KR20040106915A

KR20040106915A - 가용성 이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20040106915A
Application number: KR1020030036187A
Authority: KR
Inventors: 유창훈; 길영식; 홍석천; 양근우; 정기훈; 안건석; 신현종
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2004-12-20

Abstract

본 발명은 수난용성인 이부프로펜을 가용화한 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 친수성가용화제에 이부프로펜 단독 또는 이부프로펜과 수용성 고분자화합물를 혼합하여 용해시킨 다음 계면활성제, 디에탄올아민 또는 염기성아미노산에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 첨가하여 이부프로펜을 가용화시킨 것을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 것이다.

본 발명에 따라 이부프로펜을 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민, 염기성아미노산 혼합액에 완전히 가용화시킴으로서 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 가용화 방법과 그 조성물 및 가용화 조성물을 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 발명이 완성됨으로써 기존의 유사한 제제들이 해결하지 못하였던 난용성 약물의 용출률 증대 및 체내 흡수율을 개선과 저함량의 기존 연질캅셀 제형을 고함량으로 한 새로운 제형의 제품들이 개발될 수 있다.

Description

가용성 이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법{Formulation and manufacturing process solubilized ibuprofen soft capsules}

본 발명은 수난용성인 이부프로펜을 가용화한 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 친수성가용화제에 이부프로펜 단독 또는 이부프로펜과 수용성고분자화합물를 혼합하여 용해시킨 다음 계면활성제, 디에탄올아민 또는 염기성아미노산에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 첨가하여 이부프로펜을 가용화시킨 것을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 것이다.

이부프로펜(Ibuprofen, 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산)은 통증 치료와 염증 억제에 주로 사용되는 NSAIDs(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)계 약물로, Cyclooxygenase-1 및 2를 비선택적으로 억제하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 차단 프로스타글란딘 전구체 생성을 감소시켜 연소성 류머티스 관절염 치료 및 해열 진통에 탁월한 효능을 나타내는 공지의 활성성분이다.

이부프로펜은 하기와 같은 [구조식1]를 가진 비스테로이드형 소염진통제 물질로서, 백색의 결정성 분말이며 약간 특이한 냄새 및 쓴맛이 있는 물에는 거의 녹지 않은 대표적인 수난용성 약물이다. 이러한 점을 개선하고 적절한 생체이용률을 제공하기 위하여 많은 연구가 진행되고 있다.

[구조식1]

강력한 관절염 치료 및 해열 진통효과를 나타내는 이부프로펜은 현재 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으나, 약제학적 제형 중에서 정제의 경우에는 경구 투여시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고, 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러단계의 공정이 필요하다. 따라서 정제의 경우가 액상의 제제나 연질캅셀 등과 같이 이미 용해되어 있는 약물을 복용하는 경우에 비해 그 효과 발현시간이 지연될 수밖에 없다. 따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 정제가 가지는 단점을 보완하고 치료약에 대한 거부감을 해소시킬 수 있는 제제를 연구해 오던 중 본 발명에서와 같이 보다 치료 효과를 극대화시킬 수 있는 가용화 연질캅셀 제제의 개발에 성공하였다.

즉 본 발명은 수난용성인 이부프로펜을 가용화한 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 상세하게는 물에 난용성인 이부프로펜을 폴리비닐피롤리돈 계통의 수용성 고분자 화합물등와 함께 폴리에틸렌글리콜에 용해하여 공침물(Co-Precipitate)을 만들고 소디움라우릴설페이트(SLS), 에탄올아민류, 아르기닌등의 염기성 아미노산류을 첨가하여 가용화함을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 것이다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다.

대표적인 예로 보조용매를 사용하는 방법 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제 및 공용매를 이용하여 난용성 약물을 가용화된 액으로 연질캅셀제로 하여 용해도를 증가시키는 방법이 있다.

연질캅셀제형으로서 내용약물의 처방 및 조제방법으로 볼 때 크게 2가지로 구분되는데 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름, 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이러한 방법은 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로 신중하게 고려하여야 한다.

둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다. 본 발명에서 이부프로펜을 연질캅셀제형으로하여 용출률을 향상시키고자 할 때는 상기의 첫 번째 방법인 유성 성질을 갖는 기제에 현탁시키는 방법으로서는 용출률을 기대하기는 어렵다. 또한 두 번째 방법인 수용성기제를 사용하는 방법 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400 같은 기제단독으로 이부프로펜을 용해시키는 방법으로는 상기의 유성기제의 현탁방법 보다는 용출률이 향상되겠지만, 보관중 이부프로펜의 침전이 발생될 수 있으며 용출율 또한 크게 향상 되지는 않는다.

미국특허 제5,141,961호에는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화시킨 에탄올 함유 액제 조성물이 개시되어 있으며, 미국특허 제5,071,643호에는 이온화 가능한 약제용 용매 시스템에 관한 것으로서, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 물의 새로운 용매시스템을 이용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있으나 이 또한 연질캅셀의 연화 및 경화에 영향을 줄 수 있으므로 권장할 만한 방법이 아니며 미국특허 제5,141,961호에서 개시한 조성물은 에탄올 액제 조성물이기 때문에 장기보존시 안정성이 저하되는 문제점 즉, 에탄올 함량변화로 인하여 내용물이 침전되는 것이 문제점으로 지적되고 있으며, 또한 이로 인하여 생체이용률이 저하되는 것이 문제점으로 지적되고 있다. 따라서 가급적이면 정제수나 에탄올을 사용하지 않고 약물을 가용시키는 방법이 더욱 효과적으로 연질캅셀을 제조할 수 있을 것이다.

현재 이부프로펜은 대부분의 제형이 정제로 개발되어 있으며, 저함량의 연질캅셀제도 시판되고 있으나 이는 함량이 적어 1회 복용시 2캡슐 이상을 복용해야 하며, 정제의 경우에는 이부프로펜이 난용성이어서 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 낮아서 약물의 발현을 제대로 나타날 수가 없다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기와 같이 정제의 용출속도 및 생체 흡수속도를 보다 향상시켜, 환자들에게 최대로 신속하게 약물의 발현을 나타내는 고함량의 제형을 개발하는 것과, 이를 위하여 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 높은 고함량 연질캅셀제로 제형을 개발하였다. 그러나 연질캅셀제 제형으로 할 경우라도 폴리에틸렌글리콜등과 같은 친수성 액상 기제 단독에 난용성인 이부프로펜을 다량 용해시킬 때 보관시 침전이 발생될 수 있고, 약물의 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기에는 어려운 단점이 있다. 따라서, 이러한 고함량의 이부프로펜을 연질캅셀화 하여 용출율과 안정성을 향상시키기 위해 일반첨가제로서 많이 사용되고 있는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 수용성 고분자 화합물을 이용하여 공침물을 만들어 약물의 용해도 증가를 유도하였다. 이 공침혼합액에서 이부프로펜 분자는 폴리비닐피롤리돈 고분자 중에 단분자적으로 분산된 상태로 존재하게 된다. 또한, 이 공침혼합액에 소디움라우릴설페이트(SLS), 에탄올아민류, 염기성 아미노산류를 첨가하면 이부프로펜의 용해도가 더욱 증가하여 생체이용율을 크게 향상시킬 수 있으며, 보관시 이부프로펜의 안정성도 증대시킬 수 있으며, 이를 연질캅셀에 충전하는 방법으로 연질캅셀제형을 설계하여 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 제형을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 내용물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜 30 내지 80 중량부에 이부프로펜 20 내지 40 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 15 중량부을 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 에탄올아민류 1 내지 30중량부, 또는 아르기닌 0.1 내지 30 중량부 중에서 선택된 1종 내지 2종이상을 혼합함을 특징으로 하는 이부프로펜의 가용화 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 내용물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜 30 내지 80 중량부에 이부프로펜 20 내지 40 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 15 중량부을 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 에탄올아민류 1 내지 30중량부, 또는 아르기닌 0.1 내지 30 중량부 중에서 선택된 1종 내지 2종이상을 혼합함을 특징으로 하는 난용성 약물의 가용화된 액상조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 내용물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜 30 내지 80 중량부에 이부프로펜 20 내지 40 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 15 중량부을 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 에탄올아민류 1 내지 30중량부, 또는 아르기닌 0.1 내지 30 중량부 중에서 선택된 1종 내지 2종이상을 혼합함을 특징으로 하는 가용화된 내용물을 함유하는 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

본 발명은 보다 상세하게는 설명하면 친수성가용화제에 이부프로펜 단독 또는 이부프로펜과 수용성고분자화합물를 혼합하여 용해시킨 다음 계면활성제, 디에탄올아민 또는 염기성아미노산에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 첨가하여 이부프로펜을 가용화시킨 것을 특징으로 하는 가용화 방법과 그 조성물 및 가용화 조성물을 함유하는 연질캅셀제 제형에 관한 것으로 본 발명에 따르면 난용성 약물의 용출률 증대 및 체내 흡수율을 개선과 저함량의 기존 연질캅셀 제형을 고함량으로 한 새로운 제형의 제조가 가능하다.

본 발명에서 사용되는 친수성가용화제 화합물로는, 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리아세틴 등이 있다.

또한 본 발명에서 사용되는 수용성고분자화합물로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등이 있고, 계면활성제로는 수소화피마자유 및 그 유도체, 폴리솔베이트 및 그 유도체, 소디움라우릴설페이트 등이 있다.

상기 수용성 고분자로 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 K-value가 12, 15, 17, 25, 30, 60, 90, 120 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 사용한다. 또한 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 200 내지 600을 사용할 수 있으나 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 300 또는 400을 사용한다.

본 발명에서는 이부프로펜을 1 내지 40 중량부까지를 가용화시킬 수 있으며 약물효과의 발현을 위해서는 1 내지 35 중량부까지 이부프로펜 사용량에 따라 가용화시켜서 용출 및 함량안정성을 확보할 수 있었다. 여기서 이부프로펜의 가용화제는 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민, 아르기닌을 사용하였으며, 폴리에틸렌글리콜 400을 주된 기제로 사용하였다. 이 때 폴리에틸렌글리콜 400의 사용량은 30 내지 80 중량부이고, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 중량부를 사용하는 것이 좋다.

또한 폴리비닐피롤리돈은 2 내지 15 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 중량부, 소디움라우릴설페이트(SLS)는 0.1 내지 3 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부, 디에탄올아민은 1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량부, 아르기닌은 0.1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 중량부를 사용하는 것이 좋다. 각 사용 범위의 하한선 미만에서는 가용화가 불가능하고 상한선을 초과하면 제형의 크기가 커져서 상품성이 저하될 수 있다.

본 발명에서 상기의 성분들을 사용한 내용약물의 조제방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜 400에 이부프로펜과 폴리비닐피롤리돈 K-30을 혼합한 다음 가온하여 약 90∼95℃ 온도에서 혼합 용해시킨 후 SLS, 디에탄올아민, 아르기닌을 첨가, 용해를 확인하여 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반시키면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 가용화 내용물을 얻는다.

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트 겔처방으로 통상의 제조방법으로 제조한다. 또한 본 발명의 이부프로펜을 함유한 가용화제된 연질캅셀은 현재 일반적 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

또한 본 발명으로 제조된 연질캅셀제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속조건과 실온조건에서 6개월 간 경시변화를 측정한 결과 그 함량 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며, 기존 시판 이부프로펜 정제에 비해 우수한 용출률을 나타내었다. 따라서 본 발명의 효과는 종래의 제형에 비해 우수한 용출률과 높은 안정성을 지닌 제형을 발명한 것이다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1>

폴리에틸렌글리콜400 620그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈K-30 80그램을 혼합한 다음 가온하여 약 95℃의 온도에서 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<실시예 2>

폴리에틸렌글리콜400 630그램에 이부프로펜 400그램과 디에탄올아민 60그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 소디움라우릴설페이트 10그램을 첨가 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<실시예 3>

폴리에틸렌글리콜400 610그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈K-30 80그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 소디움라우릴설페이트 10그램을 첨가 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<실시예 4>

폴리에틸렌글리콜 400 570그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈K-30 80그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 폴리솔베이트20 50그램을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<실시예 5>

폴리에틸렌글리콜400 560그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈 K-30 80그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 디에탄올아민 60그램을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<실시예 6>

폴리에틸렌글리콜 400 560그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈 K-30 80그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 메글루민 60그램을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100 그램을 얻는다.

<실시예 7>

폴리에틸렌글리콜 400 600그램에 이부프로펜 400그램과 폴리비닐피롤리돈 K-30 80그램을 혼합한 다음 95℃ 가온 용해 후 아르기닌 20그램을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100 그램을 얻는다.

<비교예 1>

폴리에틸렌글리콜400 700그램에 이부프로펜 400그램을 혼합한 다음 가온하여 약 95℃의 온도에서 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 이부프로펜 가용화된 내용물 1100그램을 얻는다.

<비교예 2>

이부프로펜 400그램, 미결정셀룰로오스 PH102 185그램, 전분 10그램 그리고 이산화규소 3그램을 혼합 후 스테아린산 마그네슘 2그램을 최종 혼합하여 타정하여 이부프로펜정을 얻는다.

<피막의 제조>

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제를 함유하는 일반적인 소프트캅셀 제조처방으로 하여 1캅셀(263mg)당 젤라틴 186mg, 글리세린 75.3mg, 에칠바닐린 1.1mg, 파라옥시안식향산메틸 0.52mg, 파라옥시안식향산프로필 0.08mg 등을 함유하는 통상의 조제방법으로 조제한다.

본 발명의 이부프로펜 가용화제제의 연질캅셀 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충진기를 이용하여 통상의 충진방법으로 Oblong #16에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

<실험예 1> :용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 이부프로펜 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캅셀제와 이부프로펜정제를 가지고 시험하였으며 시험결과는 표 1과 같다.

이부프로펜 연질캅셀의 용출시험은 USP Ibuprofen Tablets항 용출시험법에 따라 시험하였다. 경구투여를 고려하여 대한약전 붕해시험법의 1액을 사용한 비교시험도 실시하였다.

▶온도 : 37℃

▶용출법 : Paddle 법

▶교반속도 : 50rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 221nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.

[표 1] 이부프로펜 제제의 용출률 시험 결과(pH 7.2 phosphate buffer)

용출시간(분)	용출률(%)
용출시간(분)	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예 2
5	13.8	17.3	16.8	27.1	25.4	26.3	18.8	23.4	20.5
10	47.4	53.2	77.4	68.8	70.3	81.2	73.8	79.6	52.9
15	70.3	80.8	90.5	85.7	85.4	93.9	86.0	91.3	67.8
30	93.7	95.7	97.1	99.4	97.7	98.9	93.4	95.7	89.8
45	97.8	97.8	98.9	99.5	98.8	99.7	95.6	98.4	93.7
60	98.1	99.1	99.5	99.8	98.9	99.8	98.7	99.3	95.8

[표 2] 이부프로펜 제제의 용출률 시험 결과(대한약전 붕해시험법 1액)

용출시간(분)	용출률(%)
용출시간(분)	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예2
5	1.8	2.4	7.1	5.2	4.1	3.6	4.8	2.8	2.1
10	3.9	5.8	10.2	7.8	8.7	9.2	10.3	7.4	3.7
15	5.8	12.4	16.5	14.7	15.8	13.6	14.2	10.3	7.8
30	9.9	15.8	31.4	28.2	32.8	39.2	39.9	13.9	8.6
45	11.5	23.1	45.8	42.1	43.2	54.7	54.3	23.5	10.4
60	13.8	31.4	75.4	71.8	53.8	74.5	78.7	29.9	12.3

표 1, 2에서 알 수 있는 것과 같이 본 발명의 방법으로 가용화시킨 이부프로펜 제제는 기존 제제의 용출률을 개선한 연질캅셀 제형으로서 이부프로펜의 용출률을 증가시켜 인체흡수율을 크게 향상함으로서 약리효과를 크게 높일 수 있는 특징이 있다.

<실험예 2> :안정성 경시변화 비교평가

본 발명에서의 연질캅셀제에 대한 안정성 비교평가는 본 발명의 실시예 1∼4 및 비교예 1을 가지고 실온과 40℃ 가속조건에 6개월간 경시변화 및 함량 시험을 실시하였으며 시험결과는 표3과 같다.

[표 3] 이부프로펜 제제의 안정성 시험 결과

시간(month)	함량(%)
시간(month)	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예2
0	99.7	100.1	99.7	99.8	100.3	99.9	100.1	99.8	99.9
1	99.8	99.8	99.4	99.7	98.5	99.7	100.2	98.9	98.7
2	98.8	98.7	98.7	99.2	98.8	99.8	99.6	99.3	99.1
3	99.1	98.5	98.7	98.8	99.2	98.9	99.4	99.2	99.6
4	98.7	99.3	98.5	99.2	98.2	99.1	99.8	98.7	98.8
5	98.5	98.1	98.2	99.7	99.5	98.9	99.5	98.6	99.5
6	98.7	98.5	98.4	99.5	98.7	99.2	99.8	98.8	98.5

표3과 같이 본 발명에서와 같은 방법으로 제조한 연질캅셀제는 갈변이나 침전이 발생되지 않았다.

[표 4] 이부프로펜 제제의 안정성 시험 결과(함량시험, 가속조건)

[침전 아주많음 ++++ 많음 +++ 보통 ++ 조금 + 없음 -]

구 분	비교예1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예2
성상변화	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음
침전유무	+	-	-	-	+	-	-	-	-

표4에서와 같이 본 발명에서와 같은 방법으로 제조한 연질캅셀제는 함량저하가 발생되지 않았다.

Claims

친수성가용화제에 이부프로펜 단독 또는 이부프로펜과 수용성고분자화합물를 혼합하여 용해시킨 다음 계면활성제, 디에탄올아민 또는 염기성아미노산에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 첨가하여 이부프로펜을 가용화시킨 것을 특징으로 하는 연질캅셀제의 제조방법.
제 1항에 있어서,

친수성 가용화제로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리아세틴에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 사용함을 특징으로 하는 연질캅셀제의 제조방법.
제 1항에 있어서,

수용성고분자화합물은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스중에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 사용함을 특징으로 하는 연질캅셀제의 제조방법.
제 1항에 있어서,

계면활성제는 수소화피마자유 및 그 유도체, 폴리솔베이트 및 그 유도체, 소디움라우릴설페이트 중에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 사용함을 특징으로 하는 연질캅셀제의 제조방법.
폴리에틸렌글리콜 30 내지 80 중량부에 이부프로펜 20 내지 40 중량부 또는 이부프로펜 20 내지 40 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 15 중량부을 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.5 내지 2 중량부, 디에탄올아민 2 내지 10중량부, 또는 아르기닌 0.5 내지 10 중량부 중에서 선택된 1종 내지 2종 이상을 가온하에 혼합하여 이부프로펜을 가용화시킨 가용화 조성물.
제 5항에 있어서,

폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 300 또는 400을 사용함을 특징으로 하는 가용화 조성물.
제 5항에 있어서,

폴리비닐피롤리돈는 K-value가 12, 15, 17, 25, 30, 60, 90, 120 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 사용함을 특징으로 하는 가용화 조성물.
연질캅셀제 코아 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜 30 내지 80 중량부에, 이부프로펜 20 내지 40 중량부 또는 이부프로펜 20 내지 40 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 15 중량부을 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.5 내지 2 중량부, 디에탄올아민 2 내지 10중량부 또는 아르기닌 0.5 내지 10 중량부 중에서 선택된 1종 내지 2종이상을 혼합 가용화시켜 제조된 이부프로펜을 연질캅셀에 충전시킴을 특징으로 하는 가용화된 이부프로펜을 함유하는 연질캅셀제.
제 8항에 있어서

이부프로펜을 고함량 함유하고 투명한 것을 특징으로 하는 연질 캅셀제.