať.
Podstata vynálezu
Vyššie uvedené problémy boli teraz vyriešené poskytnutím nového samoemulzifikačného systému dávkovania lieku, bežne známeho ako SEDDS, ktorý je vhodný na orálne podávanie. Predovšetkým výhodne sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície vhodnej na orálne podávanie, vo forme emulzného pred-koncentrátu, ktorý obsahuje (i) jedno alebo viac NO-uvoľňujúceho nesteroidného protizápalového liečiva (nesteroidných protizápalových liečiv);
(ii) jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel;
(iii) prípadne olej alebo polopevný tuk;
pričom uvedená kompozícia tvorí in situ emulziu olej-vo-vode po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu ďalej prípadne obsahovať jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom.
Kompozícia bude tvoriť in situ emulziu malých kvapôčok olej-vo-vode s veľkosťou nanometra až mikrónu, po kontakte s gastrointestinálnymi kvapalinami, pričom kvapôčky sú tvorené jedným alebo viacerým NO-uvoľňujúcimi NSAID, tvoriacimi jadro kvapôčky, ktoré je pokryté jednou alebo niekoľkými vrstvami povrchovo aktívneho činidla. In situ vytvorená emulzia olej-vo-vode bude zabezpečovať dobrú biologickú dostupnosť NO-uvoľňujúceho NSAID po orálnom podaní. Skladovacia stabilita emulzie nie je dotknutá, pretože emulzia sa nevytvorí, pokým pred-koncentrát neprijme pacient, t.j. najskôr v momente podania. Možnosť nepríjemnej chuti pred-koncentrátu nie je problémom, ak sa tento naplní do kapsúl.
-5Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je emulzným predkoncentrátom v čase podávania pacientovi. Emulzný pred-koncentrát sa môže plniť do oddelených jednotkových dávkových foriem, ako sú kapsule, pitné ampulky a dávkové vankúšiky, alebo môžu byť alternatívne tvorené vo forme iných vhodných dávkových foriem, ako žuvacích mäkkých piluliek a žuvacích pastiliek.
Po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny, sa emulzný pred-koncentrát transformuje na emulziu olej-vo-vode. Kompozícia bude teda v gastrointestinálnom trakte (Gl trakt) tvoriť in situ emulziu olej-vo-vode. Rýchlosť uvoľňovania liečiva z kompozície je určená veľkosťou kvapôčok in situ emulzie a polaritou emulzných kvapôčok, pričom polarita je regulovaná hydrofilnoulipofilnou bilanciou (HLB) zmesi liečivo/povrchovo aktívne činidlo a koncentráciou povrchovo aktívneho činidla. Vo všeobecnosti, malá veľkosť kvapôčok a vysoká polarita spôsobuje vysokú rýchlosť uvoľňovania liečiva (N. H. Shah a kol., Int. J. Pharm. 106 (1994), str. 15 - 23).
Výraz NSAID je definovaný ako nesteroidné protizápalové liečivo, t.j. akékoľvek liečivo, ktoré má protizápalový účinok, ale pričom táto zlúčenina nepatrí ku zlúčeninám triedy steroidov. Odborník skúsený v odbore bude vedieť, ktoré zlúčeniny spadajú pod definíciu NSAID. Príkladmi špecifických NSAID sú naproxen, diclofenac, aceclofenac, indometacin, ketorolac, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofen. ketoprofen, naproxen, azapropazon, nabumeton, carprofen, kyselina tiaprofenová, suprofen, indoprofen, etodolac, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, bermoprofen, pirazolac, zaltoprofen, nabumeton, bromfenac, ampiroxicam a lornoxicam. Tento zoznam však v žiadnom prípade nemožno považovať za vyčerpávajúci. Výraz NO-uvoľňujúce NSAID je mienený tak, že zahrňuje akékoľvek nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID), jeho soľ alebo enantiomér, ktoré majú schopnosť uvoľňovať oxid dusíka.
NO-uvoľňujúce NSAID sú lipofilnými zlúčeninami so slabou rozpustnosťou vo vode. Môžu sa zatriediť do dvoch tried, podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (Biopharmaceutical Classification System), ktorý navrhli Amidon a kol. (Pharm. Res. 12 (1995), 413-420). Liečivá tejto triedy sa vyznačujú nízkou rozpustnosťou vo vode, ale primerane dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémom pri týchto zlúčeninách je to, že ich absorpcia z gastrointestinálneho
-6traktu (GIT) môže byť limitovaná mierou rozpúšťania, čo má za následok slabú biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.
Výhodnými NO-uvoľňujúcimi NSAID podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca I
O
II (I)
M-C-O-X-ONO2 v ktorom
X znamená spacer, t.j. zlúčeninu tvoriacu most medzi skupinou nesúcou oxid dusíka a NSAID; a
M je zvolené zo skupiny zahrňujúcej
-Ί -
Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je spacer X zvolený zo skupiny zahrňujúcej lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylénovú skupinu -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo od 2 do 10; a -(CH2)m-O-(CH2)p-, kde m a p znamenajú celé čísla od 2 do 10; a -CH2-pC6H4-CH2-.
V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu NO-uvoľňujúcimi NSAID, ktoré sú uvažované ako účinná zlúčenina (účinné zlúčeniny) v SEDDS prípravku podľa predloženého vynálezu, sú zlúčeniny opísané a nárokované v medzinárodných patentových dokumentoch WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641, ktoré sú tu týmto začlenené formou odkazu.
Špecifickými NO-uvoľňujúcimi látkami využiteľnými v súlade s predloženým vynálezom, sú
ο όνο2 (lf)
-11 NSAID sú v prirodzenej v práškovej forme, zatiaľ čo NO-uvoľňujúce NSAID prevažne poskytuje zlúčeninu v polopevnej forme alebo vo forme oleja, vďaka spaceru. Táto jedinečná vlastnosť poskytuje výhodu vtom, že kemulznému predkoncentrátu nie je potrebné pridávať žiaden externý lipofilný olejový alebo polopevný základ, pretože toto je prirodzenou vlastnosťou liečiva. Okrem toho sa farmakologicky inertný olej alebo polopevný tuk môže pridať k farmaceutickej kompozícii s použitím plniva alebo ako regulátor viskozity. Plniace činidlo môže byť potrebné na to, aby zvyšovalo presnosť dávkovania pri nízkych dávkach. Regulátor viskozity môže byť potrebný na to, aby sa nastavila optimálna viskozita na plnenie kompozície, napríklad do kapsúl. Pri plnení kvapaliny do kapsúl pri príslušne vysokej rýchlosti sa vyžaduje opatrné nastavenie viskozity v rozsahu, ktorý zabraňuje skĺznutiu k nízkym hodnotám viskozity a uberaniu sa k vzniku vysokých hodnôt viskozity. Okrem toho sa rozsah viskozity musí zvoliť tak, aby poskytoval prečerpávateľnú formuláciu. Rozsah viskozity, ktorý sa typicky požaduje pre plnenie kvapalín do kapsúl predstavuje 0,1 až 25 Pas.
Celkové množstvo NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID) použité v kompozícii podľa predloženého vynálezu je výhodne v rozsahu od 50 do 1500 mg na jednotkovú dávku. V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení predstavuje množstvo NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID), použité v kompozícii podľa vynálezu 125 až 500 mg na jednotkovú dávku.
Výraz jednotková dávka je definovaný ako množstvo účinnej zlúčeniny podávanej v jednej oddelenej kapsule alebo rozpustenej v jednom pohári vody.
Výraz povrchovo aktívne činidlo je definované ako povrchovo aktívne amfifilné zlúčeniny, ako sú blokové kopolyméry. Výhodnými povrchovo aktívnymi činidlami podľa predloženého vynálezu sú neiónové povrchovo aktívne činidlá, napríklad také, ktoré obsahujú polyetylénglykolové (PEG) reťazce, predovšetkým blokové kopolyméry, ako sú poloxaméry.
Príkladmi vhodných poloxamérov sú Poloxamer 407 (Pluronic F127(§); Poloxamer 401 (Pluronic L121 (š); Poloxamer 237 (Pluronic F87(§): Poloxamer 338 (Pluronic F138(g); Poloxamer 331 (Pluronic L101<§^; Poloxamer 231 (Pluronic L81<§); tetrafunkčný polyoxyetylénový-polyoxypropylénový blokový kopolymér
-12etyléndiamínu, známa ako Poloxamine 908 (Tetronic 908(§); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307(§); Poloxamine 1107 polyoxyetylénový-polyoxybutylénový blokový kopolymér, známy ako Polyglycol BM45® Tento zoznam je uvedený len na znázornenie príkladov povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu a v žiadnom prípade sa nemôže považovať za vyčerpávajúci alebo za obmedzenie rozsahu vynálezu.
Všetky vyššie uvedené povrchovo aktívne činidlá sú komerčne dostupné, napríklad od BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.
Celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla (činidiel) podľa predloženého vynálezu môže byť v rozsahu od 12,5 do 6000 mg, výhodne od 100 do 500 mg.
Pomer NO-uvoľňujúce NSAID : povrchovo aktívne činidlo môže varírovať od 1 : 0,1 do 1 :10, výhodne od 1 : 0,3 do 1 : 3.
Ak sa k farmaceutickej kompozícii pridá ďalší olej, týmto môže byť akýkoľvek olej, ak je inertný a kompatibilný s materiálom kapsule a taktiež ak je prijateľný na použitie vo farmaceutických prípravkoch. Odborník skúsený v odbore bude vedieť, aký olej je potrebné zvoliť na uvažované použitie. Príkladmi vhodných olejov, ktoré sa môžu použiť v súlade s predloženým vynálezom, sú rastlinné olej, ako je kokosový olej, kukuričný olej, sójový olej, repkový olej, požlťový olej a ricínový olej. Pre účely podľa predloženého vynálezu sú taktiež vhodné živočíšne oleje, ako je rybí olej a tríglyceridy.
Ak sa ako plnidlo pre farmaceutickú kompozíciu použije polopevný tuk, tento sa môže výhodne zvoliť z mono-, di- a triglyceridov a alkoholov mastných kyselín, ako je stearylalkohol, Gelucire 33/01® 39/01® 43/11®, glycerylpalmitostearátu, ako je Precirol ATO5(. Gelucire je zmesou získanou zmiešaním mono-, dia triesterov glycerolu, mono- a diesterov PEG alebo voľného PEG.
Predložený vynález sa v ďalšom týka použitia olejového (lipofilného) alebo polopevného NO-uvoľňujúceho NSAID ako účinnej zložky.
Ak sa vo farmaceutickej kompozícii podľa predloženého vynálezu použije olej alebo polopevný tuk, tento môže slúžiť tiež ako plnidlo alebo ako regulátor viskozity.
- 13Výraz alkoholy s krátkym reťazcom, použitý v súlade s predloženým vynálezom, sú tu definované ako lineárne alebo rozvetvené mono-, di- alebo trialkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi takýchto alkoholov s krátkym reťazcom, ktoré sú využiteľné podľa predloženého vynálezu, sú etanol, propylénglykol a glycerol.
i
Ak sa k farmaceutickej kompozícii podľa predloženého vynálezu pridá alkohol s krátkym reťazcom, rozpustnosť sa zvýši a sú potrebné menšie množstvá povrchovo aktívneho činidla.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa ako účinné zložky použijú dve alebo viac NO-uvoľňujúcich NSAID, pričom ktorékoľvek z uvedených liečiv môže byť prítomné vo forme oleja alebo polopevnej látky, alebo pričom najmenej jedno z uvedených liečiv je prítomné vo forme oleja lebo polopevnej látky a ďalšie jedno (alebo viaceré) môžu byť prítomné ako pevná látka, ktorá je rozpustená alebo suspendovaná v olejovej alebo polopevnej zlúčenine. Kombinácie dvoch alebo viacerých NO-uvoľňujúcich NSAID môžu byť výhodné v takom prípade, ak sa požaduje, aby sa dodávala vysoká NO-dávka málo účinného NO-uvoľňujúceho NSAID s vysokou dávkou, s vysokoúčinným NO-uvoľňujúcim NSAID s nízkou dávkou.
Predložený vynález sa ďalej týka kombinácie jednej alebo viacerých NOuvoľňujúcich NSAID a zlúčeniny inhibítora protónovej pumpy (proton púmp inhibitor, PPI) citlivej voči kyselinám. NO-NSAID sa musia formulovať tak, aby sa emulgovali v žalúdku, t.j. ako SEDDS formulácia, ako je opísané vyššie, pričom inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám (PPI) musí byť chránený pred kontaktom s kyslou žalúdočnou šťavou, napríklad enterickým potiahnutím. PPI potiahnuté enterickou vrstvou zostávajú neovplyvnené, až pokým nedosiahne tenké črevo, kde sa PPI uvoľňuje. Individuálne pripravené jednotky inhibítora protónovej pumpy (PPI) potiahnuté enterickou vrstvou sa môžu vmiešať do taveniny SEDDS. Alternatívne sa jednotky PPI môžu plniť do kapsúl naplnených so stuhnutým SEDDS, pričom môže byť potrebné, aby medzi SEDDS a pripravenými peletami PPI bola vrstva ochranného parafínu. V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení sa pripravené pelety PPI môžu vmiešať do kvapalného SEDDS prípravku.
- 14Kombinácia môže byť teda pevne určenou kombináciou, t.j. vo forme prípravku, v ktorom sa NO-uvoľňujúce NSAID (jedno alebo viaceré) a inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám, zmiešajú a následne sa plnia do vhodnej dávkovej jednotky. V alternatívnom uskutočnení podľa vynálezu sa inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám môže plniť do kapsuly s už stuhnutou formuláciou SEDDS jedného alebo viacerých NO-uvoľňujúcich NSAID; v takomto prípade sa môže požadovať, aby medzi formuláciou SEDDS a inhibítorom protónovej pumpy citlivým voči kyselinám bola vrstva ochranného parafínu alebo iného inertného materiálu. V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení sa inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám vmieša do kvapalnej formulácie SEDDS NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID).
V alternatívnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa NOuvoľňujúce NSAID (jedno alebo viaceré) a PPI môžu dodávať vo forme kitu, pričom sa NO-uvoľňujúce NSAID a PPI podávajú postupne, t.j. jedno po druhom. Poradie podávania nie je rozhodujúce, to znamená, že buď NO-uvoľňujúce NSAID alebo PPI sa môžu podávať ako prvé. Jedno uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa teda týka kombinovaného liečenia, pri ktorom sa jedno alebo viac NOuvoľňujúcich NSAID podáva pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, pričom následne sa podáva PPI, alebo vice verša.
Príkladmi inhibítorov protónovej pumpy vhodných na kombináciu s NOuvoľňujúcim NSAID v súlade s predloženým vynálezom, ako je uvedené vyššie, je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná alkalická soľ, alebo jeden z jej jednotlivých enantiomérov alebo alkalická soľ jednotlivého enantioméru:
Het—X—S—Het.*' (0 kde
Het1 znamená
kde v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný s R6 až, R9 sa prípadne môže zameniť za atóm dusíka bez substituentov;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, prípadne substituovanú so substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, halogén, fenylovú skupinu a fenylalkoxyskupinu;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;
R6 znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;
-16R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R3; a
R a R sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu; alkylové skupiny, alkoxyskupiny a ich časti môžu obsahovať rozvetvené alebo lineárne CrCg-reťazce, alebo zahrňujú cyklické alkylové skupiny, ako je cykloalkylalkylová skupina.
Príkladmi špecifických inhibítorov protónovej pumpy , ktoré sú vhodné podľa predloženého vynálezu, sú
OCH3
Omeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
H
ch3 ch3
Leminoprazol
I.
Η
Inhibítory protónovej pumpy citlivé voči kyselinám, použité v dávkových formách podľa vynálezu sa môžu použiť buď vo svojej neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+ alebo Li+ soli, výhodne Mg2+ soli. Vyššie uvedené zlúčeniny sa, tam kde je to vhodné, môžu použiť vracemickej forme alebo vo forme materiálovo čistého enantioméru, alebo alkalických solí jednotlivých enantiomérov.
Vhodné inhibítory protónovej pumpy sú opísané napríklad v európskych patentových dokumentoch EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, v anglickom patente GB 2 163 747 a v medzinárodnom patentovom dokumente WO 90/06925; a ďalšie špecificky vhodné zlúčeniny sú opísané v medzinárodných patentových dokumentoch WO 95/01977 a WO 94/27988.
Inhibítory protónovej pumpy použité v kombinácii podľa predloženého vynálezu, sa výhodne poskytujú vo forme peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich inhibitor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám. Kompozícia peliet potiahnutých enterickou vrstvou a jej príprava sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, ktorý je tu týmto zahrnutý vo forme odkazu.
Vhodnými kombináciami podľa predloženého vynálezu sú napríklad NOuvoľňujúce NSAID vzorca la a omeprazol alebo alkalická soľ omeprazolu, (S)omeprazol alebo alkalická soľ (S)-omeprazolu; alebo NO-uvoľňujúce NSAID vzorca
-19li a omeprazol alebo alkalická soľ omeprazolu, (S)-omeprazol alebo alkalická soľ (S)-omeprazolu.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa plní do oddelených dávkových foriem vhodných na orálne podávanie, ako sú kapsule, pitné ampulky a dávkové vankúšiky, alebo sa môžu formulovať ako iné vhodné orálne dávkové formy, ako sú žuvacie mäkké pilulky a žuvacie pastilky.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa farmaceutická kompozícia plní do tvrdých želatínových kapsúl, ale kapsule z alternatívnych materiálov, ako sú puzdrá na báze metylcelulózy a mäkké želatínové kapsule sa taktiež môžu použiť.
V alternatívnom uskutočnení podľa vynálezu sa farmaceutická kompozícia môže rozpustiť napríklad v pohári vody, čím sa umožní, aby pred-koncentrát vytvoril emulziu, ktorá sa môže prijať ako taká. Kompozície určené na rozpustenie pred podaním sa môžu plniť napríklad do mäkkých želatínových kapsúl, umelohmotných alebo hliníkových vankúšikov alebo do umelohmotných alebo sklenených ampúl. Táto vlastnosť je predovšetkým výhodná pri kompozíciách s vysokou dávkou, pri ktorých by sa vyžadovali veľké kapsule, pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehítanim kapsúl a pre pediatrických pacientov.
Vo výhodnom uskutočnení sa farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu plní do kapsúl. Výhodným kapsulami sú želatínové kapsule, ktoré môžu byť mäkké alebo tvrdé. Tvrdé želatínové kapsule pozostávajú z dvoch častí, uzáveru a telesa, ktoré navzájom do seba zapadajú. Tvrdé želatínové kapsule sa vyrábajú prázdne a plnia sa v separátnom operačnom kroku. Mäkkou želatínovou kapsulou je kapsula, ktorá sa vyrába a plní v jednom atóm istom pracovnom postupe.
Ako je uvedené vyššie, emulzný pred-koncentrát sa transformuje na emulziu olej-vo-vode po kontakte s gastrointestinálnymi kvapalinami, pričom sa uvoľňuje účinné liečivo. Kompozícia teda bude v gastrointestinálnom trakte (Gl trakte) tvoriť in situ emulziu olej-vo-vode.
-20Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je využiteľná predovšetkým pri liečení bolesti a zápalu. Výraz bolesť“ zahrňuje, ale nie je obmedzený na, nociceptívnu a neuropatickú bolesť alebo jej kombinácie; ako je akútna, intermitentná a chronická bolesť; bolesť pri rakovine; migréna a bolesť hlavy podobného pôvodu. Výraz zápal zahrňuje, ale nie je obmedzený na, reumatoidnú artritídu; osteoartritídu; ajuvenilnú artritídu.
Spôsoby prípravy
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť predovšetkým podľa nasledujúcich alternatívnych spôsobov:
I. Zmiešavanie
a) Olejovité alebo polopevné NO-uvoľňujúce NSAID sa predloží do nádoby a pridá sa pevné alebo polopevné povrchovo aktívne činidlo a pevný/olejový tuk (prípadne). Zmes sa zahrieva na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehikula, pričom sa prípravok skvapalní, dôkladne sa rozmieša aby bol homogénny (vizuálna kontrola) a pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
b) Alternatívne sa olejovité NO-uvoľňujúce NSAID vloží do nádoby a pridá sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo. Zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
c) V ďalšom alternatívnom spôsobe sa olejovité NO-uvoľňujúce NSAID vloží do nádoby a pridá sa jemne zomleté (veľkosť častíc < 177 μιτι) pevné povrchovo aktívne činidlo. Kvapalná zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
d) V ešte ďalšom alternatívnom spôsobe sa polopevné/pevné povrchovo aktívne činidlo (činidlá) vloží do nádoby a pridá sa jeden alebo viac alkoholov. Zmes sa zahreje na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehikula, pričom sa prípravok skvapalní, dôkladne sa rozmieša aby bol homogénny (vizuálna kontrola). Pridá sa
-21 NO-NSAID a zmes sa dôkladne rozmieša, aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
e) Veste ďalšom alternatívnom spôsobe sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo (činidlá) vloží do nádoby a pridá sa jeden alebo viac alkoholov. Zmes sa dôkladne premieša aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pridá sa NO-NSAID a zmes sa dôkladne mieša až pokým nie je homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
Aby sa kapsula pozostávajúca z dvoch častí alebo mäkká želatínová kapsula naplnila kvapalinou, prípravok musí mať viskozitu v určitom rozsahu, ako stanoví výrobca, pri teplote plnenia vhodnej pre tento spôsob. Pre kapsule pozostávajúce z dvoch častí predstavuje maximálna teplota plnenia približne 70 °C. Viskozita prípravku by mala zvyčajne byť v rozsahu 50 až 1000 cPoise (= 0,05 až 1 Pas) pri teplote zvolenej pre spôsob plnenia. Pri plnení prípravku do mäkkých želatínových kapsúl nesmie teplota prekročiť 30 až 40 °C (pričom presná teplota závisí od výrobcu). Prípravok musí byť kvapalný a mať viskozitu, ktorá umožňuje aby bol čerpateľný pri teplote plnenia. Aby sa pripravil kvapalný prípravok s vhodnou viskozitou, je potrebné použiť niekoľko prísad, napríklad Cremophor EL®
II. Plnenie
Pri spôsobe plnenia sa vyžaduje, aby kompozícia bola pri teplote plnenia v kvapalnej forme Polopevné teplom mäknúce kompozície sa preto plnia pri vyššej teplote ako je teplota skvapalnenia. Mäkké želatínové kapsule sa vyrábajú a plnia v jednom pracovnom postupe a môžu sa plniť pri teplotách až do 40 °C, zatiaľ čo, , I tvrdé želatínové kapsule sa môžu plniť pri teplotách až do 70 °C. Tvrdé želatínové kapsule plnené kompozíciami, ktoré zostávajú kvapalné pri skladovacej teplote vyžadujú utesnenie, napríklad pomocou želatínového páskovania, na zamedzenie netesností. Spôsob kvapalného plnenia tvrdých želatínových kapsúl a požiadavky na prípravky sú opísané napríklad v: W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Európe, October 1998: V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999: a E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, September/October 1989. Použitie kapsúl pozostávajúcich z dvoch častí umožňuje
-22plnenie viac ako jednej fázy do jednej kapsuly, ktoré sa môže požadovať pre bialebo multifázové uvoľňovanie liečiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm. 141 (1996), str. 9 - 16). Niekoľko fáz stužovacieho materiálu sa môže pridať v jednotlivých krokoch. Finálna fáza môže byť kvapalná, ak je to potrebné. Počet fáz je obmedzený len veľkosťou kapsuly a objemom jednotlivých fáz. Táto špecifická vlastnosť môže tiež poskytovať regulované uvoľňovanie alebo separáciu rozličných liečivých látok formulovaných v tej istej kapsule. Okrem toho sa kapsuly môžu ďalej spracovať, napríklad enterickým poťahovaním.
III. Kombinácia s PPI
Olejovité alebo polopevné NO-uvoľňujúce NSAID sa vloží do nádoby, pridá sa pevné alebo polopevné povrchovo aktívne činidlo alebo pevný/olejový tuk (pripadne). Zmes sa zahrieva na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehikula, pričom sa formulácia skvapalní, dôkladne sa rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a k zmesi sa pridajú pripravené enterickou vrstvou potiahnuté pelety obsahujúce inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám. Predkoncentrát so suspendovanými PPI-peletami sa naplní do kapsúl vhodných na orálne podávanie, kde vytuhne.
Alternatívne sa olejové alebo polopevné NO-uvoľňujúce NSAID predloží do nádoby a pridá sa pevné povrchovo aktívne činidlo a pevný/olejový tuk (pripadne). Zmes sa zahrieva pri teplote zodpovedajúcej teplote topenia vehikula, pričom sa formulácia skvapalní, dôkladne sa rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie, kde stuhne. Pridá sa ochranná vrstva parafínu alebo inej inertnej teplom mäknúcej bázy vhodnej na orálne podávanie a nechá sa stuhnúť. Navrch parafínu sa pridajú pripravené PPI-pelety.
Veste ďalšom alternatívnom spôsobe sa olejové NO-uvoľňujúce NSAID predloží do nádoby a pridá sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo. Zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a do zmesi sa pridajú pripravené PPI-pelety. Pred-koncentrát so suspendovanými PPI-peletami sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.
IV. Charakteristika prípravkov
-23Aby sme mohli charakterizovať prípravky, je potrebné stanoviť čas požadovaný na vytvorenie emulzie olej-vo-vode po kontakte so simulovanou žalúdočnou tekutinou (simulated gastric fluid, SGF), (bez enzýmov) a charakterizovať vytvorenú emulziu. SGF obsahuje 7 mililitrov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 2 gramy chloridu sodného a destilovanú vodu, pričom sa získa roztok s celkovým objemom 1 litra. Test vytvorenia emulzie sa uskutočňuje v testovacích skúmavkách (odmerkách) s magnetickým miešaním Testovacia skúmavka obsahujúca malý magnet sa naplní s 12,5 ml SGF bez enzýmov, čo zodpovedá jednej desatine priemerného objemu žalúdočnej tekutiny u človeka, a pridá sa prípravok zodpovedajúci jednej desatine dávky účinnej. Ak sa prípravok charakterizuje ako kombinácia s PPI, PPI-pelety sa preskúšajú, aby sa zistilo, že nie sú ovplyvnené SGF, čo sa uskutočňuje vizuálnou kontrolou. Ak je zasiahnutý enterický poťah PPI-peliet, PPI môžu byť ovplyvnené negatívne pri hodnote pH =1,2, a toto možno pozorovať ako výraznú zmenu sfarbenia.
Doba tvorby emulzie bude varírovať od 30 sekúnd a až do 15 minút, v závislosti od zloženia prípravku. Ak sa pridá jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom, doba tvorby emulzie sa bude pohybovať medzi 2 až 3 sekundami a 3 až 4 minútami. Priemerná veľkosť častíc vytvorenej emulzie sa skúmala tiež s použitím laserovej difrakcie (LD) alebo fotónovej korelačnej spektroskopie (PCS). V závislosti od veľkosti častíc sa môže použiť ktorákoľvek z týchto dvoch metód.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález bude v ďalšom opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré slúžia len na ilustráciu a nie obmedzením tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pripravili sa nasledujúce emulzné pred-koncentráty.
V nižšie uvedených príkladoch 1 až 7 účinnou zlúčeninou, ktorá sa použila v prípravkoch, bola zlúčenina vzorca la, uvedená vyššie.
Príklad 1
-24množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 1000 (ii) Pluronic F127® 1000
Polopevný prípravok sa získal tavením 1 kg Pluronic F127® (Poloxamer 407), zahriatím na teplotu 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K rozpustenému Pluronic F127® sa pridal 1 kg zlúčeniny vzorca la a zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).
Charakteristika
150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie: 13 minút
Priemerná veľkosť častíc: 2 až 3 μηη
Viskozita sa merala v zariadení Stress Tech a na platňovom viskozimetri, merací systém C 40 4 PC, pri rýchlosti strihu 20 s'1. Prietok bol viac alebo menej newtonovský.
Príklad 2 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 1000 (ii) Pluronic L121® 1000
Kvapalný prípravok sa pripravil zmiešaním 1 kg kvapalného povrchovo aktívneho činidla Poloxamer 401, s 1 kg zlúčeniny vzorca la pri laboratórnej teplote. Kvapalný prípravok sa miešal až do získania homogénnej zmesi (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.
-25Charakteristika
150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 20 sekúnd
Priemerná veľkosť častíc 11 μηη
Príklad 3 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 1000 (ii) Polyglycol BM 45® 1000 (iii) dodecylsulfát sodný 40
Prípravok sa získal zmiešaním 1 kg Polyglycolu BM 45®(Poloxamine 1107), 40 gramov dodecylsulfátu sodného, pôsobiaceho ako ďalšie povrchovo aktívne činidlo a 1 kg zlúčeniny vzorca la. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.
Charakteristika
150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 15 minút
Priemerná veľkosť častíc 0,7 μιτ>
Príklad 4 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 1000 (ii) PluronicF127® 500 (iii) Cremophor EL® 500
-26Aby bolo možné plniť polopevný prípravok do mäkkých želatínových kapsúl, teplota spracovania musela byť nižšia ako 30 až 40 °C (presná teplota závisí od výrobcu). To znamená, že prípravok musí byť kvapalný a čerpateľný pri teplote nižšej ako 30 až 40 °C. Aby sa pri tejto teplote získal prípravok vo forme kvapaliny, časť z povrchovo aktívnych činidiel sa nahradilo s Cremophorom EL®. Tavenina sa pripravila ako je opísané v príklade 1, stou výnimkou, že 0,5 kg povrchovo aktívneho činidla sa nahradilo s rovnakým množstvom Cremophoru EL®
Charakteristika
150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 9 minút
Priemerná veľkosť častíc 4 až 5 μηη
Príklad 5 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 1250 (ii) Pluronic F127® 1500 (iii) frakcionovaný kokosový olej 1880
Aby sa zabezpečilo, že prípravky s nízkou dávkou budú mať dobrú presnosť merania a aby sa naplnila kapsule s určitým objemom pri minimalizovaní množstva prítomného vzduchu, účinná zlúčenina sa môže plniť do objemu s alikvotnou časťou kokosového oleja. Polopevný prípravok sa získal roztavením 1,500 kg / Pluronicu F127® (Poloxamer 407) zahriatím na teplotu 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K roztavenému Pluronic F127®sa pridalo 1,250 kg zlúčeniny vzorca la a 1,880 kg frakcionovaného kokosového oleja a zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.
-27Charakteristika
Jedna desatina prípravku sa vložila do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešala sa pomocou magnetického miešadla Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 10 minút
Priemerná veľkosť častíc 5 pm
Príklad 6 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 62,5 (ii) Pluronic F127® 375 (iii) frakcionovaný kokosový olej 312,5
Prípravok sa pripravil ako je opísané vyššie v príklade 5.
Charakteristika
Prípravok sa charakterizoval ako je opísané vyššie v príklade 5. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 10 minút
Priemerná veľkosť častíc 36 pm
Príklad 7 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la 62,5 (ii) Pluronic F127® 375 (iii) frakcionovaný ricínový olej 312,5
Prípravok sa pripravil ako je opísané vyššie v príklade 5.
Charakteristika
-28Prípravok sa charakterizoval nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie
Priemerná veľkosť častíc
Príklad 8
Účinná zlúčenina vzorca Ib, príkladu 8.
(i) zlúčenina vzorca Ib (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika
Doba do vytvorenia emulzie
Priemerná veľkosť častíc
Príklad 9
Účinná zlúčenina vzorca Ic, príkladu 9.
(i) zlúčenina vzorca Ic (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika ako je opísané vyššie v príklade 5. Dosiahli sa minút μπι uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [g] rovnakým spôsobom ako , je uvedené
1,5 minút μπι uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [gj 75 rovnakým spôsobom ako je uvedené
Doba do vytvorenia emulzie minúty
-29Priemerná veľkosť častíc
Príklad 10
Účinná zlúčenina vzorca Id, príkladu 10.
(i) zlúčenina vzorca Id (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika
Doba do vytvorenia emulzie Priemerná veľkosť častíc
Príklad 11
Účinná zlúčenina vzorca le, príkladu 11.
(i) zlúčenina vzorca le (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika
Doba do vytvorenia emulzie
Priemerná veľkosť častíc μιτι uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [g] rovnakým spôsobom ako je uvedené
0,5 minúty 2 μιτι uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [g] rovnakým spôsobom ako je uvedené minúta μιτι
Príklad 12
-30Účinná zlúčenina vzorca If, príkladu 12.
(i) zlúčenina vzorca If (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika
Doba do vytvorenia emulzie
Priemerná veľkosť častíc
Príklad 13
Účinná zlúčenina vzorca Ig príkladu 13.
(i) zlúčenina vzorca Ig (ii) Polyglycol BM45®
Prípravok sa pripravil v predchádzajúcich príkladoch.
Charakteristika
Doba do vytvorenia emulzie
Priemerná veľkosť častíc
Príklad 14
Účinné zlúčeniny vzorcov la a Ik, podľa príkladu 14.
uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [g] rovnakým spôsobom ako je uvedené minúta pm uvedená vyššie, sa použila v prípravku podľa množstvo [g] rovnakým spôsobom ako je uvedené minúty 1 pm uvedené vyššie, sa použili v prípravku množstvo [g]
| -31 - | |
| (i) zlúčenina vzorca la | 250 |
| (ii) zlúčenina vzorca Ik | 8 |
| (iii) Pluronic L121® | 250 |
Prípravok sa pripravil rozpustením zlúčeniny vzorca Ih v zlúčenine vzorca la, následne sa k tejto zmesi pridal Pluronic L121® (Poloxamer 401). Kvapalný prípravok sa miešal až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou).
Charakteristika
Prípravok sa vložil do 20 ml SGF (bez enzýmov) a miešal sa pomocou magnetického miešadla. Stanovila sa doba do vytvorenia emulzie. Dosiahli sa
| nasledujúce výsledky: | |
| Doba do vytvorenia emulzie | 5 až 10 sekúnd |
| Príklad 15 |
Účinné zlúčeniny vzorcov la a Ii, uvedené vyššie, sa použili v prípravku
| podľa príkladu 15. | množstvo [g] |
| (i) zlúčenina vzorca la | 250 |
| (ii) zlúčenina vzorca Ii | 8 |
| (iii) Pluronic L121® | 250 |
Prípravok sa pripravil ako je opísané v príklade 14.
Charakteristika
Uskutočnila sa ako v prechádzajúcom príklade 14, uvedenom vyššie.
| Doba do vytvorenia emulzie | 3 minúty |
| Príklad 16 | množstvo [g] |
(i) zlúčenina vzorca la
750
-32(ii) Pluronic F127® (iii) omeprazol
450
Polopevný prípravok sa získal tavením 450 g Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. 750 g zlúčeniny vzorca la, uvedenej vyššie, sa pridalo k roztavenému Pluronic F127®azmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Pridalo sa 20 g omeprazolu vo forme pripravených peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich Mg soľ omeprazolu, pripravených ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, príklad 2. Kvapalný prípravok sa zmiešal až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou) a plnil sa do tvrdých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).
Charakterištika
120 mg prípravku sa pri teplote 37 °C vložilo do 12,5 ml SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešadla. SEDDS vytvoril emulziu po kontakte so SGF a PPI-pelety zostali neovplyvnené SEDDS a pH = 1,2, ako sa dalo pozorovať z toho, že nenastala zmena sfarbenia. Doba do vytvorenia emulzie predstavovala 12 minút.
Príklad 17 (i) zlúčenina vzorca la (ii) Pluronic L121® (iii) omeprazol množstvo [g] 750 450 20
Kvapalný prípravok sa pripravil zmiešaním 450 g kvapalného povrchovo aktívneho činidla Poloxamer 401 so 750 g zlúčeniny vzorca la, uvedenej vyššie, pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridalo 20 g omeprazolu vo forme peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich Mg soľ omeprazolu, pripravených ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, príklad 2. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou) a plnili sa do tvrdých želatínových kapsúl.
-33Charakteristika
120 mg prípravku sa pri teplote 37 °C vložilo do 12,5 ml SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešadla. SEDDS vytvoril emulziu po kontakte so SGF a PPI-pelety zostali neovplyvnené SEDDS a pH = 1,2, ako sa dalo pozorovať z toho, že nenastala zmena sfarbenia. Doba do vytvorenia emulzie predstavovala 0,5 minúty.
Príklad 18
| (i) zlúčenina vzorca la | množstvo [g] 3 |
| (ii) Pluronic L127® | 0,843 |
| (iii) sorbitanmonolaurát | 0,282 |
| (iv) glycerol | 0,375 |
Polopevný prípravok sa získal tavením 0,843 g Pluronic F127® Poloxamer 407), 0,282 g sorbitanmonolaurátu a 0,375 g glycerolu zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K zmesi sa pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca la. Zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa nechal ochladiť na teplotu 30 °C a potom sa plnil do mäkkých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).
Charakteristika
112 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie 2,5 až 3,5 minút
Príklad 19 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca la
| (ii) Pluronic L127® | 0,843 |
| (iii) sorbitanmonolaurát | 0,282 |
| (iv) propylénglykol | 0,375 |
Polopevný prípravok sa získal tavením 0,843 g Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g sorbitanmonolaurátu a 0,375 g propylénglykolu zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K zmesi sa pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca la. Zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa nechal ochladiť na teplotu 30 °C a potom sa plnil do mäkkých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).
Charakteristika
112 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie v rozpätí 20 sekúnd
Príklad 20
| (i) zlúčenina vzorca la | množstvo [g] 3 |
| (ii) Pluronic L101® | 0,506 |
| (iii) sorbitanmonolaurát | 0,169 |
| (iv) etanol | 0,225 |
Pripravil sa kvapalný prípravok Roztok 0,506 g Pluronic Ľ101® (Poloxamer 331), 0,169 g sorbitanmonolaurátu a 0,225 etanolu sa miešalo tak, aby zmes bola homogénna (overilo sa vizuálnou kontrolou). K zmesi sa pri laboratórnej teplote pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca la. Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do mäkkých želatínových kapsúl.
Charakteristika
-3597 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:
Doba do vytvorenia emulzie v rozpätí 20 sekúnd
In vivo štúdia prípravkov na mini prasiatkach
Štúdia biologickej dostupnosti prípravkov podľa predloženého vynálezu sa uskutočnila po orálnom podávaní ustajneným miniprasiatkam.
V štúdii sa použilo 6 samcov Gôttingen SPF miniprasiatok. Na začiatku obdobia aklimatizácie boli zvieratá vo veku 4 mesiacov a ich hmotnosť predstavovala od 77, do 10,1 kg. Zvieratá sa ustajnili počas 12 hodín pred ošetrením a 4 hodiny po ošetrení, kedy sa odobrali vzorky krvi. Zvieratám sa denne podávalo autoklávované seno. Dvakrát denne sa zvieratám podávala pitná voda tuzemskej kvality.
Každému zvieraťu sa podávala farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu, plnená vo vhodnej jednotkovej dávkovej forme podľa vynálezu. Hladiny dávok predstavovali približne 15 (mol/kg telesnej hmotnosti. Podalo sa 10 ml vody z vodovodu na uľahčenie prehltnutia kapsuly alebo zodpovedajúcej jednotkovej dávky.
Denne sa zaznamenávali všetky pozorovateľné príznaky ochorenia a akékoľvek zmeny správania. Zaznamenala sa akákoľvek odchýlka do normálu, a to vzhľadom na čas začatia, trvanie a závažnosť. Denné pozorovanie zdravotného stavu zahrňovalo tiež pozorovanie konzistencie výkalov. Všetky zvieratá sa odvážili pri prijatí a v prvý deň každého ošetrenia.
Vzorky krvi (5 ml) sa odoberali zjugulárnej žily do skúmaviek Vacutainer, obsahujúcich heparín. Vzorky krvi sa odoberali pred ošetrením (0) a po 15, 30 a 45 minútach; 1, 1,5, 2, 4, 7 a 24 hodinách po ošetrení.
Claims (35)
1. Farmaceutická kompozícia vhodná na orálne podávanie, vo forme emulzného pred-koncentrátu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (i) jedno alebo viac NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID);
(ii) jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel;
(iii) prípadne olej alebo polopevný tuk;
pričom uvedená kompozícia tvorí in situ emulziu olej-vo-vode po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že NOuvoľňujúcim NSAID je zlúčenina vzorca I í? <>
m-c-o-x-ono2 v ktorom
X znamená spacer; a
M je zvolené zo skupiny zahrňujúcej
-384. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že spacer X NO-uvoľňujúceho NSAID je zvolený zo skupiny zahrňujúcej lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylénovú skupinu -(CH2)n-, kde n znamená celé čislo od 2 do 10; -(CH2)m-O-(CH2)p-, kde m a p znamenajú celé čísla od 2 do 10; a -CH2pC6H4-CH2-.
5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že NO-uvoľňujúcou NSAID je akákoľvek zlúčenina zvolená z ονο2
NH (ÍL) ci
Cl
6. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jednotky inhibítora protónovej pumpy citlivého voči kyselinám, individuálne potiahnuté enterickou vrstvou, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám je zvolený zo zlúčeniny všeobecného
-41 vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jedného z jej jednotlivých enantiomérov alebo alkalickej soli jednotlivého enantioméru (I)
O
4 II t Het-X-S-Hel kde
X=
-CH— I io
R alebo
R kde
N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný s R6 až R9 sa prípadne môže zameniť za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, prípadne substituovanú so substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej fluór, alkyltioskupinu,
-42alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, halogén, fenylovú skupinu a fenylalkoxyskupinu;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;
R6' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;
R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R3; a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu; alkylové skupiny, alkoxyskupiny a ich časti môžu obsahovať rozvetvené alebo lineárne C-i-Cg-reťazce, alebo zahrňujú cyklické alkylové skupiny, ako je cykloalkylalkylová skupina.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám je zvolený zo skupiny zahrňujúcej
H
Omeprazol ch3 ch3
Leminoprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Pariprazol
-459. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám je zvolený z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (S)-omeprazolu a alkalickej soli (S)-omeprazolu.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že alkalickou soľou omeprazolu alebo (S)-omeprazolu je horečnatá soľ.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že NOuvoľňujúcou NSAID je zlúčenina vzorca la a inhibítor protónovej pumpy citlivý voči kyselinám je zvolený z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (S)omeprazolu a alkalickej soli (S)-omeprazolu.
12. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že množstvo NO-uvoľňujúcej NSAID predstavuje od 50 do 1500 mg na jednotkovú dávku.
13. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že množstvo NO-uvoľňujúcej NSAID predstavuje od 125 do 500 mg na jednotkovú dávku.
14. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnym činidlom je blokový kopolymér.
15. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnym činidlom je neiónové povrchovo aktívne činidlo.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že neiónovým povrchovo aktívnym činidlom je poloxamér.
17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené z ktoréhokoľvek zo skupiny zahrňujúcej Poloxamér 407; Poloxamér 401; Poloxamér 237; Poloxamér 338; Poloxamér 331; Poloxamér 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107; a polyoxyetylénový-polyoxypropylénový blokový kopolymér.
-4618. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla (činidiel) predstavuje od 12,5 do 6000 mg.
19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla (činidiel) predstavuje od 100 do 500 mg.
20. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že pomer NO-uvoľňujúceho NSAID : povrchovo aktívne činidlo je v rozsahu od 1 : 0,1 do 1 : 10.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že pomer NO-uvoľňujúceho NSAID : povrchovo aktívne činidlo je v rozsahu od 1 : 0,3 do 1 : 3.
22. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je prítomný olej.
23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že olejom je rastlinný olej.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že rastlinný olej je zvolený zo skupiny zahrňujúcej kokosový olej, kukuričný olej, sójový olej, repkový olej, požlťový olej a ricínový olej.
25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že olejom je živočíšny olej.
26. Farmaceutická kompožícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že živočíšnym olejom je rybí olej alebo jeden alebo viac mono-, di- alebo triglyceridov.
27. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ako plnidlo sa použije polopevný tuk.
28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že polopevný tuk je zvolený z mono-, di- a triglyceridov.
-4729. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že mono-, dia triglyceridy sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej glycerylpalmitostearát alebo zmes mono-, di- atriesterov glycerolu, mono- a diesterov polyetylénglykolu alebo voľného polyetylénglykolu.
30. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 až 29, vyznačujúca sa tým, že alkohol s krátkym reťazcom je zvolený zo skupiny zahrňujúcej etanol, propylénglykol a glycerol.
31. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje ďalšie povrchovo aktívne činidlo.
32. Jednotková dávková forma, vyznačujúca sa tým, že je plnená farmaceutickou kompozíciou podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
33. Jednotková dávková forma podľa nároku 32, zvolená zo skupiny zahrňujúcej kapsuly, pitné ampulky, dávkové vankúšiky, žuvacie mäkké pilulky a žuvacie pastilky.
34. Jednotková dávková forma podľa nároku 33, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kapsule.
35. Jednotková dávková forma podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že uvedenou kapsulou je tvrdá želatínová kapsula.
36. Jednotková dávková forma podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že uvedenou kapsulou je mäkká želatínová kapsula.
37. Orálny roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutickú kompozíciu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 31, rozpustenú vo vode.
38. Kit obsahujúci farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 1, v jednotkovej dávkovej forme, v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy citlivým voči kyselinám.
39. Kit podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je entericky potiahnutý.
-4840. Kit podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je entericky potiahnutý omeprazol.
41. Spôsob liečenia bolesti, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, sa podáva farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
42. Spôsob liečenia zápalu, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, sa podáva farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000773A SE0000773D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | New formulation |
| PCT/SE2001/000467 WO2001066088A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | New self emulsifying drug delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12572002A3 true SK12572002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| SK285982B6 SK285982B6 (sk) | 2007-12-06 |
Family
ID=20278739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1257-2002A SK285982B6 (sk) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Farmaceutická kompozícia na orálne podávanie, jednotková dávková forma a kit s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030161846A1 (sk) |
| EP (1) | EP1267832B1 (sk) |
| JP (1) | JP4663197B2 (sk) |
| KR (1) | KR100771317B1 (sk) |
| CN (2) | CN1416335B (sk) |
| AT (1) | ATE268162T1 (sk) |
| AU (2) | AU3787601A (sk) |
| BR (1) | BR0109014A (sk) |
| CA (1) | CA2401498C (sk) |
| CZ (1) | CZ20023005A3 (sk) |
| DE (1) | DE60103627T2 (sk) |
| DK (1) | DK1267832T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200500A (sk) |
| ES (1) | ES2220728T3 (sk) |
| HK (1) | HK1050632A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300882A3 (sk) |
| IL (1) | IL151427A0 (sk) |
| IS (1) | IS6539A (sk) |
| MX (1) | MXPA02008657A (sk) |
| MY (1) | MY127237A (sk) |
| NO (1) | NO20024272L (sk) |
| NZ (1) | NZ521009A (sk) |
| PL (1) | PL202683B1 (sk) |
| PT (1) | PT1267832E (sk) |
| RU (1) | RU2270675C9 (sk) |
| SE (1) | SE0000773D0 (sk) |
| SK (1) | SK285982B6 (sk) |
| TR (1) | TR200401906T4 (sk) |
| UA (1) | UA82979C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001066088A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206740B (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| SE0200895D0 (sv) * | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Astrazeneca Ab | New pharmaceutical composition |
| FR2838349B1 (fr) * | 2002-04-15 | 2004-06-25 | Laurence Paris | Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| SE0301880D0 (sv) * | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Astrazeneca Uk Ltd | New drug delivery composition |
| KR20050034299A (ko) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 아세클로페낙 자가유화에멀젼 및 이를 이용한 연질캅셀제조성물 및 그의 제조방법 |
| PT1906938E (pt) * | 2005-07-26 | 2011-01-17 | Nicox Sa | Formulação farmacêutica de derivados de nitrooxi de aine |
| US20070154542A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| KR20110079641A (ko) | 2008-09-09 | 2011-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법 |
| UA102120C2 (ru) * | 2008-12-03 | 2013-06-10 | Астеллас Дойчленд Гмбх | Пероральная форма дозирования бендамустина |
| US20100273730A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Innopharmax, Inc. | Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| PT2451438E (pt) * | 2009-07-07 | 2014-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c |
| JP5951489B2 (ja) | 2009-10-16 | 2016-07-13 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ | 組成物 |
| EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
| CN102614115B (zh) * | 2012-04-26 | 2013-05-15 | 河南中医学院 | 一种双氯芬酸钠自乳化软膏 |
| MX2016002502A (es) | 2013-08-27 | 2017-02-28 | Voudouris Vasilios | Composiciones farmaceuticas de bendamustina. |
| RU2709612C2 (ru) * | 2015-01-21 | 2019-12-19 | Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. | САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ ω3 ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ |
| EP3988091A1 (en) * | 2015-08-07 | 2022-04-27 | InFirst Healthcare Limited | Solid solution compositions for nsaids |
| CN113440481B (zh) * | 2021-08-13 | 2022-06-14 | 湖南慧泽生物医药科技有限公司 | 伊布替尼的自微乳组合物 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4766117A (en) * | 1984-10-11 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4704278A (en) * | 1984-10-17 | 1987-11-03 | American Home Products Corp (Del) | Fluidized magaldrate suspension |
| US4676984A (en) * | 1985-08-14 | 1987-06-30 | American Home Products Corp. | Rehydratable antacid composition |
| US4757060A (en) * | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| US5043358A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process |
| US5037815A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Co. | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers |
| US4965065A (en) * | 1986-04-29 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process and compositions |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| CA2104684A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahdi B. Fawzi | Salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| ES2130152T3 (es) * | 1991-12-06 | 1999-07-01 | Glaxo Group Ltd | Medicamentos para tratar dolencias inflamatorias o para analgesia que contienen un nsaid y ranitidina/citrato de bismuto. |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DK66493D0 (da) * | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| FR2710535B1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US6054136A (en) * | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| ATE168986T1 (de) * | 1993-10-06 | 1998-08-15 | Nicox Sa | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| WO1995011024A1 (en) * | 1993-10-19 | 1995-04-27 | The Procter & Gamble Company | Picosulphate dosage form |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| US6025395A (en) * | 1994-04-15 | 2000-02-15 | Duke University | Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders |
| WO1995030641A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6231888B1 (en) * | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| DK0989851T3 (da) * | 1997-07-29 | 2003-01-27 | Upjohn Co | Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser |
| AU747099B2 (en) * | 1997-10-31 | 2002-05-09 | Pharmacia Corporation | Gellan gum tablet coating |
| EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
| CA2320902A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor, Inc. | S-lansoprazole compositions and methods |
| JP2002513750A (ja) * | 1998-05-07 | 2002-05-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| EP1117386B1 (en) * | 1998-09-28 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company | Enteric and colonic delivery using hpmc capsules |
| US6485747B1 (en) * | 1998-10-30 | 2002-11-26 | Monsanto Company | Coated active tablet(s) |
| IL143580A0 (en) * | 1998-12-11 | 2002-04-21 | Pharmasolutions Inc | Pharmaceutical compositions containing lipophilic drugs and methods for the preparation thereof |
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6126816A (en) * | 1999-07-14 | 2000-10-03 | Ruiz, Jr.; Reuben F. | Wastewater treatment device |
| US6787164B2 (en) * | 2000-02-23 | 2004-09-07 | Bioselect Innovations, Inc. | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| SE0002476D0 (sv) * | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020045184A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-18 | Chih-Ming Chen | Packaging system |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000773A patent/SE0000773D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-06 RU RU2002122744/15A patent/RU2270675C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CN CN018061613A patent/CN1416335B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 MX MXPA02008657A patent/MXPA02008657A/es active IP Right Grant
- 2001-03-06 EE EEP200200500A patent/EE200200500A/xx unknown
- 2001-03-06 US US10/220,791 patent/US20030161846A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 NZ NZ521009A patent/NZ521009A/en unknown
- 2001-03-06 AT AT01910305T patent/ATE268162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 DE DE60103627T patent/DE60103627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 DK DK01910305T patent/DK1267832T3/da active
- 2001-03-06 JP JP2001564741A patent/JP4663197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 KR KR1020027011731A patent/KR100771317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 WO PCT/SE2001/000467 patent/WO2001066088A1/en active Application Filing
- 2001-03-06 BR BR0109014-3A patent/BR0109014A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 HU HU0300882A patent/HUP0300882A3/hu unknown
- 2001-03-06 ES ES01910305T patent/ES2220728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 IL IL15142701A patent/IL151427A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-06 SK SK1257-2002A patent/SK285982B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 PT PT01910305T patent/PT1267832E/pt unknown
- 2001-03-06 AU AU3787601A patent/AU3787601A/xx active Pending
- 2001-03-06 TR TR2004/01906T patent/TR200401906T4/ unknown
- 2001-03-06 AU AU2001237876A patent/AU2001237876B2/en not_active Ceased
- 2001-03-06 UA UA2002086883A patent/UA82979C2/ru unknown
- 2001-03-06 CA CA2401498A patent/CA2401498C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 CZ CZ20023005A patent/CZ20023005A3/cs unknown
- 2001-03-06 PL PL358595A patent/PL202683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 EP EP01910305A patent/EP1267832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 CN CN201010156308A patent/CN101862453A/zh active Pending
- 2001-03-07 MY MYPI20011045A patent/MY127237A/en unknown
-
2002
- 2002-08-22 ZA ZA200206740A patent/ZA200206740B/en unknown
- 2002-09-03 IS IS6539A patent/IS6539A/is unknown
- 2002-09-06 NO NO20024272A patent/NO20024272L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-16 HK HK03102781A patent/HK1050632A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK12572002A3 (sk) | Nový samoemulzifikačný dávkovací systém lieku | |
| AU2001237876A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| US20100266683A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| US7815933B2 (en) | Self emulsifying drug delivery system | |
| AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| PL203549B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110306 |