KR20030077551A - 항종양제로서의 테트랄론 유도체 - Google Patents

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KR20030077551A KR10-2003-7007640A KR20037007640A KR20030077551A KR 20030077551 A KR20030077551 A KR 20030077551A KR 20037007640 A KR20037007640 A KR 20037007640A KR 20030077551 A KR20030077551 A KR 20030077551A
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그로스만아델베르트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

화학식 I 의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y 가 하기 정의된 의미를 가진 화합물, 및 상기 화합물 및 HDAC 저해 활성을 가진 상기 화합물을 함유하는 제약물의 제조 방법. R1 은 수소, (1-4C)알킬, COOH, COO(1-4C)알킬로부터 선택되며; R2, R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴옥시-, 아릴알킬옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노-, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, (1-4C)알카노일아미노-, 또는 아릴기, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (1-3C)알킬렌디옥시 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (3-5C)알킬렌 사슬을 형성할 수 있으며, Y 는 -CH2-CH2- 이며, X 는 포화이거나 또는 1 개 또는 2 개의 이중결합 또는 1 개 또는 2 개의 삼중 결합 또는 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중 결합으로 불포화될 수 있으며, 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 (3-7C)시클로알킬 고리에 의해 차단될 수 있는 탄소수 4 내지 10 의 알킬렌 사슬이다.

Description

항종양제로서의 테트랄론 유도체{TETRALONE DERIVATIVES AS ANTITUMOR AGENTS}
전사 조절은 세포 분화, 증식, 및 에이팝토시스에서의 주요 사건이다. 유전자 세트의 전사적 활성화는 세포 운명을 결정하며, 상기 이유 때문에 전사는 각종 인자들에 의해 엄격하게 조절된다. 과정과 관련된 이들 조절 메카니즘 중 하나는 DNA 의 3 차 구조의 변경으로, 이는 전사 인자들의 그의 목적 DNA 단편에 대한 접근성을 조절하여 전사에 영향을 미친다. 뉴클레오좀의 완결성 (integrity) 코어 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절된다. 과아세틸화 상태에서는, 뉴클레오좀이 빽빽하게 압축되어 있어서, 전사가 허용되지 않는다. 한편, 뉴클레오좀은코어 히스톤의 아세틸화에 의해 이완되어 전사가 허용된다. 히스톤의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸 전이효소 (HAT) 및 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 활성의 균형에 의해 운용된다. 최근, HDAC 저해제가, 대장암, T-세포 림프종 및 적백혈구를 포함하는 암세포의 몇몇 유형에서 성장 및 에이팝토시스를 저지하는 것으로 발견되었다. 에이팝토시스가 암 진행의 주요 인자로 제공되므로, HDAC 저해제가 에이팝토시스의 암 치료를 위한 효과적인 유도체로서 유망한 약제이다.
HDAC 저해제의 여러 가지 구조 계열이 당 분야에 공지되었으며, 문헌 [Marks, P.M., 등, J. Natl. Cancer Inst. 15 (2000) 1210-1216] 에 요약되었다. HDAC 저해 활성을 가진 히드록삼산 화합물이 또한 WO 98/55449 및 US 특허 제 5,369,108 호에 기재되었다.
(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드가 그의 HDAC 저해 활성에 기인하는 항 세포 증식 특성을 가졌음이 발견되었다. 본 출원에 기재된 여러 가지 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드의 HDAC 저해 활성은 SAHA (수베로일아닐리드 히드록삼산으로, HDAC 저해 활성을 나타냄 (US 특허 제 5,369,108)) 보다 월등하다.
본 발명은 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 상기 화합물들은 항 세포 증식 활성, 예컨대 항암 활성을 가진 것으로 발견되었으며, 따라서, 인체 또는 동물 신체의 치료 방법에서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드의 제조 방법, 상기를 함유하는 약제학적 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항 세포 증식 효과 생산 용도의 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I 의 신규한 화합물 및 항종양제로서의 그의 용도에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 수소, (1-4C)알킬, COOH, COO(1-4C)알킬로부터 선택되며;
R2, R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴옥시-, 아릴알킬옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노-, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, (1-4C)알카노일아미노-, 또는 아릴기, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (1-3C)알킬렌디옥시 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (3-5C)알킬렌 사슬을 형성할 수 있으며;
Y 는 -CH2-CH2- 이며;
X 는 포화이거나 또는 1 개 또는 2 개의 이중결합 또는 1 개 또는 2 개의 삼중 결합 또는 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중 결합으로 불포화될 수 있으며, 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 (3-7C)시클로알킬 고리에 의해 차단될 수 있는 탄소수 4 내지 10 의 알킬렌 사슬이다].
화학식 I 의 화합물의 거울상 이성질체, 그의 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산또는 염기와의 염이 본 발명에 포함된다.
화학식 I 의 특정 유도체가, 예를 들어 수화된 형태와 같이 용매화되거나 또는 용매화되지 않고 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 본 발명이 항암 활성을 가진 상기 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
화학식 I 의 바람직한 화합물은 R2 및 R5 가 수소인 것이다. 화학식 I 의 특히 바람직한 화합물은 4 개의 라디칼 R2, R3, R4 및 R5 중 3 개가 수소인 것이다.
치환기로 적합한 것은, 할로겐 원자인 경우, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이며; (1-4C)알킬인 경우, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸이며; (1-4C)알콕시인 경우, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이며; (1-4C)알킬아미노인 경우, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 이소프로필아미노이며; 디-[(1-4C)알킬]아미노인 경우, 예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 디프로필아미노이며; (1-4C)알카노일아미노인 경우, 예를 들어, 포르밀아미도, 아세트아도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이며; (1-3C)알킬렌디옥시인 경우, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시이다.
아릴기는 카르보시클릭 콘쥬게이션된 고리계, 예를 들어 페닐, 나프틸이며, 바람직하게는 페닐로서, 비치환이거나, 또는 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴알킬옥시-, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬] 아미노-, 또는 상기 정의된 바와 같은 (1-4C)알카노일아미노기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 가진 5 또는 6 원 시클릭 콘쥬게이션된 고리계이며, 예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 푸릴 또는 피롤릴, 또는 (anulated) 2 환 콘쥬게이션된 고리계, 예컨대 인돌릴-, 퀴놀릴- 또는 이소퀴놀릴- 로서, 비치환이거나, 또는 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴알킬옥시-, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, 또는 상기 정의된 바와 같은 (1-4C)알카노일아미노기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 것이다.
아릴알킬옥시 라디칼의 바람직한 기는 벤질옥시이다.
바람직한 (3-7C) 시클로알킬 고리는 시클로프로필 또는 시클로부틸로서, 고리는 1,1'-연결에서 사슬에 결합된 것이다.
사슬 X 의 바람직한 기는 -(CH2)n- 및 -CH=CH-(CH2)n-2- 로서, 여기서 n 은 3 내지 7 의 정수이며, 가장 바람직하게는 4 내지 6 의 정수이다. 다른 바람직한 기는 -(CH2)n-1-, CH(CH3)-, -(CH2)n-1, -C(CH3)2- 또는 -(CH2)n-1-C(-CH2CH2-)- 로서, 여기서 n 은 3 내지 7 의 정수이며, 가장 바람직하게는 4 내지 6 의 정수이다.
본 발명의 심화된 국면에 따르면, 약제학적으로 유효한 양의, 화학식 I 의하나 이상의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 조성물은, 예를 들어 경구 투여용으로 적합한 형태로서는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐로서, 및 비경구 투여용 (정맥 내, 경피, 근육 내, 혈관 내 또는 주입을 포함) 으로서는 멸균수, 현탁액 또는 에멀션으로서, 국부용으로서는 연고 또는 크림으로서, 직장 투여용으로서는 좌제의 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 직장으로, 예를 들어, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사용 용액의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 그의 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물 또는 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 에멀션화, 트래핑, 코팅 정제 제조, 또는 동결건조 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 치료적으로는 불활성인, 무기성 또는 유기성 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 식물유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴 (poll) 이다. 활성 물질의 성질에 따라서는, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스이다. 주사제용으로 적합한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌제용으로 적합한 담체는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 세미액체 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 용매화제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 당화제, 착색제, 감미제, 삼투압 조절용 염, 버퍼, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I 의 것 외의 추가적인 활성 성분을 포함하는, 기타의 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드는 일반적으로 동물의 체표면적 제곱미터 당 5 - 5000 mg 의 범위, 즉, 약 0.1 - 100 mg/kg 의 단위 투여량으로 온혈 동물이 투여되며, 상기는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량으로 제공된다. 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태는 일반적으로, 예를 들어 1 - 250 mg 의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 1 - 100 mg/kg 범위의 1 일 단위 투여량이 사용된다. 그러나, 1 일 투여량은 처리될 숙주, 특히 투여 경로 및 치료될 질병의 심각성에 따라 변화되어야 한다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 실무자에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 국면에 따르면, 이후에 정의되는 화학식 I 의 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드 유도체가, 치료법에 의해 인체 또는 동물 신체의 치료 방법용으로 제공된다. 본 발명이 화합물이 그의 히스톤 탈아실효소 저해 활성에 기인하는 항 세포 증식 특성이 있음을 발견했다.따라서, 본 발명의 화합물은 악성 세포의 증식 치료 방법에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항 증식 효과를 제공함으로써, 암치료, 특히 유방, 폐, 대장, 직장, 위장, 전립선, 방광, 췌장 및 난소의 암 치료에서 유용할 것으로 전망된다. 또한, 본 발명의 유도체는 백혈병, 림프성 악성 종양 및 고체 종양, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직에서의 암종증 및 육종에 대한 활성을 보유한다.
따라서, 본 발명의 상기 국면에 따르면 화학식 I 의 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드 유도체, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 그의 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항 세포 증식 효과가 있는 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 상기 국면의 또다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항 세포 증식 효과를 제공하는 방법으로서, 치료 등의 필요성에서 상기 정의된 바와 같은 유효량의 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드 유도체를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 정의된 항 세포 증식 치료는 단독적인 치료법이거나, 또는 본 발명의 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드 유도체에 추가로, 하나 이상의 기타 항종양 물질, 예를 들어, 유사 분열 저해제, 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine); 알킬화제, 예를 들어 시스 플라틴 (cic-platin), 카르보플라틴 (carboplatin) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 미소관 조립 저해제, 예컨대, 파클리택셀 (paclitaxel) 또는 기타 택산 (taxne); 암종증 대사길항제, 예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는, 예를 들어, 인터킬레이팅 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 (adriamycin) 및 블레오마이신 (bleomycin); 면역증강제, 예를 들어 트라스투주마브 (trastuzumab); DNA 합성 저해제, 예를 들어, 겜시타빈; 효소, 예를 들어 아스파라기나아제; 토포아이소머라아제 저해제, 예를 들어 에토포시드; 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 또는 예를 들어 항안드로겐제, 예컨대 (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드, 또는 기타 치료제 중 선택되는 하나 이상의 다른 항종양 물질을 포함할 수 있으며, 원리는 예를 들어 문헌 [Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 제 5 판, Lippincott-Raven Publishers (1997)] 에 기재되었다. 상기의 연대적인 치료 (conjoint treatment) 는 치료의 개별적인 성분의 동시적, 순차적 또는 별도의 투여량으로 달성될 수 있다. 본 발명의 상기 국면에 따라, 상기 정의된 화학식 I 의 (1-옥소-1,2,3,4,-테트라히드로-나프탈렌-2-일) -알칸산 히드록사미드 유도체, 및 암의 연대 치료를 위해 상기 기재된 바와 같은 부가적인 항종양 물질을 함유하는 약제학적 제품이 제공된다.
화학식 I 의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예는, 생리학적으로 허용되는 염기와의 염이다. 다른 것들 중에서도 상기 염들은, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 알킬암모늄염, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 테트라메틸암모늄염일 수 있다.
라세미 화합물을 그의 거울상 이성질체로 분리하는 것은 적합한 용출물과 함께 적합한 광학 활성 정지상을 사용하는 분석용의 반조제 또는 조제 스케일 상의 크로마토그래피로 수행될 수 있다. 적합한 광학 활성 정지상에는, 실리카 (예를 들어, ChiraSperTM, Merck; ChiralpakTMOT/OP, Baker), 셀룰로오스 에스테르 또는 카르바메이트 (예를 들어, ChiracelTMOB/OY, Baker) 또는 기타 (예를 들어, CrownpakTM, DaicelTM또는 ChiracelTMOJ-R, Baker) 가 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 다른 광학 활성 화합물 예를 들어, 캄퍼르술폰산 또는 브루신과 함께 화학식 I 의 화합물로부터 부분입체이성질 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질 화합물의 분리한 후, 광학 활성제로부터의 분리하는 것과 같은, 거울상 이성질체의 기타 분리 방법이 또한 적용될 수 있다. 순수하거나 또는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 I 의 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질의 사용으로 수득가능하다.
본 발명의 화합물의 제조:
화학식 I 의 화합물은 실시예에 인용된 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York] 과 같은 표준 교과서) 및 참고문헌에 기재된 공지된 방법, 즉, 공지된, 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에 제조될 수 있다. 본원에 상세히 언급되지 않은 공지된 변형 방법을 사용할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 화학적으로 관련된 화합물 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 더욱이, 화학식 I 의 화합물은 공지된 방법에 의해 화학식 I 의 또다른 화합물로 변환될 수 있다.
상기 방법으로 화학식 I 의 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-알칸산 히드록사미드 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 경우, 본 발명의 또다른 형태로서 제공되며, 달리 언급하지 않는 한, X, Y, Rl, R2, R3, R4, R5 및 n 가 상기 정의된 임의의 의미를 갖는 하기의 대표적인 실시예로 상술된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법으로 수득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 첨부된 비한정적인 실시예에 기재되어 있다. 대안적으로는, 필요한 출발 물질은 유기화학자의 일반적인 기술 범위 내에서의 유사한 방법에 의해 수득가능하다.
(A) 화학식 I 의 화합물의 한 가지 바람직한 제조 방법은 화학식 II 의 화합물의 탈보호화이다:
[식 중, PG 는 적합한 보호기이며, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다].
화학식 II 의 화합물은 신규하며, 본 발명에 포함된다.
적합한 보호기 PG 는, 예를 들어 벤질-, p-메톡시벤질-, tert-부틸옥시카르보닐-, 트리틸-, 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴- 또는 디메틸-tert-부틸실릴기이다. 탈보호의 반응 조건은 보호기의 유형에 따라 가변적이다. 보호기가 벤질- 또는 p-메톡시벤질기인 경우, 수행되는 반응은 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중에서, 탄소, 황산바륨, 또는 탄산바륨과 같은 적합한 담체 상의 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 플라티늄의 존재 하에 상온 및 상압에서의 수소화분해이다. 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐- 또는 트리틸기인 경우, 반응은 -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 상온의 온도에서 산의 존재 하에 수행된다. 산은 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디옥산 중의 염산 용액, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 용액일 수 있다. 보호기가 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴- 또는 디메틸-tert-부틸실릴기인 경우, 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 나트륨 플루오라이드 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 불소원의 존재 하에 수행된다.
R1 이 COOH 인 화학식 II 의 화합물은 R1 이 COO(1-4C)알킬인 화학식 II 의 화합물로부터 에스테르 부분의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 변환을 달성하기 위해 수행되는 반응은 (1-4C)알킬기의 유형에 따라 좌우된다. (1-4C)알킬기가 메틸 또는 에틸기인 경우, 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중의 염기, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행된다. (1-4C)알킬기가 tert-부틸기인 경우, 반응은 산, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중의 염산 용액, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 존재 하에 수행된다.
R1 가 H 인 화학식 II 의 화합물은 R1 이 COOH 인 화학식 II 의 화합물로부터 열 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있다. 이는 불활성 용매 중에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 5 내지 9 시간 동안 60℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 에서 가열하여 수행될 수 있다.
R1 이 (1-4C)알킬 또는 COO(1-4C)알킬인 화학식 II 의 화합물은 화학식 III 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물을 적합한 염기의 부재 또는 존재 하에 반응시켜 수득할 수 있다:
[식 중, R2, R3, R4, R5 및 Y 는 상기 의미를 가지며, G1 은 (1-4C)알킬 또는 COO(1-4C)알킬이다],
[식 중, A 는 치환기이며, PG 가 상기 정의된 의미를 가지며, X 는 상기 의미를 갖는다].
적합한 치환기 A 는, 예를 들어, 할로게노, 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-p-술포닐옥시기이다. 적합한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘,4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로 [5.4.0] 운데스-7-엔, 또는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
반응은 통상적으로 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알카놀 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극자성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-에틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재 하에 수행된다. 반응은 통상적으로, 10℃ 내지 250℃ 의 온도 범위, 바람직하게는 50 - 150 ℃에서 수행된다.
R1 이 수소, (1-4C)알킬 또는 COO(1-4C)알킬인 화학식 II 의 화합물은 또한 화학식 V 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응으로 수득될 수 있다:
[식 중, R2, R3, R4, R5, X 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 가지며, G2 는 수소, (1-4C)알킬 또는 COO(1-4C)알킬이다],
[식 중, PG 는 상기 기재된 바와 같은 적합한 보호기이다].
상기 반응은 전형적으로는 2 단계 1 용기 과정을 포함한다. 제 1 단계에서, 화학식 V 의 카르복실레이트는 활성화된다. 상기 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란 중에서, 활성화제의 존재 하에 수행된다. 적합한 산의 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 산과 무기산 염화물의 반응으로 형성되는 아실 염화물, 예를 들어 티오닐 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응으로 형성되는 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀의 반응으로 형성되는 에스테르; 산과 N-히드록시벤조트리아졸의 반응으로 형성되는 활성 에스테르; 아실 아자이드, 예를 들어 산과 아자이드, 예컨대 디페닐포스포릴 아자이드의 반응으로 형성되는 아자이드; 아실 시아나이드, 예를 들어 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드의 반응으로 형성되는 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드의 반응 생성물, 또는 산과 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드의 반응 생성물이다. 반응은 -30℃ 내지 60℃, 통상적으로는 0℃ 이하에서 수행된다. 제 2 단계에서, 히드록실아민은 활성화에 사용되는 온도에서 용액에 첨가되며, 온도는 서서히 상온으로 조정된다. 상기 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 원칙적으로, 펩티드 화학에 사용되는 아미드의 모든 합성 방법은, 예를 들어 문헌 ["Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Vol.XV/1 및 XV/2] 에 기재되어 있으며, 이용가능하다.
화학식 V 의 화합물은 화학식 VII 의 화합물로부터 가수분해에 의해 제조된다:
[식 중, X, Y, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 의미를 가지며, G3 는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R6 는 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸기 또는 벤질기이다].
가수분해가 수행되는 조건은 기 R6 의 성질에 따라 가변적이다. R6 가 메틸 또는 에틸기인 경우, 반응은 염기, 예를 들어 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨의 존재 하에 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행된다. R6 가 tert-부틸기인 경우, 반응은, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디옥산 중의 염산 용액, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 중에서 수행된다. R6 가 벤질기인 경우, 반응은 탄소와 같은 적합한 담체 상의 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 플라티늄의 존재 하에 수소화에 의해 수행된다.
화학식 VII 의 화합물은, 적합한 염기의 부재 또는 존재 하에 화학식 VIII 의 화합물로부터 화학식 IX 의 화합물과의 반응에 의해 제조된다:
[식 중, R2, R3, R4, R5, Y 및 G3 는 상기 정의된 의미를 갖는다],
[식 중, A, X 및 R6 는 상기 정의된 의미를 갖는다].
적합한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로 [5.4.0] 운데스-7-엔, 또는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 수소화물, 예를 들어 나트륨 히드라이드이다.
반응은 통상적으로 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알카놀 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극자성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N­디메틸아세트아미드, N-에틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재 하에 수행된다. 반응은 통상적으로 예를 들어, 10 내지 250℃, 바람직하게는 50 - 150℃ 의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 VII 의 화합물의 제조 방법은 또한 문헌 [Ugi, I., 등, Liebigs Ann. Chem. 641 (1961) 63-70] 에 기재되어 있다.
(B) 화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 제조 방법은 화학식 V 의 화합물과 히드록실아민의 반응이다.
상기 반응은 전형적으로는 2 단계 1 용기 과정을 포함한다. 제 1 단계에서, 화학식 V 의 카르복실레이트가 활성화된다. 상기 반응은 활성화제의 존재 하에 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 산의 적합한 반응성 유도체는, 산과 무기산 염화물, 예를 들어 티오닐 클로라이드의 반응으로 형성되는 아실 클로라이드와 같은 아실 할라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응으로 형성되는 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀의 반응으로 형성되는 에스테르; 산과 N-히드록시벤조트리아졸의 반응으로 형성된 활성 에스테르; 아실 아자이드, 예를 들어 산과 아자이드, 예컨대 디페닐포스포릴 아자이드의 반응으로 형성되는 아자이드; 아실 시아나이드, 예를 들어 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드의 반응으로 형성되는 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드의 반응 생성물, 또는 산과 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드의 반응생성물이다. 반응은 -30℃ 내지 60℃, 통상적으로는 0℃ 이하의 온도에서 수행된다. 제 2 단계에서, 히드록실아민은 활성화에 사용되는 온도에서 용액에 첨가되며, 상기 온도는 상온으로 서서히 조정된다. 상기 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 원칙적으로, 펩티드 화학에서 사용되는 아미드의 모든 합성 방법, 예를 들어, 문헌 ["Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)", Vol. XV/1 및 XV/2] 에 기재된 방법이 응용가능하다.
(C) 화학식 I 의 화합물의 바람직한 제 3 의 제조 방법은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 X 의 화합물과 히드록실아민의 반응을 포함한다:
[식 중, X, Y, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 의미를 가지며, G4 는 수소 또는 (1-4C)알킬기 또는 COO-t-부톡시이며, R7 은 (1-4C)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다].
반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 0℃ 내지 100℃ 의 온도 범위, 통상적으로는 상온 부근의 온도에서, pH 10 내지 12 에서 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들어, 알콜레이트, 예를 들어 나트륨 메틸레이트이다. 화학식 X 의 화합물은 화학식 VII 의 화합물에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 제조된다.
본 발명은 다른 언급이 없는 한, 비한정적인 하기 실시예에 의해 상술될 것이다:
(i) 진공 중의 회전증발기에 의해 증발을 수행하고, 건조제와 같은 잔류 고체를 여과로써 제거한 후 워크-업 과정을 수행했다;
(ii) 질소와 같은 불활성 기체의 압력 하에 18 - 25℃ 의 범위인 상온에서 조작을 수행했다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래쉬 과정에 의함) 및 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 E. Merck, Darmstadt, Germany 사에서 입수가능한 Merck Kieselgel silica 또는 Merck LichroprepTMRP-18 reversed-phase silica 상에서 수행했다;
(iv) 수율은 상세한 기재를 위해서만 제공되며, 수득가능한 최대값은 아니다;
(v) Buechi 510 융점 장치를 사용하여 융점을 결정했다.
(vi) 화학식 I 의 최종 생성물의 구조는 핵 (일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인했다;
(vii) 중간체는 일반적으로 완전히 특징화하지 않았으며, 순도는 얇은막 크로마토그래피 (TLC) 에 의해 수득했다;
(viii) 하기 약어들을 사용했다:
DMF, N,N-디메틸포름아미드;
DMSO, 디메틸술폭시드;
THF, 테트라히드로푸란;
MeOH, 메탄올;
HCl, 염산;
NaH, 나트륨 히드라이드;
CH2Cl2, 디클로로메탄;
H2S04, 황산
sat. 포화
sol., 용액
rt, 실온
실시예 1:
5-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록사미드 (1d)
환류 중의 5.0 g (22.9 mmol) 의 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1a) (Pradeep, K., and Saravanan, K., Tetrahedron 54 (1998) 2161-2168) 및 5.79 g 의 에틸-5-브로모-펜타노에이트 (27.7 mmol) 의, 10 mL 에탄올 중의 용액에 금방 제조한 0.53 g 나트륨의 15 mL 에탄올 중 용액을 첨가했다. 환류에서 10 시간 후, 충분한 양의 물을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 3.85 g KOH 의 7 ml MeOH 및 5 mL H20 중 용액에 용해시키고, 10 시간 더 환류시켰다. 냉각 후, 용액을 25 mL 의 빙냉 4N HCl 에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 용매의 증발로 미정제 5-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 (1b)을 수득하여, 100 mL MeOH 에 용해시켰다. 몇 방울의 H2S04를 첨가하고, 용액을 밤새 환류시켰다. 소정의 중탄산나트륨 용액을 첨가한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 1.9 g 의 메틸-(5-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜타노에이트) (1c) 를 수득했다. 1.6 g (23 mmol) 히드록실아민 히드로클로라이드의 40 mL MeOH 중 용액에, 나트륨 0.8 g (35 mmol) 의 30 mL 의 MeOH 중 용액 15 mL 를 첨가했다. 여기에, 3.0 g (11.5 mmol) 메틸-(5-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜타노에이트) (1c) 의 20 mL MeOH 중 용액을 첨가한 후, 15 mL 의 나트륨 메틸레이트 용액을 남겼다. rt 에서 6 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 2N HCl 로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출했다. 증발 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.2 g 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다, MS (APCI): 260.1 (M-1).
실시예 2:
5-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드 (2d)
실시예 1에서 1b 에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 5-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 (2b) 을 6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2a) (Basu, B., 등, Synth. Commun., 11, 10, 1981, 803-810) 로부터 제조했다. 6.6 g (24.3 mmol) 의 1b 를 140 mL 의 CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액에 3.3 mL 트리에틸아민, 6.9 g 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드, 3.0 g 의 0-벤질히드록실아민 및 또다른 10.2 mL 의 트리에틸아민을 차례로 첨가했다. 밤새 교반한 후, 용액을 2N HCl 로 세척한 후, sat. NaCl sol. 로 세척하고 증발시켰다. 디에틸 에테르 처리로, 8.5 g 의 5-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 벤질옥시-아미드 (2c) 를 밝은 결정으로 수득했다. 0.5 g 의 2c 를 메탄올 중에서 촉매로서 Pd/BaCO3/Pb 를 사용해 수소화로 수득하고, 증발 후 디에틸에테르 처리로 0.3 g 의 표제 화합물을 수득했다, MP 118 - 120℃.
2d 의 거울상 이성질체를, Chiracel 0J-R 및 물/메탄올을 이동상으로 사용하는 반조제 HPLC 를 사용하여 분리했다. 순도를 분석용 HPLC (물 35/메탄올 65 v/v를 0.6 ml/분의 유속으로 사용하며, 5 ㎕ 의 샘플을 주입하는 Chiracel OJ-R 칼럼 [15cm, 4.6mm, 입자 크기 5 ㎛) 로 측정했다. 각각의 거울상 이성질체의 %ee 및 체류 시간은 각각 17.53 분 (91%ee) 및 21.96 분 (84%ee) 였다.
실시예 3:
6-(6-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드 (3c)
6-(6-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 (3b) 을, 실시예 1 에서의 1b 에 대한 것과 유사한 방법으로, 에틸-6-브로모-헥사노에이트 대신 에틸-6-브로모-헥사노에이트를 사용하여 6-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3a) (W0 98/54350) 로부터 제조했다. CH2Cl220 mL 중의 3b 1.6 g 에, 트리에틸아민 3.7 mL 및 1.5 g 9 g 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드를 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 1.7 g 의 O-트리틸히드록실아민을 첨가하고, 교반을 밤새 지속했다. 용액을 2N HCl 로 추출하고 증발시켜, 2.9 g 의 오일을 수득했다. 이를 20 mL 의 CH2Cl2및 10 mL 의 트리플루오로 아세트산에 재용해시키고, 4 시간 동안 교반했다. 물로 세척한 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 칼럼-크로마토그래피에 적용시켜 60 mg 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다, MS (APCI): 308.1 (M-1).
실시예 4:
6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드 (4c)
0.7 g NaH 의 무수 THF 40 mL 중 현탁액에, 20 mL 의 THF 중 4.0 g 의 2-메틸-1-테트랄론을 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 10 mL 의 THF 중 5.5 g 의 에틸-6-브로모-헥사노에이트를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 50 mL 의 MeOH 및 20 mL 의 H2O 중의 수산화칼륨 4.16 g 의 용액에 용해시키고, 밤새 가열하고 환류시켰다. MeOH 의 증발 후, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하고, 2 N HCl 로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 다시 추출했다. 상기 제 2 추출물을 증발시켜 4.2 g 의 미정제 6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 (4a) 을 수득했다. 실시예 3 에서 3b 으로부터 3c 로의 전환에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로, 4a 를 표제 화합물인 4c 로 전환시켰다. 4c 는 오일이다, MS (APCI): 288.1 (M-l).
4c 의 거울상 이성질체를 Chiracel 0J-R 및 물/메탄올을 이동상으로 사용하는 반조제 HPLC 로 분리했다. 순도는 분석용 HPLC (물 40/ 메탄올 60 v/v을 0.6 ml/분의 유속으로 사용하며, 10 ㎕ 의 샘플을 주입하는 Chiracel 0J-R 칼럼 [15cm, 4.6mm, 입자 크기 5 ㎛])로 측정했다. 각각의 거울상 이성질체의 %ee 및 체류 시간은 각각 20.25분 (87%ee) 및 16.75 분 (100%ee) 였다.
실시예 5:
6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드(5c)
6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드 (5a) 를 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1a) 로부터, 실시예 3 에서 3a 로부터 3c 로의 전환에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 제조했다. 최종 단계에서의 수율은 10% 였다, MS (APCI): 274.1 (M-1).
실시예 6:
5-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드 (6b)
0.86 g NaH 의 40 ml 무수 THF 중 현탁액에 20 ml THF 중 2-메틸-1-테트랄론 5.0 g 을 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 20 mL THF 중 7.5 g 에틸-5-브로모-펜타노에이트를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류했다. 냉각된 혼합물에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 증발시켜 미정제 에틸-5-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜타노에이트 (6a) 를 수득해, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.6 g 의 순수한 6a 를 수득했다. 실시예 1 에서 1c 로부터 1d 로의 전환에서와 유사한 방법으로 6a 를 6b 로 전환시켰다. 6b 를 오일로서 수득했다, MS (APCI): 274.1 (M-1).
6b 의 거울상 이성질체를 Chiracel OJ-R 및 물/메탄올를 이동상으로 사용하는 반조제 HPLC로 분리했다. 순도는 분석용 HPLC (물 40/메탄올 60 v/v 을 0.6 ml/분의 유속으로 사용하며, 10 ㎕ 의 샘플을 주입하는 Chiracel 0J-R 칼럼 [15cm, 4.6mm, 입자 크기 5 ㎛])로 측정했다. 각각의 거울상 이성질체의 %ee 및 체류 시간은 각각 13.86 분 (95%ee) 및 11.48 mm (100%ee) 였다.
실시예 7:
6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥스-5-엔산 히드록시아미드 (7c)
-78℃ 에서 40 mL THF 중의 1.55 mL 디이소프로필아민에 4.36 mL n-부틸리튬 (2.5 M) 의 헥산 중 용액을 첨가했다. 10 분 후, 5 mL THF 중의 1.63 g 2-메틸-1-테트랄론을 첨가하고, 용액을 50 분 동안 교반했다. 이어서, 5 mL THF 중의 1.60 g 의 6-옥소-헥산산 메틸 에스테르를 적가하고, 15 분 동안 교반을 지속했다. 이후, 냉각조를 치우고, 혼합물을 rt 에 도달하게 했다. Conc. 암모니아 클로라이드 sol. 를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 0.8 g 의 6-히드록시-6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 메틸 에스테르 (7a) 를 수득했다. 2.5 g 의 상기 알콜 8a 를 50 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2.27 mL 트리에틸아민을 첨가했다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 20 mL 디클로로메탄 중의 메탄술폰산 무수물 2.86 g 을 적가했다.적가 완료 후, 냉각조를 치우고 교반을 밤새 지속했다. 용액을 2N HCl 및 물로 세척하고, 분리하여, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물 및 1.6 g 의 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데센-7-엔 (DBU) 을 60 mL 톨루엔에 용해시키고, 24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 2N HCl 에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 증발 및 칼럼 크로마토그래피로 0.6 g 의 6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥스-5-엔산 메틸 에스테르 (7b) 를 수득했다. 실시예 1 에서 1c 로부터 1d 로의 전환에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 7b 를 7c 로 전환시켰다. 7c 를 오일로서 수득했다, MS (APCI): 286.1 (M-1).
실시예 8:
5-(5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록사미드 (8f)
5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.34 g; 8a) (Genet, J.P., 등, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 4559-4562) 를, 실시예 3 에서 3a 의 전환에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 에틸-6-브로모-헥사노에이트를 처리했다. 그 결과, 6-(5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 (8b) 및 2-(5-카르복시-펜틸)-5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (8c) 의 약 1:1 혼합물을 수득했다. 산들의 상기 혼합물을, 실시예 2 에서 2b 로부터 2c 로의 전환에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 O-벤질히드록실아민을 처리했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 분리되지 않는 2-(5-벤질옥시카르바모일-펜틸)-5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (8d) 및 6-(5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 벤질옥시-아미드 (8e) 의 혼합물을 수득했다. 상기 혼합물을 메탄올 중에서 Pd/C/BaSO4를 촉매로 사용하여 수소화시켰다.
생성된 원료 생성물을 LC/MS 로 정제했다. 질량수 305 의 분획을 수집하여 표제 화합물을 수득했다, MS (APCI): 306.1 (M+1).
실시예 9:
2-(5-히드록시카르바모일-펜틸)-5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (9a).
실시예 8 에 기재된 것과 동일한 LC/MS 분리로부터, 질량 377 의 분획을 수집하여, 표제 화합물을 수득했다, MS (APCI): 378.3 (M+1).
실시예 10:
2-(7-히드록시카르바모일-헵틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10d)
5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10a) 를 일반적인 방법으로 5,7-디메틸-1-테트랄론으로부터 제조했다. 환류에서의 30 mL 에탄올 중 3.5 g 의 10a 및 4.5 g 의 메틸-8-브로모-옥타노에이트의 용액에 금방 제조한 0.35 g 나트륨의 15 mL 에탄올 중 용액을 첨가했다. 환류 15 시간 후, 에탄올을 증발시키고, 디클로로메탄 및 물을 첨가했다. 분리 및 칼럼 크로마토그래피 후, 4.0 g 의 황색 오일을 수득했다. 상기 잔류물을 10 mL 의 물 및 10 mL 의 MeOH 중의 690 mg KOH 의 용액에 용해시키고, 13 시간을 더 환류시켰다. 냉각 후, 용액을 2N HCl 로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출했다. 용매의 증발로 미정제 2-(7-카르복시-헵틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10b)를 잔류물로 수득하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제해 1.2 g 의 10b 를 수득했다. 630 mg 의 산 10b 를 10 mL 의 디에틸에테르 및 0.3 mL 의 N-메틸모르폴린에 용해시키고, 0.33 mL 의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가한 후, 270 mg 의 O-벤질히드록실아민을 첨가했다. 일반적인 워크업으로 600 mg (71%) 의 2-(7-벤질옥시카르바모일-헵틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10c) 를 수득했다.실시예 2 에서 2c 를 2d 로 전환시키는 것과 유사한 방법으로 10c 를 표제 화합물로 전환시켰다, MS (APCI): 402.52 (M-1).
실시예 11:
실시예 1 - 10 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thienie Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York] 와 같은 표준 작업) 에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조했다:
a) 5-(6,7-디메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
b) 6-(6-디메틸아미노-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
c) 6-(6,7-디메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
d) 5-(6,7-디메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
e) 6-(6-디에틸아미노-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
f) 6-(2-메틸-1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일) -헥산산 히드록시아미드
g) 6-(2-메틸-1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
h) 6-(2-메틸-1-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
i) 6-(6-브로모-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
j) 5-(7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
k) 5-(5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
1) 5-(5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
m) 6-(2-메틸-1-옥소-6-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
n) 6-(2-메틸-1-옥소-6-피리딘-3-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
o) 6-(2-메틸-1-옥소-6-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
p) 5-(7-디메틸아미노-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
q) 5-(7-아미노-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
r) 6-(2,6-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
s) 5-(2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
t) 6-(2,5,8-트리메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
u) 5-(6,7-디메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
v) 2-(4-히드록시카르바모일-부틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 -나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
w) 2-(5-히드록시카르바모일-펜틸)-6-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
x) 2-(4-히드록시카르바모일-부틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산
y) 5-(7-디메틸아미노-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-펜탄산 히드록시아미드
z) 2-메틸-5-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
aa) 1-[3-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로필]-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드
bb) 5-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜트-4-엔산 히드록시아미드
cc) 6-(7-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
dd) 2-(5-히드록시카르바모일-펜틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 12:
본 발명의 화합물의 저해 특성 평가
본 발명의 화합물들의 저해 특성을 측정하기 위해, 효소의 기질로서 오메가 아세틸화 라이신의 아미노쿠마릴 유도체를 사용하는 스크리닝 검정을 계획했다. 상기 검정은 문헌 [Hoffmann, K, 등, Nucleic Acid Research 27 (1999) 2057-2058] 에 상세히 기재되어 있다. 상기에 기재된 프로토콜을 사용하여, 신규한 화합물들의 저해 효과를 10 nM 의 농도에서 결정했다. 선택된 화합물들에서 관찰된 저해율을 표 1 에 나타냈다:
표제 화합물에 해당하는 실시예 번호 8 4 2 7 9 10
10 nM 에서의 % 로 나타낸 저해 효과 72 71 64 60 57 55
동일한 검정에서, 수베르아닐로히드록삼산 (SAHA) (참고문헌 제 2 쪽) 은 10 nM 에서 42% 의 저해 효과를 나타낸다.
실시예 13:
정제 제형화
항목 성분 mg/정제
1 화합물 2d 25 100
2 무수 락토오스 73 35
3 크로스카라멜로오스 나트륨 6 8
4 Povidone K30 5 6
5 마그네슘 스테아레이트 1 1
합계 중량 140 150
화합물 2d 는 실시예 2 에 기재되어 있다.
제조 순서:
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3 을 15 분 동안 혼합한다.
2. 단계 1 에서의 분말 믹스를 20% Povidone K30 용액 (항목 4) 과 함께 과립화한다.
3. 단계 2 에서의 과립을 50℃ 에서 건조시킨다.
4. 단계 3 에서의 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
5. 항목 5 를 밀링된 단계 4 의 과립에 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
6. 단계 5 에서의 과립을 적합한 가압기에서 가압한다.
실시예 14:
캡슐 제형화
항목 성분 mg/캡슐
1 화합물 2d 50 100
2 무수 락토오스 123 148
3 옥수수 전분 35 40
4 탈크 15 10
5 마그네슘 스테아레이트 2 2
합계 충전 중량 225 300
제조 순서:
1. 적합한 혼합기에서 항목 1,2 및 3 을 15 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
참고 문헌 목록:

Claims (10)

  1. 화학식 I 의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체 및, 약제학적으로 허용되는 산 및 염기와의 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 은 수소, (1-4C)알킬, COOH, COO(1-4C)알킬로부터 선택되며;
    R2, R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴옥시-, 아릴알킬옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노-, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, (1-4C)알카노일아미노-, 또는 아릴기, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (1-3C)알킬렌디옥시 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (3-5C)알킬렌 사슬을 형성할 수 있으며;
    Y 는 -CH2-CH2- 이며;
    X 는 포화이거나 또는 1 개 또는 2 개의 이중결합 또는 1 개 또는 2 개의 삼중 결합 또는 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중 결합으로 불포화될 수 있으며, 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 (3-7C)시클로알킬 고리에 의해 차단될 수 있는 탄소수 4 내지 10 의 알킬렌 사슬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 또는 (1-4C)알킬, 또는 R 이 수소 또는 (1-4C)알킬인 COOR 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5 가 독립적으로 수소이거나 또는 이들 중 3 개가 수소이거나 또는 R2 및 R5 가 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 -(CH2)n또는 -CH=CH-(CH2)n-2- (식 중, n 은 3 내지 7 의 정수이다) 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 가 -(CH2)n-1-CH(CH3)-, -(CH2)n-1-C(CH3)2- 또는 -(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)- (식 중, n 은 3 내지 7 의 정수이다) 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물:
    5-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록사미드
    5-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
    6-(6-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
    6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
    6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
    5-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-펜탄산 히드록시아미드
    6-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥스-5-엔산 히드록시아미드
    5-(5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드
    2-(5-히드록시카르바모일-펜틸)-5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르
    2-(7-히드록시카르바모일-헵틸)-5,7-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르
    6-(7-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-헥산산 히드록시아미드.
  7. 화학식 III 의 화합물을 화학식 IV 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체 및, 약제학적으로 허용되는 산 및 염기와의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 은 수소, (1-4C)알킬, COOH, COO(1-4C)알킬로부터 선택되며;
    R2, R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴옥시-, 아릴알킬옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노-, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, (1-4C)알카노일아미노-, 또는 아릴기, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (1-3C)알킬렌디옥시 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 또는 R3 및 R4 가 함께 또는 R4 및 R5 가 함께 각각 (3-5C)알킬렌 사슬을 형성할 수 있으며;
    Y 는 -CH2-CH2- 이며;
    X 는 포화이거나 또는 1 개 또는 2 개의 이중결합 또는 1 개 또는 2 개의 삼중 결합 또는 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중 결합으로 불포화될 수 있으며, 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 (3-7C)시클로알킬 고리에 의해 차단될 수 있는 탄소수 4 내지 10 의 알킬렌 사슬이다],
    [화학식 III]
    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y 는 상기 의미를 갖는다],
    [화학식 IV]
    [식 중,
    A 는 치환가능한 기이며, PG 는 보호기이며, X 는 상기 의미를 갖는다].
  8. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 저해 활성을 가진 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 에이팝토시스 (apoptosis) 유도제 또는 세포 증식 저해제로서의 제 9 항에 따른 화합물의 용도.
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