JP2007297385A - 獣医学的方法および組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】潜在性子宮内膜炎を有する動物、または潜在性子宮内膜炎に罹患しやすい動物の受胎能を改善する方法を提供すること。
【解決手段】雌性動物にＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を投与することを含む方法。ＣＯＸ−ＩＩの阻害剤は、雌性動物において繁殖成功率を改善するのに有用である。ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、カルプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、フィロコキシブ、ベダプロフェン、トルフェナム酸、スキシブゾン、ロフェコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、およびフロスリド等から選択される。
【選択図】なし

Description

本発明は、動物の繁殖を改善するための方法に関する。特に本発明は、潜在性子宮内膜炎に罹患しやすい動物において、授精、特に人工授精の成功率を改善するためのシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害剤の使用に関する。

酪農生産は、多くの国（米国、日本、およびＥＵを含む）において、非常に強化され医療化されたプロセスとなっている。この傾向は、受胎能の持続的な低下に伴って起こってきた。米国および日本において、現在の乳牛の平均受胎率は、１９８０年代の６０％と比べてわずか３５〜４０％である。この全体的な受胎能の低下が、農場経営者には高いコストとなっている［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等、１９９９］。

繁殖管理の一般概念は、生物学的に最適な時期であり、かつ経済的に有益な分娩後の間隔で、雌ウシの妊娠を誘発することである［Ｓｈｅｌｄｏｎ等、２００６］。しかしながら、子宮疾患は、受胎率の低下、分娩から初回授精または受胎までの間隔の増大、および不妊のために廃用とされるウシの増加に関連する［Ｓｈｅｌｄｏｎ等、２００６］。

知られている子宮疾患のなかで、子宮内膜炎、すなわち子宮内膜の炎症が、受胎能低下の可能性のある原因である。子宮内膜炎の２つの異なる形態がこれまでに記述されている。

この疾患の臨床的に明白な形態である「臨床的子宮内膜炎」は、一般に、程度の差はあれ重度の臨床的徴候、たとえば排膿および他の典型的な炎症の症状などをもたらす、分娩または交配時に起こる子宮の感染であるとされている［Ｓｈｅｌｄｏｎ等、２００６］。この疾患は数世紀にわたって知られており、抗生物質およびプロスタグランジンなどの様々な治療選択肢が利用可能である。

対照的に潜在性子宮内膜炎は、膣に化膿性物質がない場合に、細胞学によって通常判定される子宮の内膜炎症として定義することができる［Ｇｉｌｂｅｒｔ等、１９９８によって最初に記述、Ｓｈｅｌｄｏｎ等、２００６による定義］。この潜在性子宮内膜炎は、非侵襲的方法（主としてサイトブラシを用いて）によって採取された組織サンプルの好中球数を測定することによって、臨床的子宮内膜炎の徴候なしに動物において診断される。この診断は、超音波検査を用いて子宮腔に流体が存在することを立証することによって、最終的に完了することができる［Ｋａｓｉｍａｎｉｃｋａｍ等、２００４］。現在、潜在性子宮内膜炎を治癒し、子宮内膜の健康状態を正常レベルに回復させるために利用可能な治療法はない。

潜在性子宮内膜炎が乳牛に高度に蔓延していることを、北米および欧州において、いくつかの独立した研究グループが実証している。この状態は、受胎障害、および廃用率の上昇に関連している［Ｇｉｌｂｅｒｔ等、１９９８および２００５、Ｋａｓｉｍａｎｉｃｋａｍ等、２００５、Ｌｉｎｋｅ等、２００５］。

乳牛の繁殖効率を改善するための薬学的方法の開発に、引き続き関心が寄せられている。本発明は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤による薬学的介入に関する。

シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジンの生合成に関与する酵素である。２種のサブタイプ、シクロオキシゲナーゼ−Ｉ（ＣＯＸ−Ｉ）およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）が同定されている。ＣＯＸ−Ｉは、健康な動物に幅広く発現する。ＣＯＸ−ＩＩは、一般に炎症状態を有する動物にのみ発現すると考えられている。ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩの阻害剤は知られており、あるいは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られている。

国際公開第９４／１５６１３号は、子宮の血流を増進し、より良好な胚着床をもたらすための、ＣＯＸ阻害剤の使用を記載している。この議論は、ヒト繁殖、特に健康なヒトの繁殖成功率を改善する方法の適用を対象としている。アスピリンが実施例で用いられている唯一のＣＯＸ阻害剤であり、請求の範囲に記載の効果をもたらす種々のＣＯＸサブタイプの役割に関しては議論されていない。しかしながら、ヒトとウシの子宮および卵巣の生理機能には本質的な相違がある。ウシの集中的かつ定期的な繁殖はまた、ヒトの繁殖健康に関する発見を、必ずしもウシの繁殖健康に当てはめられないことも意味する。さらに、アスピリンはＮＳＡＩＤのなかで特別の作用機序を有し（血小板ＣＯＸ−Ｉに対する不可逆的結合）、ＣＯＸ−Ｉに選択的である。

胚移植１時間前に体重１ｋｇ当たり５ｍｇのイブプロフェンを筋内投与した研究は、プラシーボと比較して、処置動物において妊娠率が著しく上昇したことを示している［Ｅｌｌｉ等、２００１］。しかしながら、この研究に用いられたウシはすべて初回授精時に未経験の雌ウシ（未験産）であり、したがって子宮内膜のいずれの炎症状態も有していなかった。さらに、これらの動物は発情周期の第７日に高品質の受精卵を子宮腔に移植する前に同期されており、したがって複数回の分娩を経験した雌ウシの自然または人工授精とは完全に異なる実験条件が作られている。

ＣＯＸ−Ｉ活性およびＣＯＸ−ＩＩ活性の両方を有するＮＳＡＩＤであるフルニキシンは、雌ウシの卵巣周期および胚着床に対する影響に関して集中的に研究されてきた。１日２回、体重１ｋｇ当たり２．２ｍｇで経口投与されたとき、フルニキシンは、ある種の子宮内膜疾患（停留胎盤、および分娩後子宮内膜炎）の治療に有効であることは示されていない［Ｋｏｎｉｇｓｓｏｎ等、２００１］。非同期胚移植を受けた雌ウシに、１０日間、１日２から４回、フルニキシンを体重１ｋｇ当たり２．２ｍｇ筋内投与後、進行した子宮（最適移植日より３日後）に移植されたとき、胚は初期には生存するが、フルニキシンによる黄体融解の阻害および発情周期の延長にもかかわらず、着床することはできない［Ｏｄｅｎｓｖｉｋ等、１９９４］。別の研究では、フルニキシンによる集中筋内治療は、分娩後雌ウシにおいて子宮の退縮様式を変えなかった［Ｏｄｅｎｓｖｉｋ等、１９９３］。

これらの研究の結果は、雌ウシにおいて、筋内投与または経口投与されたフルニキシンは、胚着床または子宮内膜健康に効果を生じることなく、プロスタグランジンの産生および黄体融解に影響を及ぼすことを実証している。

乳牛におけるフルニキシンによるこの研究は、ウシ子宮内膜疾患および／または乳腺炎に用いるための候補治療剤としてカルプロフェンを提示しているＴｈｕｎ等［１９８９］の推量とも一致している。この予期された潜在的治療効果は、明らかに分娩後早期の雌ウシ、したがって臨床的子宮内膜炎の治療を対象としている（上記の定義、およびＳｈｅｌｄｏｎ等［２００６］を参照のこと）。

総合的に言えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の受胎能に対する影響には議論の余地がある。限られた数の刊行物が潜在的に有益な効果を記載しており［Ｅｌｌｉ等、２００１］、他の刊行物は、齧歯類モデルにおいて、ＣＯＸ阻害剤による集中治療が着床前および着床後損失に悪影響を及ぼすことを示唆している［Ｓｈａｆｉｑ等、２００４、Ｓｏｏｋｖａｎｉｃｈｓｉｌｐ等、２００２］。

参考文献
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本発明者等は、潜在性子宮内膜炎を有する動物、または潜在性子宮内膜炎に罹患しやすい動物の受胎能を改善するために、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を用い得ることをここに見出した。

第１の態様において、本発明は、雌性動物において繁殖成功率を改善するための方法であって、その雌性動物にＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明は、２産以上の雌ウシにおいて潜在性子宮内膜炎を予防的、姑息的、または治癒的に治療する方法であって、その雌ウシに有効量のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、雌性動物において繁殖成功率を改善する薬剤を調製するためのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の使用を提供する。

本発明の方法は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む、哺乳動物一般に適用することができる。好ましい実施形態において、この方法は、家畜化および非家畜化哺乳動物を含む、非ヒト哺乳動物に適用される。家畜化哺乳動物には、ウシ、ブタ、およびヒツジなどの家畜哺乳動物、ならびにネコ、イヌ、およびウマなどの伴侶哺乳動物が含まれる。非家畜化哺乳動物には、動物学的収集および他の収集の哺乳動物、特に飼育下繁殖プログラムの希少種および絶滅危惧種が含まれる。この方法は、より好ましくは家畜哺乳動物、特にウシ、最も好ましくは２産以上の乳牛に適用される。

本発明の方法は、いずれか特定の授精方法に限定することを意図していない。したがって、ウシの場合、雄ウシによる精子進入の成功率は、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤による処置によって改善することができる。同様に、人工授精の成功率も、そのような処置によって改善することができる。

任意のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、本発明での使用に適切である可能性がある。多くのそのような化合物がすでに記載されており、当業者はさらに適切な阻害剤を同定することのできる試験法を理解するであろう。たとえば、国際公開第２００３／０３７８７４号は、ヒトおよびイヌＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性を求めるためのアッセイを記載している。この方法をウシの酵素と共に用いるために適応させることができる。

本発明の教示がウシ以外の動物に適用されるとき、ウシＣＯＸ−ＩＩ酵素についての言及は、他の種において見出されるその酵素への言及として読まれるべきであることが理解されるであろう。

阻害活性は一般に、ＩＣ_５０またはＫ_ｉなどのパラメータによって特徴づけられる。本発明において特定の値のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤とは、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して１００μＭ以下のＩＣ_５０を有するものである。より好ましくは、５０μＭ以下のＩＣ_５０を有するそのような阻害剤である。さらに好ましくは、２５μＭ以下、特に１０μＭ以下、さらに特に好ましくは５μＭ以下、最も特に好ましくは１μＭ以下のＩＣ_５０を有するそのような阻害剤である。

一態様において、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤である。この文脈において選択性とは、ＣＯＸ−ＩよりＣＯＸ−ＩＩに対する選択性を意味する。選択性は、ＣＯＸ−Ｉに対するＩＣ_５０とＣＯＸ−ＩＩに対するＩＣ_５０との比として表すことができる。したがって、ＣＯＸ−Ｉに対して５０μＭのＩＣ_５０を有し、ＣＯＸ−ＩＩに対して１０μＭのＩＣ_５０を有する化合物は、ＣＯＸ−ＩよりＣＯＸ−ＩＩに５：１の選択性を有する。

好ましいＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、ＣＯＸ−ＩよりＣＯＸ−ＩＩに、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも２：１、さらに好ましくは少なくとも５：１、最も好ましくは少なくとも１０：１の選択性を有する。

国際公開第２００５／０８４６５４号は、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤のいくつかの種類を記載している。これらの種類は同様に、本発明に用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤として適している。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は以下のものである。
アセクロフェナク 欧州特許第１１９９３２号および米国特許第４５４８９５２号に開示の（［（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセチル）オキシ］酢酸）、および他の化合物
アンピロキシカム 欧州特許第１４７１７７号および米国特許第４５５１４５２号に開示の（エチル１−（｛２−メチル−１，１−ジオキシド−３−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−イル｝オキシ）エチルカルボナート）、および他の化合物
アントルメチングアシル 英国特許第２１１５４１７号および米国特許第４５７８４８１号に開示の（３−メトキシフェニルＮ−｛［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセチル｝グリシナート）、および他の化合物
ＡＵ−８００１ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９８３）、３３（６）、８３１〜３に開示の（４−（アセチルアミノ）フェニル［５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセタート）、および他の化合物
ベルモプロフェン 欧州特許第３８９３号および米国特許第４２３８６２０号に開示の（２−（８−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロパン酸）、および他の化合物
ＢＦ−３８９ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ（１９９２）、３７（１−２）、９０〜８に開示の（（４Ｚ）−４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−１，２−オキサジナン−３−オン）、および他の化合物
ブロムフェナク Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎｓ（１９８８）、２５（１−２）、７７〜８５に開示の（［２−アミノ−４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸）、および他の化合物
ブチブフェン 英国特許第１５２８９５６号に開示の（２−（４−イソ−ブチルフェニル）ブタン酸）、および他の化合物
シンノキシカム 欧州特許第７９６３９号および米国特許第４４６１７６８号に開示の（２−メチル−１，１−ジオキシド−３−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−イル（２Ｅ）−３−フェニルアクリラート）、および他の化合物
デクスケトプロフェン 英国特許第１１６４５８５号および米国特許第３６４１１２７号に開示の（（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸）、および他の化合物
ジクロフェナク 米国特許第３５５８６９０号および英国特許第１１３２３１８号に開示の（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝酢酸）、および他の化合物
ドロキシカム 欧州特許第９９７７０号および米国特許第４５６３４５２号に開示の（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−２Ｈ−，５Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，６−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン−６，６−ジオキシド）、および他の化合物
ＤｕＰ−６９７ 欧州特許第８７６２９号および米国特許第４５９０２０５号に開示の（４−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−チエニル］フェニルメチルスルホン）、および他の化合物
Ｅ−５１１０ 欧州特許第２０４９６４号および米国特許第４８３３１６０号に開示の（（３Ｅ）−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−１−メトキシピロリジン−２−オン）、および他の化合物
エルテナク 欧州特許第５５５９号および米国特許第４２７２５０７号に開示の（｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−３−チエニル｝酢酸）、および他の化合物
フェンクロズ酸 米国特許第３５３８１０７号に開示の（［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸）、および他の化合物
フロブフェン 欧州特許第１８０２９０号および米国特許第４６８３３３１号に開示の（４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸）、および他の化合物
フルルビプロフェン ニュージーランド特許第６５００８６５号に開示の（２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸）、および他の化合物
ＦＰＬ−６２０６４ 欧州特許第１７８０３５号および米国特許第４８１０７１９号に開示の（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン）、および他の化合物
インドブフェン 英国特許第１３４４６６３号に開示の（２−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］ブタン酸）、および他の化合物
ケトプロフェン 英国特許第１１６４５８５号および米国特許第３６４１１２７号に開示の（２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸）、および他の化合物
ケトロラク 米国特許第４０８９９６９号に開示の（５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸）、および他の化合物
リコフェロン Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９５、２０（１０）、１００７〜１００９に開示の（［６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］酢酸）、および他の化合物
ロモキシカム 欧州特許第１１１３号および米国特許第４１８０６６２号に開示の（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド）、および他の化合物
モフェゾラク 欧州特許第２６９２８号および米国特許第４３２７２２２号に開示の（［３，４−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］酢酸）、および他の化合物
ネパフェナク 英国特許第２０５９９６３号および米国特許第４３１３９４９号に開示の（２−（２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル）アセトアミド）、および他の化合物
オルパノキシン 米国特許第３９６２２８４号に開示の（３−［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］−３−ヒドロキシプロパン酸）、および他の化合物
オキシンダナク 米国特許第４０５７５７３号に開示の（５−ベンゾイル−６−ヒドロキシインダン−１−カルボン酸）、および他の化合物
パミコグレル 欧州特許第１５９６７７号および米国特許第４６５９７２６号に開示の（エチル｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセタート）、および他の化合物
ペルビプロフェン 米国特許第４２５４２７４号に開示の（２−｛４−［（Ｅ）−（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝プロパン酸）、および他の化合物
ピラゾラク 欧州特許第２２９０６号に開示の（［４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸）、および他の化合物
ピロキシカム 米国特許第４０７４０４８号に開示の（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド）、および他の化合物
プラノプロフェン ドイツ特許第２３３７０５２号に開示の（２−（５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン酸）、および他の化合物
ＳＫＦ−１０５８０９ 欧州特許第３０６３００号および米国特許第５１４５８５８号に開示の（２−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール）、および他の化合物
スリンダク 米国特許第３６９２６５１号に開示の（｛（１Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］−１Ｈ−インデン−３−イル｝酢酸）、および他の化合物
ＴＡ−６０ ドイツ特許第２９２０８１２号に開示の（２−（４−アリルフェニル）プロパン酸）、および他の化合物
タルニフルマート ベルギー特許第８５８８６４号に開示の（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチナート、および他の化合物
テブフェロン 欧州特許第２５１４０８号および米国特許第４７０８９６６号に開示の（１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−５−イン−１−オン）、ならびに他の化合物
テノキシカム 米国特許第４１７７１９３号に開示の（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド）、および他の化合物
テポキサリン 欧州特許第２４８５９４号および米国特許第４８２６８６８号に開示の（３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド）、および他の化合物
チルノプロフェン 欧州特許第２８４０６９号および米国特許第４８０８５９３号に開示の（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル２−（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパノアート）、および他の化合物
チノリジン 米国特許第３５６３９９７号に開示の（エチル２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート）、および他の化合物
キシモプロフェン 米国特許第３９３５２５５号に開示の（２−｛４−［３Ｚ］−３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル｝フェニル）プロパン酸）、および他の化合物
ザルトプロフェン 米国特許第４２４７７０６号に開示の（２−（１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロパン酸）、および他の化合物
米国特許第５７０５５２５号に開示のジフェニルチオフェン
特開２００６−０７６９１０に開示の化合物、ならびに
国際公開第０６２３３７７号に開示のインドールキナゾリン。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤のさらなる例は以下のものである。
カルプロフェン 米国特許第３８９６１４５号および英国特許第１３８５６２０号に開示の（２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）プロパン酸）
セレコキシブ 欧州特許第７３１７９５号および米国特許第５４６６８２３号に開示の（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−５９６３０ （４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド）
バルデコキシブ 欧州特許第８０９６３６号および米国特許第５８３３２７２号に開示の（４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−６６７９１ （４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−６６４４８ （４−（５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−６６９５６ （４−［５−（メトキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−６６７７５ （４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド）；ＳＣ−６８１７３ （４−（５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
パレコキシブ 欧州特許第９７７７４８号および米国特許第６０３４２５６号に開示の（Ｎ−｛［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル｝−プロパンアミド）、ＳＣ−７５４１６ （（２Ｓ）−７−ｔ−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸）
欧州特許第９７７７４８号および米国特許第６０３４２５６号に開示の６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
国際公開第０４８７６８６号に開示の（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；［（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、ナトリウム塩、６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
欧州特許第１０４５８３３号および米国特許第６６０８０７０号に開示の｛６−クロロ−２−［（４−エチルピリジン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
欧州特許第７３１７９５号および米国特許第５４６６８２３号に開示の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
国際公開第９６２５４０５号に開示の４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−（ジフルオロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール
国際公開第０１８１３３２号に開示の２−フルオロ−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
欧州特許第７７２６００号および米国特許第６６１３７８９号に開示の３−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
国際公開第９８４７８９０号に開示の（２Ｓ）−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
国際公開第０４１４８７８号に開示の５−（メチルスルホニル）−２−［５−ピリジン−３−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン、ならびに
国際公開第０１４０２１６号に開示の２−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−（メチルスルホニル）ピリジン。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤のさらなる例には以下のものが含まれる。
フィロコキシブ 欧州特許第８６３８９１号に開示の（３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］フラン−２（５Ｈ）−オン）
ベダプロフェン 英国特許第２００６７６３号および米国特許第４２１８４７３号に開示の（２−（４−シクロヘキシル−１−ナフチル）プロパン酸）
トルフェナム酸 ドイツ特許第１５４３２９５号に開示の（２−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］安息香酸）
スキシブゾン ドイツ特許第１９３６７４７号に開示の（４−［（４−ブチル−３，５−ジオキソ−１，２−ジフェニルピラゾリジン−４−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸
国際公開第９９１４２０５号に開示の４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ロフェコキシブ 欧州特許第７０５２５４号および米国特許第５４７４９９５号に開示の（３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン）
エトドラク 米国特許第３９３９１７８号に開示の（（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸）
エトリコキシブ 欧州特許第９１２５１８号および米国特許第６０７１９３６号に開示の（５−クロロ−６’−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３’−ビピリジン）
ルミラコキシブ 欧州特許第１００７５０５号および米国特許第６２９１５２３号に開示の（｛２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルフェニル｝酢酸）
メロキシカム 欧州特許第２４８２号および米国特許第４２３３２９９号に開示の（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド）
ニメスリド 米国特許第３８４０５９７号および英国特許第１４３５７５５号に開示の（Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）
ＣＶ−２４７ 欧州特許第８６３８９１号に開示の（３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］フラン−２（５Ｈ）−オン）
ＧＷ４０６３８１ 欧州特許第１０３２５７５号および米国特許第６４５１７９４号に開示の（２−（４−エトキシフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン）
シミコキシブ 欧州特許第１１２２２４３号および米国特許第６８３８４７６号に開示の（４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）
ＣＳ−５０２ Ｓａｎｋｙｏ ＣＡＳ Ｒｅｇ Ｎｏ３４６６７０−８７−９
ＣＳ７０６ 米国特許第５７８３５９７号に開示の（Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−チエニル］メタンスルホンアミド）
ＡＢＴ９６３ 欧州特許第１１２４８０４号および米国特許第６３０７０４７号に開示の（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）
アジュレム酸（Ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ） 欧州特許第６５０４８３号および米国特許第５３３８７５３号に開示の（（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−９−カルボン酸）
ＢＭＳ３４７０７０ 欧州特許第８９１３４５号および米国特許第６１８０６５１号に開示の（（３Ｚ）−３−｛（３−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン）
Ｄ−１３６７ Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＣＡＳ Ｒｅｇ Ｎｏ２１５４３５−１８−０
ダルブフェロン 欧州特許第４４９２１６号および米国特許第５１４３９２８号に開示の（（５Ｚ）−２−アミノ−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン）
Ｅ−６０８７ 欧州特許第１０８３１７１号および米国特許第６３５３１１７号に開示の（４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）
ＧＲ−２５３０３５ Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＣＡＳ Ｒｅｇ Ｎｏ２１５５２２−９９−９
ＤＲＦ−４３６７ 国際公開第００６６５６２号に開示の（２−（ヒドロキシメチル）−４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
イグラチモド 英国特許第２２１０８７９号および米国特許第４９５４５１８号に開示の（Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド）
イムレコキシブ（Ｉｍｒｅｃｏｘｉｂ） 米国特許出願公開第２００４／０２９９５１号に開示の（３−（４−メチルフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン）
ＬＡＳ３４４７５ Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ ＣＡＳ Ｒｅｇ Ｎｏ４８５３９７−２６−０
ナブメトン 米国特許第４０６１７７９号に開示の（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オン）
ニトロフルルビプロフェン 国際公開第０３１３４９９号に開示の（４−（ニトロオキシ）ブチル２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノアート）
ＮＳ３９８ 欧州特許第３１７３３２号および米国特許第４８８５３６７号に開示の（Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド）
ＰＭＩ−００１ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９、４２、７、１１６１に開示の（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（５−エトキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール）
Ｓ２４７４ 欧州特許第５９５５４６号および米国特許第５４１８２３０号に開示の（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノール）
ＳＶＴ２０１６ Ｓａｌｖａｔ ＣＡＳ Ｒｅｇ Ｎｏ６３０３９５−０６−１
タゾフェロン 欧州特許第２１１６７０号および米国特許第５３５６９１７号に開示の（５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−４−オン）
チルマコキシブ 欧州特許第７４５５９６号および米国特許第５９９４３８１号に開示の（４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
デラコキシブ 欧州特許第７３１７９５号および米国特許第５４６６８２３号に開示の（４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
フロスリド 欧州特許第５６９５６号および米国特許第４３７５４７９号に開示の（Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド）
Ｌ−７４５３３７ 国際公開第９４１３６３５号に開示の（Ｎ−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝メタンスルホンアミド）
Ｌ−７６８２７７ 国際公開第９６２１６６７号に開示の（５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−フェニル［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール）
Ｌ−７７６９６７ 欧州特許第８６３１３４号に開示の（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）
Ｌ−７８３００３ 国際公開第９６１９４６９号に開示の（５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルフラン−２（５Ｈ）−オン）
Ｌ−８０４６００ 国際公開第９８４１５１１号に開示の（２−ベンジル−４−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）
国際公開第９５３０６５６号に開示の１−｛３，３−ジメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル｝−４−フルオロベンゼン
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９６）、６（２２）、２６７７〜２６８２に開示の４，４−ジメチル−２−フェニル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブテノン
国際公開第９６０３３９６号に開示の１−（７−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾフラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン
ＲＷＪ−６３５５６ 米国特許第５７８３５９７号に開示の（Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−チエニル］メタンスルホンアミド）
Ｓ−３３５１６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、４３（２４）、４５８２〜４５９３に開示の（１，３−ビス（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−エタノイソインドール）
ＳＣ−２９９ 国際公開第９６３６６１７号に開示の（４−（２−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、ならびに
ＵＲ−８８７７ 国際公開第００２３４２６号に開示の（４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤のさらなる例には以下のものが含まれる。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、１４、２４、６０４９に開示の３−（２−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
国際公開第０１４５７０３号に開示のニトロソ化およびニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５）、３８（１）、６８〜７５に開示の１，４−ベンゾジオキサン
欧州特許第５６９５６号に開示のインダニル誘導体
国際公開第９８５００３３号に記載の化合物
欧州特許第３７１４３８号に開示の（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チアジアゾール、−オキサジアゾール、および−トリアゾール
米国特許第３９８３２３７号に開示の２−アリール−置換イソオキサゾロ［２，３−ａ］ピリジニルハロゲン化物
国際公開第９４０３４４８号に開示の２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン
欧州特許第４４９２１６号および米国特許第５１４３９２８号に開示の２置換チアゾリジノン、オキサゾリジノン、およびイミダゾリジノンの３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）、４２（７）、１１６１〜１１６９に開示のチアジアゾール
米国特許第６０７７８６９号に開示のアリールフェニルヒドラジド
米国特許第５７８３５９７号に開示の２−アリールオキシ−５−アルカンスルホンアミド−チオフェン
欧州特許第７２８７５５号に開示のジフェニルチオフェン
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、４３（２４）、４５８２〜４５９３に開示の１，３−ジアリール−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール誘導体
スペイン特許第２１５８８０９号に開示の（フェニルエチル）スルホンアミドおよび（アルキルスルホニル）エチルベンゼン
国際公開第９６０３３９６号に開示のジヒドロベンゾフラン
国際公開第９８２９３８２号に開示のＡＰＨＳおよび類似体
国際公開第９７１４６９１号に開示の（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）フラノン
国際公開第９４１３６３５号に開示の５−メタンスルホンアミド−１−インダノン阻害剤
「ＣＯＸ−ＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−Ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｆｅｒ ＮＳＡＩＤｓ？ Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ＭＴ、Ｈａｗｋｅｙ ＣＪ、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９７、１１：２（２２７〜２３６）」に記載の化合物
国際公開第９６１９４６９号に開示のジアリール−２（５Ｈ）−フラノン
国際公開第９７１６４３５号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
国際公開第９５００５０１号に開示の（フェニル）複素環化合物
米国特許第５４３６２６５号に開示のインドール
国際公開第９６２３７８６号に開示の５−メタンスルホンアミド−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
国際公開第９６３７４６７号に開示のＮ−ベンジルインドール−３−イルブタン酸誘導体
欧州特許第８６３１３４号に開示の２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン
国際公開第９６２１６６７号に開示のアリール置換５，５−縮合芳香族窒素化合物
国際公開第９８３９３３０号に開示の３−（チアゾール−２−イルメチル）インドール
国際公開第９６１９４６３号に開示のＪＴＥ−５２２および他のオキサゾール
スペイン特許第２２１４１３０号に開示の２，３’−ビピリジン
国際公開第０４７２０５８号、第０１６８６３３号、第００１８７５３号に開示の２−フェニルピラン−４−オン
国際公開第０３０６４５１号に開示の４−フェニルピラン−２−オン
国際公開第９９１４２０５号、第９７３４８８２号に開示の２（３Ｈ）−オキサゾロン
国際公開第９８２２４４２号に開示のジアリールシクロアルキルピラゾール
欧州特許第８７６２９号に開示の２，３−ジアリール−５−ハロチオフェン
国際公開第９６１００１２号に開示のＸＵ−７４５および類似体
国際公開第０４４６１２１号に開示の１，２，４−トリアゾール
国際公開第０４１４８７８号に開示の１−（へテロ）アリール−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
国際公開第０４００２０６号に開示のピラゾール−３−オン
国際公開第０４００８２２号に開示の２−チオキソチアゾール
国際公開第０３５５８７５号に開示のジアリール１，２，４−トリアゾール
国際公開第０３５５８７４号に開示のビピリジニル誘導体
国際公開第０３５９３３９号に開示のトリテルペノイド
国際公開第００６６５６２号に開示のピラゾール
国際公開第０１９００９７号に開示の３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−２−フラノン
国際公開第００１８７４１号、第９９２５６９５号、第９９１５５０５号に開示のフェニルピラゾール
特開平１０−２９１９８２に開示のイミダゾリンまたはオキサゾリン誘導体
国際公開第０３８９４２７号に開示のインドール−２−オン
国際公開第０３３７８７４号に開示の１−［スルホニルフェニル（またはピリジル）］ピラゾール
国際公開第０３３７３５１号に開示の５−ヘテロシクロ−１−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
国際公開第０３３７３３６号に開示の１−（５−スルホニル−ピリジン−２−イル）−５−（メチリデン−シクロアルキルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
国際公開第０３３７３３５号に開示のヘテロアリール置換ピラゾール
欧州特許第１３０８４４６号に開示の５−（アルキリデン−シクロアルキル）−ピラゾールおよび５−（アルキリデン−ヘテロシクリル）−ピラゾール
欧州特許第１３０８４４５号に開示のヘテロアリール置換ピラゾール
国際公開第０３３７３５２号に開示の５−Ｎ−ヘテロシクリル−１−（４−スルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
国際公開第０３３７３３０号に開示のスルホニル（ヘテロ）アリールピラゾール
欧州特許第１２７３５８２号および米国特許出願公開第２００３／１１９８３６号に開示のヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール
欧州特許第１２７３５８０号および米国特許出願公開第２００３／１１９８３５号に開示のスルホニルヘテロアリールトリアゾール
欧州特許第１２７３５７６号に開示のスルホニルアリールトリアゾール
米国特許出願公開第２００３／０１３８８６号、欧州特許第９３７７８２号、欧州特許第８４６６８９号に開示のベンゾイミダゾール
国際公開第０１６４６６９号に開示のピラゾールエーテル、チオエーテル、およびアミン
国際公開第０１４０２１６号に開示のヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール
欧州特許第１１０４７６０号に開示のスルファモイルヘテロアリールピラゾール
欧州特許第１１０４７５９号に開示のヘテロアリールフェニルピラゾール
欧州特許第１１０４７５８号に開示の５−アルキニルフェニル−１−スルホニルアリールピラゾール
国際公開第９９６４４１５号に開示のヘテロシクリルスルホニルベンゼン
国際公開第９９０５１０４号に開示の３−アミノインドール
米国特許第５８１１４８２号に開示のアザオキシインドール−１−カルボキサミド
欧州特許第４３９２６５号に開示の［（ヘテロ）アリールアシル］テトラロン、−クロメノン
国際公開第０６１８７２７号に開示のトリアゾロピリジン
国際公開第０４８７６８７号、第０４８７６８６号に開示の２Ｈ−クロメン−３−カルボキシラート
国際公開第０３１０４２２３号に開示のピラゾール
欧州特許第１２５１１２６号に開示のフルオロ置換ベンゼンスルホニルピラゾールおよびイソオキサゾール
米国特許第６６９６４７７号、米国特許第６４３２９９９号に開示のヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体
国際公開第０１４９６７５号に開示のジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、およびテトラヒドロキノリン
国際公開第９５１５３１６号に開示のピラゾリルベンゼンスルホンアミド
国際公開第００２３４３３号に開示のベンゾピランカルボキシラートおよびキノリンカルボキシラート
国際公開第９６０３３８５号に開示の３，４−置換ピラゾール
国際公開第９６２４５８４号に開示の２，３−ジアリールピリジン
国際公開第９８４７８９０号に開示のベンゾピラン
国際公開第９８２５８９６号に開示のピロール
国際公開第９４２７９８０号に開示の［（アルキルスルホニル）フェニル］オキサゾール
米国特許第５６６３１８０号に開示のアリールおよびピリジル−置換シクロペンテン
国際公開第９７２７１８１号に開示のヘテロシクロ−置換イミダゾール
国際公開第９７１１７０４号に開示のピラゾリルベンゼンスルホンアミド
国際公開第９６０３３８８号に開示の１，２−ジアリールイミダゾール
国際公開第９６３８４４２号に開示のスルホニルフェニル複素環
国際公開第９６３８４１８号に開示のヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸および誘導体
国際公開第９６３６６１７号に開示のオキサゾール
国際公開第９６２４５８４号に開示の２，３−置換ピリジン
国際公開第９６２５４０５号に開示のイソオキサゾール
国際公開第９６２４５８５号に開示の３，４−ジアリールピリジン
国際公開第９６０９２９３号に開示のベンゾ［ｇ］インダゾール誘導体
国際公開第９６０３３８７号に開示の４，５−置換イミダゾリル化合物
国際公開第９６０３３８８号に開示の１，２−置換イミダゾリル化合物
国際公開第９６０３３９２号に開示の置換チアゾール
国際公開第９５３０６５２号に開示のフェニルシクロペンタジエンスピロ誘導体
国際公開第９５１５３１８号に開示の１，３，５−三置換ピラゾール
国際公開第９５２１８１７号に開示の置換スピロ化合物
米国特許第５４２０３４３号に開示のアリールシクロアルキルカルボキシアルキルエーテル
国際公開第９５３０６５６号に開示のシクロペンタジエニルベンゼン化合物
国際公開第９４１５９３２号に開示の３，４−ジアリールチオフェン
国際公開第０５３４９３７号に開示のフラボノイド
特開平１１−３０２２６６に開示のアズレン
国際公開第９７３７９８４号に開示の３−ジアリールメチリデン−２−フラノン
国際公開第００１４０８２号に開示のジアリールメチリデンフラン誘導体
国際公開第９９６２８８４号に開示のジアリールピラゾール
スペイン特許第２１３８９０２号に開示の５−（アリールチオ）−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
米国特許第４２３０７１９号に開示の２−（４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル）プロピオン酸。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤のさらなる例には以下のものが含まれる。
国際公開第０５１１２９２１号に開示のインドール酢酸およびインデン酢酸誘導体
特開２００５−３０６７８５に開示のダンマラン類似体
米国特許出願公開第２００５／２３４２４４号、第２００５／２３４０３０号に開示のアシルインドール
国際公開第０５９４８１５号に開示のジメチルフラノン誘導体
国際公開第０５７０８８３号、第０５７０８７４号に開示のジアリール−２（５Ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
国際公開第０５５４２０４号に開示のピラゾール／イソオキサゾール誘導体
国際公開第０５５１９４１号に開示の複素環チオン誘導体
国際公開第０５４２４７６号に開示のジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンのプロドラッグ
国際公開第０５３７２２７号に開示のヘテロアリールまたは複素環誘導体
国際公開第０５３７２６６号に開示の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸および薬学的に許容できる塩
国際公開第０５２５５１０号に開示のベンゼンスルホンアミド
国際公開第０５１６９２４号に開示の７−アザインドール
国際公開第０５１４５２８号に開示の直鎖および分枝鎖脂質アミド
国際公開第０４４３４７８号に開示のウィタノライド化合物
国際公開第０４１０６３２１号に開示の４−アリール−５Ｈ−チオフェン−２−オン誘導体
国際公開第０４９３８２９号に開示の１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−ヘテロアリール−２−ピラゾリン
国際公開第０４８７０７４号に開示の置換ピラゾール
国際公開第０４７２０５７号に開示の４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−フェニルフラン−２−オン
国際公開第０４７２０３７号に開示の２，３’−ビピリジン誘導体
国際公開第００２４７１９号に開示のアリールピリダジノン
国際公開第０４５８７７８号に開示のホスホラミド誘導体
国際公開第０４５８６９７号に開示の４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホンアニリド
国際公開第０４４８３４７号に開示の１，２，４−トリアゾール
国際公開第０４４８３１４号に開示の置換アミノフェニル酢酸および誘導体
国際公開第０４４８３４４号に開示のピリミジン誘導体
国際公開第０４４８３６７号に開示の１，２，４−トリアゾール誘導体
国際公開第０４４１８０３号に開示のジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
米国特許出願公開第２００４／０９２５６６号に開示のセレコキシブプロドラッグ
国際公開第０４３７７９８号に開示のスルホニルカルバメート誘導体
国際公開第０４３５５５３号に開示のイソチアゾール誘導体
国際公開第０４２４６９１号に開示の［（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
米国特許出願公開第２００４／０５８９７７号に開示の２，３−ジアリールインドール
国際公開第０４１８４５２号に開示のピリミジン誘導体
国際公開第０４１８４２７号に開示のｏ−ピリジンキノン誘導体
国際公開第０４１１４２１号に開示の一酸化窒素放出ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンプロドラッグ
国際公開第０４１０９４５号に開示のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物
国際公開第０４０９５６０号に開示のピリミジン誘導体
特開２００４−０５７１１４に開示のペプチド
国際公開第０４０２４２０号に開示のニトロソ化および／またはニトロシル化オキシムおよび／またはヒドラゾン
国際公開第０４０２４０９号に開示の三置換ピラゾール
国際公開第０３８４９３８号に開示のピリミドン
国際公開第０４００７８１号に開示のニトロオキシ誘導体
国際公開第０４１３１４８号に開示の４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
国際公開第０３８７０６２号に開示の４−（スルホキシミニル）フェニル置換複素環化合物
国際公開第０３８９０１３号に開示の化合物
韓国特許第２００３０５５７７７号に開示の１−ピリジノ−５−フェニル−ピラゾール
特開２００３−２３８４１５に開示のメタンホスホン酸誘導体
国際公開第０３８４９３７号、第０３８４９３６号、第０３８４９３５号に開示のピリミジンジオン
国際公開第９３１４０８１号に開示のイミダゾール誘導体
米国特許出願公開第２００３／１０５１０１号に開示のピリダジノン
国際公開第０３６６６７３号に開示の塩基性アミノ酸誘導体
仏国特許第２８３５４３３号に開示の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸−４−（アセチルアミノ）−フェニルエステル
国際公開第００７７１６９号に開示の（Ｚ）−スチリルアセトキシフェニルスルフィド
国際公開第００７６９８３号に開示の１−（４−アリールスルホニル）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
国際公開第００７６５０３号に開示の１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
国際公開第０３４９６９８号に開示のヘテロアリール置換ヒドラゾン
米国特許第６５５５５６３号に開示のアゾリルアミジン
国際公開第０３５０１０１号に開示の重水素化ジヒドロフラノン
米国特許第６５２５０５３号に開示のピリダジノン
国際公開第０１１６１３８号に開示のスルホニルフェニルピラゾール
南アフリカ特許第９８０２８２８号に開示の３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−メチルインドール
国際公開第９９１０３３２号に開示のピリダジノン
国際公開第９９１０３３１号に開示のアリールピリダジノン
米国特許第５６８１８４２号に開示のＮ−［２−（アリールオキシ）−または２−（ヘテロアリールオキシ）フェニル］スルホンアミド
国際公開第０３３１４０４号に開示のジアリールイソオキサゾールおよび２−イソオキサゾリン
国際公開第０３３１４１８号に開示の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン誘導体
国際公開第０３３１３９８号に開示の４’−メタンスルホニル−ビフェニル誘導体
国際公開第０２１０２７５７号に開示の脂肪アシル脂質化合物
国際公開第０３３１４０９号に開示の１Ｈ−インドール
国際公開第０３２９２１７号に開示のピリジンスルホンアミド
国際公開第０３２９２１２号に開示のインドール誘導体
国際公開第０２４６１７８号に開示のベンゾフラン−２−カルボニトリル、およびベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
国際公開第０２１２１９２号に開示のキノリン誘導体
国際公開第０１８３４３４号に開示のＮ−置換パラ−（スルホニル）（ヘテロ）アリールアミン
国際公開第９８３２７３２号に開示の５−アロイルナフタレン−２−スルホンアミド
国際公開第９７４６５２４号に開示のピロール
特開２００３−０３４６９０に開示のイノシトール誘導体
米国特許出願公開第２００２／１８３３６６号に開示のアリールフラノンおよび関連化合物
国際公開第０５４８９９９号に開示のピリジン、ピリミジン、およびピラゾロピリダジン
国際公開第０３１４０９１号、第０２９６４２７号、第０１３８３１１号に開示のピリミジン−２−アミン
国際公開第０２９６８８６号に開示のメチルスルホニルフェニルピリミジン
国際公開第０２９６８８５号に開示のピリミジン誘導体
国際公開第０２３２８９５号に開示のピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
国際公開第０２１８３７４号に開示の置換ピリミジン
国際公開第０１５８８８１号に開示の２−ピリミジンアミン
国際公開第００５２００８号、第００２６２１６号に開示のピラゾロピリジン
国際公開第９９１２９３０号に開示の２，３−ジアリールピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
国際公開第９７２５０４５号に開示のピリミジニルイミダゾールおよび類似体
国際公開第９６３１５０９号に開示の２，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
国際公開第０２９２５７６号に開示のジアリール尿素
国際公開第０２８３６５５号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のアゾリルフェニルスルホンアミドプロドラッグ
米国特許出願公開第２００２／０６８０９８号のジテルペントリエポキシドラクトンおよびジテルペンラクトンまたはトリテルペン
国際公開第０２６０３７８号に開示の置換アリール化合物
国際公開第０２６０３７８号に開示のニトロソ化および／またはニトロシル化されていてもよいオキシムおよび／またはヒドラゾン
国際公開第０３１０３６０２号に開示のニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
国際公開第０２４７７０７号に開示の有機植物抽出物および精製組成物
国際公開第０２０２５４７号に開示のピロン
国際公開第０１１７９９６号に開示の１，２，３−チアジアゾール
国際公開第００６８２１５号に開示のジフェニル−１，２，３−チアジアゾール３−オキシド
米国特許第６１６９１８８号に開示の（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン
米国特許第５９８１５７６号に開示の４−アリール−（５Ｈ）−フラン−２−オン
国際公開第９９２３０８７号に開示のジアリール−５−アルキル−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン
国際公開第９９１４１９５号に開示の２−アミノ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン
国際公開第９９１４１９４号に開示の２，３，５−三置換ピリジン
国際公開第４７４９９５号に開示のジアリールフラノンおよび関連化合物
米国特許第５６０４２６０号に開示の５−メタンスルホンアミド−１−インダノン
国際公開第９８４７８７１号に開示の２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン
国際公開第９８４３９６６号に開示のアルファ−メチレンガンマラクトン
米国特許第５８１７７００号に開示のビス（アリール）シクロブテン誘導体
国際公開第９８４１５１６号に開示の４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（５Ｈ）−フラノン
国際公開第９８４１５１１号に開示のピリダジノン
米国特許第５７８９４１３号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
米国特許第５７３３９０９号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のプロドラッグとしてのジフェニルスチルベン
国際公開第９８０３４８４号に開示の置換ピリジン
国際公開第９７４５４２０号に開示の４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フラノン
国際公開第９７４００１２号に開示のピリジニル−２−シクロペンテン−１−オン
米国特許第５６７７３１８号に開示のジフェニル−１，２，３−チアジアゾール
国際公開第９７３６８６３号に開示のビスアリールシクロブテン誘導体
国際公開第９７２８１２１号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
国際公開第９７２８１２０号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のプロドラッグとしてのスチルベン誘導体
国際公開第９６３７４６９号に開示のＮ−ベンジルインドール−３−プロパノアート
国際公開第９６３６６２３号に開示のジアリール−２（５Ｈ）−フラノンおよび類似体
カナダ特許第２１６４５５９号に開示の５−メタンスルホンアミド−６−（２−ピリジルチオ）−１−インダノン
米国特許第５６６３１９５号に開示の３−アリール−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フラノンおよび類似体
国際公開第９６１３４８３号に開示のスチルベン誘導体
国際公開第９６０８４８２号に開示の３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）−２−フラノン
国際公開第９６０６８４０号に開示のジアリール二環式複素環
国際公開第９６３７４６８号に開示のＮ−ベンジルインドール−３−プロピオナートおよび類似体
国際公開第９４２６７３１号に開示の２−置換−３，４−ジ（アリール）チオフェン
欧州特許第１１４２８８９号、および米国特許出願公開第２００２／１１５８５６号に開示のピラゾール
米国特許出願公開第２００１／０５６１８９号に開示のヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体
国際公開第０１８７８８０号に開示の１−（ベンゾチオゾール−２−イル）ピラゾール誘導体
国際公開第０１８３４７５号に開示のイミダゾールスルホンおよび類似体
国際公開第０１８１３３２号に開示の２−フルオロベンゼンスルホニル−複素環
国際公開第０１８２８５８号に開示のテトラゾール−ビフェニル化合物
国際公開第０１７４３６２号に開示の複素環置換４−アミノグルタルイミド
国際公開第０１７０７０４号に開示のイミダゾール
米国特許第６２８４９１８号に開示の２−アセトキシフェニルアルキル（あるいはアルケニルまたはアルキニル）スルフィド
国際公開第０１５１４９１号に開示のアリールヒドロピロリジン
特開２００１−１３９５７５に開示のピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン
国際公開第０１４６１９４号に開示のピラゾロピリダジン
国際公開第０１３４５７７号に開示の５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
国際公開第０１２９０３８号に開示の三環式イミダゾール
国際公開第０１３０３４２号に開示のフラボン
国際公開第０１１５６８６号に開示のインドールアルカノールエステルおよびインドールアルキルアミド
欧州特許第１０６５２０４号に開示のインドール
欧州特許第１０６５２０６号に開示のテトラゾリルインドール
国際公開第００６１１５９号に開示のインドロキナゾリノン
国際公開第００６１５７１号に開示の４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン
米国特許第６０８３９６９号に開示の１，３−および２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾール
国際公開第００３２５６７号に開示の３，４，５−三置換アリールニトロン
国際公開第００２３４２６号に開示のイミダゾール
欧州特許第９８５６６６号および米国特許第６２７７８７８号に開示のインドール
国際公開第００１０９９３号に開示のジアリールベンゾピラン
国際公開第０００８０２４号に開示のイミダゾ［１，２ａ］アジン
国際公開第０００３９７７号に開示のα−（２−ヒドロキシフェニル）ニトロン
国際公開第０００１３８０号に開示の２−フェニルカルバモイル−フェニルセレノールおよび誘導体
国際公開第９９６３９３９号に開示のシクロオキシゲナーゼ−２の多結合阻害剤
国際公開第９９６１４３６号に開示のインドール誘導体
国際公開第９９６１０１６号に開示のピロール
国際公開第９９４１２２４号に開示のビアリール酢酸誘導体
欧州特許第９３７７２２号に開示のベンゾイミダゾール
国際公開第９９３５１３０号に開示の２，３−置換インドール
特開平１１−１８０８７１に開示のジフェニルピロール誘導体
国際公開第９９３２４４８号に開示の置換ピリジンおよびピリダジン化合物
国際公開第９９３３７９６号に開示の５−アリールピロール
米国特許第５９１６８９１号に開示の２，４，５−トリアリールイミダゾール
欧州特許第９２１１１９号および米国特許第６１１４３６０号に開示のピロール
国際公開第９９１１６０５号に開示の５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸
国際公開第０１２３３４６号に開示のフェニル酢酸誘導体
米国特許第５８６９５２４号に開示のインデニルテトロン酸
国際公開第９９００３５７号に開示の尿素誘導体
国際公開第９８５７９２４号に開示のインデン誘導体
国際公開第９８５１６６７号に開示のインドール、モノアザインドール、およびジアザインドール誘導体
国際公開第９８４６５９４号に開示のピラゾール
米国特許第５８３０９１１号に開示のピラノインドールおよびテトラヒドロカルバゾール
米国特許第５８２４６９９号に開示のピラノインドール
米国特許第５７７６９６７号に開示のピラノインドール
国際公開第９８２２４５７号に開示のアリールおよびヘテロアリール置換縮合ピロール
英国特許第２３２０７１５号に開示のアズレンカルボキシラート
米国特許第５７５０５５８号に開示のインドールおよびインデン化合物のオキシム誘導体
米国特許第５８４０７５８号に開示のフェナマートのオキシム誘導体
国際公開第９８２１１９５号に開示のベンジリデンインデニルアセチルヒドロキシフラノン
米国特許第５８４３９９９号に開示の２−フェニルアズレン誘導体
国際公開第９８３３７６９号に開示のベンゼンスルホンアミド
国際公開第９８１５５２８号に開示のジアリールメチレン誘導体
国際公開第９８１１０８０号に開示の３，４−ジアリールオキサゾロン誘導体
国際公開第９８０７４２５号に開示のイミダゾール化合物
国際公開第９８０４５２７号に開示のピラノインドールおよびカルバゾール
国際公開第９８０５６３９号に開示の１，２−ジアリールインドール
国際公開第９７３８９８６号に開示のＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
国際公開第９７４６５３２号に開示の２−ベンジル−４−スルホニル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン
欧州特許第８１０２１８号に開示の６−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
国際公開第９８０５６４３号に開示のジアリールメチレンシクロペンタン
欧州特許第７９９８２３号および米国特許第５８０８８５８号に開示の１，２−ジフェニルピロール
国際公開第９７３００３０号に開示のインドール
国際公開第９７２５０４８号に開示のシクロアルキル−置換イミダゾール
国際公開第９７２５０４７号に開示の１−シクロアルキル−４−フェニル−５−ピリミジニルイミダゾール
国際公開第９７２５０４６号、第９７２５０４５号に開示のイミダゾール
国際公開第９５１１８８３号に開示の１，２ジアリールシクロペンテニル化合物
国際公開第９７１３７６７号に開示のヘテロアリールインドール−１−カルボキサミド
国際公開第９７１３７５５号に開示の１，３，５−三置換ピラゾール
カナダ特許第２１８０６２４号に開示のジフェニル−１，２，３−チアジアゾール
国際公開第９７０９９７７号に開示の２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル酢酸
米国特許第５５９３９９１号に開示のイミダゾール
ドイツ特許第１９５３３６４４号に開示の４−スルホンアミドベンゼンスルホンアミド
ドイツ特許第１９５３３６４３号に開示のスルホニルアミノベンゾイソチアゾール
国際公開第９７０３９５３号に開示のベンゼンスルホンアミド誘導体
国際公開第９６４０１４３号に開示のイミダゾール
国際公開第９６２６９２１号に開示のアルキルスルホニルビフェニルおよびアミノスルホニルビフェニル誘導体
カナダ特許第２１６４５５９号に開示の５−メタンスルホンアミド−６−（２−ピリジルチオ）−１−インダノン
国際公開第９６２１６５４号に開示の１−シクロアルキルイミダゾール
国際公開第９６２１４５２号に開示の１，４，５−置換イミダゾール
特開平０８−１５７３６１に開示のフェノキシベンゾピラノン
国際公開第９６１９４６２号に開示のオキサゾール
国際公開第９６１６９３４号に開示の置換ビフェニル化合物
欧州特許第７１４８９５号および米国特許第５６２２９４８号に開示のピロール
国際公開第９６０９３０４号に開示のベンゾピラノピラゾール
国際公開第９５１８７９９号に開示のフェニル複素環
英国特許第２２８３７４５号および米国特許第５４３６２６５号に開示のインドール
国際公開第９５０２５９１号に開示のイミダゾール
国際公開第０６１８７３５号、第０６１８７２７号に開示のトリアゾロピリジン
国際公開第０６０３６７６号に開示のティロフォラ（Ｔｙｌｏｐｈｏｒａ）アルカロイド
国際公開第０４６６９６４号に開示のアミノ酸フェノキシエーテル
国際公開第０５１２１１２９号に開示のプロペノン誘導体
国際公開第０２７２５７６号に開示のトリアゾロピリジン
国際公開第０２３０８８８号に開示のイソキノリン、イソクロマノン、およびイソチオクロマノン
国際公開第９９１８０９３号に開示の３，４−ジアリールチアゾリン−２−オンまたは−２−チオン
特開２００６−００８７１８に開示のアスタキサンチンおよび／またはそのエステル
国際公開第０６２９４３６号に開示のアリール化合物
国際公開第０５１６８６０号に開示のスチルベン
韓国特許第２００３０８６８１９号に開示のソーチノン（Ｓａｕｃｈｉｎｏｎｅ）
国際公開第０４９２１００号に開示のセコステロイド系インデン誘導体
国際公開第０４１０３９５５号に開示のジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
国際公開第３７４０６５号に開示のフラボノイド
中国特許１１２７４８２Ｂに開示のインドール
米国特許出願公開第２００２／１０７２７６号に開示の４−（ヘテロシクリル）ベンゼンスルホンアミド
特開２０００−１３６１８２に開示のインドールおよびモノまたはジアザインドール
米国特許第３８９６１４５号および英国特許第１３８５６２０号に開示のカルバゾール
国際公開第９８４７８９０号に開示のベンゾピラン
米国特許第４２１８４７３号および英国特許第２００６７６３号に開示の４−シクロヘキシルナフタレン−１−酢酸誘導体
ドイツ特許第１５４３２９５号に開示のＮ−置換アントラニル酸
国際公開第９４２０４８０号に開示のＮ−［［（ヘテロアリール）チオ］オキソインダニル］メタンスルホンアミド
国際公開第９８０６７０８号に開示の４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
国際公開第９８０６７１５号に開示の１−（３−インドールカルボニル）ピペラジン
国際公開第９８２８２９２号に開示のインドール−３−カルボニルピペリジンおよび類似体、ならびに
国際公開第０６１３８７３号に開示の化合物。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の好ましい一群には、アセクロフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブチブフェン、シンノキシカム、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ドロキシカム、エルテナク、フェンクロズ酸、フロブフェン、フルルビプロフェン、インドブフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、リコフェロン、ロモキシカム、モフェゾラク、ネパフェナク、オルパノキシン、オキシンダナク、パミコグレル、ペルビプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム、プラノプロフェン、スリンダク、タルニフルマート、テブフェロン、テノキシカム、テポキサリン、チルノプロフェン、チノリジン、キシモプロフェン、およびザルトプロフェンが含まれる。

本発明で用いるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の他の好ましい群には、カルプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、フィロコキシブ、ベダプロフェン、トルフェナム酸、スキシブゾン、ロフェコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、シミコキシブ、アジュレム酸（Ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ）、ダルブフェロン、イグラチモド、イムレコキシブ（Ｉｍｒｅｃｏｘｉｂ）、ナブメトン、ニトロフルルビプロフェン、タゾフェロン、チルマコキシブ、デラコキシブ、およびフロスリドが含まれる。

特に好ましいＣＯＸ−ＩＩ阻害剤はカルプロフェンであり、これは２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）プロパン酸としても知られており、米国特許第３８９６１４５号および英国特許第１３８５６２０号に開示されている。

ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が複数の互変異性形態で存在できる場合、これらのすべての形態、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。

ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が複数の光学異性体として存在できる場合、これらのすべての異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。

本開示においてＣＯＸ−ＩＩ阻害剤への言及は、それらの阻害剤自体、ならびに酸性および／または塩基性の特性を有する阻害剤の場合、薬学的に許容できるそれらの塩を含む。

塩基性官能基を有する阻害剤は、酸付加塩を形成することができる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。

酸性官能基を有する阻害剤は、塩基と共に塩を形成することができる。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。

本開示においてＣＯＸ−ＩＩ阻害剤への言及はさらに、それらの阻害剤の薬学的に許容できる溶媒和物、および薬学的に許容できる塩を含む。

ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、塩、または溶媒和物が、非晶形態、および種々の多形結晶形態を含む複数の固体形態で存在できる場合、これらのすべての固体形態は、本発明の範囲内に包含される。

これらのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、経口、非経口、経皮、経粘膜、および局所投与を含む、任意の適切な経路で投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、筋内、および皮下投与が含まれる。経粘膜投与には、口腔、舌下、直腸、および膣内投与が含まれる。本開示では、局所投与は子宮内投与を意味する。

好ましい投与経路は、皮下投与である。

これらのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、単独で、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（２種以上の異なるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の組み合わせを含む）投与することができる。たとえば、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、ペニシリンなどの抗生物質、およびヨウ素などの防腐剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせは単一投与単位で投与することができ、あるいは同時または連続投与用の個別投与単位として提示することもできる。

一般に、これらのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。

適切な医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。

製剤は、錠剤、坐剤、または粉剤などの固体、ペースト、またはクリームなどの半固体、あるいは液剤、懸濁剤、またはエマルジョンなどの液体であることができる。液体製剤は、投与前に調合される粉剤と担体液体を含むキットとして提示することができる。経口投与用の液体製剤は、カプセル剤として提示することができる。

非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化されていてもよい。

たとえば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。

非経口溶液の調製に用いられる式Ｉの化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法によって高めることができる。

非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、懸濁液、あるいは固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、ならびに薬物充填ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。

子宮内製剤は、滅菌水または薬学的に許容できる油などの適切な液体中のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の溶液または懸濁液であることができる。この溶液または懸濁液は、さらに緩衝剤、保存剤などの１種または複数の賦形剤を含むことができる。子宮内製剤は、非経口製剤について上に記載したものと類似の様式で、即時放出または調節放出に適応させることができる。

錠剤投与形態の場合、用量に応じて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を占めることができる。ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を占める。

錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はある種の希釈剤を含有することもでき、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。

錠剤はまた場合によって、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、およびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素、およびタルクなどの流動促進剤を含むことができる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を占めることができる。

錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を占める。

他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。

典型的な錠剤は、約８０％までのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。

錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、乾式、または溶融顆粒化する、溶融凝固する、あるいは押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。

錠剤の製剤化は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。

投与されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の量は、特定の阻害剤の効力、および動物の大きさに応じて決定される。特に強力な阻害剤の場合、用量は０．０５ｍｇ／ｋｇ以下であることができる。効力の弱い阻害剤の場合、用量は４０ｍｇ／ｋｇ以上であることができる。この範囲内の用量が好ましい。カルプロフェンの場合、好ましい用量範囲は、０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇである。

ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、単回投与で与えることができ、あるいは投与を繰り返すことができる。たとえば、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、１週間までの期間にわたって２または３回投与することができる。一般に、単回用量のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を与えるのがより好都合である。

ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、授精または精子進入前の数週間に投与される。たとえば、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、授精または精子進入前３週間以内に投与することができる。好ましくは、阻害剤は、授精または精子進入前２週間以内に投与される。より好ましくは、阻害剤は、授精または精子進入前１週間以内に投与される。

本発明の方法が人工授精の状況で用いられる場合、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の用量（または、複数回投与の場合、最終用量）は、一般に人工授精後５日以内に投与される。好ましくは、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、人工授精２日前に開始し、人工授精２日後に終了する期間に投与される。より好ましくは、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、人工授精２４時間前に開始し、人工授精２４時間後に終了する期間に投与される。さらに好ましくは、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、人工授精時に、またはその後の２４時間に投与される。最も好ましくは、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、人工授精時に投与される。ここで「人工授精時」とは、人工授精１時間前に開始し、人工授精１時間後に終了する期間を意味する。

本発明の方法が雄性動物による精子進入の状況で用いられる場合、受精の時期を正確に予測するのは困難であり、そのため投与スケジュールの計画が困難である可能性がある。それでもなお、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を精子進入後５日以内、好ましくは精子進入後２日以内、より好ましくは精子進入後２４時間以内に投与することを意図するべきである。

２産以上であり、臨床的に健康であり、初回ＡＩ（人工授精）に適切な生理的段階（分娩後少なくとも４０日）にある乳牛を、３つの群の１つに無作為に入れる。第１群の動物は、通常の慣行に従って人工授精を受ける。第２群の動物は、人工授精時に、カルプロフェン（Ｒｉｍａｄｙｌ（商標））１．４ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。第３群の動物は、人工授精の翌朝（ＡＩ後少なくとも１２時間）、カルプロフェン（Ｒｉｍａｄｙｌ（商標））１．４ｍｇ／ｋｇを子宮内に投与する。熟練した専門家または担当獣医によって行われる経直腸触診または超音波によって、授精後３０〜４２日に妊娠を判定する。農業従事者により慣行に従って、低受胎を検出する。以下のパラメータを記録する。
ｉ．）初回授精受胎率（ＦＳＣＲ）
ｉｉ．）全授精受胎率（ＡＳＣＲ）
ｉｉｉ．）初回授精までの日数（ＤＦＳ）
ｉｖ．）泌乳期１５０または２００日の妊娠率％
ｖ．）空胎日数（ＤＯＰＮ）

先の明細書に言及したすべての公開特許および特許出願、ならびに他のすべての刊行物は、それらの全体を参照により本明細書の一部とする。

Claims (25)

1. 雌性動物において繁殖成功率を改善するための方法であって、雌性動物にＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を投与することを含む方法。
2. 雌性動物が、潜在性子宮内膜炎を有するか、または潜在性子宮内膜炎に罹患しやすい請求項１に記載の方法。
3. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、皮下投与される請求項１または２に記載の方法。
4. 雌性動物が、乳牛である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 乳牛が、少なくとも２産である請求項４に記載の方法。
6. 動物が人工授精され、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が人工授精後５日以内に投与される請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、人工授精前または人工授精後２日以内に投与される請求項６に記載の方法。
8. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、人工授精前または人工授精後２４時間以内に投与される請求項７に記載の方法。
9. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、人工授精時に投与される請求項８に記載の方法。
10. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して１００μＭ以下のＩＣ_５０を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して５０μＭ以下のＩＣ_５０を有する請求項１０に記載の方法。
12. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して１０μＭ以下のＩＣ_５０を有する請求項１１に記載の方法。
13. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して５μＭ以下のＩＣ_５０を有する請求項１２に記載の方法。
14. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩＩに対して１μＭ以下のＩＣ_５０を有する請求項１３に記載の方法。
15. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩよりウシＣＯＸ−ＩＩに対して、少なくとも１：１の選択性を有する請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩよりウシＣＯＸ−ＩＩに対して、少なくとも２：１の選択性を有する請求項１５に記載の方法。
17. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩよりウシＣＯＸ−ＩＩに対して、少なくとも５：１の選択性を有する請求項１６に記載の方法。
18. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、ウシＣＯＸ−ＩよりウシＣＯＸ−ＩＩに対して、少なくとも１０：１の選択性を有する請求項１７に記載の方法。
19. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、カルプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、フィロコキシブ、ベダプロフェン、トルフェナム酸、スキシブゾン、ロフェコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、シミコキシブ、アジュレム酸、ダルブフェロン、イグラチモド、イムレコキシブ、ナブメトン、ニトロフルルビプロフェン、タゾフェロン、チルマコキシブ、デラコキシブ、およびフロスリドから選択される請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
20. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、カルプロフェンである請求項１９に記載の方法。
21. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、アセクロフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブチブフェン、シンノキシカム、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ドロキシカム、エルテナク、フェンクロズ酸、フロブフェン、フルルビプロフェン、インドブフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、リコフェロン、ロモキシカム、モフェゾラク、ネパフェナク、オルパノキシン、オキシンダナク、パミコグレル、ペルビプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム、プラノプロフェン、スリンダク、タルニフルマート、テブフェロン、テノキシカム、テポキサリン、チルノプロフェン、チノリジン、キシモプロフェン、およびザルトプロフェンから選択される請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
22. ２産以上の雌ウシにおいて潜在性子宮内膜炎を予防的、姑息的、または治癒的に治療する方法であって、雌ウシに有効量のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を投与することを含む方法。
23. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、カルプロフェンである請求項２２に記載の方法。
24. 雌性動物において繁殖成功率を改善する薬剤を調製するためのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の使用。
25. ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が、カルプロフェンである請求項２４に記載の使用。