CN105705166B - 基于丙酸的控释药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供了包含培鲁比洛芬和控释聚合物的药物组合物，其中，该药物组合物的特征在于，控释聚合物是非水聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及包含丙酸衍生物的非甾体抗炎镇痛剂的药物组合物，并且具体地，涉及丙酸衍生物的控释药物组合物。更具体地，本发明涉及包含丙酸衍生物的药物培鲁比洛芬(pelubiprofen)和控释聚合物的药物组合物，以及涉及特征为包含丙酸衍生物的药物培鲁比洛芬以及作为控释聚合物的非水溶性聚合物的药物组合物。
背景技术
培鲁比洛芬，(±)-(E)-2-[4-(2-(氧代-环己叉基甲基)-苯基]丙酸是非甾体镇痛和抗炎剂(NSAIDs)并且由以下化学式表示：
这种物质在治疗各种紊乱如骨关节炎、风湿性关节炎、肌骨骼疼痛、手术后的后遗症、背痛、牙痛等中表现出药理学活性，并且这种物质是在日本专利登记号1167548和日本专利登记号1637767(日本专利申请号1984-142567)中公开的化合物。培鲁比洛芬是通过肝脏代谢转变为具有药物效果的物质的药物的前药类型，具有通过抑制COX-2(一种环加氧酶)来抑制前列腺素产生的药理学机制，并且当将培鲁比洛芬与双氯芬酸(diclophenac)或塞来昔布比较时，已知为具有与双氯芬酸或塞来昔布等效的或更强的缓解疼痛效果。
在韩国专利登记号922519中描述了包含培鲁比洛芬的药物组合物，其公开了具有改善的溶出度和稳定性的抗炎镇痛剂的口服药物制剂，其包含作为有效成分的具有1～30μm的平均粒径的培鲁比洛芬以及赋形剂如乳糖等，这是本申请的申请人的在先申请。
所述制剂基于一天三次的给予，这是因为培鲁比洛芬具有短半衰期，因此，为了有效地控制疼痛必要一天服用数次。
然而，在NSAIDs如培鲁比洛芬的情况下，如果一天服用数次，那么对于服药的顺从性是低的，药物暴露于胃肠道的频率增加，并且胃肠不良影响的发生率增加。
因此，如果包含作为有效成分的培鲁比洛芬的药物制剂可以降低服用药物的次数，那么预期的是将增加服药的便利并且同时将降低胃肠的不良影响，从而，已经进行了用于开发持续释放的制剂的大量研究。
韩国公开专利公开号2008-39400公开了持续释放的高水溶性药物的药物组合物，其包含具有短半衰期和亲水性聚合物的有效成分。
韩国登记的专利号167078公开了持续释放的口服制剂，该制剂包含作为有效成分的布洛芬等并且包含大量的分散于亲水性、水膨胀聚合物中的药物颗粒。
然而，到目前为止所公开的持续释放的制剂仅仅聚焦在简单地延迟来自制剂的药物的释放，而没有考虑减轻培鲁比洛芬的胃肠道不良影响。
发明内容
解决的技术问题
本发明的目的是提供新型的持续释放制剂，其可以持续释放培鲁比洛芬并且还可以降低胃肠不良影响。
更具体地，本发明的目的是提供在胃肠区域具有低的溶解速率并且在小肠区域具有最大溶出度的新型持续释放制剂，以免当该包含培鲁比洛芬的制剂简单地通过持续释放的形式制备时出现由于培鲁比洛芬的胃肠不良影响。
技术方案
为了解决问题，提供了以下方法。
提供的是包含培鲁比洛芬和控释聚合物的药物组合物，其特征在于，控释聚合物是非水溶性(不溶于水的)聚合物。
提供的是药物组合物，其特征在于，在胃肠区域(pH 1.2的溶出液)中2小时，该组合物溶出度小于30％。
提供的是药物组合物，其特征在于，在小肠区域(pH 6.8的溶出液)中2小时，该组合物溶出度大于50％。
公开的是药物组合物，其特征在于，非水溶性聚合物选自由以下所组成的组：卡波姆(carbomer)，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钙、邻苯二甲酸乙酸纤维素(celluloseacetate phthalate)、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)，蜡如微晶蜡、白蜡、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、鲸蜡(sperm wax)和乳化蜡，甲基丙烯酸酯共聚物，乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯，Kollidon SR以及它们的混合物。
有益效果
根据本发明，通过服用培鲁比洛芬一天两次可以24小时表现出镇痛效果，并且通过降低药物的给予频率提高药物服用的便利，提高治疗效果，并且可以降低胃肠的不良影响。
附图说明
图1是示出了根据Kollidon SR含量的溶出模式(dissolution pattern)的图。
图2是示出了实施例1以及比较例3和4在pH 1.2下的溶出模式的图。
图3是示出了实施例1以及比较例3和4在pH 6.8下的溶出模式的图。
图4是示出了实施例1和常规的培鲁比洛芬制剂的动物实验结果的图。
具体实施方式
对于提供用于口服给予药物(其可能具有短半衰期以及胃肠不良影响)的持续释放制剂，是困难的。如果药物具有短半衰期，那么药物仅能短时间地保持在血液中，并且因此，活性仅持续短时间。为了以有效的或更大的浓度在血液中保持恒定的药物浓度，这种药物可能需要一天多次给予的处方(一天三次、四次或者五次或更多次)。
由于一天多次给予是不方便的，因此患者对于服用药物的顺从性是极低的。因此，优选提供允许降低的给予频率如一天两次的持续释放给予剂型。
此外，在可以表达胃肠不良影响的药物的情况下，显然的是减小在胃肠区域中的药物溶出以及促进在小肠区域中延伸时间的药物释放是有利的。特别地，在NSAIDs的情况下，考虑到其增加不良影响的出现的风险，应当避免在胃肠区域中的药物的持续释放。
由于培鲁比洛芬具有在6小时内的半衰期，因此需要一天多次给予以有效地控制疼痛。因此，考虑到对于服用药物的顺从性，其可以是有利的。然而，为了避免胃肠不良影响的出现，另外地需要尽可能地抑制药物在胃肠区域中的释放，并且保持在小肠区域中的药物释放。
用于持续释放的传统方法使用技术思想，即当制剂与体液接触时形成的凝胶层延伸制剂的侵蚀，并且使得药物分散更加缓慢。
一般的持续释放成分通常选自水凝胶如纤维素聚合物或者水溶性聚合物如聚氧化乙烯或甲基丙烯酸酯聚合物。
然而，在培鲁比洛芬的情况下，当使用选自常规的水溶性聚合物的持续释放材料时，在胃肠区域中将药物的溶解激活。因此，使用这种常规的水溶性聚合物，不是优选的。
作为包含培鲁比洛芬的持续释放药物组合物的仔细研究的结果，本发明人发现，当包含培鲁比洛芬以及作为控释聚合物的非水溶性聚合物时，在胃肠区域中药物的释放是受限的并且在小肠区域中可以完成连续的持续释放，并且完成本发明。
具体地，本发明提供了包含培鲁比洛芬和控释聚合物的药物组合物，其中，该药物组合物特征在于，控释聚合物是非水溶性聚合物。
非水溶性聚合物选自由以下组成的组：卡波姆，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钙、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，蜡如微晶蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡和乳化蜡，甲基丙烯酸酯共聚物，乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯，Kollidon SR以及它们的混合物。特别地，优选的非水溶性聚合物是Kollidone SR。
当使用如上的非水溶性聚合物作为控制释放的聚合物时，在胃肠区域中2小时的溶出度是小于30％。其是指，在胃肠区域中培鲁比洛芬的释放是极其受限的，鉴于当使用常规的持续释放材料时，大量培鲁比洛芬可以在胃肠区域中释放，这构成了本发明的特有技术特征。特别地，由于在属于NSAIDs的其他有效成分的情况下，例如，酮洛芬、洛索洛芬等，尽管其与非水溶性聚合物捏合，但是药物在胃肠区域中的释放没有减少，因此非常出乎意料地是通过培鲁比洛芬与非水溶性聚合物的组合，在胃肠区域中药物的释放是受限的。即，据推测，通过与非水溶性聚合物结合在胃肠区域中的药物的释放减少并且在胃肠中的不良影响的表达降低的问题是本质特征，其可以通过培鲁比洛芬与非水溶性聚合物组合来获得。
此外，当将非水溶性聚合物用作控释聚合物时，在胃肠区域中2小时的溶解度是大于50％。其是指培鲁比洛芬在小肠区域中是持续释放的。因此，其表示，可以实现表现药物功效同时降低给予频率的释放模式。
在本发明中，药物在胃肠区域和小肠区域中的释放是基于具有pH 1.2和pH 6.8的溶出液。
同时，可以以每组合物的总重量的按重量计5％至按重量计50％的含量包含非水溶性聚合物；可以以每组合物的总重量的按重量计10％至按重量计50％的含量包含培鲁比洛芬。
可以通过将培鲁比洛芬与赋形剂以及粘合剂混合，然后由适当的溶剂将它们捏合，干燥，粒化并且制备片剂用或者填充用颗粒，并且然后添加药学上可接受的赋形剂如非水溶性聚合物和助流剂等来制备本发明的药物组合物。可替代地，可以使用通常对本领域而言已知的其他粒化方式。
作为所述赋形剂，可以使用乳糖、磷酸氢钙、淀粉和多元醇，并且作为多元醇，可以使用甘露醇、异麦芽糖醇和木糖醇；作为粘合剂，可以使用羟基丙基纤维素和多糖，并且作为多糖，可以使用黄原胶和卡拉胶；作为崩解剂，可以使用羧甲基纤维素钙、具有低取代度的羟基丙基纤维素以及淀粉；作为助流剂，可以使用硬脂酸镁和滑石。
根据特定的处方，可以由本领域的普通技术人员适当地使用所述添加剂的含量，基于组合物的总重量，可以包含按重量计10～50％的赋形剂、按重量计1～25％的粘合剂、按重量计1～25％的崩解剂、以及按重量计1～10％的助流剂。
鉴于病人的便利，根据本发明用于口服给予的药物制剂的形式可以最优选是片剂。但是，可以使用其他合适的制品如粉末、胶囊、颗粒、糖浆等并且通过普通的方法，可以将它们制备成用于口服给予的各种制剂。
在下文中，将提供优选实施例以帮助理解本发明。但是，仅仅提供以下实施例以便更加容易地理解本发明，并且不应解释为通过如此来限制本发明的技术思想。
本发明的实施模式
实施例
实施例1.通过使用Kollidon SR制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物、4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例2.通过使用乙基纤维素制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物、4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的乙基纤维素和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例3.通过使用Eudragit RS制备持续释放片剂
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物、4.6g的羟基丙基纤维素和25.0g的Eudragit RS混合并且利用乙醇捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例4.通过使用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物、和4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例5.通过使用acryl-EZETM制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物和4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的acryl-EZE和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例6.通过使用卡波姆制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的卡波姆和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例7.通过使用聚乙酸乙烯酯制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。利用在其中分散25.0g的聚乙酸乙烯酯的悬浮液捏合筛分的材料，将生成物在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％，利用20目筛来筛分。将4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例8.通过使用Kollidon SR的比率制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将10.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例9.根据Kollidon SR的比率制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将40.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实施例10.根据Kollidon SR的比率制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将65.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
比较例1.通过使用羟丙甲纤维素制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的羟丙甲纤维素和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
比较例2.通过使用羟基丙基纤维素制备持续释放片剂。
将90g的培鲁比洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的羟基丙基纤维素和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
比较例3.通过使用洛索洛芬钠制备持续释放片剂。
将90g的洛索洛芬钠、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
比较例4.通过使用酮洛芬制备持续释放片剂。
将90g的酮洛芬、90g的乳糖水合物以及4.6g的羟基丙基纤维素混合并且利用水捏合，然后在60℃的温度下干燥直至干燥失重是小于2.0％并且利用20目筛来筛分。将25.0g的Kollidon SR和4.6g的硬脂酸镁添加至筛分的材料，混合并且随后片剂化。
实验性实施例1。取决于聚合物的培鲁比洛芬在胃肠区域中的溶出度实验
当将非水溶性聚合物和水溶性聚合物用于培鲁比洛芬的持续释放时，为了评估药物在胃肠区域中释放的差异，检查了在具有pH 1.2的溶出液中的溶出度(％)。通过使用在以上实施例1-6中制备的片剂以及在比较例1和2中制备的制剂进行以下实验。
根据对于韩国药典的一般测试方法的溶出试验的第一定律(转篮法)，检查用于溶出度的实验。具体地，将900ml的溶出液(pH 1.2的液体)在37±0.5℃的温度下溶出。从实验开始起在1h和2h之后取出溶出液，利用0.45μm过滤器进行过滤并且利用UV分析，然后在表1中示出结果(单位：％)。
[表1]
| 时间 | 1H | 2H |
| 实施例1 | 5.0 | 8.9 |
| 实施例2 | 2.3 | 5.1 |
| 实施例3 | 0.7 | 1.2 |
| 实施例4 | 1.7 | 2.4 |
| 实施例5 | 0.8 | 15.1 |
| 实施例6 | 15.1 | 25.3 |
| 实施例7 | 2.1 | 4.6 |
| 比较例1 | 30.2 | 56.0 |
| 比较例2 | 43.4 | 62.0 |
从以上实验可以看出，当通过使用培鲁比洛芬作为非水溶性聚合物将培鲁比洛芬持续释放时，药物在胃肠区域中的释放是极其受限的。
实验性实施例2.根据聚合物的培鲁比洛芬在小肠区域中的溶出度测试。
当通过使用非水溶性聚合物和水溶性聚合物将培鲁比洛芬持续释放时，为了评估在小肠区域中的药物释放的差异，检查在具有pH 6.8的溶出液中的溶出度(％)。通过使用在上述实验1至6中制备的片剂以及通过比较例1和2中制备的制剂进行以下实验。
根据对于韩国药典的一般测试方法的溶解测试的第一定律(转篮法)，检查用于溶出度的实验。具体地，将900ml的溶出液(液体，pH 6.8)在37±0.5℃的温度下溶出。从实验开始起在1h和2h之后取出溶出液，利用0.45μm过滤器进行过滤并且利用UV分析，然后在表2中示出结果(单位：％)。
[表2]
| 时间 | 1H | 2H | 4H |
| 实施例1 | 39.7 | 88.7 | 95.5 |
| 实施例2 | 24.1 | 60.4 | 80.4 |
| 实施例3 | 19.5 | 55.1 | 70.5 |
| 实施例4 | 74.8 | 99.8 | 99.2 |
| 实施例5 | 89.3 | 94.3 | 95.4 |
| 实施例6 | 15.3 | 53.9 | 75.8 |
| 实施例7 | 36.9 | 75.4 | 95.1 |
| 比较例1 | 33.9 | 60.8 | 83.0 |
| 比较例2 | 34.6 | 61.2 | 81.2 |
从以上实验可以看出，当通过使用培鲁比洛芬作为非水溶性聚合物将培鲁比洛芬持续释放时，药物在小肠区域中的释放是持续保持的。
实验性实施例3.根据Kollidon SR的比率的培鲁比洛芬的溶出度测试。
为了调查根据Kollidon SR比率的培鲁比洛芬的持续释放组合物的释放模式，测试在pH 6.8下的溶出度(％)。
通过使用从以上实施例1和7-9制备的片剂进行以下实验。
根据对于韩国药典的一般测试方法的溶解测试的第一定律(转篮法)，检查用于溶出度的实验。具体地，将900ml的溶出液(pH 6.8的液体)在37±0.5℃的温度下溶出。从实验开始起在1h、2h和4h之后取出溶出液，利用0.45μm过滤器进行过滤并且利用UV分析，然后在表3和图1中示出结果(单位：％)。
[表3]
| 时间 | 1H | 2H | 4H |
| 实施例8 | 71.5 | 96.4 | 98.1 |
| 实施例1 | 39.7 | 88.7 | 95.5 |
| 实施例9 | 35.2 | 70.7 | 94.5 |
| 实施例10 | 27.5 | 54.1 | 80.3 |
实验4.根据NSAIDs的溶出度测试。
为了调查在胃肠区域和小肠区域中的实施例1和比较例3和4的溶出度，测试在具有pH 1.2和pH 6.8的溶出液中的溶出度(％)。根据对于韩国药典的一般测试方法的溶解测试的第一定律(转篮法)，检查用于溶出度的实验。具体地，将900ml的溶出液(pH 1.2的液体和pH 6.8的液体)在37±0.5℃的温度以及100rpm旋转速度下溶出。从实验开始起在1h、2h和4h之后取出溶出液，利用0.45μm过滤器进行过滤并且利用UV分析，然后在表4以及图2和3中示出结果(单位：％)。
[表4]
从以上实验可以看出，通过将培鲁比洛芬与非水溶性聚合物组合，药物在胃肠区域中的释放是受到抑制的，并且在属于NSAIDs的其他有效成分的情况下，例如酮洛芬、洛索洛芬等，尽管将其与非水溶性聚合物捏合，但药物在胃肠区域中的释放没有减少。
实验性实施例5.控制在胃肠区域中释放的商业培鲁比洛芬片剂以及培鲁比洛芬制剂的溶出度测试。
为了调查商业培鲁比洛芬片剂以及实施例1在胃肠区域中的溶出度，测试在具有pH 1.2的溶出液中的溶出量(mg)。根据对于韩国药典的一般试验方法的溶出测试的第一定律(转篮法)，检查用于溶出度的实验。具体地，将900ml的溶出液(pH 1.2的液体)在37±0.5℃的温度下溶出。从实验开始起在0.5h、1h和2h之后取出溶出液，利用0.45μm过滤器进行过滤并且利用UV分析，然后在表5中示出结果(单位：mg)。
[表5]
| 时间 | 0.5h | 1h | 2h |
| 培鲁比洛芬片剂 | 27.3 | 28.6 | 29.8 |
| 实施例1 | 1.5 | 2.3 | 4.0 |
从以上实验可以看出，当相对于培鲁比洛芬片剂，通过使用非水溶性聚合物将培鲁比洛芬持续释放时，暴露在胃肠区域中的药物的量降低至约7.5倍。
从以上实验可以看出，当利用非水溶性聚合物将培鲁比洛芬持续释放时，药物在胃肠区域中的释放是受限的并且使得在小肠区域中的释放是持续的，从而，通过一天给予两次可以将疼痛有效地控制，同时最小化胃肠不良影响的出现。
实验性实施例6.动物(比格犬(Beagle))实验的结果。
作为-培鲁比洛芬片剂和培鲁比洛芬持续释放片剂的动物实验(药物动力学)的结果，对于一天三次给予30mg的培鲁比洛芬片剂以及一天两次给予45mg的培鲁比洛芬持续释放片剂的AUC分别是2470和2515μg/L·h，并且表现出彼此类似的结果(图4)。
Claims (1)
1.一种用于口服给予的药物片剂，包含培鲁比洛芬和控释聚合物，
其中，所述控释聚合物是选自由以下组成的组的非水溶性聚合物：卡波姆、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、Eudragit RS、Acryl-EZE、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、KollidonSR以及它们的混合物，并且
其中，在pH1.2的溶出液中2小时，所述片剂的溶出度小于30％，并且在pH6.8的溶出液中2小时，所述片剂的溶出度大于50％。
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