CN107400088B - 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二取代吡唑类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(I)所示的结构，本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成及医药应用领域，具体涉及一种1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer PCa)是男性中发病率最高的癌症之一，也是世界四大常见肿瘤之一，仅在美国每年就有逾二十万人罹患此种疾病，在六十岁以上的人群中每五人中就有一人被诊断患有这种致命性疾病。
目前治疗转移性前列腺癌的主要疗法是雄激素去除疗法(Androgen DeprivationTherapy,ADT)，通过手术或化学去势手段，并联合应用雄激素受体拮抗剂，阻断雄激素受体信号通路，进而阻断下游基因的转录和翻译，抑制肿瘤生长。虽然ADT对于大多数的早期前列腺癌具有很好的治疗效果，但是经过一段时间的治疗之后，绝大多数患者病情复发并进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistance Prostate Cancer,CRPC)。CRPC的病理学机制与雄激素受体的过表达及突变有关，目前在临床中，早期的第一代雄激素受体拮抗剂如氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)及比卡鲁胺(Bicalutamide)其耐药性已广泛出现，第二代雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)目前也出现了耐药性的相关报道，雄激素受体拮抗剂耐药性的出现与雄激素受体蛋白配体结合域的氨基酸突变有关，因此设计合成具有新型骨架结构的雄激素受体拮抗剂已经成为临床用药的迫切需求。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种1,3-二取代吡唑类衍生物；本发明还提供该类衍生物的制备方法及其在制药中的用途。
本发明的技术方案为：
一、1,3-二取代吡唑类衍生物
1,3-二取代吡唑类衍生物，其药学上可接受的盐，具有如下通式(I)所示的结构：
其中，
R1为氟或氰基；
R2为氟、氯、氰基或三氟甲基。
根据本发明优选的，通式(I)中：
R1为3-氟、4-氟、3-氰基或4-氰基；
R2为3-氟、4-氟、3-氰基、4-氰基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-氟-3-氯或3-三氟甲基-4-氰基。
进一步优选的，本发明的1,3-二取代吡唑类化合物包括但不限于下列化合物之一：
N-(4-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J1)、
N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J2)、
2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J3)、
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J4)、
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(J5)、
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J6)、
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J7)、
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J8)、
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J9)、
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J10)、
N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J11)、
2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J12)、
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(J13)、
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J14)。
上述优选的14个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
二、1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法
本发明1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，以取代苯胺1为起始原料，与氯乙酰氯缩合得中间体2；以取代苯甲醛3为另一起始原料，经羟醛缩合、环合得吡唑中间体5，与中间体2经取代得目标化合物I。
合成路线如下：
其中，
R1、R2为上述通式(I)中所述。
试剂与反应条件：(a)氯乙酰氯/三乙胺/二氯甲烷，20～30℃，1～2小时；(b)吗啉三氟乙酸盐/丙酮，80～90℃，60～80小时；(c)对甲苯磺酰肼/氢氧化钠/乙腈，45～55℃，10～15小时；(d)氢化钠/N,N-二甲基甲酰胺，20～30℃，10～15小时。
根据本发明优选的，1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以取代苯胺1为起始原料，加入二氯甲烷、三乙胺，冰水浴下逐滴加入氯乙酰氯，20～30℃反应1～2小时，反应液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶得中间体2，所述取代苯胺1、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)；
当反应物1为3-氟苯胺时，得目标产物2a：2-氯-N-(3-氟苯基)-乙酰胺；
当反应物1为4-氟苯胺时，得目标产物2b：2-氯-N-(4-氟苯基)-乙酰胺；
当反应物1为3-氨基苯腈时，得目标产物2c：2-氯-N-(3-氰基苯基)-乙酰胺；
当反应物1为3-三氟甲基苯胺时，得目标产物2d：2-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺；
当反应物1为4-三氟甲基苯胺时，得目标产物2e：2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺；
当反应物1为2-氟-3-氯苯胺时，得目标产物2f：2-氯-N-(2-氟-3-氯苯基)-乙酰胺；
当反应物1为2-三氟甲基-4-氨基苯腈时，得目标产物2g：2-氯-N-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-乙酰胺；
(2)将取代苯甲醛3和吗啉三氟乙酸盐用丙酮溶解，加热至80～90℃反应60～80小时，反应液冷却至室温，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得中间体4，所述取代苯甲醛3与吗啉三氟乙酸盐的摩尔比为5：(1～1.5)；
当反应物3为4-氰基苯甲醛时，得目标产物4a：4-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈；
当反应物3为4-氟苯甲醛时，得目标产物4b：4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮；
(3)将中间体4和对甲苯磺酰肼加入到乙腈中，45～55℃反应3～4小时后，加入氢氧化钠固体，反应10～15小时，反应液冷却后加入乙酸乙酯，水洗3次，减压蒸除溶剂，残留物柱层析得中间体5，所述中间体4、对甲苯磺酰肼及氢氧化钠的摩尔比为1:(1.1～1.3):(1.5～2)；
当中间体4为4a时，得目标产物5a：3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；
当中间体4为4b时，得目标产物5b：3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑；
(4)将中间体5溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，投入氢化钠，室温搅拌0.5～1小时，加入中间体2，20～30℃反应10～15小时后，将反应液倾入水中，过滤析出固体，柱层析纯化得目标产物I，所述中间体4、中间体2及氢化钠的摩尔比为1:(1～1.2):(3～4)；
当反应物为2a，5a时，得目标产物J5：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
当反应物为2b，5a时，得目标产物J13：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺；
当反应物为2c，5a时，得目标产物J2：N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2d，5a时，得目标产物J14：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
当反应物为2e，5a时，得目标产物J6：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；
当反应物为2f，5a时，得目标产物J4：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2g，5a时，得目标产物J9：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
当反应物为2a，5b时，得目标产物J8：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2b，5b时，得目标产物J1：N-(4-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2c，5b时，得目标产物J11：N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2d，5b时，得目标产物J12：2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
当反应物为2e，5b时，得目标产物J3：2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；
当反应物为2f，5b时，得目标产物J10：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
当反应物为2g，5b时，得目标产物J7：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。
三、1,3-二取代吡唑类衍生物的应用
本发明的1,3-二取代吡唑类衍生物，尤其是J3，J7，J10，J12对前列腺癌细胞PC-3和LNCaP均有较强的生长抑制活性；J1，J2，J4，J5，J6，J8，J9，J11，J13对前列腺癌细胞LNCaP有较强的生长抑制活性，因此，本发明还提供这些化合物1,3-二取代吡唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述的肿瘤是指前列腺癌。
本发明还提供一种适于口服或胃肠外给药的抗肿瘤药物组合物，包含本发明所述的1,3-二取代吡唑类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：本发明合成了具有雄激素受体拮抗作用和前列腺细胞生长抑制作用的结构全新的1,3-二取代吡唑类衍生物。对前列腺癌细胞生长抑制活性的评价采用常规的四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)，对雄激素受体的拮抗活性采用荧光素酶报告实验测定其相对拮抗率，结果如表1所示。
活性实验结果显示，本发明的1,3-二取代吡唑类类化合物对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3均有明显的生长抑制活性，某些化合物对LNCaP有较强的选择性，对雄激素受体有一定的拮抗作用。吡唑环上3位取代苯环的取代基中，3-氰基，4-氰基，3-三氟甲基，4-三氟甲基，2-氟-3-氯，3-三氟甲基-4-氰基均显示出了良好的对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3的生长抑制活性。吡唑环1位取代苯环上间位有氟，氯，三氟甲基取代时，AR拮抗活性较好，以氟取代最好。吡唑环3位取代苯环对位上有氰基，氟取代时均有较好的AR拮抗活性。化合物J2,J3,J4,J7,J10,J12,J13,J14对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3的生长抑制活性均好于阳性对照药比卡鲁胺(Bic)。化合物J8,J10对AR的转录抑制活性均明显好于阳性对照药比卡鲁胺(Bic)。此外，上述部分化合物大部分的雄激素受体拮抗活性均弱于阳性对照药物比卡鲁胺，但是对前列腺癌细胞的生长抑制活性强于比卡鲁胺，这一现象的原因可能是由于这类1,3-二取代吡唑类衍生物既可以与内源性雄激素DHT竞争性结合AR阻断AR信号通路来抑制前列腺癌细胞的生长，也可以通过其他信号通路抑制前列腺癌细胞生长。
表1.化合物对雄激素受体拮抗活性及前列腺癌LNCaP和PC-3细胞生长抑制活性。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例中采用的条件可以根据现有的设备条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1、中间体2的制备
取25ml反应瓶，加入取代苯胺(5.4mmol)和三乙胺(0.6g,5.94mmol)，加入15ml二氯甲烷溶解，冰水浴下逐滴加入氯乙酰氯(0.67g,5.94mmol)，搅拌半小时后撤去冰水浴，室温下继续搅拌1～2h，反应液水洗(15ml×3)，食盐水洗(15ml×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体2，产率67～87％。
所用原料取代苯胺为3-氟苯胺、4-氟苯胺、3-氨基苯甲腈、3-三氟甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、2-氟-3-氯苯胺及2-三氟甲基-4-氨基苯腈，合成得到7个目标中间体化合物，具体如下：
2-氯-N-(3-氟苯基)-乙酰胺(2a)：灰白色固体，产率74％，mp:109–111℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),7.58(dt,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝14.9,8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(td,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.27(s,2H)。
2-氯-N-(4-氟苯基)-乙酰胺(2b)：灰白色固体，产率87％。
2-氯-N-(3-氰基苯基)-乙酰胺(2c)：灰白色固体，产率73％，mp:134–136℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.08(s,1H),7.84–7.79(m,1H),7.58–7.54(m,2H),4.31(s,2H)。
2-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺(2d)：灰白色固体，产率87％，mp:68–71℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,2H)。
2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺(2e)：灰白色固体，产率67％，mp:153–155℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),4.31(s,2H)。
2-氯-N-(2-氟-3-氯苯基)-乙酰胺(2f)：灰白色固体，产率79％，mp:95–97℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),7.85–7.81(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.22(td,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.38(s,2H)。
2-氯-N-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-乙酰胺(2g)：淡黄色固体，产率76％。
实施例2、中间体化合物4的制备
取250ml反应瓶，加入取代苯甲醛(22.88mmol)和吗啉三氟乙酸盐(0.92g,4.58mmol)，加入50ml丙酮溶解，加热至85℃反应72h，反应液冷却至室温，减压蒸除丙酮，向反应瓶中加入40ml乙酸乙酯。有机相水洗(20ml×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶得中间体4。
所用中间体化合物3为4-氰基苯甲醛，相应的，所得4-(3-羰基-1-丁烯-1-基)苯甲腈；所用中间体化合物3为4-氯苯甲醛，相应的，所得4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮，具体如下：
4-(3-羰基-1-丁烯-1-基)苯甲腈(4a)，淡黄色固体，产率80％，mp:93-96℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.91(s,4H),7.68(d,J＝16.4Hz,1H),6.97(d,J＝16.4Hz,1H),2.36(s,3H)。
4-(4-氟苯基)-3-烯-2-丁酮(4b)，黄色固体，产率89％，mp:69-72℃。
实施例3、中间体化合物5的制备
取100ml反应瓶，加入中间体4(22.83mmol)和对甲苯磺酰肼(4.68g,25.12mmol)，加入40ml乙腈溶解，50℃加热反应3h，TLC检测反应完全，加入NaOH固体(1.37g,34.25mmol)，反应12h，TLC检测反应完全，向反应液中加入50ml乙酸乙酯，加水洗涤(30ml×3)，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得中间体化合物5。
所用中间体化合物4为4-(3-羰基-1-丁烯-1-基)苯甲腈，相应的，所得3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-H-吡唑，所用中间体化合物4为4-(4-氟苯基)-3-烯-2-丁酮，相应的，所得3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑，具体如下：
3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-H-吡唑(5a)，灰白色固体，产率89％，mp:130-133℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(s,1H),2.28(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑(5b)，亮黄色固体，产率91％，mp:100-103℃。
实施例4、通式I目标化合物J1～J14的制备
将中间体化合物5(1.14mmol)溶解于3ml N,N-二甲基甲酰胺中，将氢化钠(60％，3.41mmol)分批加入到反应液中，室温搅拌0.5h，缓缓加入中间体2(1.14mmol)，室温反应过夜，TCL检测反应完全，向反应液中加入水35ml，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用少量水洗，干燥得粗产物，柱层析分离纯化，洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，得目标化合物I，产率9～44％。
所用中间体2为2-氯-N-(3-氟苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(4-氟苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(3-氰基苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(2-氟-3-氯苯基)-乙酰胺，2-氯-N-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-乙酰胺，所用中间体化合物5为3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑，经不同原料组合后，合成下列14个化合物：
N-(4-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J1)，白色固体，产率27％，mp:181-183℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.62(ddd,J＝7.1,5.3,2.8Hz,2H),7.19(dt,J＝12.5,9.0Hz,4H),6.52(s,1H),4.99(s,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.91(s),163.26(s),160.84(s),159.84(s),157.45(s),148.73(s),141.93(s),135.45(s),130.51(d,J＝3.0Hz),127.31(d,J＝8.1Hz),121.47(d,J＝7.9Hz),115.89(dd,J＝21.9,4.7Hz),102.94(s),52.63(s),11.34(s).
N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J2)，白色固体，产率31％，mp:219-220℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.87–7.80(m,3H),7.56(s,2H),6.71(s,1H),5.09(s,2H),2.32(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ148.08(s),142.56(s),139.77(s),138.26(s),133.15(s),130.87(s),127.74(s),125.97(s),124.31(s),122.44(s),119.46(s),119.04(s),112.20(s),110.04(s),104.10(s),52.89(s),11.33(s).
2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J3)，白色固体，产率37％，mp:150-152℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),7.86–7.74(m,4H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),6.53(s,1H),5.05(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.69(s),163.29(s),160.87(s),148.85(s),142.62(s),141.99(s),130.47(d,J＝3.0Hz),127.32(d,J＝8.1Hz),126.64(q,J＝3.5Hz),126.12(s),124.16(q,J＝32.1Hz),123.43(s),119.64(s),115.85(d,J＝21.4Hz),102.97(s),52.75(s),11.29(s).
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J4)，白色固体，产率9％，mp:165-167℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.89–7.77(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),6.37(s,1H),5.04(s,2H),2.20(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.03(s),148.01(s),143.71(s),135.18(s),133.20(s),129.48(s),127.54(d,J＝11.4Hz),126.36(s),125.97(s),125.51(d,J＝4.6Hz),123.15(s),120.38(d,J＝15.9Hz),119.04(s),111.45(s),107.18(s).(见实验记录0005077-p49).
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(J5)，白色固体，产率11％，mp:218-219℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.62–7.53(m,1H),7.35(dt,J＝19.8,8.4Hz,2H),6.92(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.70(s,1H),5.07(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.16(s),163.81(s),161.41(s),148.02(s),142.53(s),140.70(d,J＝11.0Hz),138.28(s),133.16(s),131.04(d,J＝9.5Hz),125.97(s),119.47(s),115.47(s),110.64(d,J＝21.0Hz),110.02(s),106.54(d,J＝26.4Hz),104.08(s),52.91(s),11.34(s).
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J6)，白色固体，产率30％，mp:230-231℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.86–7.77(m,4H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(s,1H),5.10(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.47(s),148.05(s),142.54(s),138.26(s),133.15(s),126.68(dd,J＝7.3,3.6Hz),126.12(s),125.96(s),124.16(q,J＝32.0Hz),123.42(s),119.65(s),119.46(s),110.03(s),104.09(s),52.95(s),11.33(s).
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J7)，白色固体，产率44％，mp:150-152℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.28(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),6.54(s,1H),5.09(s,2H),2.25(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.49(s),163.31(s),160.88(s),149.00(s),143.57(s),142.05(s),137.05(s),132.30(q,J＝31.8Hz),130.39(d,J＝3.0Hz),127.32(d,J＝8.1Hz),124.20(s),122.62(s),121.48(s),117.02(q,J＝4.9Hz),116.13(s),115.84(d,J＝21.5Hz),103.04(s),102.54(s),52.79(s),11.24(s).
N-(3-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J8)，白色固体，产率30％，mp:167-169℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),7.84–7.72(m,2H),7.58(dt,J＝11.5,2.0Hz,1H),7.35(dt,J＝17.8,8.3Hz,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),6.91(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.01(s,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.40(s),163.81(s),163.27(s),161.41(s),160.85(s),148.79(s),141.98(s),140.75(d,J＝11.1Hz),131.03(d,J＝9.5Hz),130.48(d,J＝3.0Hz),127.32(d,J＝8.1Hz),115.88(d,J＝21.4Hz),115.43(d,J＝2.5Hz),110.59(d,J＝21.1Hz),106.50(d,J＝26.3Hz),102.96(s),52.68(s),11.32(s).
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J9)，白色固体，产率29％，mp:244-247℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.99–7.90(m,3H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(s,1H),5.14(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.29(s),148.20(s),143.54(s),142.61(s),138.19(s),137.13(s),133.16(s),132.30(q,J＝31.8Hz),125.98(s),124.21(s),122.68(s),121.49(s),119.44(s),117.05(dd,J＝10.1,5.0Hz),116.14(s),110.08(s),104.16(s),102.59(s),53.00(s),11.29(s).
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J10)，白色固体，产率30％，mp:157-159℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),7.93–7.80(m,1H),7.57–7.48(m,1H),7.35(tt,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),6.21(s,1H),4.95(s,1H),2.19(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.20(s),148.80(s),147.63(s),144.27(s),141.97(s),131.11(s),130.46(s),127.32(d,J＝8.0Hz),126.33(s),125.57(s),123.13(s),120.44(s),116.33(s),116.01(s),106.29(s),103.02(s),52.41(s),13.72(s).
N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J11)，白色固体，产率26％，mp:180-182℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.87–7.69(m,3H),7.62–7.50(m,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),6.53(s,1H),5.04(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.71(s),163.28(s),160.86(s),148.85(s),142.01(s),139.82(s),130.87(s),130.45(s),127.70(s),127.33(d,J＝8.1Hz),124.30(s),122.41(s),119.05(s),115.99(s),115.77(s),112.19(s),103.00(s),52.67(s),11.31(s).
2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J12)，白色固体，产率26％，mp:145-147℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.11(s,1H),7.88–7.69(m,3H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),6.53(s,1H),5.04(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.67(s),163.29(s),160.87(s),148.86(s),142.00(s),139.82(s),130.60(s),130.48(d,J＝3.0Hz),130.57–129.24(m),127.32(d,J＝8.1Hz),125.86(s),123.25(s),123.15(s),120.46(s),115.97(s),115.75(s),102.96(s),52.69(s),11.30(s).
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(J13)，白色固体，产率17％，mp:247-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(dd,J＝9.1,5.0Hz,2H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),6.70(s,1H),5.04(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.67(s),159.86(s),157.47(s),147.96(s),142.49(s),138.32(s),135.40(s),133.16(s),125.96(s),121.50(d,J＝7.8Hz),119.47(s),116.05(s),115.82(s),110.00(s),104.06(s),52.85(s),11.36(s).
2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J14)，白色固体，产率29％，mp:199-201℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(s,1H),5.09(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.43(s),148.08(s),142.55(s),139.76(s),138.28(s),133.15(s),130.64(s),130.05(dd,J＝63.1,31.5Hz),125.97(s),123.28(s),123.14(s),120.51(d,J＝3.9Hz),119.45(s),115.78(dd,J＝7.6,3.6Hz),110.04(s),104.08(s),52.90(s),11.33(s).
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (5)
1.1,3-二取代吡唑类衍生物，其药学上可接受的盐，其特征在于，是下列化合物之一：
J5：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺、
J10：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺、
J13：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺、
J14：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。
2.如权利要求1所述的1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，以取代苯胺1为起始原料，与氯乙酰氯缩合得中间体2；以取代苯甲醛3为另一起始原料，经羟醛缩合、环合得吡唑中间体5，与中间体2经取代得目标化合物J；
合成路线如下：
其中，
J5:R1＝4-CN,R2＝3-F；J10:R1＝4-F,R2＝3-Cl-2-F；J13:R1＝4-CN,R2＝4-F；J14:R1＝4-CN,R2＝3-CF3；
试剂与反应条件：(a)氯乙酰氯/三乙胺/二氯甲烷，20～30℃，1～2小时；(b)吗啉三氟乙酸盐/丙酮，80～90℃，60～80小时；(c)对甲苯磺酰肼/氢氧化钠/乙腈，45～55℃，10～15小时；(d)氢化钠/N,N-二甲基甲酰胺，20～30℃，10～15小时。
3.如权利要求2所述的1,3-二取代吡唑类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以取代苯胺1为起始原料，加入二氯甲烷、三乙胺，冰水浴下逐滴加入氯乙酰氯，20～30℃反应1～2小时，反应液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶得中间体2，所述取代苯胺1、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)；
当反应物1为3-氟苯胺时，得目标中间体2a：2-氯-N-(3-氟苯基)-乙酰胺；
当反应物1为4-氟苯胺时，得目标中间体2b：2-氯-N-(4-氟苯基)-乙酰胺；
当反应物1为3-三氟甲基苯胺时，得目标中间体2c：2-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺；
当反应物1为2-氟-3-氯苯胺时，得目标中间体2d：2-氯-N-(2-氟-3-氯苯基)-乙酰胺；
(2)将取代苯甲醛3和吗啉三氟乙酸盐用丙酮溶解，加热至80～90℃反应60～80小时，反应液冷却至室温，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得中间体4，所述取代苯甲醛3与吗啉三氟乙酸盐的摩尔比为5：(1～1.5)；
当反应物3为4-氰基苯甲醛时，得目标中间体4a：4-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈；
当反应物3为4-氟苯甲醛时，得目标中间体4b：4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮；
(3)将中间体4和对甲苯磺酰肼加入到乙腈中，45～55℃反应3～4小时后，加入氢氧化钠固体，反应10～15小时，反应液冷却后加入乙酸乙酯，水洗3次，减压蒸除溶剂，残留物柱层析得中间体5，所述中间体4、对甲苯磺酰肼及氢氧化钠的摩尔比为1:(1.1～1.3):(1.5～2)；
当中间体4为4a时，得目标中间体5a：3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；
当中间体4为4b时，得目标中间体5b：3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑；
(4)将中间体5溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，投入氢化钠，室温搅拌0.5～1小时，加入中间体2，20～30℃反应10～15小时后，将反应液倾入水中，析出固体，过滤，柱层析纯化得目标产物I，所述中间体4、中间体2及氢化钠的摩尔比为1:(1～1.2):(3～4)；
当反应物为2a，5a时，得目标产物J5：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
当反应物为2b，5a时，得目标产物J13：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺；
当反应物为2c，5a时，得目标产物J14：2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
当反应物为2d，5b时，得目标产物J10：N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。
4.如权利要求1所述的1,3-二取代吡唑类衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。
5.一种适于口服或胃肠外给药的抗肿瘤药物组合物，包含权利要求1所述的1,3-二取代吡唑类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
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