KR20050034299A

KR20050034299A - 아세클로페낙 자가유화에멀젼 및 이를 이용한 연질캅셀제조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20050034299A
Application number: KR1020030070177A
Authority: KR
Inventors: 길영식; 유창훈; 정기훈; 안건석; 홍석천; 안기영; 양근우
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2003-10-09
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2005-04-14
Also published as: WO2005032516A1

Abstract

본 발명은 물에 난용성인 아세클로페낙을 폴리에칠렌글리콜, 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체(상품명 크레모포어, HCO), 이소소르비드 디메틸에테르, 중쇄지방산, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 토코페롤 등과 같은 혼합용매에 용해하여 자가유화에멀젼을 제조하고, 이러한 조성물을 연질캅셀에 충전하여 안정성이 증대되고 약물의 용해성을 개선시킨 아세클로페낙을 함유하는 제제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 약물의 인체흡수율이 높아서 기존제형보다 빠르게 치료 효과를 나타낼 수 있는 특장점을 가지는 아세클로페낙의 가용화 방법 및 이 가용화된 내용물을 함유하는 연질캅셀을 제조할 수 있다.

Description

아세클로페낙 자가유화에멀젼 및 이를 이용한 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법{Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules}

아세클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산)은 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술후 또는 분만후 통증 등에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미노글리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 가지고 있으며 구조식은 하기와 같다.

아세클로페낙 (Aceclofenac, 2-[(2,6-dichlorphenyl)amino] - phenylacetoxiacetic acid)은 유기용매에는 잘 녹고, 물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특징이 있다. 아세클로페낙은 경구투여시 위장관에서 신속하게 흡수되며 신장, 방광, 간, 갑상선 등에 고농도로 분포하고, 눈, 뇌, 지방조직 등에는 저농도로 분포하게 된다. 아세클로페낙은 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중농도에 도달하는 시간은 약 1.5-2.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 아세클로페낙은 경구 투여시 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)에서 투여약물의 46 내지 75%가 아세클로페낙으로 존재하며 Tmax이후 광범위한 대사가 이루어지는데 4-히드록시아세클로페낙이 주된 대사물이다. 이 또한 활성을 나타내는 약물이며, 기타의 대사산물로 4-히드록시디클로페낙과 인돌 유도체도 관찰되는 것으로 알려져 있다. 아세클로페낙은 경구투여시 소변으로 약 66.8%, 대변으로 약18% 정도가 배설되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 4시간 정도인 것으로 알려져 있다.

아세클로페낙의 급성독성은 투여용량에 의존적으로 나타나며 수컷보다는 암컷에서 더 민감한 반응을 보였고 위장관병변이 관찰되었다. LD₅₀은 암컷이 146.2mg/kg, 숫컷이 199.5mg/kg이다. 아급성독성으로는 3mg/kg/day용량에서 쥐에 투여시 안전하며, 6mg/kg/day 용량에서는 약간의 비장무게 증가와 혈청변화가 암컷에서만 보일뿐이므로 내약성을 지닌다고 판단된다. 12mg/kg/day용량에서는 비스테로이드성 항염제에서 잘 알려진 일반적인 독성징후가 나타났을 뿐이므로 비교적 안전한 것으로 보인다. 만성독성으로는 1.5mg/kg/day를 쥐에서 투여시 실험말기 2개월간에 숫컷들의 경미한 체중감소와 혈중 [Ca++], [무기염]상의 경미한 변화이외에는 나타나지 않으며 3,6mg/kg/day투여시는 체중 및 혈액화학 요소의 변화가 투여 2개월부터 나타나고 공장, 맹장의 궤양, 출혈 등의 생성을 초래한다. 최기형성독성으로는 아세클로페낙 2.5, 5.0, 10.0(mg/kg/day)를 암컷에 투여시 임상적 증상, 황체수 생존 또는 치사태자수 착상 암수비율에 영향을 미치지 않았다. 생존태자에 대해서는 외부 형태의 결손 혹은 기형형성 및 기관에 대해서도 유의적인 변화를 초래하지 않았다. 그러므로 아세클로페낙은 이상의 조건에서 Rat에 대해 최기형성을 갖지 않는다.

아세클로페낙의 임상학적 특징은 관절연골을 파괴하는 인터루킨-1(Interleukin-1)의 생성을 차단하고 관절 연골성분인 글리코사미노클리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 적합하며 위점막에서의 정상적인 프로스타글란딘 생성에 미치는 영향이 적어 위장장애가 극소화되었으며 관절 등 염증발생부위로 약물이 고농도 침투하기 때문에 병소부위에서의 프로스타글란딘 생성 차단효과가 강력하다.

이러한 강력한 진통효과를 나타내는 아세클로페낙은 현재 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으나, 약제학적 제형 중에서 정제의 경우에는 경구 투여시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고, 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러단계의 공정이 필요하다. 또한 정제의 경우에는 약물이 아세클로페낙과 같이 물에 난용성인 제제인 경우에는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 낮아서 약물의 발현을 제대로 나타날 수가 없다. 따라서 정제의 경우가 액상의 제제나 연질캅셀 등과 같이 이미 용해되어 있는 약물을 복용하는 경우에 비해 그 효과 발현시간이 지연될 수 밖에 없다. 따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 정제가 가지는 단점을 보완하고 치료약에 대한 거부감을 해소시킬 수 있는 제제를 연구해 오던 중 본 발명에서와 같이 보다 치료 효과를 극대화 시킬 수 있는 가용화 연질캅셀제제의 개발에 성공하였다.

연질캅셀제형으로서 내용약물의 처방 및 조제방법으로 볼 때 크게 2가지로 구분되는데 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름, 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이러한 방법은 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로 신중하게 고려하여야 한다.

둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다.

셋째로는 상기한 수용성 기제와 용해보조제, 오일류 및 안정화제를 첨가하여 약물을 용해함으로써 자가미세유화형 약물전달시스템의 개념을 이용한 나노에멀젼농축액을 제조하는 방법이다.

아세클로페낙을 연질캅셀제형으로 하여 용출률을 향상시키고자 할 때는 상기의 첫 번째 방법인 유성 성질을 갖는 기제에 현탁시키는 방법으로서는 용출률을 기대하기는 어렵다. 또한 두 번째 방법인 수용성기제를 사용하는 방법중에서도 폴리에틸렌글리콜 400 같은 기제와 같은 현탁성질을 갖는 성분의 혼합물에 아세클로페낙을 현탁시키는 방법으로는 상기의 유성기제의 현탁방법 보다는 용출률이 향상되겠지만 또한 크게 기대하기는 어렵다. 특허 제10-1999-0027950호에서는 니트렌디핀을 가용화하기 위해 폴리에칠렌글리콜과 글리세린 및 정제수를 사용하는 방법을 제시하고 있는데 이러한 방법은 정제수에 의해 연질캅셀이 연화 또는 분해될 수 있으므로 권장할 만한 방법이라 할 수 없다. 또한 미국특허 제5,141,961호에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화시킨 에탄올 함유 액제 조성물이 개시되어 있으며, 미국특허 제5,071,643호에는이온화 가능한 약제용 용매 시스템에 관한 것으로서, 글리세린, 폴리에칠렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 물의 새로운 용매시스템을 이용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있으나 이 또한 연질캅셀의 연화 및 경화에 영향을 줄 수 있으므로 권장할 만한 방법이 아니며 미국특허 제5,141,961호에서 개시한 조성물은 에탄올 액제 조성물이기 때문에 장기보존시 안정성이 저하되는 문제점 즉, 에탄올 함량변화로 인하여 내용물이 침전되는 것이 문제점으로 지적되고 있으며, 또한 이로 인하여 생체이용률이 저하되는 것이 문제점으로 지적되고 있다. 따라서 가급적이면 정제수나 에탄올을 사용하지 않고 약물을 가용시키는 방법이 더욱 효과적으로 연질캅셀을 제조할 수 있을 것이다.

따라서 본 발명은 상기와 같이 기존 제형의 용출속도 및 생체 흡수속도를 보다 향상시켜, 환자들에게 최대로 신속하게 약물의 발현을 나타내는 제형을 개발하는 것으로, 이를 위하여 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 높은 연질캅셀제로 제형을 개발하였다. 그러나 연질캅셀제 제형으로 할 경우라도 일반적으로 알려진 연질캅셀 내용물의 처방 및 제조 방법인 콩기름, 야자유, 소맥배아유 등과 같은 식물유, 미네랄오일 등과 같은 광물유 또는 중쇄지방산트리글리세라이드(MCT)와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에는, 아세클로페낙과 같은 중등도의 난용성 약물은 약물의 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기에 어려운 단점이 있다.

또한 상기의 일반적인 연질캅셀 내용물 처방 및 제조 방법 보다 다소 진보된 방법으로는 투명의 연질캅셀 제조시 널리 사용되는 것으로 알려져 있는 폴리에틸렌글리콜 300∼600 등과 같은 친수성 액상 기제에 폴리에틸렌글리콜 1500 ∼20000 등과 같은 친수성 반고형상 또는 고상의 물질을 혼합하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에도 상기의 방법보다는 다소 용출속도와 용출율이 증대될 수 있으나 그 효과 및 안정성을 크게 기대할 수는 없다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 본 발명의 목적은 내용물 전체중량대비, 아세클로페낙 1 내지 35 중량부, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 90 중량부, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유(상품명 : 크레모포어, 니콜 HCO) 또는 디메틸이소소르비드 1내지 50 중량부, 오일류 0.1 내지 10 중량부, 폴리소르베이트(상품명 트윈) 1 내지 40 중량부, 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.0001 내지 0.5 중량부, 토코페롤 0.001 내지 5 중량부를 혼합하여 용해함을 특징으로 하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 아세클로페낙의 가용화방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 아세클로페낙 1 내지 35 중량부, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 90 중량부, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 또는 디메틸이소소르비드 1내지 50 중량부, 오일류 0.1 내지 10 중량부, 폴리소르베이트 1 내지 40 중량부, 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.0001 내지 0.5 중량부, 토코페롤 0.001 내지 5 중량부를 혼합하여 용해함을 특징으로 하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 난용성 약물의 가용화된 액상 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 내용물 전체중량대비, 아세클로페낙 1 내지 35 중량부, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 90 중량부, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 또는 디메틸이소소르비드 1내지 50 중량부, 오일류 0.1 내지 10 중량부, 폴리소르베이트 1 내지 40 중량부, 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.0001 내지 0.5 중량부, 토코페롤 0.001 내지 5 중량부를 혼합하여 용해함을 특징으로 하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 가용화 내용물을 함유하는 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

본 발명은 아세클로페낙을 용해제, 용해보조제, 오일류 및 안정화제가 혼합된 용매계에 녹여 인체내에 경구 투여하였을 경우 체액에 의해 자가유화 에멀젼을 형성하도록 제조하는 방법과 그 가용화된 조성물을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 아세클로페낙을 폴리에칠렌글리콜, 디메틸이소소르비트 또는 폴리옥시에틸렌40수소화피마자유(상품명 크레모포어 RH40 또는 HCO40) 또는 폴리옥시에틸렌60수소화피마자유(상품명 크레모포어 RH60 또는 HCO60), 중쇄지방산 또는 모노, 디글리세라이드류, 토코페롤 등의 혼합액에 완전히 가온 용해시킴으로써 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 자가유화에멀젼 제조방법 및 조성물을 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 것이다.

본 발명에서는 아세클로페낙을 1 내지 40 중량부까지를 가용화시킬 수 있으며 약물효과의 발현을 위해서는 1 내지 30 중량부까지 아세클로페낙 사용량에 따라 가용화시켜서 용출 및 함량안정성을 확보할 수 있다. 여기서 아세클로페낙의 가용화제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 등을 사용하였으며, 특히 폴리에틸렌글리콜 400을 주된 기제로 사용하였다. 이 때 폴리에틸렌글리콜 400의 사용량은 10 내지 90 중량부이고, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 중량부를 사용하는 것이 좋다.

또한 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 유도체(상품명 크레모포어, HCO)는 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 1 내지 30 중량부, 중쇄지방산 등과 같은 오일류는 0.1 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부를 사용하는 것이 좋다. 폴리소르베이트의 사용량은 1 내지 40 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 8 중량부, 안정화제로 첨가되는 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 부틸레이티드하이드록시톨루엔은 0.0001 내지 0.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.4 중량부, 또 다른 안정화제인 토코페롤은 0.001 내지 5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2 중량부를 사용하여 혼합된 액을 만들어 자가미세유화형 약물전달시스템으로 용매계로 구성하였다. 각 사용 범위의 하한선 미만에서는 약물의 가용화가 불가능하고 상한선을 초과하면 제형의 크기가 커져서 상품성이 저하될 수 있다.

본 발명에서 상기의 성분들을 사용한 내용약물의 조제방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜 400과 폴리소르베이트를 혼합한 다음 가온하여 약 50∼80℃ 온도에서 혼합시키고, 폴리옥시에틸렌 수소화피마자유, 오일, 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 토코페롤을 첨가한 후 완전히 용해한다. 완전히 용해되어 용매계가 투명한 액상이 되면 50℃ 정도로 온도를 유지한 상태에서 정제된 아세클로페낙 원료를 서서히 투입하고 용해를 확인하여 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반시키면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 가용화 내용물을 얻는다.

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트겔 처방으로 통상의 제조방법으로 제조한다. 또한 본 발명의 아세클로페낙을 함유한 가용화제된 연질캅셀은 현재 일반적 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

또한 본 발명으로 제조된 연질캅셀제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속조건과 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며, 기존 시판 아세클로페낙 정제에 비해 월등히 우수한 용출률을 나타내었다. 따라서 본 발명의 효과는 종래의 제형에 비해 우수한 용출률과 높은 안정성을 지닌 제형을 발명한 것이다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

폴리에틸렌글리콜-400 200g과 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 50g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g을 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 362g을 얻는다.

[실시예 2]

폴리에틸렌글리콜-400 200g과 디메틸이소소르비드 50g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g을 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 362g을 얻는다.

[실시예 3]

폴리에틸렌글리콜-400 200g과 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 25g, 디메틸이소소르비드 25g, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g을 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 362g을 얻는다.

[실시예 4]

폴리에틸렌글리콜-400 125g과 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 125g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 362g을 얻는다.

[실시예 5]

폴리에틸렌글리콜-400 125g과 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 100g, 폴리소르베이트-20 7g, 폴리소르베이트-80 7g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 351g을 얻는다.

[실시예 6]

폴리에틸렌글리콜-400 100g, 트리아세틴 100g을 혼합하여 용해하고, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 50g, 폴리소르베이트-20 8g, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 370g을 얻는다.

[실시예 7]

폴리에틸렌글리콜-400 100g, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 100g을 혼합하여 용해하고, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 50g, 폴리소르베이트-20 8g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 370g을 얻는다.

[실시예 8]

폴리에틸렌글리콜-400 100g, 트리아세틴 50g, 프로필렌글리콜 50g을 혼합하여 용해하고, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 50g, 폴리소르베이트-20 8g, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.25g, 토코페롤 2g, 중쇄지방산 10g 혼합한 다음 가온하여 약 60℃의 온도에서 완전 혼합시킨 후 같은 온도를 유지하면서 아세클로페낙 100g을 서서히 투입하고 교반시킨다. 완전히 투명하게 된 다음 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 아세클로페낙의 가용화된 내용물을 370g을 얻는다.

<피막의 제조>

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제를 함유하는 일반적인 소프트캅셀 제조처방으로 하여 1캅셀당 젤라틴 324mg,글리세린 145mg, PEG400 30mg, 파라옥시안식향산메틸 1.0mg, 파라옥시안식향산프로필 0.1mg 등을 함유하는 통상의 조제방법으로 조제한다.

본 발명의 아세클로페낙 가용화제제의 연질캅셀 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충진기를 이용하여 통상의 충진방법으로 Oval 6 type에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

[비교예]

중쇄지방산 250g에 아세클로페낙 100g을 혼합한 다음 콜로이드 분쇄기를 사용하여 충분히 분쇄한 다음 Span-80을 10g 넣고 잘 혼합한다. 내용물 360g을 얻는다. 이 내용물을 비교용 연질캡슐 조성물로 한다.

이하 젤라틴 피막의 처방, 조제 그리고 연질캅셀 생산은 상기의 방법과 동일하게 하였다.

<실험예 1> : 용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 아세클로페낙 약물을 자가유화를 위한 조성물에 용해하여 가용화시킨 연질캅셀제(실시예 1∼8)과 아세클로페낙 약물을 유용성기제에 현탁시킨 연질캅셀제(비교예 1)와 시판정제(상품명:에어탈)를 가지고 시험하였으며 시험결과는 표 1과 같다.

아세클로페낙의 용출시험은 자사의 아세클로페낙 함유 정제인 클란자정의 용출시험법에 따라 시험하였다. 자사의 용출시험법에 따라 인산완충액(pH 7.8) 900mL에, 패들의 회전 속도는 분당 100 rpm으로 하였고 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였다. 용출액은 0.45㎛ 멤브레인필터을 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였다. 따로 아세클로페낙 표준품 100 mg을 정밀히 달아 위의 용출액 900 ml에 녹인 다음 표준액으로 하여 액체크로마토그래프법으로 함량을 측정하였다.

검액 중 용출된 아세클로페낙의 양(mg)은

검액의 피이크 면적

아세클로페낙표준품 취한량(mg) X ----------------------

표준액의 피이크 면적

[표 1] 자가유화된 아세클로페낙 제제의 용출률 시험 결과

용출시간(분)	실시예에 따른 용출률(%)
용출시간(분)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	비교예1	시판정제에어탈
10	90.3	96.4	94.7	89.6	91.3	87.1	92.7	92.8	67.2	77.5
20	98.1	100.2	99.5	98.8	99.2	98.5	99.3	99.4	82.1	97.0
30	100.3	100.4	100.1	100.3	100.1	99.8	100.2	100.5	93.3	97.3

표 1에서 알 수 있는 것과 같이 본 발명에서와 같은 미세자가유화시스템을 이용한 가용화 아세클로페낙 제제는 기존 제제의 용출률을 개선한 연질캅셀 제형으로서 아세클로페낙의 용출률을 증가시켜 인체흡수율을 크게 향상함으로서 약리효과를 크게 높일 수 있는 특징이 있다.

<실험예 2> : 안정성 경시변화 비교평가

본 발명에서의 연질캅셀제에 대한 안정성 비교평가는 본 발명의 실시예 1∼5 및 비교예 1을 가지고 실온과 40℃ 가속조건에 6개월간 경시변화 시험을 실시하였으며 시험결과는 표2와 같다.

[표 2] 아세클로페낙 제제의 안정성 시험 결과

구 분	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예3	실시예4	실시예5	비교예1
성상변화	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	갈변/분리

표2에서와 같이 본 발명에서와 같은 방법으로 제조한 연질캅셀제는 비교예에서 나타나는 갈변이나 층분리 및 침전이 발생되지 않았다.

본 발명에서는 상기와 같이 기존제형보다 빠르게 치료 효과를 나타낼 수 있도록, 약물의 인체흡수율이 높은 특장점을 가지는 아세클로페낙의 가용화 방법 및 이 가용화된 내용물을 함유하는 연질캅셀을 제조할 수 있다.

즉, 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 친수성가용화기제, 계면활성제, 오일 및 안정화제 혼합액에 아세클로페낙을 첨가하면 아세클로페낙의 용해도가 크게 증가하여 생체이용율을 크게 향상시킬 수 있으며, 이를 연질캅셀에 충전하는 방법으로 연질캅셀제형을 설계하여 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 제형을 개발할 수 있었다. 이로써 기존의 유사한 제제들이 해결하지 못하였던 난용성 약물의 용출률 증대 및 체내 흡수율을 개선한 새로운 제형의 제품들이 개발될 수 있다.

Claims

아세클로페낙을 친수성가용화제, 계면활성제류, 안정화제, 오일류의 혼합 용매에 용해하여 제조된 미세자가유화 가용화 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 친수성가용화제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세린, 솔비톨 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 미세자가유화 가용화 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 및 그 유도체, 트윈류, 디메틸이소소르비드 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 미세자가유화 가용화 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 안정화제는 토코페롤류, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 아스코르빌파미테이트 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 미세자가유화 가용화 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 오일류는 대두유, 옥배유, 홍화유, 해바라기종자유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 토코페롤 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 미세자가유화 가용화 조성물.
제 1항 내지 제 5항의 미세자가유화 가용화 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 연질캅셀제.
아세클로페낙 1 내지 35 중량부, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 90중량부, 폴리소르베이트 1 내지 40 중량부, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 또는 디메틸이소소르비드 1 내지 50 중량부, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.0001 내지 0.5 중량부, 토코페롤 0.001 내지 5 중량부, 오일류 0.1 내지 10 중량부를 가온하에 혼합하여 아세클로페낙을 가용화시킨 미세자가유화 가용화조성물.
연질캅셀제 코아 전체중량대비, 아세클로페낙 1 내지 35 중량부, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 90중량부, 폴리소르베이트 1 내지 40 중량부, 폴리옥시에틸렌수소화피마자유 또는 디메틸이소소르비드 1 내지 50 중량부, 부틸레이티드하이드록시아니솔 0.0001 내지 0.5 중량부, 토코페롤 0.001 내지 5 중량부, 오일류 0.1 내지 10 중량부를 가온하에 혼합하여 제조된 아세클로페낙의 미세자가유화 가용화조성물을 젤라틴 연질캅셀에 충전시키는 것을 특징으로 하는 연질캅셀제.
제 7항 또는 제 8항에 있어서,

상기 폴리에칠렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 300 또는 400을 사용하는 것을 특징으로 하는 가용화 조성물.
제 8항에 있어서, 연질캅셀제의 제형이 투명한 것을 특징으로 하는 연질캅셀제.