MXPA04010888A - Combinacion de inhibidores de ciclooxigenasa-2 y talidomida para el tratamiento de neoplasia. - Google Patents

Combinacion de inhibidores de ciclooxigenasa-2 y talidomida para el tratamiento de neoplasia.

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Abstract

La presente invencion provee composiciones y metodo para el tratamiento, prevencion o inhibicion de la neoplasia mediante la administracion de una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 en combinacion con una cantidad efectiva de talidomida.

Description

COMBINACION DE INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA-2 Y TALIDOMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIA Esta solicitud reclama prioridad a partir de la solicitud de patente ANTECEDENTES CAMPO DE LA INVENCION 10 La presente invención se dirige a composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y una talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida 15 o precursor de la talidomida, en donde dichas composiciones son útiles para el tratamiento, prevención o inhibición del trastorno neoplásico. Adicionalmente se proveen métodos para el tratamiento, prevención o inhibición de los trastornos de neoplasia utilizando dichas composiciones. Actualmente el cáncer es la segunda causa principal de muerte 20 en los Estados Unidos en donde más de 8,000,000 de personas han sido diagnosticadas con alguna forma de cáncer. En 1995, el cáncer fue responsable del 23.3% de todas las muertes en los Estados Unidos. (Véase U. S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 e Injury Chartbook 117 (1997)). El cáncer no está completamente entendido a nivel molecular. Se sabe que la exposición de una célula a un carcinógeno tales como ciertos virus, químicos, o radiación, produce la alteración del ADN que inactiva a un :=r;:C:::^ñ"^ son genes reguladores del crecimiento, los cuales después de la mutación, ya no pueden controlar el crecimiento celular. Los oncogenes son inicialmente genes normales (denominados protooncogenes) que mediante mutación o contexto alterado de la expresión se vuelven genes transformados. Los productos de ío los genes transformados ocasionan crecimiento celular inapropiado. Más de veinte diferentes genes celulares normales se pueden volver oncogenes mediante alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales en muchas formas, incluyendo morfología celular, interacciones célula-a-célula, contenido membranal, estructura del citoesqueleto, secreción 15 de proteínas, expresión génica y mortalidad (las células transformadas pueden crecer indefinidamente). Un neoplasma, o tumor, es una proliferación anormal, no regulada, y desorganizada del crecimiento celular. Un neoplasma es maligno, o canceroso, si éste tiene propiedades de crecimiento destructivo, invasión y 20 metástasis. La invasión se refiere a la extensión local de un neoplasma mediante infiltración de la destrucción de tejido aledaño, típicamente el rompimiento a través de las láminas básales que definen los límites de los tejidos, por lo tanto entrando frecuentemente al sistema circulatorio del cuerpo. La metástasis típicamente se refiere a la diseminación de las células tumorales mediante vasos linfáticos o sanguíneos. La metástasis también se refiere a la migración de las células tumorales mediante la - j^^^ ten s i ó n : d i recta ; a -t ra vé s : d e - ca v i d a d e ¾. serosas _;;c)^§ggcio^su b a rae n o i d eo s u otros espacios. A través del proceso de metástasis, la migración de la célula tumoral hacia otras áreas del cuerpo establece neoplasmas en áreas lejanas del sitio de aparición inicial. La angiogénesis es notable en la formación de tumor sólidos y 10 en la metástasis. Los factores angiogénicos se han encontrado asociados con diversos tumores sólidos tales como rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, y osteosarcoma. Un tumor no se puede expandir sin un abastecimiento sanguíneo para proveer nutrientes y remover los desechos celulares. Los tumores en los cuales la angiogénesis es 15 importante incluyen los tumores sólidos, y tumores benignos tales como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma y granulomas piogénicos. La angiogénesis se ha asociado con los tumores de origen sanguíneo tales como leucemias, cualesquiera de diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la médula ósea en las cuales se presenta la proliferación no 20 restringida de glóbulos blancos, usualmente acompañada por anemia, coagulación sanguíneo deteriorada, y agrandamiento de los nodulos linfáticos, del hígado, y bazo. Se cree que la angiogénesis desempeña un papel en las anormalidades de la médula ósea que producen tumores semejantes a la leucemia. La prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de tumores cancerosos y del daño resultante al animal debido a la presencia del tumor. La Patente de E.U.A. No. 5,843,925 describe un método para inhibir la angiogénesis y la proliferación de la célula endotelial utilizando una 7-[amino ^=^sUst¡tuido]-9-[(glic¡k^ La Patente de E.U.A. No. 5,861 ,372 describe el uso de un inhibidor endotelial colectivo, la angiostatina, y su uso en la inhibición de la angiogénesis. La Patente de E.U.A. No. 5,885,795 describe un método y composiciones para tratar enfermedades mediadas por angiogénesis no deseada y no controlada ío mediante la administración de angiostatina purificada o derivados de angiostatina. El documento PCT/GB97/00650 describe el uso de derivados de cinolina para uso en la producción de un antiangiogénico y/o de un efecto reductor de la permeabilidad vascular. El documento PCT/US97/09610 describe la administración de un anticuerpo monoclonal antiendogina, o 15 fragmentos del mismo, el cual está conjugado con al menos un inhibidor de la angiogénesis o un agente antitumoral para el uso en el tratamiento de tumores y enfermedades asociadas con la angiogénesis. El documento PCT/US97/201 16 y la Patente de E.U.A. No. 6,235,756 describen composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis utilizando 20 talidomida. La talidomida se sintetizó y comercializó inicialmente en los años 50's como un sedante. En 1961 , la administración de talidomida a mujeres preñadas produjo una epidemia de malformaciones congénitas. Como un resultado, la talidomida se retiró del mercado. No obstante, estudios adicionales de la talidomida han mostrado que la talidomida se puede utilizar de manera segura para tratar numerosas enfermedades, tales como enfermedad de injerto contra hospedero (Lim et al., ej al., Brit. Med. J., 1 : 792, 1979), y úlceras añosas (Jenkins et al., Lancet, 2: 1424-6, 1984). Se ha mostrado que la talidomida inhibe la producción del TNF-alfa en pacientes con eritemia nodosa leprosa (Sarno et al., 1991 ) y en monocitos estimulados in vitro (Sampaio et al., J. Exp. Med., 173: 699-703, 1991 ). Shannon et al. (Amer. ío Soc. for Microbiology Ann. Meeting, Abst. U-53, 1990) indicando que la talidomida inhibió la producción de IL-1 beta in vitro. Además, D'Amato et al. (Proc.Natl. Acad.Sci. (USA), 91 : 4082-5, 1994) demostró que la talidomida fue un inhibidor efectivo de la angiogénesis inducida por bFGF en el ensayo de microcavidad en córnea de conejo. Por lo tanto, la capacidad de la talidomida 15 para ejercer actividad inhibidora sobre las citocinas relacionadas con la angiogénesis tales como IL-1 beta, TNF-alfa y bFGF sugirió que la talidomida podría ser utilizada como un agente anti-angiogénico. Actualmente el cáncer se trata principalmente con una o una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación, y quimioterapia. La 20 cirugía implica la remoción en masa de tejido enfermo. Aunque la cirugía es efectiva en algunos casos para remover los tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo, en la mama, colon, y la piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la médula espinal o en el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas tales como la leucemia. La quimioterapia implica la alteración de la replicación celular o del metabolismo celular. Se utiliza más frecuentemente en el tratamiento de ™cáncer:de:mama~de:spulmón,-y-j j^r^^ obstante, los efectos adversos de la quimioterapia sistémica utilizada en el tratamiento de enfermedades neoplásicas es muy temido por pacientes que se someten a tratamiento para cáncer. De estos efectos adversos la náusea y el vómito son los efectos laterales más comunes y severos. Otros efectos laterales adversos incluyen la citopenia, infección, caquexia, mucositis en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia con rescate de médula ósea o terapia de radiación; alopecia (pérdida de cabello); complicaciones cutáneas (véase M. D. Abeloff, et al: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. En Abeloff, M. D., Armitage, J.O. Lichter, A. S., y Nieder uber, J. E. (eds) Clinical Oncology. Churchill Livingston, New York, 1992, para las reacciones cutáneas a agentes de quimioterapia), tales como prurito, urticaria, y angioedema; complicaciones neurológicas; complicaciones pulmonares y cardiacas en pacientes que reciben radiación o quimioterapia; y complicaciones reproductivas y endocrinas. Los efectos laterales inducidos por la quimioterapia impactan de manera significativa la calidad de vida del paciente y pueden influir dramáticamente en el acuerdo del paciente con el tratamiento. Adicionalmente, los efectos laterales adversos asociados con los agentes quimioterapéuticos son generalmente la toxicidad límite de dosis mayor (DLT) en la administración de estos fármacos. Por ejemplo, la mucositis, es una de las toxicidades limitantes de dosis mayor para diversos agentes anticancerosos, incluyendo los agentes citotóxicos antimetabolito 5- ^^FUr^metotrexato^y^antity doxorubicina. Muchos de estos efectos laterales inducidos por quimioterapia son severos, pueden producir hospitalización, o requieren tratamiento con analgésicos para el tratamiento del dolor. Los efectos laterales adversos inducidos por los agentes 10 quimioterapéuticos y por terapia de radiación se han vuelto de una importancia principal para el manejo clínico de pacientes con cáncer. Las prostaglandinas son metabolitos del araquidonato producidos en virtualmente todos los tejidos de mamífero y poseen diversas capacidades biológicas, incluyendo vasoconstricción, vasodilatación, 15 estimulación o inhibición de la agregación de plaquetas, e inmunomodulación, principalmente inmunosupresión ( oskowitz y Coughlins, Stroke 1981 ; 12: 882-86; Leung y Mihich. Nature 1980; 597-600; Brunda et al., J. Immunol. 1980; 124: 2682-7). Además, las prostaglandinas están implicadas en la promoción del desarrollo y crecimiento de tumores malignos (Honn et al., 20 Prostaglandins 1981 ; 21 : 833-64; Furuta et al., Cáncer Res. 1989, 48, 3002-7; Taketo; J. Nati. Cáncer Inst. 1998, 90, 1609-20). Estas también están implicadas en la respuesta de los tejidos tumorales y normales a agentes citotóxicos tales como radiación ionizante (Milas y Hanson, Eur. J. Cáncer 1995, 31 A, 1580-5). La producción de prostaglandinas está mediada por dos enzimas cidooxigenasas: Cox-1 y Cox-2. La ciclooxigenasa-1 (Cox-1 ) se expresa de manera constitutiva y es ubicua. La ciclooxigenasa-2 (Cox-2) se induce mediante diversos estímulos inflamatorios (Isakson et al., Adv. Pros. =r5==ThromF Leuk^Res-l 995^23,^49-54).-,---^^ Los efectos mediados por las prostaglandinas tanto a niveles del microambiente como a niveles celulares están implicados en la modulación de dicha respuesta. La prostaglandina E2, y la prostaglandina l2 protegen a las células en cripta del yeyuno, y la prostaglandina l2 protege a las células de ío melanoma B16 del daño por radiación. La inhibición de la síntesis de prostaglandina también induce una acumulación de células en las fases G2+M del ciclo celular, las cuales generalmente se consideran como las más sensibles a la radiación ionizante. Con la inhibición de la síntesis de prostaglandina, la actividad inmunosupresora inducida por prostaglandina se 15 disminuyó y las respuestas inmunológicas antitumorales fueron capaces de potenciar la respuesta tumoral a la radiación. Finalmente, las prostaglandinas son agentes vasoactivos y que por lo tanto probablemente regulan el flujo de sangre al tumor y la perfusión. Los estudios indican que en las prostaglandinas sintetizadas por 20 las cidooxigenasas desempeñan un papel crítico en el inicio y promoción del cáncer. La expresión aberrante de Cox-2 se reportó inicialmente en carcinomas y adenomas colorectales, y no se ha detectado en diversos cánceres de humano, incluyendo aquéllos de la mama. Además, la Cox-2 se sobre-expresa en lesiones neoplásicas del colon, mama, pulmón, próstata, esófago, páncreas, intestino, cérvix, ovarios, vejiga urinaria y cabeza y cuello. La sobre-expresión de Cox-2 en glándulas mamarias de murino es suficiente para ocasionar la formación de un tumor. Véase Howe et al., Endocr. Relat. inhibidores de la Cox-2 han inhibido el crecimiento tumoral y la metástasis. Además de los cánceres per se, la Cox-2 también se expresa en la vasculatura angiogénica dentro de y adyacente a las lesiones hiperplásicas y neoplásicas indicando que la Cox-2 desempeña un papel en la angiogénesis. Tanto en el ratón como en la rata, los inhibidores de la Cox-2 inhibieron marcadamente la neovascularización inducida por bFGF. La utilidad de los inhibidores de la Cox-2 como agentes quimiopreventivos, antiangiogénicos y quimioterapéuticos se describe en la literatura (Koki et al., Potential utility of Cox-2 inhibitors in chemoprevention and chemotherapy, Exp. Opin, Invest. Drugs (1999) 8 (10) pp. 1623-1638, incorporado en la presente invención como referencia). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) inhiben de manera no selectiva a ambas enzimas ciclooxigenasas y consecuentemente pueden prevenir, inhibir, o abolir los efectos de las prostaglandinas. Evidencia creciente demuestra que los NSAIDs pueden inhibir el desarrollo del cáncer tanto en animales experimentales como en humanos, pueden reducir el tamaño de los tumores establecidos, y pueden incrementar la eficiencia de los agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el cáncer. Las investigaciones de los inventores han demostrado que la indometacina prolonga el retraso del crecimiento tumoral e incrementa la velocidad de cura del tumor en ratones después de la radioterapia (Milas et al., Cáncer Res. 1990, 50, 4473-7). Se ha estudiado la influencia de la ~5===oX ¡f e n i I b utazo n a ~y = I a =te ra p i a -de—radjaci n^s bje las células ce rv ica I es . (Weppelmann y Monkemeier, Gyn. One, 1984, 47, 196-9). No obstante, el tratamiento con NSAIDs se limita por la toxicidad al tejido normal, particularmente mediante ulceraciones y sangrado en el tracto gastrointestinal, atribuido a la inhibición de la Cox-1. Los inhibidores selectivos a la Cox-2 ío recientemente desarrollados ejercen una potente actividad antiinflamatoria pero ocasionan menos efectos laterales. Los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 se han descrito en las Patentes de E.U.A. 5,380,738; 5,344,991 ; 5,393,790; 5,434,178; 5,474,995; 5,510,368 y en los documentos WO WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, W096/19469, 15 WO96/25405, W095/15316, W094/15932, WO94/27980, WO95/00501 , W094/13635, WO94/20480, y W094/26731. Los inhibidores adicionales de la Cox-2 se han descrito para el tratamiento del cáncer (W098/16227) y para el tratamiento de tumores (EP 927,555). El celecoxib, un inhibidor específico de la Cox-2, ejerce una 20 inhibición potente de la angiogénesis corneal inducida por el factor de crecimiento fibroblástico en las ratas. (Masferrer et al., Proc. Am. Assoc. Cáncer Research 1999, 40, 396). Diversos inhibidores de la Cox-2 se han descrito para el tratamiento del cáncer, tumores y neoplasia. El documento FR 2771 005 describe composiciones que contienen un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del N-metil-d-asparato (NMDA) utilizado para tratar el cáncer y otras enfermedades. El documento WO 99/18960 describe una combinación utilizar para tratar el cáncer colorectal y de mama. El documento WO 98/4151 1 describe derivados de la 5-(4-sulfunil-fenil)-piridazinona utilizados para tratar el cáncer. El documento WO 98/41516 describe derivados de la (metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanona que se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer. El documento W098/16227 describe el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento o prevención de una neoplasia. El documento WO 97/36497 describe una combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la 5-lipooxigenasa útil en el tratamiento del cáncer. El documento WO 97/11701 describe una combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotn'eno B4 útil en el tratamiento del cáncer colorectal. El documento W097/29774 describe la combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y una prostaglandina o agente antiúlcera útil en el tratamiento del cáncer. El documento WO 96/03385 describe compuestos de 3,4,-pirazol disustituidos que se dan solos o en combinación con NSAIDs, esteroides, inhibidores de 5-LO, antagonistas de LTB4, o inhibidores de la LTA4 hidrolasa que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. El documento W098/16227 describe un método para utilizar inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevención de la neoplasia. Los inhibidores específicos de la Cox-2 previenen la angiogénesis y el crecimiento tumoral en animales experimentales (Rozic JG et al., 2001 , Int J Cáncer, 93: 497-506; Liu XH et al., 2000, J. Urol, 164: 820-~~"^~^5)rpero;no:se^a-demostradO;SU la neoplasia y de tumores como se utiliza en combinación con la talidomida. La angiogénesis es un blanco terapéutico atractivo debido a que es un proceso de múltiples pasos que ocurre en una secuencia específica, por lo tanto proveyendo varios blancos posibles para la acción del fármaco. La ío angiogénesis es importante en las dos etapas de metástasis tumoral. La primera etapa en donde la estimulación de la angiogénesis es importante en la vascularización de tumor lo cual permite que las células tumorales entren a la corriente sanguínea y circulen en todo el cuerpo. Después de que las células tumorales han dejado el sitio primario y se han establecido en el sitio 15 secundario de metástasis, la angiogénesis debe de ocurrir antes de que el nuevo tumor pueda crecer y expandirse. Por lo tanto, la prevención de la angiogénesis podría llevar a la prevención de metástasis tumorales y posiblemente contener el crecimiento neoplásico en el sitio primario. Los ejemplos de agentes que interfieren con varios de estos pasos incluyen la 20 trombospondina-1 , angiostatina, endostatina, interferón alfa y compuestos tales como los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) que bloquean las acciones de las enzimas que despejan y crean rutas para los vasos sanguíneos recientemente formados a seguir; compuestos tales como los inhibidores a?ß3 que interfieren con las moléculas que utilizan las células de los vasos sanguíneos para formar puentes entre un vaso sanguíneo evidente y un tumor; agentes tales como inhibidores específico de la Cox-2 que previenen el crecimiento de las células que forman nuevos vasos ^s¾l^meós;™y^comp simultáneamente con varios de estos blancos. La terapia antiangiogéníca puede ofrecer diversas ventajas sobre la quimioterapia convencional para el tratamiento del cáncer, incluyendo la prevención de los efectos laterales tóxicos asociados con la quimioterapia y la radiación. Los agentes antiangiogénicos tienen una baja toxicidad en ensayos preclínicos y no se ha observado desarrollo de resistencia al fármaco (Folkman, J., Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston 333 (26): 1757-1763, 1995). Puesto que la angiogénesis es un proceso complejo el cual consiste de muchos pasos incluyendo la invasión, proliferación y migración de células endoteliales, se puede anticipar que las terapias de combinación que se dirigen a diferentes pasos del proceso serán más efectivas. Kumar y Armstrong describen terapia anti-angiogénesis utilizada como un auxiliar a la quimioterapia, terapia de radiación o cirugía (Kumar, C. C. y Armstrong, L., Tumor-induced Angiogénesis: A Novel Target for Drug Therapy?, Emerging Drugs, (1997) 2, 175-190). Por consiguiente, el presente descubrimiento inventivo se dirige al uso de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en combinación con la talidomida para la prevención o tratamiento de neoplasias tales como el cáncer. Más específicamente, este descubrimiento inventivo se refiere al uso de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o derivados o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos en combinación BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la invención se proveen 10 composiciones útiles para el tratamiento, prevención, o inhibición de los trastornos neoplásicos, que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en una primera cantidad y una talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la 15 talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, prevención o inhibición de los trastornos neoplásicos. La presente invención provee adicionalmente métodos para el 20 tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neoplásico en un sujeto que necesita de dicho tratamiento que comprende administrar al sujeto un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en una primera cantidad y una talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, prevención o inhibición -5^^del:trastdrno!de:neoplasia=e >dicho:Su^ Adicionalmente se proveen métodos para tratar, prevenir o inhibir la angiogénesis mediante la administración de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en una primera cantidad y una talidomida, análogo de la talidomida, ID producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, prevención o inhibición de la angiogénesis. Preferiblemente, en los métodos descritos en la presente invención, los 15 sujetos son animales, y más preferiblemente los sujetos son humanos. En una modalidad, los inhibidores de la Cox-2 utilizados en los métodos y composiciones descritas en la presente invención se seleccionan a partir del grupo que consiste de benzotiopiranos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos sustituidos que tienen la fórmula general (I): 20 o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o un profármaco del mismo, en donde n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en donde G es O, S o NRa; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y arilo; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de uno o más radicales seleccionados a partir de H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con átomos de carbono a los cuales está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un profármaco del mismo, En otra modalidad, los inhibidores de la Cox-2 utilizados en resente-invención^tienenja.fórmula. general (IJ): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o un profármaco del mismo, en donde: D se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclilo parcialmente insaturado o saturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o saturados; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arito, en donde R13 está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con uno o más radicales seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R 4 es metilo o amino; y R 5 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, araicoxialquilo, aicoxiaralcoxiaiquilo, alcoxicarbonilaiquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N- carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N- aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N- arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N- alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, 10 aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, o N- alquil-N-arilaminosulfonilo. De conformidad con otra modalidad, la presente invención también se dirige a composiciones novedosas para el tratamiento, prevención o inhibición de trastornos de neoplasia que comprende la administración a un 15 sujeto que necesita del mismo, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) en una primera cantidad y talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad es una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho inhibidor de la Cox-2 y talidomida, y en donde dicho inhibidor de la Cox-2 comprende un derivado del ácido 20 fenilacético representado por la fórmula general (III): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o un profármaco del mismo, en donde: R 6 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, cori la condición de que R17, R 8, R 9 y R20 no son todos fluoro cuando R16 es etilo y R 9 es H. En otra modalidad, los inhibidores de la Cox-2 útiles en las composiciones y métodos de la presente invención están representados por la fórmula (IV): o=un=isómero,-una_saLfarmacéuticamente aceptable, un ester, o un profármaco del mismo, en donde: X es O ó S; J es un carbociclo o un heterociclo; R23 es H, N02, o F; y R24 es H, NHSO2CH3, o (S02CH3)C6H4. De conformidad con otra modalidad, los inhibidores de la Cox-2 descritos en la presente invención tienen la fórmula estructural (V): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, profármaco del mismo, en donde: T y M independientemente son fenilo, naftilo, un radical derivado a partir de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado a partir de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L o L2 son átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de Q1, Q2, L1 o L2 está en la posición para y es - S(0)n-R, en donde n es 0, 1 , o 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un -S02NH2; o, Q1 y Q2 son metilendioxi; o L1 y L2 son metilendioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R25 y R26 son O; o, R27 y R28 son O; o, R25, R26, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R27, R28, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. En otra modalidad, todos los inhibidores de la Cox-2, en combinación con una talidomida, análogo de la talidomida, producto de invención para el tratamiento, prevención o inhibición de los trastornos neoplásicos. En otra modalidad, un trastorno de neoplasia comprende un ío crecimiento tumoral. El crecimiento tumoral puede ser ya sea maligno o benigno. Otros aspectos y características serán en parte evidentes y en partes señaladas a continuación. 15 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos "hidruro" y "H" denotan un átomo de hidrógeno particular. Este radical hidruro puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidruro pueden estar 20 unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). En donde se utilicen, ya sea solos o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" y "hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más preferidos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y los similares. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente 10 veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. 15 El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Más preferidos son los 20 radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo, y los similares. Los términos "alquenilo", "alquenilo inferior", abarca radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son los radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a 0 aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o iodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualesquiera uno más de los átomos de alquil carbono está sustituido con halo como se 5 definió anteriormente. Específicamente se abarcan los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de iodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales 0 halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, diflu oro metilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilp, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualesquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi propilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno teniendo porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alquilo unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son los radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos anillos pueden estar unidos juntos en una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Las porciones arilo también pueden sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquNoT alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. 10 Los términos "heterociclo", "heterociclilo", y "heterociclo" abarcan radicales en forma dé anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente ¡nsaturados e insaturados, en donde los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados 15 de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 20 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" abarca radicales heterociclo insaturados.
Los ejemplos de radicales heterociclo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ío ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 15 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico 20 insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4- tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y los similares. El término también abarca radicales en donde los radicales heterociclo están fusionados con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amiñcT~y alquilamino. El término "alquiltio" abarcan radicales que contienen un radical alquilo linear o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" abarca radicales que contienen un radical alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son los radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquiltioalquilo interiores incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo linear o ramificado, de una a diez átomos de carbono, unido á un radical divalente -S(=0)-. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son "alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", ya sea que se utilice solo o asociado a otros términos tales como alquiisulfonilo, denota respectivamente radicales sulfonilo, en donde alquilo se define como se mencionó anteriormente. Los radicales alquiisulfonilo más preferidos son los radicales "alquiisulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquiisulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y 10 propilsulfonilo. Los radicales "alquiisulfonilo" se pueden sustituir adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer los radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" denotan NH202S-. 15 El término "acilo" denota un radical provisto por el residuo después de la remoción del hidroxilo a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos radicales acilo incluyen radicales alcanoilo y aroilo. Los ejemplos de dichos radicales alcanoilo inferiores incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo y 20 trifluoroacetilo. El término "carbonilo", ya sea cuando se utiliza solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", denota -(C=0)-. El término "aroilo" abarca radicales arilo con un radical carbonilo como se definió anteriormente.
Los ejemplos de aroilo incluyen benzoilo, naftoilo, y los similares y el arilo en dicho aroilo puede estar adicionalmente sustituido. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea cuando se utilizan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan -CO2H. El carboxi. Los más preferidos son "carboxialquilo inferior" el cual abarca radicales alquilo inferiores como se definió anteriormente, y pueden estar adicionalmente sustituidos en el radical alquilo con halo. Los ejemplos de dichos radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y 10 carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Más preferidos son los radicales "alcoxicarbonilo inferior" con porciones alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. 15 Los ejemplos de dichos radicales alcoxicarbonilo (éster) inferior incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, como se 20 definió anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituido con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" abarca radicales aralcoxi unidos a través de un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" abarca radicales aralquiltio unidos a través de uno átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, y los similares. El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los preferidos son los radicales "N-alquilamino inferior" que tienen porciones alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tal como N-metilam¡no, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, N,N- dietilamino o los similares. El término "arilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente sustituidos en la porción términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquilaminoalquilo" denotan grupos amino los cuales han sido sustituidos con un radical arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquilaminocarbonilo" denota un grupo aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno del amino. Se prefieren los radicales "N-alquilaminocarbonilo" y "?,?-dialquilaminocarbonilo". Más preferidos son los radicales "N- alquilaminocarbonilo inferior" y "?,?-dialquilaminocarbonilo inferior" con porciones de alquilo inferior como se definió anteriormente. El término "aminocarboniloalquilo" denota un grupo carbonilalquilo que ha sido sustituido con un radical amino en el átomo de carbono del carbonilo. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminóalquilo. El término "ariloxialquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de azufre divalente. Como se utiliza en la presente invención, el término "carbociclo" monocíclicos o son anillos espiropolicíclicos fusionados, que forman puentes. A menos que se especifique de otra manera, los anillos monocíclicos contienen de 3 a aproximadamente 9 átomos, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos, y más preferiblemente 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 14 átomos, y más preferiblemente 9 ó 10 átomos. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden estar sustituidos o no sustituidos. El símbolo "Me" significa metilo o CH3 El símbolo "Et" significa etilo o CH3CH2. El símbolo "Ac" significa acetilo o COCH3. El símbolo "OAc" significa OCOCH3. Como se utiliza en la presente invención, el término "neoplasia" se refiere a cualquier crecimiento nuevo o anormal de células, así como a enfermedades relacionadas con la neoplasia. Por consiguiente, las enfermedades que pueden ser tratadas mediante los métodos, compuestos y composiciones de esta invención, incluyen, pero no se limitan a, crecimiento tumoral o crecimiento de célula tumoral, incluyendo crecimiento de tumor benigno y crecimiento de tumor maligno, metástasis, melanoma acral lentiginoso, actinicos queratosos, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartholin, carcinoma de célula basal, -5:^blastoma -cáncertde=ma^ de tumor benigno en la mama, carcinomas de glándula bronquial, capilar, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, carcinoma de célula clara, quistadenoma, quistes, quiste ovárico, tumor del seno endodermal, hiperplasia 10 endometrial, sarcoma del estroma endometrial, adenocarcinoma del endometrio, ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing, fibrolamelar, fibroma, tumor fibroide, hiperplasia focal nodular, gastrinoma, tumores de célula germinal, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis 15 hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de célula escamosa interepitelial, carcinoma invasivo de célula escamosa, carcinoma de célula grande, leiomiosarcoma, melanomas lentigo maligna, lipoma, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningeal, mesotelial, 20 carcinoma metastásico, carcinoma mucoepidermoide, mioma, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial melanoma nodular, carcinoma de célula pequeña, oligodendroglial, osteosarcoma, pancreático polipéptido, adenocarcinoma papilar seroso, célula pineal, tumores pituitarios, pólipo, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de célula pequeña, carcinomas de tejido suave, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, ~ submesotelialr-melanoma^d^ indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm. En una modalidad de la presente invención, el crecimiento maligno está en una ubicación seleccionada a partir del grupo que consiste del sistema nervioso, sistema cardiovascular, sistema circulatorio, tracto respiratorio, sistema linfático, sistema hepático, sistema musculoesquelético, tracto digestivo, sistema renal, sistema reproductor masculino, sistema reproductor femenino, tracto urinario, sistema nasal, tracto gastrointestinal, y dermis. El crecimiento maligno también puede incluir cánceres relacionados con virus, incluyendo pero no restringido al cáncer cervical, leucemia de célula T, linfoma, y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad, el crecimiento tumoral benigno está en una ubicación seleccionada a partir del grupo que consiste del sistema nervioso, sistema cardiovascular, sistema circulatorio, tracto respiratorio, sistema linfático, sistema hepático, sistema musculoesquelético, tracto digestivo, sistema renal, sistema reproductor masculino, sistema reproductor femenino, tracto urinario, sistema nasal, tracto gastrointestinal, y dermis. En otra modalidad, el crecimiento tumoral benigno es un tumor fibroide, una endometriosis, o un quiste. Como se utiliza en la presente invención, el término "purificado" significa parcialmente purificado y/o completamente purificado. Por lo tanto una "composición purificada" pueden estar ya sea parcialmente purificada o completamente;purificada^iEU^ así como la talidomida, útil en el método inventivo para tratar trastornos de neoplasia, puede ser de cualquier pureza y calidad tal como la combinación para el inhibidor(es) de la Cox-2 y la talidomida es farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente invención, el término "talidomida" incluye análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, y precursores de la misma a menos que el contexto lo impida. Los análogos de la talidomida, producto de hidrólisis, metabolitos, o precursores, y métodos para sintetizar dichos compuestos se describen en PCT/US97/20116 y Patente de E.U.A. No. 6,235,756. La presente descripción provee un método para tratar, prevenir o inhibir trastornos de neoplasia en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, prevención o inhibición. El método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 o profármaco, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con la talidomida. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la administración de una cantidad efectiva de talidomida, un análogo de la talidomida, un producto de hidrólisis de la talidomida, un metabolito de la talidomida, o un precursor de la talidomida preferiblemente inhibe la proliferación de la célula endotelial y la formación del tubo, teniendo el efecto de prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos capilares y por lo tanto inhibiendo la angiogénesis. El crecimiento interno de los capilares y de los vasos sanguíneos auxiliares es ;^esencial=para=ebcrecimiento_^ lo tanto es una respuesta fisiológica no deseada que facilita la extensión del tejido maligno y de la metástasis. Por lo tanto la inhibición de la angiogénesis y el crecimiento resultante de los capilares y de los vasos sanguíneos es un componente del tratamiento efectivo de la malignidad. Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico utilizados en el presente método pueden inhibir la actividad enzimática a través de una variedad de mecanismos. A manera de ejemplo, y sin limitación, los inhibidores utilizados en los métodos descritos en la presente invención potencian la respuesta tumoral al tratamiento con la talidomida. El uso de los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2 es altamente ventajoso en los presentes métodos puesto que estos mejoran la eficiencia de la talidomida en la inhibición de la angiogénesis y por lo tanto, reducen el crecimiento tumoral canceroso. En una modalidad de la presente invención, cualquier inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármacos de los mismos que satisfagan los criterios descritos a continuación pueden ser utilizados, junto con la talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida como se describe a continuación, en el método de la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, el término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2", abarca compuestos que inhiben selectivamente a la — 5:r^c¡clooxigenasaT2c^sob e^la^cic^^ sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En la práctica, la selectividad de un inhibidor de la Cox-2 varía dependiendo de la condición bajo la cual se lleva a cabo la prueba y de los inhibidores a ser evaluados. No obstante, para los propósitos de esta 10 especificación, la selectividad de un inhibidor de la Cox-2 se puede medir como una relación del valor IC5o ¡n vitro o in vivo para la inhibición de la Cox-1 , dividido por el valor IC50 para la inhibición de la Cox-2 (IC50 de la Cox-1 /IC50 de la Cox-2). Un inhibidor selectivo a la Cox-2 es cualquier inhibidor para el cual la relación de IC50 de la Cox-1 a la IC50 de la Cox-2 es mayor de 1 , 15 preferiblemente mayor de 1.5, más preferiblemente mayor de 2, incluso más preferiblemente mayor de 5, aún más preferiblemente mayor de 10, incluso más preferiblemente mayor de 50, y más preferiblemente aún mayor de 100. Como se utiliza en la presente invención, el término "IC50" se refiere a la concentración de un compuesto que se requiere para producir una 20 inhibición del 50% de la actividad de la ciclooxigenasa. Los inhibidores preferidos selectivos a la ciclooxigenasa-2 de la presente invención tienen una IC50 para la ciclooxigenasa-2 de menos aproximadamente 5 µ?, más preferiblemente de menos de aproximadamente 1 µ?.
Los inhibidores preferidos selectivos a la ciclooxigenasa-2 tienen una IC5o a la ciclooxigenasa-1 de más de aproximadamente 1 µ?, y más preferiblemente de más de 20 µ?. Dicha selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos laterales comunes iñdü iiidó FporNSAI Di— En otra modalidad, un inhibidor preferido de la Cox-2 o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo tiene una relación de selectividad de la inhibición de la Cox-2 a la inhibición de la Cox-1 de al menos aproximadamente 1.5, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 100. También incluidos dentro del alcance de la presente invención están los compuestos que actúan como profármacos de los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2. Como se utiliza en la presente invención con referencia a los inhibidores selectivos a la Cox-2, el término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se convierte hacia un inhibidor activo selectivo a la Cox-2 mediante procesos metabólicos dentro del cuerpo. Un ejemplo de un profármaco para un inhibidor selectivo a la Cox-2 es parecoxib, el cual es un profármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor tricíclico selectivo a la ciclooxigenasa-2, valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco preferido inhibidor selectivo a la Cox-2 es parecoxib sódico. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 de la presente invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo a la Cox-2 ácido [2-(2,4-Dicloro-6-etil-3,5-dimetil-fenilamino)-5-propil-fenil]-acético, que tiene la fórmula B-1 , o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo.
En otra modalidad de la invención el inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 puede ser el inhibidor selectivo a la Cox-2 RS 57067 o 6-[[5- (4-clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, que tiene la fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3), o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco de la misma.
En una modalidad preferida de la invención el inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo del benzopirano sustituido, e incluso más preferiblemente se selecciona a partir del grupo que consiste de benzopiranos sustituidos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos que tiene una estructura que se muestra por la fórmula general I, como se muestra continuación, y que poseen, a manera de ejemplo y no de limitación, las estructuras descritas en el cuadro 1 , incluyendo los diaestereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, esteres, amidas y profármacos de los mismos. Además, los inhibidores benzopirano selectivos a la Cox-2 útiles en la práctica de la presente invención se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,034,256 y 6,077,850. o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en donde G es O, S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y arilo; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxiló, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalqu ¡lamino, nitro, armiño, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfoniio, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente^^^sj^tit^ opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde: n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en donde: G es O, S o NRb; R1 es H; Rb es alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en donde cada haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, y arilo está independientemente de manera opcional sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir del grupo que consiste de alquiitio, nitro y alquiisulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquiisulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo 10 opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o en donde junto con el anillo E forman un radical naftilo. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I), o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, 15 éster, o profármaco del mismo; en donde: n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo 20 inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior o fenilo; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, 4 alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo :^opcionalmente;sustitujdo,-j^ o alquilcarbonilo inferior; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior, o alquilcarbonilo inferior; o en donde R4 junto con el anillo E forman un radical naftilo. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde: n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo, o trifluorometilo; y ter-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ter-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, ?,?-dimetilamino, N,N- dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2- furilmetil)aminosulfonilo, nitro, N.N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N- ío metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N- dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. 15 El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde: n es un entero el cual es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y 20 cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, iodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N- fenilmetüaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2- furilmetil)aminosulfonilo, N.N-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N- (2,2-dimetilet¡l)am¡nosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2- metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, o fenilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. que tiene la estructura de fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo: en donde: n = 4; G es O ó S; R1 es H; R2 es C02H; R3 es haloalquilo inferior; un primer R4 que corresponde a R9 es hidruro o halo; un segundo R4 que corresponde a R1 es H, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, un heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, o un heterociciosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno; un tercer R4 que corresponde a R11 es H, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, o arilo; y un cuarto R4 que corresponde a R12 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, y arilo; en donde la fórmula (I) está representada por la fórmula (la): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo. El inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 utilizado en conexión con el método(s) de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene la estructura de fórmula (la) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde: R8 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro, o fluoro; R16 es H, cloro, bromo, fluoro, iodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo, o morfolinosulfonilo; R11 es H, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietilamino, o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi, o fenilo.
La presente invención también se dirige a un método novedoso para el tratamiento de los trastornos neoplásicos que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 que comprende BMS-347070 (B- De los inhibidores de la Cox-2 listados en el cuadro 1A, aquellos listados en el cuadro 1B son inhibidores cromeno de la Cox-2 como se indica a continuación: CUADRO 1B Ejemplos de inhibidores cromeno selectivos a la Cox-2 No. Estructura (inhibidor cromeno de la Cox-2) B-3 0 ácido 6-Nitro-2-1rifluoromeül- 2H-1 -benzopira ?-3-carboxílico B-4 ácido 6-cloro-8-met¡l-2-trifluorometil- 2H-1 -benzopira n-3- carboxílico B-5 o ácido 3((S)-6-Cloro-7-(1 , 1 -dimetil etil)-2- (triluo rometil-2H-1 - benzopira n-3- carboxílico En una modalidad preferida adicional de la invención el inhibidor de la ciclooxigenasa, cuando se utiliza en combinación con la talidomida se puede seleccionar a partir la clase de inhibidores tricíclicos selectivos a la ciclooxigenasa-2 representada por la estructura general de fórmula (II): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o -profármaco del mismo, en donde: D se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R 3 está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con uno o más radicales seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo o amino; y R15 se selecciona a partir del grupo que consiste de un radical seleccionado a partir de H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxi, alquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, _5^-^lco (icaj^omlalquHo^ aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N- aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N- 10 aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, arlloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N- arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo. En una modalidad incluso más preferida de la invención, el inhibidor(es) tricíclico selectivo a la ciclooxigenasa-2, para uso en conexión 15 con el método(s) de las presente invención y en combinación con la talidomida como se representa por la fórmula anteriormente mencionada (II) y se selecciona a partir del grupo de compuestos, ilustrados en el cuadro 2, que consiste de celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B-20), rofecoxib (B-21 ), etoricoxib ( K-663; B-22), JTE-522 (B-23), o un isómero, una sal 20 farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo.
CUADRO 2 Ejemplos de inhibidores tricíclicos selectivos a la Cox-2 No. Estructura (inhibidor tricíclico de la Cox-2 B-23 JTB-522 En una modalidad incluso más preferida de la invención, el inhibidor selectivo a la Cox-2, cuando se utiliza en combinación con la talidomida se selecciona a partir del grupo que consiste de celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En otra modalidad preferida de la invención, el parecoxib, (B-24), el cual es un profármaco terapéuticamente efectivo de inhibidor tricíclico selectivo a la ciclooxigenasa-2 valdecoxib, (B-19), se puede emplear de manera ventajosa como una fuente del inhibidor de la ciclooxigenasa (véase, por ejemplo, Patente de E.U.A. 5,932,598) en conexión con el método(s) en la presente invención.
Una forma preferida de parecoxib es el parecoxib sódico. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto ABT-963 que tiene la fórmula (B-25) que se ha descrito previamente en la Publicación Internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor tricíclico selectivo a la ciclooxigenasa-2 el cual se puede emplear de manera ventajosa en conexión con el método(s) de la presente invención.
Otro inhibidor preferido selectivo a la ciclooxigenasa-2 que es útil en conexión con el método(s) de la presente invención es N-(2- ciclohexiloxinitrofenil)-metansulfonamida (NS-398)-- que tiene una estructura que se muestra a continuación como B-26. Las aplicaciones de este compuesto se han descrito por, por ejemplo, Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cáncer Res., 90 (4): 406-412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., en Science Spectra, disponible en: http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1- article.htm (06/06/2001 ); e Iwata, K. et al., en Jpn. J. Pharmacol., 75 (2): 191- 194 (1997).
Otros compuestos que son útiles para el inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 en conexión con el método(s) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B- 27); ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-28); ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-30); ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]p¡ran-3-carboxílico (B-31 ); ácido 7-(1 ,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxilico (B-32); ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 33) ; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 34) ; ácido 6-trifluorometoxi-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-35); ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-36); ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 37); ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-38); ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-39); ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-40); « =^^^=^^ (B- 41 ); " ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-42); ácido 6-cloro-8-etil-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico 10 (B-43); ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-44); ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-45); 15 ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-46); ácido 6-cloro-8-met¡l-2-trifluorometil-2H-1 -benzopirai 3- carboxílico (B-47); ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-20 carboxílico (B-48); ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-49); ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxilico (B-50); ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometilo-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-51 ); ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-53); ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxilico (B-54); ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-55); ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico (B-56); ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico (B-57); ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-58); ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-59); ácido 6-[(1 ,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico (B-60); ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico (B-61 ); ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-62); ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)am¡no]sulfonil]-2-trifIuorometil-2H-1- benzopiran-3-carboxílico (B-63); (B-64); ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-65); ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-66); ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-67); ácido 6-bencilsulfon¡l-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-68); ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopiran-3-carboxílico (B-69); ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopiran-3-carboxílico (B-70); ácido 6-¡odo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 71 ); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-72); ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico (B- 73); 3- [(3-cloro-fenil)-(4-metansulfon¡l-fenil)-metilen]-dihidro-furan-2- ona o BMS-347070 (B-74); 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfon¡l)fenil-imidazo(1 ,2- 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol (B-77); 4- (4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fen¡l-3- io (trifluorometil)pirazol (B-78); 4-(5-4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida (B-79); 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B-80); 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B- 15 81 ); 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il) bencensulfonamida (B- 82); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida (B- 83); 20 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida (B- 84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida (B-85); 4-(4-cloro-3,5-difen¡l-1 H-p¡razol-1-il)bencensulfonamida (B-86); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il]bencensulfonamida (B-87); 4-[5-fenil-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]bencensulfonam¡da (B 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il]bencensulfonamida (B-89); 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-91 ); 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-93); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-94); 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B- 95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B-96); 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida (B- 97); 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonam¡da (B-98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifIuoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -¡l]bencensulfonamida (B-99); 4:í4-cloro;5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-100); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonam¡da (B-101 ); 4- [5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-102); 5- (4-fluorofenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4] ept-5-eno (B- 103); 4- [6-(4-fluorofenil)espiro[2. 4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida (B-104); 6- (4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno (B- 105); 5- (3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-106); 4- [6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida (B-107); 5- (3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-108); 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-109); 4-[6-(3,4-diclorofen¡l)espiro[2.4]hept-5-en-5-¡l]bencensulfonam¡da (B-110); 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4- metilsulfonilofenil)tiazol (B-1 11 ); 5-(4-fluorofen¡l)-4-(4-metlilsulfon¡lfenil)-2-met¡ltiazol (B-1 13); 4-(4-fluorofen¡l)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trífluorometilt¡azol (B- 1 14); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-(2-tienil)tiazol (B-1 15); 4-(4-fIuorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilam¡not¡azol (B- 1 16); 4-(4-fIuorofenil)-5-(4-met¡lsulfonüfenil)-2-(1-propilamino)tiazol (B- 1 17); 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofen¡l)-5-[4- (metilsulfonil)fenil]t¡azol (B-118); 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfon¡lfenil)-2-trifIuorometilt¡azol (B- 119); 1 -metilsulfonil-4-[1 ,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)c¡clopenta-2,4-dien-3- il]benceno (B- 20); 4- [4-(4-fIuorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenta-2,4-d¡en-3- il]bencensulfonamida (B-121 ); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-d¡eno (B-122); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5- ¡l]bencensulfonamida (B-123); 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-p¡r¡d¡n-3-^carbonitrilO:(B-1 4);?;__;_^^ 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3- carbonitrilo (B-125); 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridin-3- carbonitrilo (B-126); 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - iljbencensulfonamida (B-127); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡l]bencensulfonam¡da (B-128); 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]bencensulfonamida (B-129); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2- il]piridina (B-130); 2-[4-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifIuorometil)-1 H-imidazol-2- il]piridina (B-131 ); 2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2 il]piridina (B-132); 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2 ¡IJpiridina (B-133); 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-im¡dazol-1 - il]bencensulfonamida (B-134); 2-(3,4-difluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H- imidazol (B-135); 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol (B- 137); 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol (B- 138); 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H- imidazol (B-139); 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenilo-4- (trifluorometil)-l H-imidazol (B-140); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B- 141 ); 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(rnetilsulfonil)fenil]-4-tnfluorometil-1 H- imidazol (B-142); 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1- il]bencensulfonamida (B-143); 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol (B-144); 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡IJbencensulfonamida (B-145); 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H- imidazol (B-146); 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1- :il]bencej^ulfc^mida (B-147); imidazol (B-148); 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifIuorometil-1 H-imidazol-1 - ¡IJbencensulfonamida (B-149); 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1 H-iinidazol-1-il]bencensulfonamida (B- 150); 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 - ¡IJbencensulfonamida (B-151 ); 1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H- pirazol (B-152); 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3- iljbencensulfonamida (B-153); N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il]acetamida (B-154); etil[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il]acetato (B-155); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1 H-pirazol (B-156); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-1 -(2-fenilet¡l)-5-(trifluorometil)pirazol (B-157); 1-etil-4-(4-fIuorofenit)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol (B-158); -5- 4j:fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-tr¡fluorometil-1 H-i (B-159); 4- [4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-5-(2-t¡ófen¡l)-2-(tr¡fluorometil)-1 H-¡midazol (B-160); 5- (4-fluorofen¡l)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-161 ); 2-etoxi-5-(4-fluorofen¡l)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-162); 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-2-(2-propinilox¡)-6-(trifluorometil)piridina (B-163); 2-bromo-5-(4-fluorofen¡l)-4-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-164); 4- [2-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-4,5-d¡fluorofenil]bencensulfonamida (B-165); 1 -(4-fluorofen¡l)-2-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]benceno (B-166); 5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfen¡l)-3-fenilisoxazol (B-167); 4-[3-etil-5-fen¡lisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-168); 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-169); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-170); 4-[5-met¡l-3-fenil-isoxazol-4-il]bencensulfonam¡da (B-171 ); 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(met¡lsulfonil)benceno (B 172); 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil) 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 174) ; 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 175) ; 1 -[2-(4-tr¡fluoromet¡lfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(met¡lsulfonil)benceno (B-176); 1-[2-(4-met¡ltiofen¡l)ciclopenten-1-¡l]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B- 177); 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-d¡metilciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 78); 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-d¡met¡lciclopenten-1 -il]bencensulfonamida (B-179); 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 80); 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclopenten-1-il]bencensulfonam¡da (B-181 ); 4-[2-(4-fluorofenil)c¡clopenten-1-il]bencensulfonam¡da (B- 82); 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B-183); 1 -[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B 1-[2-(2,3-difIuorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno (B-187); 4-[2-(3-cloro-4-fIuorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B- 188) ; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B- 189) ; etil 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil- acetato (B-190); ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético (B-191 ); 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]oxazol (B- 192); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol (B-193); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4- oxazolil]bencensulfonamida (B-195); ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxíl¡co (B-196); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5H)-furanona (B- 199); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]bencensulfonamida (B- 200); 10 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - iljbencensulfonamida (B- 201 ); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-3-(difluorornetil)-1 H-pirazol-1 -il] bencensulfonamida (B-202); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil- H-imidazol-2-il]piridina 1 5 (B-203); 2-metil-5-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-irriidazol-2- iljpiridina (B-204); 4- [2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - - iljbencensulfonamida (B-205); 20 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-206); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-207); [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencensulfonamida (B-208); 4-[2-metil-4-fen¡lo-5-oxazol¡l]bencensulfonamida (B-209); 4- [5-(2-fluoro-4-metox¡fen¡l)-2-tr¡fluoromet¡l-4-oxazol¡l]bencensulfonamida (B-210); ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]-acético o COX N-(4-Nitro-2-fenoxi-fenil)-metansulfonamida o nimesulida ~~(B- 212); N-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-1 -oxo-indan-5-il]-metansulfonamida o flosulida (B-213); N-[6-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-1-oxo-1 H-inden-5-il]-metansulfonamida, sal sódica o L-745337 (B-214); N-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metansulfonamida o RWJ-63556 (B-215); 3-(3,4-Difluoro-fenoxi)-4-(4-metansulfon¡l-fenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona o L-784512 o L-784512 (B-216); (5Z)-2-amino-5-[[3,5-bis(1 ,1-dimet¡letil)-4-hidroxifenil]metilen]-4(5H)-tiazolona o darbufelona (B-217); CS-502 (B-218); LAS-34475 (B-219); LAS-34555 (B-220); 5- 33516 (B-221 ); SD-8381 (B-222); L-783003 (B-223); N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzop¡ran-7-¡l]- metansulfonamida o T-614 (B-224); D-1367 (B-225); L-748731 (B-226); CGP-28238 (B-228), 4- [[3,5-bis(1 -dimetiletil)-4-hidroxifen¡l]metilen]d¡hidro-2-metil- 2H-1 ,2-oxazin-3(4H)-ona o BF-389 (B-229); GR-253035 (B-230); ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (B-231 ); o 5- 2474 (B-232); o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, respectivamente. En una modalidad preferida adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa utilizado en conexión con el método(s) de la presente invención se puede seleccionar a partir de la clase de derivados del ácido fenilacético inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2 representada por la estructura general de fórmula (III): (III) o uri isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo; en donde R16 es metilo o etilo; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, con la condición de que R17, R18, R19, y R20 no son todos fluoro cuando R16 es etilo y R19 es H. Un derivado de ácido feniloacético particularmente preferido inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 utilizado en conexión con el método(s) de la presente invención es un compuesto que tiene la designación de COX 189 (B-21 1 ) y que tiene la estructura que se muestra en la fórmula (III) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo, en donde: R 6 es etilo; R17 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. De conformidad con otra modalidad, de invención se dirige a un método para el tratamiento de trastornos neoplásicos que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) en una primera cantidad y talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad es una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho inhibidor de la o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, profármaco del mismo, en donde: X es O ó S; J es un carbociclo o un heterociclo; R22 es NHSO2CH3 o F; R23 es H, N02, o F; y R24 es H, NHS02CH3, o (S02CH3)C6H4. Información adicional de las aplicaciones de la N-(2- ciclohexiloxinitrofenil)metan sulfonamida (NS-398, CAS RN 123653-1 1-2), que tiene una estructura como se muestra en la fórmula B-26, se ha descrito por, por ejemplo, Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cáncer Res., 90 (4): 406-4 2 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., en Science Spectra, disponible en: Una evaluación de la actividad antiinflamatoria del inhibidor selectivo a ciclooxigenasa-2, RWJ 63556, en un modelo de inflamación en canino, se describió por Kirchner et al., en J Pharmacol Exp Ther 282, 1094- o 1 101 (1997). De conformidad con otra modalidad, los inhibidores de la Cox-2 utilizados en combinación con la talidomida tienen la fórmula estructural (V): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o un profármaco del mismo, en donde: T y M independientemente son fenilo, naftilo, un radical derivado a partir de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado a partir de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q , Q2, L1 o L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un -S02NH2; o, Q1 y Q2 son metilendioxi; o ío L1 y L2 son metilendioxi; y R25, R26, R27, y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 á 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, 15 tienilo, furilo y piridilo; o, R25 y R26 son O; o, R27 y R28 son O; o, R25, R26, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; 20 O, R27, R28, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los materiales particulares que se incluyen en esta familia de compuestos, y los cuales pueden servir como el inhibidor selectivo a la ciclooxigenasa-2 en la presente invención, incluyen N-(2-ciclohexiloxinitrofenil) metan . sulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3- furaniliden)metil]bencensulfonamida. comprende administrar una composición que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en una primera cantidad y una talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, prevención o inhibición de la angiogénesis. Los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2 descritos previamente se pueden referir en la presente invención colectivamente como inhibidores selectivos a la Cox-2, o inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa- 2. Los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2 así como la talidomida que son útiles en la presente invención se pueden proveer mediante cualquier fuente siempre y cuando la combinación de fármacos sea farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2 y la talidomida se pueden aislar y purificar a partir de fuentes naturales o se pueden sintetizar. La combinación del inhibidor(es) selectivo a la ciclooxigenasa-2 y la talidomida debe ser de una calidad y pureza que es convencional en la industria para el uso de productos farmacéuticos. En el presente método, un sujeto que necesita de tratamiento de un trastorno de neoplasia se trata con una cantidad de al menos un inhibidor inhibidor selectivo a la Cox-2 junto con la cantidad de talidomida es suficiente para constituir una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar dicho trastorno de neoplasia. Como se utiliza en la presente invención, una "cantidad efectiva" 10 o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis o la cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto la cual es suficiente para obtener un efecto terapéutico como se determina fácilmente por un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias 1 5 análogas. La dosis o la cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para la determinación de la cantidad efectiva o dosis, se consideran numerosos 20 factores por el médico tratante, incluyendo pero no limitados a, la potencia y duración de acción de los compuestos utilizados; la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada así como el sexo, edad, peso, salud general y respuesta individual del paciente a ser tratado, y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente efectiva" indica la capacidad de una combinación de agentes para prevenir, o reducir la severidad del trastorno o sus síntomas indeseables, a la vez que se evitan los efectos laterales adverso_sJ pjcam^ Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la dosis también se puede determinar con asesoramiento a partir de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición (1996), apéndice II, pp. 1707-171 y de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. décima edición (2001 ), apéndice II, pp. 475-493. Las cantidades del inhibidor selectivo a la Cox-2 y dé la talidomida que se utilizan en el presente método pueden ser cantidades que, juntas, son suficientes para constituir una cantidad efectiva para tratamiento, prevención o inhibición de la neoplasia. En el presente método, la cantidad del inhibidor selectivo a la Cox-2 que se utiliza en el método novedoso de tratamiento preferiblemente tiene un intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 miligramos por día por kg de peso corporal del sujeto (mg/día-kg), más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/día-kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día-kg. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.0mg/día-kg, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.4 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg/día-kg, e incluso más c5 ^^prefeñblemejitejje a proximada mente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día-kg. prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día-kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.6 mg/día-kg, e ío incluso más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/día-kg. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día-kg, e incluso más 15 preferiblemente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día-kg. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día-kg, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/día-kg. 20 En términos de dosis diaria absoluta, cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada sea de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 50 mg/día.
Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada sea de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada sea de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/día, más ío preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo a la Cox-2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada se encuentre dentro de un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg/día. 15 Se prefiere que la cantidad de talidomida que se utiliza en combinación con un inhibidor selectivo a la Cox-2 a partir de una dosis de tratamiento particular se encuentre dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 600 miligramos por día (mg/día), preferiblemente de aproximadamente 00 a aproximadamente 500 mg/día, y más preferiblemente 20 de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día. La frecuencia de la dosis dependerá de la vida media de la talidomida o de un análogo, producto de hidrólisis, metabolito, o precursor del mismo. Si la talidomida o el análogo, producto de hidrólisis, metabolito, o precursor de la misma tiene una vida media corta (por ejemplo de aproximadamente 2 a 10 horas) puede ser necesario dar una o más dosis por día. Alternativamente, si la talidomida o análogo, producto de hidrólisis, metabolito, o precursor de la misma tiene una vida media larga (por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 =5:^días)=pjje je_^^ dar solamente una dosis una vez por día, por es la administración de las cantidades de dosis descritas anteriormente a un sujeto una vez por día. Será evidente a aquellos expertos en la técnica que es possible, y tal vez deseable, combinar diversos tiempos y métodos de ío administración en la práctica de los presentes métodos. En otra modalidad, la terapia de combinación de la talidomida y de un inhibidor selectivo a la Cox-2 se puede administrar sola o en conjunción con una terapia tumoral estándar, tal como quimioterapia o terapia de radiación. Se prefiere que se administre la terapia de combinación de la 15 talidomida y de un inhibidor selectivo a la Cox-2 en combinación con una terapia estándar para cáncer, preferiblemente, quimioterapia o terapia de radiación. Aunque no se desea atenerse a ninguna teoría, el efecto de la administración de un compuesto farmacéutico que comprende talidomida y un inhibidor selectivo a la Cox-2 para inhibir la neoplasia mediante 20 preferiblemente la inhibición o la prevención del crecimiento tumoral, se relaciona con la capacidad del compuesto farmacéutico para inhibir la proliferación de la célula endotelial y por lo tanto la formación de nuevos vasos sanguíneos. Dicha reducción del abastecimiento vascular trabaja mejor cuando un tumor se reduce significativamente en masa después de la quimioterapia estándar o terapia de radiación. Así, en una modalidad preferida, los compuestos farmacéuticos de la presente invención se administran en conjunción con la terapia antitumoral estándar y, además, se ™5;^puede^a^jm|m^ después de la terapia antitumoral estándar. De esta manera el tumor crecerá de nuevo más lento mientras que el paciente se recupera de los efectos laterales de la terapia estándar. La quimioterapia o terapia de radiación se puede repetir junto con la continuación de la administración del compuesto que comprende a la talidomida y a un 10 inhibidor selectivo a la COX-2. Preferiblemente, el efecto de esta continuación de la terapia de combinación es que el compuesto farmacéutico será efectivo en hacer más lento el abastecimiento vascular a un tumor ya debilitado hasta que sea esencialmente erradicado. El inhibidor(es) selectivo a la Cox-2 y la talidomida que se 1 describen anteriormente se pueden proveer en una composición terapéutica de manera que las cantidades referidas de los mismos se abastecen por una dosis particular, una cápsula particular por ejemplo, o, por hasta cuatro, o más, formas de dosis particulares. En una modalidad de la invención, el inhibidor(es) de la Cox-2 y 20 la talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida se pueden administrar substancialmente de manera simultánea, significado que ambos agentes se pueden proveer en una dosis particular, por ejemplo mediante el mezclado de los agentes e incorporando la mezcla dentro de una cápsula particular. De otra manera, el inhibidor(es) de la Cox-2 y la talidomida se pueden administrar substancialmente de manera simultánea mediante la administración en dosis separadas dentro de un periodo de tiempo corto, por ejemplo dentro de 5 se pueden administrar secuencialmente, significado que se pueden administrar dosis separadas, y posiblemente incluso formas de dosis separadas del inhibidor(es) de la Cox-2 y la talidomida en tiempos separados, por ejemplo en un horario en etapas pero con igual frecuencia de ío administración del inhibidor(es) de la Cox-2 y la talidomida. Por supuesto, también es posible que el inhibidor(es) de la Cox-2 pueda ser administrado ya sea más o menos frecuentemente que la talidomida. En cualquier caso, es preferible que, entre periodos de tiempos sucesivos de una longitud suficiente, por ejemplo un día, la relación en peso del inhibidor(es) de la Cox-2 15 administrado con relación a la relación en peso de la talidomida administrada permanezca constante. El término "cantidad farmacológicamente efectiva" debe significar aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se 20 persigue por un investigador o médico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente invención para significar que el sustantivo modificado es apropiado para uso en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas alcalinas apropiadas, sales metálicas térreas alcalinas y otros iones metálicos ^fisiológicamente^ ajc^p^a^le^^osjojTes ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amoniaco cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'- dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos ejemplares farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido málico, ácido crítico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y los similares. También incluidas en conexión con el uso del método(s) de la presente invención están las formas isoméricas y tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores selectivos a la ciclooxigenasa-2. Los isómeros de los inhibidores de la Cox-2 incluyen sus diaestereómeros, enantiómeros, y racematos así como sus isómeros estructurales. Las sales ilustrativas farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glucólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, ~5==^embónicoj~(pjmT^ bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico, y galacturónico. Las sales de adición básicas adecuadas farmacéuticamente 10 aceptables de compuestos utilizados en conexión con el método(s) de la presente invención incluyen sales iónicas metálicas y sales iónicas orgánicas. Las sales iónicas metálicas más preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas alcalinas apropiadas (grupo la), sales metálicas térreas alcalinas (grupo lia) y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Dicha 15 sales se pueden elaborar a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- 20 metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriormente mencionadas se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica mediante métodos convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los ésteres alquilo de los inhibidores de la Cox-2. Los términos "tratando" o "tratar" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente, o prevenir o hacer más lenta la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye ~el-alivio , dgÜülillggÍÓp -deja J^-^Jg- Q - O, Ja prevención de los síntomas no deseables asociados con un trastorno de neoplasia. Además de ser útiles para tratamiento en humanos, estas combinaciones también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal el cual necesita del tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno de neoplasia. El sujeto típicamente es un sujeto humano. Para métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, y preferiblemente es un sujeto que necesita de la prevención y/o tratamiento de un trastorno de neoplasia. El sujeto puede ser un sujeto humano que está en riesgo de neoplasia. El sujeto puede estar en riesgo de neoplasia debido a la predisposición genética, estilo de vida, dieta, exposición a agentes que ocasionan el trastorno, exposición a agentes patogénicos y los similares. En conexión con el método de la invención, la composición(es) farmacéutica de la Cox-2 y la talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida se pueden administrar enteralmente y parenteralmente. La administración parenteral incluye métodos de administración subcutáneos, intramusculares, intradermales, intramamarios, intravenosos, y otros métodos de administración conocidos en la técnica. La administración enteral incluye —^s.^una^solución.-tabletas.-c con revestimiento entérico, y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a la temperatura corporal o cercana a la temperatura corporal. La frase "administración" para definir el uso tanto de un agente 10 inhibidor de la ciclooxigenasa-2 como de la talidomida se pretende que abarque la administración de cada paciente en una manera y en un régimen que proveerá efectos benéficos de la terapia de combinación del fármaco, y también se pretende que abarque la co-administración de 2 o más de los agentes Cox-2 en una manera substancialmente simultánea y/o 2 o más de la 15 talidomida, análogo de la talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomidain en una manera substancialmente simultánea, tal como en una cápsula particular o dispositivo de dosis que tiene una relación fija de estos agentes activos o en dispositivos múltiples, cápsulas separadas o dispositivos de dosis para cada agente, en 20 donde las cápsulas separadas o los dispositivos de dosis se pueden tomar juntos de manera contemporánea, o se toman dentro de un periodo de tiempo suficiente para recibir un efecto benéfico a partir del agente constituyente de la Cox-2 y de la talidomida utilizadas en combinación.
Las frases "terapéuticamente efectivo" y "efectivo para el tratamiento, prevención, o inhibición", se pretende que califiquen la cantidad de cada agente de la Cox-2 y de la talidomida para uso en la terapia con Cox- 2 la cual logrará el objetivo de reducción de la severidad y/o frecuencia de -^s^-^incidenciasde-síntomas^asociados-con-Ja-neoplasia, -.mientras que_evitaJos. efectos laterales adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. En particular, la composición farmacéutica de uno o más inhibidores de la Cox-2 y de la talidomida en conexión con el método(s) de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, como 10 tabletas, tabletas revestidas, grageas, trociscos, tabletas, gomas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos que se pueden dispersar, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones 15 farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el objeto de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes 20 farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para granulación y para desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden estar revestidas mediante técnicas conocidas para ^retrasar~la=desintegración:y"la;absorción=en el ractO;gastrointestinal=y^por.lo= tanto se provee una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos están mezclados con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde los ingredientes activos se presentan como tales, o se mezclan con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Se pueden producir las suspensiones acuosas para que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes para suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes para dispersión o agentes humectantes pueden ser los fosfátidos que se presentan de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con estéres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como ~5 ^polioxietilen-sorbitol monooleato,~o-productos»de=condensacióntdelcóxido-^ etileno con ásteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polioxietilen sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o n-propilo p-hidroxibenzoato, uno o más 10 agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, o uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión de los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o 15 aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o cetilalcohol. Los agentes edulcorantes, tales como aquellos establecidos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden añadir para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se 20 pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos que se pueden dispersar, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente para dispersión o un agente humectante, un agente para suspensión y uno o más conservadores. Los agentes para dispersión o agentes humectantes adecuados y agentes para suspensión se ejemplifican mediante aquellos ya ^5-^mencionados=anteriormente."Los^ejemplos=adicionales,-por3ejemplosagentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Los jarabes y elixires que contienen la combinación novedosa se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un 10 conservador y agentes saborizantes y colorantes. La composición farmacéutica sujeto del inhibidor(es) de la Cox-2 y de la talidomida en conexión con el presente método inventivo también puede administrarse parenteralmente, ya sea subcutáneamente, o intravenosamente, o intramuscularmente, o intraesternalmente, o mediante 15 técnicas de infusión, en la forma de suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Dichas suspensiones se puedan formular de conformidad con la técnica conocida utilizando aquellos agentes humectantes y agentes para suspensión adecuados los cuales han sido mencionados anteriormente, u otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril 20 también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijados estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio para suspensión. Para este propósito, cualquier mezcla de aceite fijado se pueden emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos n-3 ^sr^poliinsaturados^ueden ncontrar-su^so en'la-preparación de nyectablesr La composición farmacéutica sujeto del inhibidor(es) de la Cox-2 y de la talidomida en conexión con el presente método inventivo también se pueden administrar mediante inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o rectalmente, en la forma de supositorios 10 preparados mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cuál es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cocoa y poli-etilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de los inhibidores de la Cox-2 15 y de la talidomida en conexión con el presente método inventivo también se pueden administrar tópicamente, en la forma de parches, cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. Por supuesto, las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante rutas de administración diferentes a la administración tópica. También, como se 20 mencionó anteriormente, el inhibidor(es) de la Cox-2 y de la talidomida se pueden administrar de manera separada, con cada agente administrado mediante cualesquiera de las rutas de administración anteriormente mencionadas. Por ejemplo, el inhibidor(es) de la Cox-2 se puede administrar oralmente en cualesquiera o las formas anteriormente mencionadas (por ejemplo en forma de cápsula) mientras que la talidomida se administra tópicamente (por ejemplo como una crema). Las dosis diarias pueden variar dentro de límites amplios y se =ajustarán=aKlos-requerimientos-indiv¡duales^en~cad general, para la administración a los adultos, una dosis diaria apropiada se ha descrito anteriormente, aunque los límites que fueron identificados como preferibles pueden ser excedidos si es conveniente. La dosis diaria se puede administrar como una dosis particular o en dosis divididas. Diversos sistemas de administración incluyen por ejemplo cápsulas, tabletas, y cápsulas de gelatina. Otras modalidades dentro del alcance de las modalidades en la presente invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación o de la práctica de la invención como se describe en la presente invención. Se pretende que la especificación se considere solamente como ejemplar, con el alcance y espíritu de la invención siendo indicadas por las modalidades. Todas las referencias citadas en esta especificación, incluyen sin limitaciones, todos los artículos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, avisos en internet, artículos en revistas, publicaciones periódicas, y los similares, se incorporan en la presente invención como referencia dentro de esta especificación en su totalidad. La discusión de las referencias en la presente invención se pretende meramente para resumir las aseveraciones hechas por los autores y no se hace ninguna admisión de que alguna referencia constituya una técnica precedente. Los solicitantes se reservan el derecho de cambiar la veracidad y pertinencia de las referencias citadas. la invención se alcanzan y se obtienen otros resultados ventajosos. Puesto que se pueden realizar diversos cambios en los métodos y composiciones anteriormente mencionados sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todo el material contenido en esta solicitud deba ser interpretado como ilustrativo y no en un sentido limitante.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES de un trastorno de neoplasia en un sujeto que necesita del mismo, la composición comprende un cromeno, un derivado tricíclico o derivado de ácido fenilacético "del inhibidor selectivo a Cox-2 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en una primera cantidad y una talidomida, análogo de talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida en una segunda cantidad, en donde dicha primera cantidad junto con dicha segunda cantidad comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, prevención o inhibición de trastornos de neoplasia en dicho sujeto. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el inhibidor selectivo a Cox-2 es un compuesto cromeno seleccionado a partir del grupo que consiste de benzotiopiranos sustituidos, dihidroquinolinas y dihidronaftalenos. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor selectivo a Cox-2 está representado por la fórmula (I): mismo; en donde G es O, S o NRa en donde Ra es alquilo; R1 es H y arilo; R2 es carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 es haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir 10 de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y n es un entero el cual 1 , 2, 3 o 4; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, mono o dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, 15 heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, aralquilcarbonilo, hete.roarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; en donde dichos radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más 20 radicales los cuales son alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi o alquiltio; o en donde R4 junto con los átomos a los cuales R4 está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque en la fórmula (I): G es O ó S; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo ^ i ñf ^io T^^icloalqu ilo^inferior _~o "7éñ i Id; y cada^uno cT^rnás de R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquiisulfonilo inferior, aralquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o fenilo opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; o R4 junto con los átomos a los cuales R4 está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque en la fórmula (I): R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada uno o más R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior, o alquilcarbonilo inferior; o R4 junto con los átomos a los cuales R4 está unido y el remanente del anillo E -5 f o rmañ un radical Tnaft i ióT ~ ~ 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque en la fórmula (I): dicho haloalquilo inferior R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, peritafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, ío difluorometilo, o trifiuorometüo; y cada uno o más R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, iodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ter-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N- fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2- 15 furilmetil)aminosulfon¡lo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N- metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N- dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, benciicarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o R4 junto con los átomos a los cuales R4 está unido y el remanente del anillo E 20 forman un radical naftilo. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque en la fórmula (I): R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y cada uno o más R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, iodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2- furilmetil)aminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N- (2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2- o fenilo; o R4 junto con los átomos a los cuales R4 está unido y el remanente del anillo E forman un radical naftilo. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque en la fórmula (I), cada uno o más R4 es io independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, bromo, flüoro, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metiisulfonilo, morfolinosulfonilo, ?,?-dietilamino o fenilo. 15 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el inhibidor selectivo a la Cox-2 es un compuesto tricíclico. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el inhibidor selectivo a la Cox-2 está 20 representado por la fórmula (II): ^5~~?~ un" i somero; "sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde: D es un heterociclilo parcialmente insaturado o saturado o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o saturado; R 3 es heterociclilo, cicloalquilo, cicioalquenilo y arilo, en donde R13 está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con uno o más radicales seleccionados 10 a partir de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R14 es metilo o amino; y R15 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, 15 cicioalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N- 20 arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N- alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N- arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, o N-alquil-N-arilaminosulfonilo. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el inhibidor selectivo a la Cox-2 está representado por la fórmula (III): o un s mero, una sa armac ut camente acepta e, un éster, o un profármaco del mismo, en donde: R16 "es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, con la condición de que R17, R18, R19 y R20 no son todos fluoro cuando R16 es etilo y R19 es H. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque R16 es etilo; R17 y R 8 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. 14.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una IC50 de la Cox-2 de menos de aproximadamente 1 µ?????/L y una relación de selectividad de la inhibición de la Cox-2 con respecto a la inhibición de la Cox- 1 de al menos aproximadamente 100 . 16.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una IC50 de la Cox-2 de al menos aproximadamente 1 µ????/L. 17. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una IC50 de la Cox-1 de al menos aproximadamente 20 µ????/L. 18. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y dicha talidomida, análogo de talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talldomida se administran enteralmente u parenteralmente en una o más dosis por día. a la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y dicha talidomida, análogo de talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida se administran sustancialmente de manera simultánea. 20. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicho inhibidor de la Cox-2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y dicha talidomida, análogo de talidomida, producto de hidrólisis de la talidomida, metabolito de la talidomida o precursor de la talidomida se administran secuencialmente. 21. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el trastorno de neoplasia es un crecimiento tumoral. 22. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el trastorno de neoplasia es un crecimiento tumoral maligno en una ubicación seleccionada a partir del grupo que consiste del sistema nervioso, sistema cardiovascular, sistema circulatorio, tracto respiratorio, sistema linfático, sistema hepático, sistema musculoesquelético, tracto digestivo, sistema renal, sistema reproductivo masculino, sistema reproductivo femenino, tracto urinario, sistema nasal, tracto gastrointestinal, y dermis. ^s^^'Telvindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el trastorno de neoplasia es un cáncer relacionado con virus. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el cáncer relacionado con virus se selecciona a partir del grupo que consiste de cáncer cervical, leucemia de célula T, linfoma, ío sarcoma de Kaposi. 25. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el trastorno de neoplasia es un crecimiento tumoral benigno en una ubicación seleccionada a partir del grupo que consiste del sistema nervioso, sistema cardiovascular, 15 sistema circulatorio, tracto respiratorio, sistema linfático, sistema hepático, sistema musculoesquelético, tracto digestivo, sistema renal, sistema reproductivo masculino, sistema reproductivo femenino, tracto urinario, sistema nasal, tracto gastrointestinal, y dermis. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, 20 caracterizada además porque el crecimiento tumoral benigno es un tumor fibroide, una endometriosis, o un quiste. 27. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque dicha primera cantidad es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/día por kg de peso corporal de dicho sujeto y dicha segunda cantidad es de aproximadamente 1 a aproximadamente 600 mg/día por kg de peso corporal de dicho paciente. "~~5" caracterizada además porque dicha primera cantidad es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/día por kg de peso corporal de dicho sujeto y dicha segunda cantidad es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día por kg de peso corporal de dicho paciente. 29. - La composición de conformidad la reivindicación 28, 10 caracterizada además porque dicha primera cantidad es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día por kg de peso corporal de dicho sujeto y dicha segunda cantidad es de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día por kg de peso corporal de dicho paciente. 30. - La composición de conformidad con cualesquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 29, caracterizada además porque dicho sujeto es un humano. 31. - La composición de conformidad la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 es celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, JTE-522, parecoxib, 20 ABT-963 o BMS-347070. 32. - La composición de conformidad la reivindicación 31 , caracterizada además porque dicho inhibidor selectivo a la Cox-2 es parecoxib sódico. 33. - El uso de una composición como la que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición del trastorno de neoplasia. ____ 34. - El uso de una composición como la que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición de la angiogénesis.
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