MXPA02008657A - Nuevo sistema de suministro de farmacos auto-emulsionante.. - Google Patents

Abstract

La presente invencion reclama y describe una composicion farmaceutica adecuada para la administracion oral, en forma de un pre-concentrado de emulsion, que comprende: (i) uno o mas FAINEs que liberan ON; (ii) uno o mas surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o grasa semisolida adicional; la composicion forma una emulsion de aceite en agua in situ con el contacto con los fluidos gastrointestinales. La composicion tambien puede comprender opcionalmente uno o mas alcoholes de cadena corta. Tambien esta dentro del alcance de la invencion es una combinacion con un inhibidor de la bomba de protones. La composicion farmaceutica es util en el tratamiento del dolor y la inflamacion. Ademas, dentro del alcance de la invencion esta un equipo que comprende una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion en una forma de dosificacion unitaria, en combinacion con un inhibidor de la bomba de protones, y el inhibidor de la bomba de protones tiene un revestimiento enterico.

Description

NUEVO SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS AUTO-EMULSIONANTE Campo de la Invención La presente invención se dirige a una nueva composición farmacéutica en forma de un pre-concentrado de emulsión, una forma de dosificación unitaria que comprende la composición, su uso en la terapia asi como también a un procedimiento para la preparación de la misma.

Antecedentes de la Invención Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, comúnmente abreviados FAINEs, son fármacos bien conocidos para el tratamiento del dolor y la inflamación. Una de las desventajas principales con los FAINEs es que éstos tienen severos efectos secundarios gastrointestinales. Los pacientes que se someten a un tratamiento con los FAINEs durante un periodo de tiempo más largo, tal como el naproxeno, frecuentemente experimentan problemas con los efectos secundarios gastrointestinales en el estómago. Se ha descubierto recientemente que los compuestos de FAINEs que liberan óxido de nitrógeno (después referidos como FAINEs que liberan ON) tienen un perfil de efectos secundarios mejorados, ver por ejemplo las patentes WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641.

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Los FAINEs que liberan ON son compuestos lipofilicos con pobre solubilidad acuosa. Estos se pueden clasificar en la clase 2 de acuerdo con el sistema de clasificación biofarmacéutica (Biopharmaceutical Classification System) propuesto por Amidon y colaboradores ( Pharm . Res . 12 (1995) páginas 413-420) . Los fármacos de esta clase están caracterizados por una baja solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción en el tracto gastrointestinal (TGI) puede tener una velocidad de disolución limitada, lo que da por resultado una pobre biodisponibilidad con la administración oral. La patente WO 95/08983 describe una composición auto-emulsionante para la administración oral que forma una microemulsión in si tu cuando entra en contacto con fluidos biológicos. Esta composición se puede caracterizar como un sistema de suministro de fármacos auto-emulsionante (SSFAE) , y comprende al menos un compuesto activo, - una fase lipofilica que consiste de una mezcla de glicéridos y esteres de ácidos grasos, una agente tensoactivo, un co-surfactante, y una fase hidrofilica que se logra después de la ingestión por el liquido fisiológico del medio digestivo. ijÉÉ____a_-_»_»________________l__^^ »e_.._-_e.-.

La presente invención se distingue en varios aspectos de la patente WO 95/08983 y otros SSFAEs. Mientras que las composiciones descritas en la patente WO 95/08983 forman una microemulsión in si tu, las composiciones de la 5 presente invención forman una emulsión. El SSFAE de la patente' WO 95/08983 requieren la presencia de una fase lipofilica para solubilizar el compuesto activo. Esta fase solubilizadora lipofilica no es necesaria para la presente invención puesto que el compuesto activo, el FAINE que libera 10 ON, es capaz de constituir exclusivamente la fase oleosa de la emulsión in si tu . Las composiciones de la patente WO 95/08983 comprenden inter alia un co-surfactante además de un agente tensoactivo. La presencia de un co-surfactante no es necesaria para que las composiciones de la presente invención 15 reduzcan el problema toxicológico a un minimo. La patente EP 274 870 describe una composición farmacéutica que comprende un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (FAINE) y un surfactante, la composición es capaz de formar micelas que contienen el FAINE con la 20 administración oral. Se ha encontrado que estas micelas presentan una forma particularmente apropiada para administrar oralmente los FAINEs, mitigando sus efectos adversos en el tracto gastrointestinal (TGI). Las micelas son agregados en los cuales las moléculas surfactantes están 25 ordenadas generalmente en una estructura esferoidal con la É__«______M_____ -,,._.-.^ ..._,. región hidrofóbica en el núcleo protegido, en una solución acuosa, del agua por un manto de regiones hidrofilicas exteriores. El fármaco es solubilizado usualmente en el surfactante. Las micelas deben ser contrastadas en términos de su estructura con las emulsiones que se forman por las composiciones de la presente invención. Mientras que las micelas son sistemas de una fase termodinámicamente estables (de acuerdo con la ley de fases de Gibbs) en los cuales los agregados tienen usualmente un diámetro de aproximadamente dos longitudes de la molécula de surfactante que los forman, es decir en el orden de alguna decenas a cientos de Ángstroms (Á) , las emulsiones son agregados mucho más grandes, en el orden de nanómetros a micrómetros de diámetro, que consisten de un núcleo oleoso el cual está circundado por una o varias capas de surfactantes. Las emulsiones son generalmente sistemas de dos fases, y éstas son termodinámicamente inestables (pero pueden ser cinéticamente estables). Otra diferencia principal entre las composiciones de la patente EP 274 870 y la presente invención es la naturaleza del compuesto activo. Mientras que los FAINEs son polvos cristalinos por naturaleza, los FAINEs que liberan ON o mezclas de FAINEs que liberan ON utilizadas en la presente invención están en forma oleosa o un semisólido termoablandante . Además, las micelas usualmente requieren una relación de fármaco: surfactante mucho más alta comparada con la relación de aceite: surfactante requerida para formar una emulsión. Una de las caracteristicas únicas con los FAINEs que liberan ON es que muchos de estos compuestos son aceites o semisólidos termoablandantes que son prácticamente insolubles en agua. Con los FAINEs que liberan ON en dosis altas, por ejemplo cuando la dosis está arriba de aproximadamente 350 mg, es dificil formular una tableta de tamaño razonable de la gran cantidad de aceite o semisólido. Sin embargo, los FAINEs que liberan ON lipofilicos pueden ser formulados como emulsiones de aceite en agua donde el compuesto constituye, o es parte de, la fase oleosa emulsionada en agua por uno o más surfactantes. En los estudios farmacocinéticos en animales se ha descubierto sorprendentemente que estas emulsiones de aceite en agua de FAINEs que liberan ON exhiben una biodisponibilidad mucho mejor comparada con una sustancia no emulsionada. Sin embargo, un problema con las emulsiones es que éstas son termodinámicamente inestables y tienen una pobre estabilidad en el almacenamiento a largo plazo puesto que frecuentemente tienden a la coalescencia, tienden a obtener una consistencia cremosa/sedimentación o tienden a la separación de fases. Además, éstas no representan una forma de dosificación conveniente para la administración oral puesto que frecuentemente son necesarios volúmenes grandes para incorporar una dosis, y el sabor amargo o jabonoso desagradable puede ser un problema mayor. No es posible ijiter alia verter las emulsiones de aceite en agua dentro de cápsulas de gelatina puesto que el alto contenido de agua de la emulsión es incompatible con la capa de la cápsula y se disolverla .

Breve Descripción de la Invención Los problemas mencionados anteriormente ahora han sido resueltos al proporcionar un Sistema de Suministro de Fármacos Auto-Emulsionante, comúnmente conocido como SSFAE, adecuado para la administración oral. Más particularmente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un pre-concentrado de emulsión, que comprende (i) uno o más FAINEs que liberan ON; (ii) uno o más surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o una grasa semisólida; la composición forma una emulsión de aceite en agua in si tu por el contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales . La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender opcionalmente además uno o más alcoholes de cadena corta. ¡j¡ t^_^a_L i___-jfc^_.»»__..l l T r? n,.,r rtt_t?tfr?t f_á».t.._. i.« La composición formará una emulsión de aceite en agua in si tu de goticulas pequeñas de tamaño nanométrico a micrométrico con el contacto con los fluidos gastrointestinales, las goticulas están constituidas de uno o más FAINEs que liberan ON que forman el núcleo de la goticula que está cubierto por una o más capas de surfactante. La emulsión de aceite en agua formada, in si tu, proporcionará una buena biodisponibilidad del FAINE que libera ON con la administración oral. La estabilidad de almacenamiento de la emulsión no es un problema, puesto que la emulsión no se forma hasta que el pre-concentrado ha sido tomado por el paciente, es decir, primero al momento de la administración. El sabor posiblemente desagradable del pre-concentrado no es un problema cuando se vierte en cápsulas. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es un pre-concentrado de emulsión al momento de la administración a un paciente. El pre-concentrado de emulsión puede ser vertido en formas de dosificación unitarias individuales tales como cápsulas, ampolletas para beber y almohadillas dosificadoras o se puede formar alternativamente como otras formas de dosificación adecuadas tales como pildoras suaves masticables y pastillas de base masticable. Al contacto con los medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales, el pre-concentrado de emulsión se ^AÍ_t-_^^^fc^-MJtoi-__i_i__ia¿tee_ „J__ transforma en una emulsión de aceite en agua. De esta manera, la composición formará una emulsión de aceite en agua in si tu en el tracto gastrointestinal (tracto Gl). La velocidad de liberación del fármaco de la composición se determina por el tamaño de la goticula de la emulsión in si tu y la polaridad de las goticulas de la emulsión, lo último es gobernado por el balance hidrofílico-lipofilico (BHL) de la mezcla de fármaco/surfactante y la concentración del surfactante. Generalmente, el tamaño de la gotícula pequeña y la alta polaridad da origen a una alta velocidad de liberación del fármaco ( N. H. Shah y colaboradores , Int . J. Pharm . 106 (1994) , páginas 15-23) . La palabra "FAINE" se define como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, es decir, cualquier fármaco que tenga un efecto anti-inflamatorio, pero que el compuesto no pertenezca a la clase de compuestos "esteroides". Una persona experta en la técnica sabrá si un compuesto se encuentra bajo la definición FAINE. Ejemplos de FAINEs específicos son naproxeno, diclofenaco, aceclofenaco, indometacina, ketorolaco, sulindaco, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, azapropazon, nabumetona, carprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, indoprofeno, etodolaco, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, bermoprofeno, pirazolaco, zaltoprofeno, nabumetona, bromfenaco, ampiroxicam y lornoxicam. Sin embargo, esta lista no será considerada como exhaustiva de ninguna manera. Se contempla que la palabra "FAINE que libera ON" incluye cualquier fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (FAINE), una sal o un enantiómero del mismo, el cual tenga la capacidad de liberar óxido de nitrógeno. Los FAINEs que liberan ON son compuestos lipofílicos con una pobre solubilidad acuosa. Estos se pueden clasificar en la clase 2 de acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica propuesto por Amidon y colaboradores (Pharm . Res . 12 (1995) 413-420) . Los fármacos de esta clase están caracterizados por una baja solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción en el tracto gastrointestinal (TGI) puede ser la velocidad de disolución limitada que da por resultado una biodisponibilidad pobre con la administración oral. Los FAINEs que liberan ON preferidos de acuerdo con la presente invención, son los compuestos de la fórmula I en donde ___»» i..¿ ,i..Ü X es un separador, es decir un compuesto que forma un puente entre el grupo donador de óxido de nitrógeno y el FAINE; y M se selecciona de cualquiera de En una modalidad preferida de la invención, el separador X se selecciona de un grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico -(CH2)-n, en donde n es un número entero de 2 a 10; y - (CH2) m-0- (CH2) p-, en donde m y p son números enteros de 2 a 10; y -CH2-pC6H4-CH2- . En una modalidad de la invención, los FAINEs que liberan ON contemplados como compuestos activos en la formulación del SSFE (sistema de suministro de fármacos emulsionantes) de acuerdo con la presente invención, son los compuestos descritos y reclamados en las patentes WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641, las cuales son incorporadas en este documento para referencia. Las sustancias que liberan ON específicas útiles de acuerdo con la presente invención son ?n-?t?reri-___t__. ri - - ' ' ^Ji^.»c_j?>--*>-t>e_J->-_it..i 15 20 25 ____-É_.-.__st?i? nriH? ?i?ítÍ Ín¿t i_ niifrtmÉH' je-ta^-*.

Los FAINEs por naturaleza están en la forma de un polvo, mientras que los FAINEs que liberan ON predominantemente proporcionan un compuesto en forma semisólida u oleosa en sí, debido al separador. Esta característica única proporciona la ventaja que no es necesario adicionar un aceite lipofílico o una matriz semisólida externos al pre-concentrado de emulsión, puesto que ésta es una característica inherente del fármaco. Adicionalmente, se puede adicionar un aceite farmacológicamente inerte o una grasa semisólida a la composición farmacéutica por medio de un rellenador o un regulador de la viscosidad. Se puede requerir un agente rellenador para incrementar la precisión de dosificación para los compuestos de dosis baja. Se puede requerir un regulador de la viscosidad a fin de ajustar la viscosidad óptima para verter la composición dentro de, por ejemplo, cápsulas. En particular, el vertimiento de líquido a alta viscosidad en las cápsulas requiere un ajuste cuidadoso de la viscosidad ^->__-- *-^ *^^te^'a^-«m^Aj^ftllr(»__iin- frrrili n i r---^» -*-- * * ' »"-^«*"»~ dentro de un rango que impida la salpicadura en el extremo de baja viscosidad y la formación de hebras en el extremo de alta viscosidad. Además, se debe seleccionar el rango de viscosidad de modo que proporcione una formulación bombeable. El rango de viscosidad típicamente requerido para el vertimiento de líquido de las cápsulas es de 0.1 a 25 Pa s. La cantidad total de FAINE (s) que libera (n) ON utilizada en la composición de la invención está preferiblemente en el rango de 50-1500 mg por dosis unitaria. En una modalidad aun adicionalmente preferida, la cantidad de FAINE (s) que libera (n) ON utilizada en la composición es 125-500 mg por dosis unitaria. La palabra "dosis unitaria" se define como la cantidad de compuesto activo administrada en una cápsula individual, o disuelta en un vaso de agua. La palabra "surfactante" se define como los compuestos anfifílicos, tensoactivos tales como los copolímeros de bloque. Los surfactantes preferidos de acuerdo con la presente invención son surfactantes no iónicos, por ejemplo, aquellos que contienen cadenas de polietilenglicol (PEG) , particularmente co-polímeros de bloque tales como los poloxámeros . Ejemplos de Poloxámeros adecuados son el Poloxámero 407 (Pluronic F127®) ; Poloxámero 401 (Pluronic L121®) ; Poloxámero 237 (Pluronic F87"); Poloxámero 338 (Pluronic F138®) ; Poloxámero 331 (Pluronic L101®) ; Poloxámero 231 (Pluronic L81 ); Poloxámero de bloque tetrafuncional de polioxietileno, polioxipropileno de etilendiamina, conocido como Poloxamina 908 (Tetronic 908®) ; Poloxamina 1307 (Tetronic 1307®) ; Poloxamina 1107 co-polímero de bloque de polioxietileno, polioxibutileno, conocido como Polyglycol MB45 . Esta lista está propuesta únicamente para servir como ejemplificación de los surfactantes que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención, y no se debe considerar de ninguna manera como exhaustiva o como limitante de la invención . Todos los surfactantes descritos anteriormente son comercialmente disponibles de, por ejemplo, BASF, Dow Chemicals y Gattefossé. La cantidad total de surfactante (s) de acuerdo con la invención puede estar dentro del rango de 12.5-6000 mg, preferiblemente de 100-500 mg. La relación de FAINE que libera ON : surfactante puede variar de 1:0.1 a 1:10, preferiblemente de 1:0.3 a 1:3. Si se agrega un aceite adicional a la composición farmacéutica, éste puede ser cualquier aceite siempre y cuando sea inerte y compatible con el material de la cápsula, así como también que sea aceptable para el uso en productos farmacéuticos. Una persona experta en la técnica considerará que aceite puede seleccionar para el propósito planteado. __-_.«_- -y*-l^¿M& t V ái?a¿¡ *maíÉ Kg !Ét^ 1- J.J Ejemplos de aceites adecuados que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención son aceites vegetales tales como aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soya, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo y aceite de ricino. También, los aceites de origen animal tales como aceite de pescado y triglicéridos son adecuados para los propósitos de la presente invención. Si se utiliza una grasa semisólida como un rellenador para la composición farmacéutica, ésta se puede seleccionar preferiblemente de mono-, di- y triglicéridos, y alcohol de ácido graso tal como alcohol estearílico, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitoestearato de glicerilo tal como Precirol AT05 () . Gelucire es una mezcla obtenida al mezclar mono-, di- y tri-ésteres de glicerol, mono- y di-ésteres de PEG o PEG libre. En un aspecto de la presente invención, se utiliza un FAINE que libera ON oleoso (lipofílico) o semisólido como el ingrediente activo. Si se utiliza un aceite o grasa semisólida adicional en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, ésta puede servir como rellenador o como regulador de la viscosidad. La palabra "alcoholes de cadena corta" utilizada de acuerdo con la presente invención se define en este documento como mono-, di- o tri-alcoholes lineales o ramificados que _.._.-_H_«-I_....t^ -_J.._j-aa^ia^»g,A .. ___.-.__-,J tienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales alcoholes de cadena corta útiles de acuerdo con la invención son etanol, propilenglicol y glicerol. Si se adiciona un alcohol de cadena corta para la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la solubilidad es aumentada y se requiere una cantidad más pequeña de surfactante. En otro aspecto de la invención, se utilizan dos o más FAINE que liberan ON como ingredientes activos, donde ninguno de los fármacos puede estar presente como un aceite o como un semisólido, o donde al menos uno de los fármacos está presente como un aceite o como un semisólido y el otro puede estar presente como un sólido el cual se disuelve o se suspende en un compuesto oleoso o semisólido. Las combinaciones de dos o más FAINEs que liberan ON pueden ser convenientes en el caso que se desee que la carga alta de ON de una dosis alta de FAINE que libera ON de baja potencia sea complementada con una dosis baja de FAINE que libera ON de alta potencia. Un aspecto adicional de la invención es una combinación de uno o más FAINEs que liberan ON y un compuesto inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido (IBP) . Los FAINEs que liberan ON deben ser formulados de tal manera que sean emulsionados en el estómago, es decir como una formulación del SEDDS descrita anteriormente, mientras que el ^^^ ^A__________ íií_^ __f_|gÍl|i ______ inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido (IBP) debe ser protegido del contactos e£ron el jugo gástrico ácido por ejemplo por un revestimiento entérico. El IBP estratificado con un revestimiento entérico permanece intacto hasta que alcanza el intestino, donde el IBP es liberado. Las unidades estratificadas con revestimientos entéricos, preparadas individualmente del inhibidor de la bomba de protones (IBP) se puede mezclar en la masa fundida del SEDDS. Alternativamente, los IBP' s pueden ser vertidos dentro de una cápsula rellenada con el SEDDS solidificado, donde puede ser necesaria una capa de parafina protectora entre el SEDDS y las pelotillas preparadas del IBP. En aun una modalidad alternativa, las pelotillas preparadas del IBP se pueden mezclar en una formulación líquida del SEDDS. De esta manera, la combinación puede ser ya sea una combinación fija, es decir como una formulación donde los FAINE (s) que libera (n) ON y el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido son mezclados y después vertidos en una unidad de dosificación adecuada. En una modalidad alternativa de la invención, el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido puede ser vertido dentro de una cápsula con una formulación del SSFE ya solidificada de uno o más FAINEs que liberan ON - en este caso se puede requerir una capa de parafina protectora u otro material inerte entre la formulación del SEDDS y el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido. En aun una modalidad alternativa, el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se mezcla en una formulación del SSFE líquido del (los) FAINE (s) que libera (n) ON. En una modalidad alternativa de la invención, el (los) - FAINE (s) que libera (n) ON y el IBP se pueden proporcionar en forma de un equipo, donde el FAINE que libera ON y el IBP son administrados secuencialmente, es decir uno después del otro. El orden de administración no es crucial, lo que significa que se puede administrar ya sea el FAINE que libera ON o el IBP antes que el otro. De esta manera, una modalidad de la invención comprende un tratamiento de combinación donde uno o más de los FAINEs que liberan ON son administrados a un paciente en necesidad del tratamiento, después se administra un IBP, o viceversa. Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones adecuados en una combinación con un FAINE que libera ON de acuerdo con la presente invención como se estableció anteriormente, es un compuesto de la fórmula general I o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del enantiómero individual: _.„--_>..,_,- ,..^ _-__-i---_-^ +«.?? aÍ*a?M, y?* O 11 Het-X-S—Het, en donde Het; es X en donde N en la porción benzimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos por R6-R9 puede ser _tf?1-tr~J__B_-i r r 1 - mtrpr__t?f_r i intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; Ri, R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R y R5 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo o aralquilo; Re' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; R6~R9 son los mismo o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo o los grupos adyacentes Re-R. forman estructuras de anillos las cuales pueden estar sustituidas adicionalmente; Rio es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3 y Rn y R?2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo; grupos alquilo, grupos alcoxi y porciones de los mismos, estos pueden ser cadenas rectas o ramificadas de 1 a 9 átomos de carbono o .-____^-jrf-_-_. - ..^*í t*^y,^? ? jmsb¡t ñt??¡?l i]r? « - -"-^*t-"- --"-» pueden comprender grupos alquilo cíclico, tales como cicloalquil-alquilo. Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones específicos que son adecuados de acuerdo con la presente invención son Omeprazol Lansoprazol H Pantoprazol H Pariprazol H minoprazoi CH CH, CH, H Los inhibidores de la bomba de protones susceptibles al ácido utilizados en las formas de dosificación de la invención se pueden utilizar en su forma ________Éáa!________i_______a«_____to_i__i ________.__. -,_,_._____«___--_»_*___. . -_.______B-___a JBi-.i - neutra o en la forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg2+, Ca2+, Na+ K+ o Li+, preferiblemente las sales de Mg2+. Adicionalmente, donde sea aplicable, los compuestos listados anteriormente se pueden utilizar en forma racémica o en la forma del enantiómero sustancialmente puro del mismo, o sales alcalinas de los enantiómeros individuales . Los inhibidores de la bomba de protones adecuados son por ejemplo descritos en la patente EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 y WO 90/06925, y los compuestos especialmente adecuados, adicionales se describen en las patentes WO 95/01977 y WO 94/27988. Los inhibidores de la bomba de protones utilizados en una combinación de acuerdo con la presente invención, se proporcionan preferiblemente como pelotillas estratificadas con revestimientos entéricos que comprenden el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido. Para la composición de las pelotillas estratificadas con revestimientos entéricos y su preparación, se hace referencia a la patente WO 96/01623, la cual se incorpora en este documento para referencia. Las combinaciones adecuadas de acuerdo con la presente invención son por ejemplo un FAINE que libera ON de la fórmula la y omeprazol o una sal alcalina de omeprazol, (S) -omeprazol o una sal alcalina de (S) -omeprazol; o un FAINE ¡d.i.- ._«__<__->..____-_-... , ...„ .* **«. «__ ..--..__>?____-i__«__-^_-a-___B___ail--i que libera ON de la fórmula Ii y el omeprazol o una sal alcalina de omeprazol, (S) -omeprazol o un sal alcalina de (S) -omeprazol . La composición farmacéutica de la invención es vertida en de formas de dosificación individuales adecuadas para la administración oral, tales como cápsulas, ampolletas para beber y almohadillas dosificadoras, o se pueden formular como otras formas de dosificación oral adecuadas, tales como pildoras suaves masticables y pastillas de base masticable. En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica es vertida en de cápsulas de gelatina dura, pero también se pueden utilizar cápsulas de materiales alternativos tales como capas en base a metilcelulosa y cápsulas de gelatina suave. En una modalidad alternativa de la invención, la composición farmacéutica se puede disolver en, por ejemplo, un vaso de agua, para permitir de esta manera que el pre-concentrado forme una emulsión la cual puede ser administrada como tal. Las composiciones propuestas para la disolución antes de la administración se pueden verter por ejemplo en cápsulas de gelatina suave, almohadillas de plástico y aluminio o ampolletas de plástico o vidrio. Esta característica es particularmente conveniente para las composiciones de dosis altas, las cuales requerirían una -i_l_?_hÍá?AtiBlfa*-**-J-"ii""— - ---"***«*«"-"*- .^*l*e¿ ^*. **~^>*^-<J»J ?i*±^. ~~. ..«? -~~*. J-AJ cápsula grande, para pacientes quienes tienen dificultad en tragar las cápsulas y para pacientes pediátricos. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención es vertida en cápsulas. Las cápsulas preferidas son cápsulas de gelatina las cuales pueden ser suaves o duras. La cápsula de gelatina dura consiste de dos piezas, una capa y un cuerpo, una se ajusta dentro de la otra. Las cápsulas de gelatina dura se producen vacías y se rellenan en un paso de operación separado. La cápsula de gelatina suave es una cápsula la cual es fabricada y rellenada en una sola operación. Como se menciona anteriormente, el pre-concentrado de emulsión se transforma en una emulsión de aceite en agua para el contacto con los fluidos gastrointestinales, con lo cual se libera el fármaco activo. De esta manera, la composición formará una emulsión de aceite en agua in si tu en el tracto gastrointestinal (tracto Gl) . La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente útil en el tratamiento del dolor y la inflamación. Se propone que la palabra "dolor" incluye, pero no está limitada a, dolor nociceptivo y neuropático o en combinaciones de los mismos; dolor agudo, intermitente y crónico; dolor por cáncer; migraña y dolores de cabeza de origen similar. Se propone que la palabra "inflamación" incluye, pero no está limitada a, artritis reumatoide, osteoartritis; y artritis juvenil.

Métodos de preparación La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar principalmente mediante los siguientes métodos alternativos: I. Mezcla a) El FAINE que libera ON oleoso o semisólido se coloca en un recipiente, se adiciona un surfactante sólido o semisólido y una grasa sólida/oleosa (opcional) . La mezcla se calienta a la temperatura que corresponde al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, se mezcla completamente hasta que es homogénea (inspección visual) y el pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral. b) Alternativamente, el FAINE que libera ON oleoso se coloca en un recipiente y se adiciona un surfactante fluido. La mezcla se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) y el pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral. c) En un método alternativo adicional, el FAINE que libera ON oleoso se coloca en un recipiente, se adiciona un surfactante sólido finamente molido (tamaño de partícula H ii?Wiiri ?f!^a-*aa¿---.^^^ ~J ..... < 177 um) . La mezcla líquida se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) y el pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral. d) En un método aun alternativo, el (los) surfactante (s) semisólido (s) /sólido (s) se coloca (n) en un recipiente y se adiciona uno o más alcoholes. La mezcla se calienta a la temperatura que corresponde al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, se mezcla completamente hasta que es homogénea (inspección visual). Se agrega el FAINE que libera ON y la mezcla se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) . El pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral. e) En un método alternativo todavía adicional, el (los) surfactante (s) líquido (s) se coloca (n) en un recipiente y se adiciona uno o más alcoholes. La mezcla se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) . Se adiciona el FAINE que libera ON y la mezcla se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) . El pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral. A fin de rellenar una cápsula de dos piezas o una cápsula de gelatina suave con un líquido, la formulación debe estar dentro de un cierto rango de viscosidad, determinado or el fabricante, a la temperatura de rellenado adecuada para el procedimiento. Para una cápsula de dos piezas, la temperatura de rellenado máxima es aproximadamente 70°C. La viscosidad de la formulación debe estar normalmente en el rango de 0.05-1 Pas (=50-1000 cPoise) a la temperatura seleccionada para el proceso de rellenado. Para el vertimiento de la formulación en las cápsulas de gelatina suave, no se debe permitir que la temperatura del proceso exceda de 30-40°C (la temperatura exacta depende del fabricante) . La formulación debe ser líquida y debe tener una viscosidad que permita que sea bombeable a la temperatura de rellenado. A fin de hacer la formulación líquida con una viscosidad aceptable, se pueden utilizar varios aditivos, por ejemplo, Cremophor EL®.

II. Llenado Para el procedimiento de llenado se requiere que la composición esté en forma líquida a la temperatura del llenado. Por lo tanto, las composiciones termoablandantes, semisólidas son vertidas arriba de la temperatura de licuefacción. Las cápsulas de gelatina suave son fabricadas y rellenadas en una operación, y se pueden rellenar a temperatura de hasta 40°C, mientras que las cápsulas de gelatina dura se pueden rellenar a temperaturas de hasta 70°C. Las cápsulas de gelatina dura rellenadas con composiciones que permanecen líquidas a la temperatura de ._._._,__-^...,^___J_-___-__«a_ .*__^.. almacenamiento requieren el sellado, por ejemplo, mediante un vendaje de gelatina para impedir la fuga. El proceso de vertimiento de líquido en cápsulas de gelatina dura y los requerimientos del producto son descritos, por ejemplo, en W. J. Bowtle . Phama ceutical Technology Europe . Octubre de 1998 : - V. M. Young, Pharma ceutical Manufacturing and Pa ckaging Sourcer, Marzo de 1999; and E . T. Coole . Pharma ceutical Technology In terna tional . Septiembre/Octubre de 1989. El uso de cápsulas de dos piezas permite el vertimiento de más de una fase dentro de una cápsula individual, lo cual puede ser deseado para la liberación de fármacos de dos o múltiples fases { W. J. Bowtle y colaboradores , Int . J. Pharm . 141 (1996) . páginas 9-1 6) . Se pueden verter varias fases de material solidificante en pasos individuales. La fase final puede ser líquida si se requiere. El número de fases es restringido únicamente por el tamaño de la cápsula y el volumen de las fases individuales. Esta característica especial también puede permitir la liberación o la separación controlada de diferentes sustancias de fármacos formuladas en la misma cápsula. Adicionalmente, las cápsulas pueden ser procesadas adicionalmente, por ejemplo, mediante el revestimiento entérico. -**_________-*, | iiriiiifi 1 i i i í t??____É_ i II I. Combinación con los IBP's El FAINE que libera ON oleoso o semisólido se coloca en un recipiente, se adiciona un surfactante sólido o semisólido y una grasa sólida/oleosa (opcional) . La mezcla se calienta a la temperatura que corresponde al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, se mezcla completamente hasta que es homogénea (inspección visual) y las pelotillas estratificadas con revestimientos entéricos, preparadas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se adicionan a la mezcla. El pre-concentrado con las pelotillas de IBP suspendidas es vertido en cápsulas, donde se solidifica, adecuadas para la administración oral. Alternativamente, el FAINE que libera ON oleoso o semisólido se coloca en un recipiente, se adiciona un surfactante sólido y una grasa sólida/oleosa (opcional). La mezcla se calienta a la temperatura que corresponde al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, se mezcla completamente hasta que es homogénea (inspección visual). El pre-concentrado se vierte en cápsulas adecuadas para la administración oral, donde éste se solidifica. Se adiciona una capa protectora de parafina, o cualquier otra base termoablandante inerte, adecuada para la administración oral y se deja solidificar. En la parte superior de la parafina, se adicionan las pelotillas de IBP preparadas. i...-„UÍ-___-_., -|r| Uge-,.-- „ ,_-___:_*___^~.--,^_t_-_.^. ->.-.>»^-.-»-to-jJ-fe^---__A-- >_-«-__-.i_-_-I ti.

En aun un método alternativa, el FAINE que libera ON oleoso se coloca en un recipiente y se adiciona un surfactante fluido. La mezcla se combina completamente hasta que es homogénea (inspección visual) y se adicionan a la mezcla las pelotillas de IBP preparadas. El pre-concentrado con las pelotillas de IBP suspendidas se vierten en cápsulas adecuadas para la administración oral.

IV. Caracterización de las formulaciones A fin de caracterizar las formulaciones, se determina el tiempo requerido para que la formulación forme una emulsión de aceite en agua en contacto con un fluido gástrico simulado (FGS), (sin enzimas), y la emulsión formada se caracteriza. El FGS está comprendido de 7 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, 2 gramos de cloruro de sodio y agua destilada para dar a la solución un volumen total de 1 litro. La "prueba de formación de emulsión" se realiza en tubos de ensayo (vaso de laboratorio) con agitación magnética. El tubo de ensayo, que contiene un magneto pequeño, es rellenado con 12.5 ml de FGS sin enzimas, que corresponde a un décimo del volumen promedio del fluido gástrico en los humanos y se adiciona la formulación que corresponde a un décimo de la dosis del compuesto activo. Si la formulación que es caracterizada es una combinación con un IBP, las pelotillas de IBP son verificadas a fin de que éstas no sean afectadas por el FGS, lo cual se hace mediante la inspección visual. Si el revestimiento entérico de las pelotillas de IBP es afectado, el IBP puede ser afectado negativamente en un pH = 1.2, y esto se puede observar como un cambio marcado en el color. El tiempo para la formación de la emulsión variará de 30 segundos y hasta 15 minutos, dependiendo de la composición de la formulación. Si se adicionan uno o más alcoholes de cadena corta, el tiempo para la formación de la emulsión variará entre 2-3 segundos y 3-4 minutos. También, el tamaño de partícula promedio de la emulsión formada se estudia con la Difracción de Rayos Láser, DL, o la Espectroscopia por Correlación de Fotones, ECF. Dependiendo del tamaño de partícula se pueden utilizar cualquiera de los dos métodos.

Descripción Detallada de la Invención La invención será descrita ahora en mayor detalle por los siguientes ejemplos, los cuales no se deben interpretar como limitantes de la invención. Se prepararon los siguientes pre-concentrados de emulsión. En los ejemplos 1-7 posteriores, el compuesto activo utilizado en las formulaciones fue un compuesto de la fórmula (la) anterior. '- .*,*--.,__«-.., _.--?-i________-_k..-^__-j_Á^--^.>...- ..~~.jdu??J*^t? J ^.,-?~Ai*ik?.

Ejemplo 1 cantidad [g] i ) Compuesto de la fórmula (la) 1000 ii) Pluronic F127 ® 1000 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 1 kg de Pluronic F127® (Poloxámero 407) al calentarlo a 62°C. El material fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se adicionó 1 kg del compuesto de la fórmula (la) al Pluronic F127" fundido y se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . La formulación líquida resultante entonces se vertió en cápsulas de gelatina dura. La formulación se tornó semisólida con el enfriamiento (en la cápsula) .

Caracterización Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 13 minutos Tamaño de partícula promedio: 2-3 µm La viscosidad se midió en un viscosímetro de cono-placa Stress Tech, sistema de medición C 40 4 PC, a una tasa de corte de 20 s_1. El flujo fue más o menos Newtoniano.

Ejemplo 2 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 1000 üi) Pluronic L121 ® 1000 Se preparó una formulación líquida al mezclar 1 kg del surfactante líquido Poloxámero 401, con un 1 kg del compuesto de la fórmula (la) a temperatura ambiente. La formulación líquida se combinó hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual). La formulación líquida resultante luego se vertió en cápsulas de gelatina dura .

Caracterización Se colocaron 150 mililitros de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 20 segundos Tamaño de partícula promedio: 11 µm .... _„_______t_J__k__^__&__.___. tMÍ*tAá¿iá*ftflir.**»-¿y -..^U-~_.-«,, Ejemplo 3 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 1000 (ii) Polyglycol BM 45® 1000 (iii) Dodeciisulfato de sodio 40 Se obtuvo una formulación al mezclar 1 kg de Polyglycol BM 45® (Poloxamina 1107), 40 gramos de dodeciisulfato de sodio, que actúa como un co-surfactante y 1 kg del compuesto de la fórmula (la). La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . La formulación líquida resultante luego se vertió en cápsulas de gelatina dura.

Caracterización Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 15 minutos Tamaño de partícula promedio: 0.7 µm Ejemplo 4 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 1000 (ii) Pluronic F127® 500 (iii) Cremophor EL® 500 Para hacer posible el vertimiento de la formulación semisólida dentro de cápsulas de gelatina suave, las temperaturas del proceso deben estar abajo de 30-40°C (la temperatura específica depende del fabricante) . Esto significa que la formulación debe ser fluida y bombeable abajo de 30-40°C. Para obtener un fluido de la formulación a esta temperatura, se reemplazó algo del surfactante con Cremophor EL . Se preparó un material fundido como se describe en el ejemplo 1, excepto por la sustitución de 0.5 kg de surfactante con la misma cantidad de Cremophor EL®.

Caracterización Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 9 minutos Tamaño de partícula promedio: 4-5 µm Ejemplo 5 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (Ia¡ 1250 (ii) Pluronic F127® 1500 (íii) Aceite de coco fraccionado 1880 Para asegurar que las formulaciones de dosis bajas tendrán una buena precisión de vertimiento, y que llenen una cápsula de un cierto volumen para minimizar la cantidad de aire presente, el compuesto activo puede ser vertido hasta el volumen con una parte proporcional de aceite de coco. Una formulación semisólida se obtuvo al fundir 1500 kg de Pluronic F127® (Poloxámero 407) mediante el calentamiento a 62 °C. El material fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se adicionaron 1.250 kg del compuesto de la fórmula (la) y 1880 kg de aceite de coco fraccionado al Pluronic F127 fundido y se permite que la mezcla alcance una temperatura de 62 °C. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . La formulación líquida resultante luego se vertió en cápsulas de gelatina dura .

Caracterización Un décimo de la formulación se colocó en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 5 µm Ejemplo 6 cantidad [g] i) Compuesto de la fórmula (la) 62.5 (ii) Pluronic F127 ® 375 iii) Aceite de coco fraccionado 312.5 La formulación se preparó como se describe en el ejemplo 5 anterior.

Caracterización La caracterización se realizó como en el ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 36 µm Ejemplo 7 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 62.5 (ii) Pluronic F127® 375 (iii) Aceite de ricino fraccionado 312.5 La formulación se preparó como se describe en el ejemplo 5 anterior.

Caracterización La caracterización se realizó como en el ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 81 µm Ejemplo 8 El compuesto activo de la fórmula (Ib) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 8. cantidad [g] [i) Compuesto de la fórmula (Ib) 75 !ii) Polyglycol BM45 ® 75 y.^ k?i,^^,.y-á..^á^^^*,^ ^i^^i ?á.i^ ?.

Se preparó una formulación de la misma manera como en los ejemplos anteriores.

Caracterización Tiempo para formar la emulsión: 1.5 minutos Tamaño de partícula promedio: 5 µm Ejemplo 9 El compuesto activo de la fórmula (le) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 9. cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (Ic¡ 75 [ii) Polyglycol BM 45 ® 75 Se preparó una formulación de la misma manera como en los ejemplos anteriores.

Caracterización Tiempo para formar la emulsión: 3 minutos Tamaño de partícula promedio: 2 µm Ejemplo 10 El compuesto activo de la fórmula (Id) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 10. _vi___«. _A_____ a«^> t.-_-_?_____r«____a-Ja¿-.A_»__.._.__. cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (Id) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75 Se preparó una formulación de la misma manera como en los ejemplos anteriores.

Caracterización Tiempo para formar la emulsión: 0.5 minutos Tamaño de partícula promedio: 2 µm Ejemplo 11 El compuesto activo de la fórmula (le) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 11. cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (le) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75 Se preparó una formulación de la misma manera como en los ejemplos anteriores.

Caracterización Tiempo para formar la emulsión 1 minuto Tamaño de partícula promedio: 4 µm t'l r*rt?ift-r-"*"*- ~ mA*^... +*->^i t »¡*üü»?u?*^ - ..^.. -**~A*JÍ&A.? .

Ejemplo 12 El compuesto activo de la fórmula (If) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 12. 5 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (If) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75 Se preparó una formulación de la misma manera como 10 en los ejemplos anteriores.

Caracterización Tiempo para formar la emulsión: 1 minuto Tamaño de partícula promedio: 2 µm 15 Ejemplo 13 El compuesto activo de la fórmula (Ig) anterior se utilizó en la formulación del presente ejemplo 13. 20 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (Ig) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75 Se preparó una formulación de la misma manera como 5 en los ejemplos anteriores.

J ÜHirl11 t1Jt'^ •'~-fe"-'-*"—•-. ____-*-_.___...__._i.fale...... — A U* . *,*^, ,^..^y....M.___»<__- Caracterización Tiempo para formar la emulsión: 3 minutos Tamaño de partícula promedio: 1 µm Ejemplo 14 Los compuestos activos de las fórmulas (la) y (Ik) anteriores se utilizaron en la formulación del presente ejemplo 14. cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 250 (ii) Compuesto de la fórmula (Ik) 8 (iii) Pluronic L121® 250 Se preparó una formulación al disolver el compuesto de la fórmula (Ih) en el compuesto de la fórmula (la), después se adicionó a esta mezcla el Pluronic L121® (Poloxámero 401) . La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) .

Caracterización La formulación se colocó en 20 ml de FGS (sin enzimas) bajo agitación magnética. Se determinó el tiempo para la formación de la emulsión. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 5-10 segundos Ejemplo 15 Los compuestos activos de las fórmulas (la) y (Ii) anteriores se utilizaron en la formulación del presente ejemplo 15. cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 250 (ii) Compuesto de la fórmula (Ii) iii) Pluronic L121 ® 250 Se preparó una formulación como se describe en el ejemplo 14.

Caracterización Se realizó como en el ejemplo 14 anterior. Tiempo para formar la emulsión: 3 minutos Ejemplo 16 cantidad [g] ¡i) Compuesto de la fórmula (la) 750 iii) Pluronic F127® 450 (iii) Omeprazol 20 t8 Ai_A-_- ¡-_,...._. Máím* __-_¿-_.-if_-......_¿^_--_,..... ..^l ^?ti????^^? k^^y.^??A tí? .

Una formulación semisólida se obtuvo al fundir 450 g de Pluronic F127® (Poloxámero 407) mediante el calentamiento a 62°C. El material fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieron presentes partículas sólidas. Se adicionaron 750 g de un compuesto de la fórmula (la) anterior al Pluronic F127® fundido, y se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C. Se adicionaron 20 g de Omeprazol en la forma de pelotillas estratificadas con revestimientos entéricos, preparadas que comprenden sal de Mg de omeprazol, preparadas como se describe en la patente WO 96/01623, ejemplo 2. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) y se vertió en cápsulas de gelatina dura. La formulación se tornó un semisólido con el enfriamiento (en la cápsula) .

Caracterización Se colocaron 120 mg de la formulación en 12.5 ml de FGS (sin enzimas) a 37°C, y bajo agitación magnética. El SEDDS formó una emulsión con el contacto con el FGS, y las pelotillas de IBP permanecieron intactas por el SEDDS y el pH=1.2, lo cual se observó por la ausencia de cambios en el color. El tiempo para la formación de la emulsión fue de 12 minutos . gjemplo 17 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 750 (ii) Pluronic L121® 450 (iii) Omeprazol 20 Se preparó una formulación líquida al mezclar 450 g del surfactante líquido Poloxámero 401, con 750 g de un compuesto de la fórmula (la) anterior, a temperatura ambiente. Se adicionaron a la mezcla 20 g de Omeprazol en la forma de pelotillas estratificadas con revestimientos entéricos que comprenden la sal de Mg de omeprazol, preparada como se describe en la patente WO 96/01623, ejemplo 2. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) y se vertió dentro de cápsulas de gelatina dura.

Caracterización Se colocaron 120 mg de la formulación en 12.5 ml de FGS (sin enzimas) a 37°C, y bajo agitación magnética. El SEDDS formó una emulsión con el contacto con el FGS y las pelotillas de IBP permanecieron intactas por el SEDDS y el pH=1.2, como se observó por la ausencia de cambios en el color. El tiempo para la formulación de la emulsión fue de 0.5 minutos.

Ejemplo 18 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 3 (ii) Pluronic L127® 0.843 (iii) monolaurato de sorbitan 0.282 (iv) glicerol 0.375 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 0.843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0.282 gramos de monolaurato de sorbitan y 0.375 gramos de glicerol mediante el calentamiento a 62 °C. El material fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieron presentes partículas sólidas. Se adicionaron a la mezcla 3 gramos del compuesto de la fórmula (la) . Se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62°C. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . La formulación líquida resultante se dejó enfriar a una temperatura de 30 °C, y luego se vertió en cápsulas de gelatina suave. La formulación se tornó semisólida con el enfriamiento (en la cápsula) .

Caracterización Se colocaron 112 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvo el siguiente resultado: y,-.-»- ..-_... ..^,,^^^,.^^^-.^.^.^.-.^.^^-.-^-^^- -^- --««e-.—.-.,......

Tiempo para la emulsión: 2.5-3.5 minutos Ejemplo 19 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 3 (ii) Pluronic L127® 0.843 (iii) monolaurato de sorbitan 0.282 (iv) propilenglicol 0.375 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 0.843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0.282 gramos de monolaurato de sorbitan y 0.375 gramos de propilenglicol mediante el calentamiento a 62°C. El material fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se adicionaron a la mezcla 3 gramos del compuesto de la fórmula (la) . Se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62°C. La formulación líquida se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . La formulación líquida resultante se dejó enfriar a una temperatura de 30°C, y luego se vertió en cápsulas de gelatina suave. La formulación permanece líquida con el enfriamiento (en la cápsula) . ""sfe* Caracterización Se colocaron 112 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvo el siguiente resultado: Tiempo para la emulsión: dentro de 20 segundos Ejemplo 20 cantidad [g] (i) Compuesto de la fórmula (la) 3 (ii) Pluronic L101® 0.506 (iii) monolaurato de sorbitan 0.169 (ív) etanol 0.225 Se preparó una formulación líquida. Una solución de 0.506 gramos de Pluronic L101® (Poloxámero 331), 0.169 gramos de monolaurato de sorbitan y 0.225 gramos de etanol, se mezcló hasta que fue homogénea (verificada mediante la inspección visual) . Se adicionaron a la mezcla 3 gramos del compuesto de la fórmula (la) , a temperatura ambiente. La formulación líquida resultante luego se vertió en cápsulas de gelatina suave.

Caracterización Se colocaron 97 miligramos de la formulación en 12.5 mililitros de FGS (sin enzimas) y bajo agitación magnética. Se obtuvo el siguiente resultado: Tiempo para la emulsión: dentro de 20 segundos Estudio in vivo de las formulaciones en cerdos miniatura Se realizó un estudio de biodisponibilidad de las formulaciones de acuerdo con la presente invención después de la administración oral en cerdos miniatura en ayunas. Se utilizaron en el estudio 6 cerdos miniatura Gottingen SPF macho. Al inicio del período de aclimatación, los animales tenían 4 meses de edad y tuvieron un peso de 7.7 a 10.1 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 12 horas antes del tratamiento y hasta que se había tomado la muestra de sangre 4 horas después del tratamiento. Se proporcionó diariamente un suministro de forraje tratado en autoclave. Se ofreció a los animales agua potable de calidad doméstica dos veces al día. A cada animal se administró una composición farmacéutica de la invención, vertida en una forma de dosificación unitaria adecuada de acuerdo con la invención. Los niveles de dosis fueron aproximadamente 15 µmol/kg de peso corporal. Se proporcionaron 10 ml de agua de la llave para facilitar la deglución de la cápsula o la dosificación unitaria correspondiente. Diariamente se registraron todos los signos visibles de mala salud y cualquier cambio de comportamiento. Cualquier desviación de lo normal se registró con respecto al tiempo de inicio, duración y gravedad. En la verificación diaria de la salud se incluyeron las observaciones de consistencia de las heces. Todos los animales se pesaron al llegar y desde el primer día de cada tratamiento. Se tomaron muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular en los tubos Vacutainer que contenían heparina. Las muestras de sangre se tomaron antes del tratamiento (0) y a 15, 30 y 45 minutos; 1, 1.5, 2, 4, 7 y 24 horas después del tratamiento.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un pre-concentrado de emulsión, caracterizada porque comprende (i) uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (FAINEs) que liberan oxido de nitrógeno (ON) ; (ii) uno o más surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o una grasa semisólida; la composición forma una emulsión de aceite en agua in si tu con el contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales . 2. Una composición farmacéutica de conformidad con al reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más alcoholes de cadena corta. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el FAINE que libera ON es un compuesto de la fórmula I en donde __i.¿_ l.«^_ .--_->_-_^.,-.... ».*t.____>_^ t .-.».¿...^-irt„M-t_^^^ X es un separador; y M se selecciona de cualquiera de í I liii- mili i li il i ifii Égjjfli 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el separador X del FAINE que libera ON se selecciona de un grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico -(CH2)-n en donde n es un número entero de 2 a 10; - (CH2)m-0- (CH2) p- en donde m y p son números enteros de 2 a 10; y -CH2-pC6H-CH_- . 5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el FAINE que libera ON es cualquier compuesto seleccionado de ? _* "• »_. .___„__ yg^^g^ 10 25 .iO^t?**»*^***** *» ., _-.. 6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende unidades estratificadas individualmente con revestimientos entéricos de un inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se selecciona de un compuesto de la fórmula general I o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del enantiómero individual . O Het X-S— Het2 en donde Het2 e s Í? ??, Ú,.M -»-^.. . ___^__ _^_ ^...¿-l Lj-_-t*-^ X - en donde N en la porción de benzimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituido por R6-R9 se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; Ri, R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidmo, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R4 y R5 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo; R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; Re-Rg son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo o grupos adyacentes Rß-Rg forman estructuras de anillos las cuales pueden estar sustituidas adicionalmente; ^^^Hj Rio es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3 y R?? y R12 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo; grupos alquilo, grupos alcoxi y porciones de los mismos, estos pueden ser cadenas rectas o ramificadas de 1 a 9 átomos de carbono o pueden comprender grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquil-alquilo. 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se selecciona de cualquiera de Omeprazol Lansoprazol H .... _.___,_». *_ .. _ _^¿_J_-^<-__^__---J_HM-l^,^«____. Pantoprazol H Pariprazol H Leminoprazol CH CH, CH, H L- _-LA_t.i-_-*ri...-.-..- ___rf_ ,.., ..^^.^j^-^-....,-.^^ .. 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se selecciona de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, (S) -omeprazol y una sal alcalina de (S) -omeprazol . 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sal alcalina de omeprazol o (S) -omeprazol es una sal de magnesio. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el FAINE que libera ON es un compuesto de la fórmula la y el inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido se selecciona de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, (S) -omeprazol y una sal alcalina de (S) -omeprazol . 12. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad del FAINE que libera ON es de 50-1500 mg por dosis unitaria. .ÉÉÉf.l.fííÉÉf^"^- ' -^^^^•^-^íjíiifMK?ífliiiftritlMilÉÉlH-^^-1^^8'**^^^^^»~*-***^ .1!; 13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de FAINE que libera ON es de 125-500 mg por dosis unitaria. 14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el surfactante es un co-polímero de bloque. 15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el surfactante es un surfactante no iónico. 16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el surfactante no iónico es un poloxámero. 17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el surfactante se selecciona de cualquiera de Poloxámero 407; Poloxámero 401; Poloxámero 237; Poloxámero 338; Poloxámero 331; Poloxámero 231; Poloxamina 908, Poloxamina 1307; Poloxamina 1107; y un copolímero de bloque de polioxietileno, polioxibutileno. 18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad total de surfactante (s) es de 12.5-6000 mg. 19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la cantidad total de surfactante (s) es de 100-500 mg. 20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación de FAINE que libera ON : surfactante está dentro del rango de 1:0.1 - 1:10. 21. Una composición farmacéutica de conformidad con la -reivindicación 20, caracterizada porque la relación de FAINE que libera ON: surfactante está dentro del rango de 1:0.3-1:3. 22. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está presente un aceite. 23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el aceite es una aceite vegetal. 24. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aceite vegetal se selecciona de aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soya, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo y aceite de ricino. 25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el aceite es un aceite de origen animal. 26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aceite de origen animal es una aceite de pescado o uno o más mono-, di-o tri-glicéridos . 27. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza una grasa semisólida como rellenador. 28. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la grasa semisólida se selecciona de mono-, di- y tri-glicéridos. 29. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque los mono-, di- y tri-glicéridos se seleccionan de palmitoestearato de glicerilo o una mezcla de mono-, di- y tri-ésteres de glicerol, mono- y di-ésteres de polietilenglicol o polietilenglicol libre. 30. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-29, caracterizada porque el alcohol de cadena corta se selecciona de etanol, propilenglicol o glicerol. 31. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un co-surfactante. 32. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque es rellenada con una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 33. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque se selecciona de cápsulas, ampolletas para beber, almohadillas dosificadoras, pildoras suaves masticables y pastillas de base masticable. 34. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque está en forma de una cápsula. 35. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la cápsula es una cápsula de gelatina dura. 36. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la cápsula es una cápsula de gelatina suave. 37. Una solución oral, caracterizada porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31 disuelta en agua. 38. Un equipo, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un inhibidor de la bomba de protones susceptible al ácido. 39. Un equipo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el inhibidor de la bomba de protones tiene un revestimiento entérico. Í_i_.__-.-^.,Ajt .,M ?nM...^^ 40. Un equipo de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol con revestimiento entérico. 41. Un método para el tratamiento del dolor, caracterizado porque a un paciente en necesidad de tal tratamiento se administra una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones anteriores. 42. Un método para el tratamiento de la inflamación, caracterizado porque a un paciente en necesidad de tal tratamiento se administra una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores . tl___.AÍ_U_____i_i_i.----_ , -*__-__..^^ ^?^Jt?^^ ^^ t??-U.IJl_^-^