RU2669920C2 - Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте - Google Patents
Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669920C2 RU2669920C2 RU2016118775A RU2016118775A RU2669920C2 RU 2669920 C2 RU2669920 C2 RU 2669920C2 RU 2016118775 A RU2016118775 A RU 2016118775A RU 2016118775 A RU2016118775 A RU 2016118775A RU 2669920 C2 RU2669920 C2 RU 2669920C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pelubiprofen
- polymer
- controlled release
- mixed
- drug
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 2
- AUZUGWXLBGZUPP-GXDHUFHOSA-N 2-[4-[(e)-(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1\C=C/1C(=O)CCCC\1 AUZUGWXLBGZUPP-GXDHUFHOSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229950010552 pelubiprofen Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 9
- -1 acryl-EZETM Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 29
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 15
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 14
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 4
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- XAADSGFXQKXFCP-UHFFFAOYSA-N CC1C(C=2)[N]=2(C)=CC1 Chemical compound CC1C(C=2)[N]=2(C)=CC1 XAADSGFXQKXFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую таблетку для перорального введения, содержащую пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZE, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей. Изобретение обеспечивает ингибирование высвобождения пелубипрофена в гастроинтестинальной области в максимальной степени и поддержание его высвобождения в интестинальной области. 4 ил., 5 табл., 19 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное обезболивающее средство производных пропионовой кислоты и, конкретно, к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением производных пропионовой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство производных пропионовой кислоты, пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, и к фармацевтической композиции, характеризующейся содержанием лекарственного средства производных пропионовой кислоты, пелубипрофена и водонерастворимого полимера как полимера контролируемого высвобождения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Пелубипрофен, (±)-(E)-2-[4-(2-(Оксо-циклогексилиденметил)-фенил] пропионовая кислота является нестероидным обезболивающим и противовоспалительным средством (НПВС) и представлена следующей химической формулой:
Это вещество демонстрирует фармакологическую активность в лечении разного рода нарушений, таких как: остеоартрит, ревматоидный артрит, костно-мышечная боль, послеоперационное осложнение, боль в спине или пояснице, зубная боль и т.д., и это соединение описано в Японском патенте с регистрационным номером № 1167548 и в Японском патенте с регистрационным номером № 1637767 (Японская патентная заявка № 1984-142567). Пелубипрофен, тип лекарственного средства, являющийся пролекарством, которое превращается в вещество, имеющее фармацевтический эффект, путем метаболизма в печени, обладает фармакологическим механизмом ингибирования генерации простогландина путем ингибирования COX-2, типа циклооксингеназы, и известно как обладающее обезболивающим эффектом, эквивалентным или превосходящем эффект диклофенака или целекоксиба при сочетании пелубипрофена с диклофенаком или целекоксибом.
Фармацевтическая композиция, содержащая пелубипрофен описана в Корейском патенте с регистрационным номером № 922519, который раскрывает пероральный фармацевтический препарат для противовоспалительного обезболивающего средства, обладающего улучшенной скоростью растворения и стабильностью, который содержит в себе в качестве эффективного ингредиента пелубипрофен, обладающий частицами со средним диаметром от 1-30 мкм, и эксцепиент, такой как лактоза и т.д., что является предшествующей заявкой заявителя настоящей заявки.
Упомянутый препарат был основан на трехкратном введении в день, потому что пелубипрофен имеет короткий период полувыведения, и его необходимо принимать несколько раз в день, чтобы эффективно контролировать боль.
Однако в случае такого НПВС как пелубипрофен, если он принимается несколько раз в день, то наблюдается очень низкая комплаентность по приему лекарства, увеличивается частота того, что лекарственное средство подвергается воздействию в желудочно-кишечном тракте и увеличивается частота появления побочных гастроинтестинальных эффектов.
Следовательно, если фармацевтический состав, содержащий пелубипрофен в качестве эффективного ингредиента, может уменьшить количество приемов лекарственного средства, ожидается, что будет повышено удобство приема лекарства и одновременно снижены побочные гастроинтестинальные влияния, поэтому проводилось множество исследований по разработке препаратов с пролонгированным высвобождением.
Корейская выложенная заявка на патент № 2008-39400 раскрывает фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения высоко водорастворимого лекарственного средства, которая содержит эффективный ингредиент, обладающей коротким периодом полувыведения и гидрофильным полимером.
Зарегистрированный Корейский патент № 167078 раскрывает пероральный состав пролонгированного высвобождения, содержащий ибупрофен и т.д., как эффективный ингредиент и содержит множественное число частиц лекарственного средства, растворенных в гидрофильном влагопоглощающим полимере.
Однако, состав пролонгированного высвобождения, раскрываемый до настоящего момента, сфокусирован только на простом задерживании высвобождения лекарственного средства из состава, без учета снижения уровня неблагоприятных воздействий пелубипрофена на желудочно-кишечный тракт.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Целью настоящего изобретения является создание нового препарата с замедленным высвобождением, который может пролонгировать высвобождение пелубипрофена, а также уменьшить неблагоприятное гастроинтестинальное воздействие.
Более конкретно, целью настоящего изобретения является создание нового препарата с замедленным высвобождением, который имеет сниженную скорость растворения в интестинальной области, для предотвращения случаев неблагоприятного воздействия пелубипрофена на желудочно-кишечный тракт, когда состав, содержащий пелубипрофен, приготовлен в виде формы пролонгированного высвобождения.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Чтобы решить проблему, были предоставлены следующие средства.
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, который характеризуется тем, что полимер контролируемого высвобождения является водонерастворимым (водно-нерастворимый) полимером.
Представлена фармацевтическая композиция, которая характеризуется тем, что состав растворяется менее чем на 30% в гастроинтестинальной области (растворяющий раствор с pH 1,2) в течении 2 часов.
Представлена фармацевтическая композиция, которая отличается тем, что состав растворяется на 50% или более в интестинальной области (растворяющий раствор с pH 6,8) в течении 2 часов.
Раскрыта фармацевтическая композиция, которая характеризуется тем, что водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из карбомера, таких производных целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза кальция, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, таких восков как микрокристаллический воск, белый воск, карнаубский воск, спермацет и эмульгирующий воск, метакрилатного сополимера, этилцеллюлозы, поливинилацетатп, Коллидона SR и их смесей.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
В соответствии с настоящим изобретением, обезболивающий эффект может проявиться в течении 24 часов за счет приема пелубипрофена два раза в день, также повышение лечебного эффекта может быть достигнуто за счет удобства приема лекарственного средства, так как частота приема лекарственного средства снижена, а также может быть снижено побочное гастроинтестинальное влияние .
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1 представляет собой график, демонстрирующий примеры растворения, в зависимости от содержания Коллидона SR.
ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий растворения Примера 1, и сравнительных примеров 3 и 4 при pH 1,2.
ФИГ. 3 представляет собой график, демонстрирующий растворение Примера 1, и Сравнительных Примеров 3 и 4 при pH 6,8.
ФИГ. 4 представляет собой график, демонстрирующий результаты эксперимента на животных Примера 1 и общепринятый состав пелубипрофена.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Трудно обеспечить состав пролонгированного высвобождения для перорального введения лекарственного средства, который способен иметь короткий период полувыведения и побочное гастроинтестинальное влияние. Если лекарственное средство имеет короткий период полувыведения, лекарственное средство может находиться в крови только короткое время, поэтому его активность сохраняется только на короткое время. Для такого лекарственного средства может потребоваться предписание многократного введения в день (три раза, четыре раза или пять раз или более в день) для поддержания константы концентрации лекарственного средства в крови на эффективной концентрации или более.
Поскольку многократные введения в день вызывают неудобство, то комплаентность пациента для приема лекарственного средства очень низка. Следовательно, предпочтительно создать вводимую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, позволяющую уменьшить частоту введения до двух раз в день.
Кроме того, в случае лекарственного средства, которое может оказывать побочное гастроинтестинальное влияние, очевидно, что также выгодно уменьшение растворения лекарственного средства в гастроинтестинальной области и содействие высвобождению лекарственного средства в интестинальной области в течении длительного времени. В частности, в случае с НПВС, следует избегать замедленного высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области ввиду того, что это увеличивает риск возникновения нежелательной побочной реакции.
Поскольку пелубипрофен имеет период полувыведения около 6 часов, необходимо многократное число введений в день для эффективного контроля боли. Следовательно, он может быть выгодным ввиду удобства приема лекарственного средства. Однако, чтобы предотвратить случаи побочного гастроинтестинального влияния, необходимо дополнительно ингибировать высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области в максимальной степени, и поддерживать высвобождение лекарственного средства в интестинальной области.
Общепринятые средства для пролонгированного высвобождения используют технологическую идею гелевого слоя, который образуется, когда состав контактирует с биологической жидкостью, продлевает эрозию состава, и делает диспергирование лекарственного средства более медленным.
Главный ингредиент пролонгированного высвобождения общепринято выбирается из гидрогеля, такого как полимер из целлюлозы или водорастворимый полимер, такой как полимер оксида полиэтилена или метакрилата.
Однако, в случае пелубипрофена, когда используется материал пролонгированного высвобождения, выбранный из общепринятого водорастворимого полимера, растворение лекарственного средства активируется в гастроинтестинальной области. Следовательно, предпочтительно не использовать такого рода общепринятый водорастворимый полимер.
В результате тщательного анализа фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей пелубипрофен, авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда содержатся пелубипрофен и водонерастворимый полимер в качестве полимера контролируемого высвобождения, высвобождение лекарственного средства ограничено в гастроинтестинальной области, а продолжительное замедленнок высвобождение может быть завершено в интестинальной области, что делает завершенным настоящее изобретение.
Конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция характеризуется тем, что полимер контролируемого высвобождения является водонерастворимым полимером.
Водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из карбомера, производных целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза кальция, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлозы фталат, воска такого как микрокристаллический воск, белый воск, карнаубский воск, спермацет и эмульгирующий воск, метакрилатного сополимера, этилцеллюлозф, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей. В частности, предпочтительный водонерастворимый полимер это Коллидон SR.
Когда водонерастворимый полимер, как указано выше, используется как полимер, контролирующий высвобождение, скорость растворения в гастроинтестинальной области в течении 2 часов менее, чем 30%. Это означает, что высвобождение пелубипрофена крайне ограничено в гастроинтестинальной области, что формирует характеристики технического признака настоящего изобретения исходя из того, что много пелубипрофена может высвобождено в гастроинтестинальной области, когда используется общепринятый материал пролонгированного высвобождения. В частности, это очень удивительно, что высвобождение лекарственного средства ограничено в гастроинтестинальной области комбинацией пелубипрофена и водонерастворимых полимеров, поскольку в случае других эффективных ингредиентов, принадлежащих к НПВС, например, кетопрофена, локсопрофена и т.д., высвобождение лекарственного средства не уменьшается в гастроинтестинальной области, хотя оно и замешивается с водонерастворимым полимером. То есть предполагается, что трудность заключается в уменьшении высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области за счет комбинации с водонерастворимым полимером и тем, что экспрессия побочного действия в гастроинтестинальной области уменьшается, является действительным признаком, который может быть получен путем комбинации пелубипрофена и водонерастворимого полимера.
В дополнение к этому, когда водонерастворимый полимер используется как полимер контролируемого высвобождения, скорость растворения в гастроинтестинальной области в течении 2 часов составляет 50% или более. Это означает, что пелубипрофен уточйчиво высвобождается в интестинальной области. Таким образом, это отражает то, что паттерн высвобождения показывает эффективность лекарственного средства наряду с тем, что уменьшение частоты введения может быть выполнено.
В настоящем изобретении, высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области и интестинальной области основано на растворяемом растворе имеющем pH 1,2 и pH 6,8.
Что касается водонерастворимого полимера, то он может содержаться в количестве от 5% по массе до 50% по массе от общей массы композиции; пелубипрофен может содержаться в количестве 10% по массе до 50% по массе от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена путем смешивания пелубипрофена с эксципиентом и связывающим веществом, а затем их смешиванием с помощью подходящего растворителя, высушиванием, измельчением и подготовкой гранул для таблетирования или заполнения, и затем добавлением фармацевтически приемлемого эксципиента, такого как водонерастворимый полимер и глидант и т.д. Альтернативно, можно использовать другие обычные для данной области способы гранулирования.
В качестве вышеупомянутого эксципиента можно использовать лактозу, вторичный кислый фосфат кальция, крахмал и полиол, и можно использовать полиол, манитол, изомальт и ксилит; в качестве связывающего вещества можно использовать гидроксипропилцеллюлозу и полисахарид, и в качестве полисахарида можно использовать камедь ксантановую и каррагенан; в качестве дезинтегрирующего агента можно использовать кальций карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, имеющую низкую степень замещаемости, а также крахмал; в качестве глиданта можно использовать стеарат магния и тальк.
Количество вышеупомянутых добавок может быть должным образом подобрано специалистом в данной области, в соответствии со следующими рекомендациями: 10~50% по весу эксципиента, 1~25% по весу связывающего вещества, 1~25% по весу дезинтегрирующего агента, и 1~10% по весу глиданта, в расчете на общую массу композиции.
Для удобства пациента, наиболее предпочтительной формой фармацевтического препарата для перорального введения настоящего изобретения является таблетка. Однако, и другие пригодные формы могут быть использованы, такие как порошок, капсула, гранула, сироп и т.д., они могут быть приготовлены общепринятыми способами в разных составах для перорального введения.
Далее, для понимания настоящего изобретения приведены предпочтительные примеры. Однако, нижеописанные примеры представлены исключительно для понимания настоящего изобретения, и не должны быть истолкованы как ограничивающие техническую идею настоящего изобретения как такового.
СПОСОБЫ ПРАКТИЧЕСКОЙ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием Коллидона SR.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидонп SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 2. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием этилцеллюлозы.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г этилцеллюлозы, 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 3. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью Эудрагита RS
Смешивали и перемешивали с этанолом 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы и 25,0 г Эудрагита RS, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 4. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью фталата гипромеллозы.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрат лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гипромеллозы фталата и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 5. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью acryl-EZETM.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивают с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г acryl-EZE и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 6. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием карбомера.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г карбомера и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 7. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием поливинилацетата.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. Просеянный материал перемешивали с суспензией, в которой были диспергированы, были перемешаны с просеиванием 25,0 г поливинилацетата, полученный продукт высушивали при температуре 60°C пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 8 Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием Коллидона SR.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 10,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 9. Получение таблетки пролонгированного высвобождения в соответствии с соотношением Коллидона SR.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 40,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Пример 10. Получение таблетки пролонгированного высвобождения в соответствии с соотношением Коллидона SR.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 65,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Сравнительный пример 1. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием гипермеллозы.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гипермеллозы и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Сравнительный пример 2. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием гидроксипропилцеллюлозы.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гидроксипропилцеллюлозы и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Сравнительный пример 3. ПОлучение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием локсопрофена натрия.
Смешивали и замешивали с водой 90 г локсопрофена натрия, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Сравнительный пример 4. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием кетопрофена.
Смешивали и перемешивали с водой 90 г кетопрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.
Экспериментальный пример 1. Эксперимент по скорости растворения пелубипрофена в гастроинтестинальной области в зависимости от полимера.
При применении водонерастворимого полимера и водорастворимого полимера при замедленном высвобождении пелубипрофена, для оценки разницы высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области, исследуют скорость растворения (%) в растворяющем растворе, обладающем pH 1,2. Данный эксперимент выполняют с использованием таблеток, приготовленных в вышеупомянутых примерах 1-6 и тех, что приготовлены в сравнительных примерах 1 и 2.
Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтр толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 1 (Единицы: %).
ТАБЛИЦА 1 | ||
Время | 1 час | 2 часа |
Пример 1 | 5,0 | 8,9 |
Пример 2 | 2,3 | 5,1 |
Пример 3 | 0,7 | 1,2 |
Пример 4 | 1,7 | 2,4 |
Пример 5 | 0,8 | 15,1 |
Пример 6 | 15,1 | 25,3 |
Пример 7 | 2,1 | 4,6 |
Сравнительный пример 1 | 30,2 | 56,0 |
Сравнительный пример 2 | 43,4 | 62,0 |
Из вышеприведенных экспериментов видно, что высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области очень ограничено, когда за счет использования водонерастворимого полимера, пелубипрофен высвобождается замедленно.
Экспериментальный пример 2. Тест на скорость растворения пелубипрофена в области тонкого кишечник в соответствии с полимером.
Чтобы изучить разницу высвобождения лекарственного средства в области тонкого кишечника, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается с использованием водонерастворимого-полимера и водорастворимого полимера, была проанализирована скорость растворения (%) в растворяющем растворе, обладающем pH 6,8. Указанный ниже эксперимент выполняют с использованием таблеток, полученных в вышеупомянутых примерах 1-6 и тех, что приготовлены в сравнительных примерах 1 и 2.
Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи – способом вращающейся корзинки, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость, pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 2 (Единицы: %).
ТАБЛИЦА 2 | |||
Время | 1 час | 2 часа | 4 часа |
Пример 1 | 39,7 | 88,7 | 95,5 |
Пример 2 | 24,1 | 60,4 | 80,4 |
Пример 3 | 19,5 | 55,1 | 70,5 |
Пример 4 | 74,8 | 99,8 | 99,2 |
Пример 5 | 89,3 | 94,3 | 95,4 |
Пример 6 | 15,3 | 53,9 | 75,8 |
Пример 7 | 36,9 | 75,4 | 95,1 |
Сравнительный пример 1 | 33,9 | 60,8 | 83,0 |
Сравнительный пример 2 | 34,6 | 61,2 | 81,2 |
Из вышеприведенных экспериментов видно, что высвобождение лекарственного средства в интестинальной области поддерживается на постоянном уровне, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера.
Экспериментальный пример 3. Тест на скорость растворения пелубипрофена в зависимости от соотношения Коллидонв SR.
Чтобы изучить паттерн высвобождения композиции с пролонгированным высвобождением пелубипрофена, в зависмости от соотношения Коллидона SR, тестируют скорость растворения (%) при pH 6,8.
Нижеприведенный эксперимент выполняют с использованием таблеток, приготовленных в вышеупомянутых примерах 1 и 7-9.
Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа, 2 часов и 4 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 3 и ФИГ. 1 (Единицы: %).
ТАБЛИЦА 3 | |||
Время | 1 час | 2 часа | 4 часа |
Пример 8 | 71,5 | 96,4 | 98,1 |
Пример 1 | 39,7 | 88,7 | 95,5 |
Пример 9 | 35,2 | 70,7 | 94,5 |
Пример 10 | 27,5 | 54,1 | 80,3 |
Экспериментальный пример 4. Тест на скорость растворения в зависимости от НПВС.
Чтобы изучить скорость растворения примера 1 и сравнительных примеров 3 и 4 в гастроинтестинальной области и области тонкого кишечника, тестируют скорости растворения (%) в растворяющих растворах, обладающих pH 1,2 и pH 6,8.
Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2 и жидкость с pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C и скоростью вращения 100 об/мин в приборе с лопастной мешалкой. Растворяющий раствор забирают после 1 часа, 2 часов и 4 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 4 и на ФИГ. 2 и 3 (Единицы: %).
ТАБЛИЦА 4 | |||||
pH 1,2 | pH 6,8 | ||||
Время | 1 час | 2 часа | 1 час | 2 часа | 4 часа |
Пример 1 | 5,0 | 8,9 | 39,7 | 88,7 | 95,5 |
Сравнительный пример 3 | 55,1 | 72,1 | 73,5 | 93,7 | 99,8 |
Сравнительный пример 4 | 65,8 | 77,9 | 64,4 | 85,6 | 94,5 |
Из вышеупомянутого эксперимента видно, что высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области ингибируется только за счет комбинации пелбипрофена и водонерастворимого полимера, при этом в случае других эффективных ингредиентов, которые являются НПВС, например кетопрофена, локсопрофена и т.д., высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области не уменьшается, несмотря на то, что оно смешано с водонерастворимым полимером.
Экспериментальный пример 5. Тест на скорость растворения коммерческой таблетки Pelubi и препарата пелубипрофена, контролирующего высвобождение в гастроинтестинальной области.
Чтобы исследовать скорость растворения коммерческой таблетки Pelubi и примера 1 в гастроинтестинальной области, были измерены растворенные количества растворения в растворяющих растворах, обладающих pH 1,2.
Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2) для измерения при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 0,5 часа, 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 5 (Единицы: мг).
ТАБЛИЦА 5 | |||
Время | 0,5 час | 1 час | 2 часа |
Таблетки Pelubi | 27,3 | 28,6 | 29,8 |
Пример 1 | 1,5 | 2,3 | 4,0 |
Из вышеупомянутого эксперимента видно, что количество лекарственного средства находящегося в гастроинтестинальной области уменьшается в приблизительно 7,5 раз по сравнению с таблеткой Pelubi, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера.
Из вышеупомянутого эксперимента видно, что, когда пелубипрофен замедленно высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера, то высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области ограничено и что в области тонкого кишечника высвобождение происходит стабильно. Таким образом, видно, что можно эффективно контролировать боль за счет введения два раза в день, одновременно минимизируя случаи гастроинтестинальных побочных влияний.
Экспериментальный пример 6. Результаты экспериментов на животном (Бигль).
В результате эксперимента на животном (фармакокинетика) с таблеткой Pelubi и таблеткой с пелубипрофеном пролонгированного высвобождения, обнаружено, что AUC для таблетки Pelubi, которая содержит 30 мг и вводится три раза в день, и таблетки пролонгированного высвобождения с пелубипрофеном, которая содержит 45 мг и вводится два раза в день, составляет 2470 и 2515 мкг/Л·час, соответственно. Данные результаты похожи (ФИГ. 4).
Claims (4)
- Фармацевтическая таблетка для перорального введения, содержащая пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZEтм, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей,
- причем содержание полимера с контролируемым высвобождением составляет от 5 до приблизительно 25 мас.% по отношению к общей массе фармацевтической таблетки, и
- содержание пелубипрофена составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45% мас.% по отношению к общей массе фармацевтической таблетки,
- где фармацевтическая таблетка растворяется менее чем на 30% в гастроинтестинальной области, которая соответствует растворяющей жидкости с pH 1,2, в течение 2 часов, и растворяется более чем на 50% в области тонкого кишечника, которая соответствует растворяющей жидкости с pH 6,8, в течение 2 часов.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2013-0124001 | 2013-10-17 | ||
KR1020130124001A KR101561345B1 (ko) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물 |
PCT/KR2014/009634 WO2015056956A1 (ko) | 2013-10-17 | 2014-10-14 | 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016118775A RU2016118775A (ru) | 2017-11-22 |
RU2669920C2 true RU2669920C2 (ru) | 2018-10-17 |
Family
ID=52828338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016118775A RU2669920C2 (ru) | 2013-10-17 | 2014-10-14 | Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101561345B1 (ru) |
CN (1) | CN105705166B (ru) |
RU (1) | RU2669920C2 (ru) |
WO (1) | WO2015056956A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
KR20240100663A (ko) | 2022-12-23 | 2024-07-02 | (주)휴온스 | 제어방출되는 펠루비프로펜 제제 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007297385A (ja) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Ltd | 獣医学的方法および組成物 |
KR20080059409A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-06-27 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형 |
WO2012024367A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050095299A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Wynn David W. | Controlled release analgesic suspensions |
CN101500542A (zh) * | 2006-07-11 | 2009-08-05 | 共有药物有限公司 | 控释制剂 |
KR20090037930A (ko) * | 2006-07-11 | 2009-04-16 | 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. | 조절 방출 제형 |
KR100922519B1 (ko) * | 2008-11-12 | 2009-10-20 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제 |
KR20100130882A (ko) * | 2009-06-04 | 2010-12-14 | 삼아제약 주식회사 | 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물 및 그 제조방법 |
-
2013
- 2013-10-17 KR KR1020130124001A patent/KR101561345B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-10-14 WO PCT/KR2014/009634 patent/WO2015056956A1/ko active Application Filing
- 2014-10-14 CN CN201480057073.2A patent/CN105705166B/zh active Active
- 2014-10-14 RU RU2016118775A patent/RU2669920C2/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20080059409A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-06-27 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형 |
JP2007297385A (ja) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Ltd | 獣医学的方法および組成物 |
WO2012024367A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105705166A (zh) | 2016-06-22 |
KR101561345B1 (ko) | 2015-10-16 |
CN105705166B (zh) | 2019-08-09 |
RU2016118775A (ru) | 2017-11-22 |
WO2015056956A1 (ko) | 2015-04-23 |
KR20150044670A (ko) | 2015-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI673051B (zh) | 恩雜魯它脈(enzalutamide)之調和物 | |
BR112012028035B1 (pt) | formulação de liberação imediata | |
JP5948648B2 (ja) | 安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤 | |
US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
US11529326B2 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
JP2011500548A (ja) | マンニトールおよび/または微結晶性セルロースを含むジボテンタン組成物 | |
JP5749247B2 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
WO2017075576A1 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
JP2016510065A (ja) | 有機化合物の製剤 | |
EP3711763A1 (en) | Controlled release formulation | |
RU2669920C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте | |
KR20180098282A (ko) | 압축 성형 제제 | |
US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
KR102330953B1 (ko) | 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 | |
JP6858873B2 (ja) | セレコキシブを含む錠剤 | |
TWI810656B (zh) | 二氟甲基鳥氨酸及舒林酸(sulindac),固定劑量組合調配物 | |
CN115721600A (zh) | 一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
BR112015018952B1 (pt) | Composições farmacêuticas contendo dexcetoprofeno e tramadol, seu método de fabricação e seu uso | |
KR20220015437A (ko) | 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 변형 방출 제제, 및 치료 방법 | |
US20130236538A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
CN116437902A (zh) | 包含美洛昔康的医药组成物 | |
KR20180137566A (ko) | 티페피딘의 경구용 제제 | |
WO2013137441A1 (ja) | 経口医薬組成物 | |
SHANNON et al. | Patent 3003149 Summary |