KR20030044754A - 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20030044754A
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Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5및 Y는 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 {Novel catechol hydrazide derivatives and process for preparation thereof}
본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내거나, C1-C5-알콕시, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시에 의해 치환된 카보닐을 나타내며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-C5-알콕시를 나타내거나; 할로겐, 페닐, 피리딘 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이며, 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부자극에 대한 세포의 반응을 조절하는 기능을 담당하는 이차전달자(second messenger)로서기관지 근육의 이완 및 수축에 관여한다. 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수분해하는 효소이다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV를 억제하면 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 일정하게 유지함으로써 기관지 경련을 방지할 수 있고, 이에 더하여 항 염증효과를 얻을 수 있다. 이런 이유로 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물은 천식등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증을 포함한 많은 감염증 및 자가 면역질환과 관련이 있다고 알려져 있으며, 또한 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 생각되고 있다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로서 본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물들이 이미 보고된 바 있다.
예를 들면, 머크사는 WO 00/26201에서 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜톡시의 기본구조에 피리다진 구조를 도입한 하기 화학식 2의 새로운 카테콜 피리다진 화합물을 보고하였다:
상기식에서
B는 비치환된 페닐 또는 R3로 치환된 페닐을 포함하고,
Q는 C1~C4의 알킬렌이며,
R1및 R2는 -OR4, -S-R4, -SO-R4또는 -SO2-R4이고,
R3는 R4, 할로겐, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4또는 NHCOOR4이며,
R4는 (C3-C7)사이클로알킬, (C5~C10)알킬렌사이클로알킬 또는 (C2~C8)알케닐이고,
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 출원인도 3-메톡시-4-사이클로펜틸옥시카테콜을 기본으로한 하기 화학식 3의 카테콜 히드라존 유도체를 합성하여 보고하였다(WO 00/73280):
상기식에서
R1은 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
R2는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬 또는 -CH2CH2C(=O)NH2이며,
R3와 R4는 독립적으로 수소, (C1~C7)알킬, -C(=X)-R5, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리미딜이거나, 할로겐, (C1~C6)알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1~C6)알킬 등으로 치환된 페닐이고,
X는 산소, 황 또는 NH이며,
R5는 (C1~C7)알킬, -NHR6, CONH2또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리미딜이고,
R6는 수소, 하이드록시, (C1~C5)알킬, (C1~C6)알콕시, 피리딜, 또는 페닐이다.
본 출원인은 또한, 대한민국 특허출원 제10-2001-0024139호에서 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜틸옥시를 포함하는 하기 화학식 4의 신규한 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체를 개시한 바 있다.
상기식에서
R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
R2는 니트로 또는 -NH-Y-R3를 나타내며,
여기에서
Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 설포닐(-SO2-)를 나타내고,
R3는 수소를 나타내거나; 하이드록시 또는 할로겐에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 페닐, 페녹시 및 C1-C3-알킬카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-C2-알킬을 나타내거나; 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
이러한 기술적 배경하에 본 발명자들은 기존에 보고된 화합물들과 구조적으로 상이하며 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대해 우수한 억제활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물이 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제조하는 새로운 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 염 또는 그의 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
먼저, 본 발명은 하기 화학식 1의 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내거나, C1-C5-알콕시, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시에 의해 치환된 카보닐을 나타내며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-C5-알콕시를 나타내거나; 할로겐, 페닐, 피리딘 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 및 카테콜 히드라지드 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염은 통상의 전환방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용가능한 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로겐카보네이트(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리토금속 탄산염(예: 탄산칼슘, 탄산마그네슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 치환체의 종류에 따라 비대칭 탄소중심을 가질 수있으며, 따라서 R 또는 S 이성체, 부분입체이성체, 또는 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 이중결합 부위의 기하학적 형태에 따라 트랜스 또는 시스 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 각각의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 보다 바람직한 것은 R1은 C3-C7-사이클로알킬이고; R5는 수소 또는 C1-C5-알콕시이거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬이거나, C1-C3-알콕시에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 것으로는 하기의 것을 언급할 수 있다:
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드;
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드;
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드;
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지드;
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 페닐에스테르;
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 메틸에스테르;
{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라진카르보닐]-페닐}-카밤산 벤질에스테르
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르;
N'-(4-벤조일아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라지노카르보닐]- 페닐}벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-4-메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카밤산 메틸에스테르;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드 하이드로클로라이드;
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드;
4-아미노벤조산 N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드; 및
N-{4-[N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-히드라지노카르보닐]-페닐}벤즈아미드.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체는 하기 반응식 1 또는 2에 도시한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이중 반응의 용이함을 고려할 때 반응식 2에 따라 공업적으로 간편하게 제조할 수 있다.
상기식에서
R1, R3, R5및 Y는 앞에서 정의한 바와 같고,
R2'및 R4'는 각각 앞에서 정의한 R2및 R4와 동일하나, 단 수소는 제외되며,
A, B 및 D는 각각 이탈기를 나타내고,
E는 하이드록시 또는 할로겐을 나타낸다.
상기 반응식 1 및 2에 나타낸 본 발명에 따른 제조방법을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
3-번 위치에 하이드록시 그룹을 갖고 4-번 위치에 메톡시 그룹을 갖는 벤즈알데히드 화합물(5)을 무수 디메틸포름아미드 용매중에서 무수 탄산칼륨 존재하에 R1-A 화합물(6)과 반응시켜 화합물(7)을 제조한다.
생성된 화합물(7)을 히드라진 유도체(구체적으로 알킬히드라진 또는 히드라진)과 함께 알콜용매중에서 5 내지 10시간동안 환류반응시켜 화합물(9)을 제조한다. 히드라진 유도체와의 반응에서, 알콜용매로는 메탄올 또는 에탄올이 바람직하며, 그중에서도 에탄올이 특히 바람직하고 반응시간은 5시간이 적당하다. 이 반응은 일반적으로 산촉매 조건하에 반응을 진행하며, 본 발명에서는 예를 들어 염산, 황산 또는 질산 등의 산촉매를 사용하여 반응을 진행시켰을 때 부반응 및 수율이 현저히 낮아지는 결과를 얻었다. 한편, 본 발명에서는 산촉매를 사용하지 않고 상기 반응을 진행시켜 80%이상의 수율로 화합물을 합성하였다.
화합물(9)를 무수 메틸렌클로라이드 용매중에서 트리에틸아민을 염기로 사용하여 25℃정도에서 4-니트로벤조일클로라이드와 반응시켜 4-니트로벤조일 그룹이 도입된 화합물(10)을 제조한다.
화합물(10)의 이중결합 및 니트로기를 환원시키기 위하여 알콜(특히, 메탄올)과 테트라하이드로푸란의 혼합용매중에서 10% Pd/C와 암모늄포르메이트를 이용하여 70℃정도의 온도에서 반응을 진행시킨다. 10% Pd/C는 통상 시작물질의 5.0 내지 15%로 사용하며 암모늄포르메이트는 2 내지 5당량을 사용한다. 최적의 반응조건은 10% Pd/C 7.5% 및 암모늄포르메이트 5당량을 사용하는 것이다. 이와 같이 하여 본 발명에 따른 화합물(1a)을 제조할 수 있다.
화합물(1a)에 R2, R3및 R4에 속하는 각종 치환기를 도입시키는 위해서는 물과 아세톤의 혼합용매중에서 중탄산나트륨 1.5당량과 디-t-부틸디카보네이트 또는 벤질클로로카보네이트를 1.1당량 사용하여 상온에서 반응시킴으로써 아민 그룹에 선택적으로 치환기를 도입시키거나, 수소화나트륨(60%)와 알킬할라이드를 사용하여 간단한 알킬기 등을 하나 또는 두개 치환시킬 수 있다. 이런 과정을 거쳐 화합물(1b), 화합물(1c) 등이 제조된다.
R5-Y-E 화합물(13)과의 커플링 반응은 이탈기에 해당하는 E가 무엇이냐에 따라 반응조건이 달라질 수 있다. 예를들어, Y가 카보닐이고 E가 할로겐, 특히 염소인 경우에는 아민유도체와 아실클로라이드 화합물을 무수 아세토니트릴 용매중에서 염기의 존재하에 반응시킨다. 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 바람직하게 사용할 수 있으며, 특히 피리딘을 사용하여 간단한 화학적 처리로 순수한 목적화합물(1d)을 80 내지 90%의 수율로 얻을 수 있다. 또한, Y가 카보닐이고 E가 하이드록시인 경우에는 카복실산 화합물을 먼저 활성화시켜 반응을 진행시킴으로써 목적화합물(1d)을 원활하게 수득할 수 있다. 즉, 카복실산 화합물을 1-하이드록시벤조트리아졸 및 디사이클로디이미드 유도체를 사용하여 활성 에스테르로 전환시킨 후 반응을 진행시킬 수 있고, 경우에 따라서는 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄을 사용하여 활성화시킨 후 반응을 진행시킬 수 있다. 이때, 염기로는 트리에틸아민을 바람직하게 사용한다.
한편, R2가 t-부톡시카보닐(t-Boc) 그룹인 경우 이 화합물은 무수 메틸렌클로라이드 용매중에서 트리플루오로아세트산(TFA)을 천천히 적가하여 탈보호반응시켜 t-Boc 그룹을 제거시킬 수 있다.
반응식 2에서 화합물(17)을 화합물(1e)로 환원시키는 과정은 다음과 같이 설명될 수 있다. 화합물(17)을 알콜(특히, 메탄올)과 테트라하이드로푸란의 혼합용매중에서 5% Pd/C와 암모늄포르메이트를 이용하여 70℃정도의 온도에서 반응을 진행시킨다. 이때, 5% Pd/C는 시작물질의 5.0 내지 20%를 사용하며 암모늄포르메이트는 2 내지 5당량을 사용한다. 최적의 반응조건은 5% Pd/C 15% 및 암모늄포르메이트는 5당량을 사용하는 것이다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온영동법, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 성인에게 투여될 총 일일용량은 ㎏당 1 내지 10mg의 범위가 통상적이나, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 예를들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드
이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 포타슘카보네이트(136.2g, 0.99mol), 포타슘요오다이드(3g) 및 무수 디메틸포름아미드(650㎖)의 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 사이클로펜틸 브로마이드(127.3g, 0.85mol)를 1시간동안 천천히 적가하였다. 65℃에서 1일간 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합액에 톨루엔(2.0ℓ)을 투입하여 희석시키고 1M 수산화나트륨 용액(2x1.5ℓ)으로 세척하였다. 수층을 톨루엔(0.5ℓ)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5ℓ)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 연갈색의 유상 표제화합물(117g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 9.84(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.95(d, 1H,J=9Hz), 4.87(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.1-1.6(m, 8H)
참고예 2
N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진
참고예 1에서 합성한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 5.0gr (22.7mmol)을 무수 메탄올 150㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 메틸히드라진 1.05gr(1.2당량)을 투입하였다. 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 150㎖로 희석시켰다. 증류수 100㎖로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압증류하여 연갈색의 고체상 표제화합물(4.6gr)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 1.64(2H, m), 1.91(4H, m), 2.01(2H, m), 2.35 (3H, d, J=1.0Hz), 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz), 7.66(2H, d, J=1.1Hz), 7.89(1H, d, J=1.0Hz), 8.60(1H, brs), 10.05(1H, s)
참고예 3
4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드
참고예 2에서 합성한 N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진 2.0gr(8.05mmol)를 무수 메틸렌클로라이드 100㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 20℃에서 4-니트로벤조일클로라이드 1.80gr(1.2당량)을 투입한 후 상기 온도에서 10분간 교반하였다. 실온에서 트리에틸아민 1.50㎖(1.3당량)을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 수산화나트륨 용액, 0.1N 염산 용액 및 증류수(각 50㎖)로 반응액을 연속하여 세척하고 유기층을 추출 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 연노란색의 고체상 표제화합물(1.50gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 397
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 8.27(dd, 2H, J=1.9, 6.7Hz), 7.83(dd, 2H, J=1.8, 6.8Hz), 7.71(s, 1H), 6.97(m, 2H), 6.81(m, 2H), 4.53(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.57(s, 3H), 1.88(m, 6H), 1.54(m, 2H)
참고예 4
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드
참고예 3에서 수득한 고체상의 4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.90gr을 테트라하이드로푸란(50㎖)과 메탄올(100 ㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(1.0gr)를 투입하여 용해시킨 후 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.08gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 백색의 고체상 표제화합물(0.52gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 367
융점 = 80~82℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.68(m, 3H), 7.20(d, 2H, J=1.9Hz), 7.01(dd, 1H, J=1.9, 8.3Hz), 6.81(d, 2H, J=8.3Hz), 6.61(d, 1H, J=8.6Hz), 4.68(m, 1H), 3.95(brs, 2H), 3.86(s, 3H), 3.50(s, 3H), 1.84(m, 6H), 1.59(m, 2H)
참고예 5
4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)히드라지드
참고예 1에서 수득한 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 5.0gr(22.7mmol)을 무수 메탄올 150㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 히드라진 1.05gr(1.2당량)을 투입하고 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 150㎖로 희석하였다. 증류수 100㎖로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하여 연갈색의 오일상 화합물(4.6gr)을 수득하였다. 이 화합물을 무수 메틸렌클로라이드(100㎖)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 20℃에서 4-니트로벤조일클로라이드 5.0gr을 투입한 후 상기 온도에서 10분간 교반하였다. 실온에서 트리에틸아민 1.50㎖(1.3당량)을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 수산화나트륨 용액, 0.1N 염산 용액 및 증류수(각 50㎖)를 사용하여 연속해서 반응액을 세척하고 유기층을 추출 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 노란색의 고체상 표제화합물(6.5gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 384
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 12.0(s, 1H), 8.39(m, 2H), 8.15(m, 2H),7.38(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=8.3Hz), 7.05(d, 1H, J=8.4Hz), 4.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.61(m, 2H)
참고예 6
{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카밤산 메틸에스테르
참고예 4에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.2gr(0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 40㎖에 용해시켰다. 피리딘 0.09㎖(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 메틸클로로포르메이트 0.07gr(1.2당량)을 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 40㎖을 투입하고 감압하에 아세토니트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 40㎖를 넣어 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 냉장고에 12시간 보관하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.10gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 425
융점 = 144~146℃
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ) 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 7.12(1H, d, J=1.9Hz), 7.00(1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 6.83(1H, d, J=8.3Hz), 6.71(1H, brs), 4.65(1H, m), 3.86(3H, s), 3.79(3H, s), 3.54(3H, s), 1.82(6H, m)
참고예 7
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-4-메톡시벤즈아미드
참고예 4에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.2gr(0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘 0.09㎖(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. 4-아니소일클로라이드 0.12gr(1.3당량)을 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖을 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:4)로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 백색의 고체상 표제화합물(0.185gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 501
융점 =180~181℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.28(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.91(m, 3H), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz), 7.09(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.57(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.58(m, 4H), 1.45(m, 2H)
참고예 8
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드
참고예 4에서 수득한 화합물 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.2gr(0.854mmol)과 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드 0.13gr(1.2당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6에서와 동일하게 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.16gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 531
융점 = 163~165℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.09(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84(d, 2H, J=8.7Hz), 7.76(d, 1H, J=8.6Hz), 7.63(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(m, 2H), 6.95(d, 1H, J=8.8Hz), 6.70(m, 2H), 4.57(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.59(m, 4H), 1.46(m, 2H)
참고예 9
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
참고예 4에서 수득한 화합물 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.3gr(0.82mmol)과 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 0.21gr(1.3당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6에서와 동일하게 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.25gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 531
융점 = 191~192℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.26(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.65(d, 3H, J=8.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.11(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 4.58(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.46(m, 2H)
참고예 10
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드
트리페닐포스핀 1.3gr(4.90mmol)과 헥사클로로에탄 1.15gr(4.90mmol)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해시킨 후 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이소니코틴산 0.5gr(4.1mmol)을 투입한 다음 반응액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 참고예 4의 화합물 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.5gr(1.36mmol)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해시킨 후 30분동안 상기 반응액에 적가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 유기층을 증류수 100㎖(2회)로 세척하였다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/헥산=1/1, v/v]로 정제하여 연노란색의 고체상 표제화합물(0.36gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 472
융점 = 209~211℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.79(s, 1H), 8.89(d, 2H, J=6.0Hz), 7.79(d, 2H, J=5.9Hz), 7.93(s, 1H), 7.92(d, 2H, J=8.6Hz), 7.68(d, 2H, J=8.6Hz), 7.09(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.58(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.46(m, 2H)
참고예 11
아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐카바모일}메틸에스테르
참고예 4에서 수득한 화합물 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 0.2gr(0.54mmol)과 아세톡시아세틸 클로라이드 0.08㎖(1.3당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6에서와 동일하게 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.19gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 467
융점 = 187~188℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.28(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.7Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.68(s, 2H), 4.57(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.55(m, 2H)
참고예 12
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드
참고예 11에서 수득한 화합물 0.30gr(6.4mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시켰다. 메탄올에 용해된 1.0N 수산화칼륨 용액 8.0㎖를 실온에서 서서히 적가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 교반한 다음 감압증류하여 얻은 유상물을 에틸아세테이트 100㎖에 용해시켰다. 증류수 100㎖로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 감압증류하여 백색 표제화합물(0.21gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 425
융점 = 157~158℃
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.84(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J=1.7, 7.0Hz), 7.61(dd, 2H, J=1.7, 7.0Hz), 7.07(m, H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 5.68(t, 2H, J=5.9Hz), 4.56(m, 1H), 4.02(d, 2H, 6.0Hz), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.53(m, 2H)
실시예 1
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드
참고예 5에서 수득한 4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)히드라지드 2.0gr을 테트라하이드로푸란(50㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 암모늄포르메이트(3.0gr)을 투입하여 용해시킨 후 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.5gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 30분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득한 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체상의 표제화합물 (0.98gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 356
융점 = 137~139℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.52(s, 1H), 7.52(d, 2H, J=8.6Hz), 6.93 (s, 1H), 6.85(m, 2H), 6.52(d, 2H, J=8.7Hz), 5.59(s, 2H), 5.17(brs, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.81(s. 2H), 3.72(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.57(m, 2H)
실시예 2
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드
참고예 3에서 수득한 4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 10.0gr을 테트라하이드로푸란(200㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 암모늄포르메이트(9.5gr)을 투입하여 용해시킨 후 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 1.5gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 30분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득한 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 백색 고체상의 표제화합물(5.6gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 370
융점 = 103~104℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.31(d, 2H), 6.81(d, 1H, J=8.6Hz), 6.73(d, 2H), 6.50(d, 2H, J=8.6Hz), 5.43(s, 2H), 4.54(brs, 1H), 3.81(d, 2H), 3.70(s, 3H), 3.09(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.63(m, 6H)
실시예 3
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드
실시예 2에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질) -N-메틸히드라지드 5.2gr(14.1mmol)을 디메틸포름아미드 25㎖에 녹이고 요오도에탄 4.4gr(28.2mmol)을 가하여 교반하였다. 5℃에서 수소화나트륨 0.8gr을 조심스럽게 가하고 3시간 교반하였다. 다시 요오도에탄 2.2gr을 넣고 수소화나트륨 0.8gr을 가한 다음 서서히 상온으로 승온시키면서 5시간 교반하였다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하고 물 50㎖와 에틸아세테이트 50㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸아세테이트/헥산=1/6~1/1]로 분리 정제하여 무색 오일상의 표제화합물(1.2gr)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.41(d, 2H), 6.81(d, 1H), 6.73(d, 2H), 6.49 (d, 2H), 5.93(t, 1H), 4.52(m, 1H), 3.83(d, 2H), 3.69(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.19(t, 3H)
실시예 4
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지드
실시예 3에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 3에서와 동일하게 반응시켜 무색 오일상의 표제화합물(2.0gr)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.35(d, 2H), 6.80(d, 1H), 6.59(d, 2H), 6.48 (d, 2H), 5.91(t, 1H), 4.42(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.59(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.10(t, 3H), 0.84(t, 3H)
실시예 5
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 페닐에스테르
실시예 2에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질) -N-메틸히드라지드 0.2gr(0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 40㎖에 용해시켰다. 피리딘 0.09㎖(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 페닐클로로포르메이트 0.076gr(0.9당량)을 투입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 60㎖을 투입하고 감압하에 아세토니트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 20㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 상온에서 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.20gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 490
융점 = 76~78℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.60~7.15(m, 5H), 6.83~6.65(m, 5H), 6.48(d, 2H), 5.42(s, 2H), 4.53(brs, 1H), 3.80(d, 2H), 3.69(s, 3H), 3.08(s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.60(m, 6H)
실시예 6
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 메틸에스테르
실시예 2에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질) -N-메틸히드라지드 0.2gr(0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 40㎖에 용해시켰다. 피리딘 0.09㎖(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 메틸클로로포르메이트 0.05gr(0.9당량)을 투입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 60㎖을 투입하고 감압하에 아세토니트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 20㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 냉장고에 12시간 보관하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.12gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 428
융점 = 144~145℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.79(s, 1H), 7.50(m, 5H), 6.76(m, 1H),6.64 (m, 1H), 5.22(brs, 1H), 4.36(brs, 1H), 3.79(d, 2H), 3.68(d, 6H), 3.14(s, 3H), 1.80~1.50(m, 8H)
실시예 7
{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라진카르보닐]-페닐}-카밤산 벤질에스테르
실시예 2에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질) -N-메틸히드라지드 1.0gr(2.7mmol)을 아세톤 100㎖에 용해시켰다. 중탄산나트륨 0.34gr(1.5당량)을 투입한 후 물 50㎖를 가하고 20℃에서 30분간 교반하였다. 벤질클로로포르메이트 0.18gr(1.05당량)을 투입하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 종료된 것을 TLC로 확인하고 감압하에 아세톤을 증류시킨 후 에틸아세테이트 40㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 냉장고에 12시간 보관하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.30gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 504
융점 = 151~153℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.93(s, 1H), 7.45~7.39(m, 9H), 7.78(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.42(m, 1H), 5.17(s, 2H), 4.32(brs, 1H), 3.79(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.14(s, 3H), 1.71~1.46(m, 8H)
실시예 8
N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르
실시예 2에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질) -N-메틸히드라지드 0.5gr(1.35mmol)을 아세톤 100㎖에 용해시켰다. 중탄산나트륨 0.17gr(1.5당량)을 투입한 후 물 50㎖를 가하고 20℃에서 30분간 교반하였다. 디-t-부틸디카보네이트 0.4gr(1.5당량)을 투입하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 종료된 것을 TLC로 확인하고 감압하에 아세톤을 증류시킨 후 에틸아세테이트 30㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 냉장고에 12시간 보관하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.14gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 470
융점 = 140~142℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.43(m, 1H), 7.30(d, 1H, J=7.9Hz), 6.80(d, 2H, J=8.6Hz), 6.73(d, 1H, J=7.9Hz), 6.50(d, 2H, J=8.6Hz), 5.43(s, 2H), 4.54(brs, 1H), 3.82(d, 2H), 3.69(s, 3H), 3.08(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.66(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.48(s, 9H)
실시예 9
N'-(4-벤조일아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르
실시예 8에서 수득한 N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르 1.0gr(2.2mmol)을 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해시켰다. 피리딘 0.26㎖(1.5당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 벤조일클로라이드 0.47gr(1.5당량)을 투입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 60㎖을 투입하고 감압하에 메틸렌클로라이드를 증류시킨 후에틸아세테이트 20㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 다시 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 20㎖를 넣고 상온에서 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100㎖(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.85gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 574
융점 = 76~78℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.54(s, 1H), 7.94(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.61 ~7.45(m, 6H), 7.36~6.63(m, 5H), 5.25(brs, 1H), 4.79(brs, 1H), 4.43(brs, 1H), 3.75(d, 3H), 3.15~2.85(m, 3H), 1.91(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.25(s, 2H)
실시예 10
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라지노카르보닐]- 페닐}벤즈아미드
실시예 9에서 수득한 N'-(4-벤조일아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진 카복실산 t-부틸에스테르 1g(1.74mmol)을 메틸렌클로라이드 40㎖에 용해시켰다. 트리플루오르아세트산 10㎖를 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 50㎖를 넣은 후 에틸아세테이트 50㎖를 넣어 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸아세테이트/헥산=1/5~1/1, v/v]로 분리 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(0.35gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 474
융점 = 156~158℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.42(m, 5H), 7.05(m, 3H), 6.71(m, 2H), 6.43 (m, 2H), 5.58(s, 2H), 5.27(d, 1H, J=11.9Hz), 4.75(brs, 1H), 4.33(d, 1H, J= 12.9Hz), 3.74(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.87(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.59(m, 2H)
실시예 11
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-2,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 4에서 수득한 4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지드 0.5gr(1.17mmol)을 무수 아세토니트릴 70㎖에 용해시켰다. 피리딘 0.14㎖(1.5당량)을 투입하고 20℃에서 30분간 교반하였다. 2,4-디메톡시벤조일클로라이드 0.23gr(1.0당량)을 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 40㎖를 투입하고 감압하에 아세토니트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 40㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸아세테이트/헥산=1/4 ~1/1, v/v]로 분리 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(0.2gr)을 수득하였다.
MS, m/e= 590
융점 = 148~149℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.11(d, 1H), 6.99(m, 4H), 6.64(m, 2H), 6.35 (m, 3H), 4.64(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.66(m, 4H), 3.59(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.60(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.59(m, 2H), 0.76(t, 3H)
실시예 12
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-4-메톡시벤즈아미드
실시예 4에서 수득한 4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지드 0.5gr(1.17mmol) 및 4-메톡시벤조일클로라이드 0.20gr(1.0당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하게 반응시켜 표제화합물(0.22gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 560
융점 = 48~49℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.25(d, 2H, J=8.6Hz), 7.13(d, 2H, J= 8.2Hz), 7.03(d, 2H, J=8.2Hz), 6.72(d, 2H, J=8.7Hz), 6.66(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.65(m, 1H), 3.88(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.64(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.62(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.57(m, 2H), 1.13(t, 3H), 0.75(t, 3H)
실시예 13
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드
참고예 8에서 수득한 고체상의 N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드 0.50gr을 테트라하이드로푸란(50㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(2.0gr)을 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.2gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.37gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 534
융점 = 90~92℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)10.09(s, 1H), 7.75(m, 3H), 7.37(m, 2H), 6.72 (m, 5H), 5.28(brs, 1H), 4.38(brs, 1H), 3.97(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.16(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.59(m, 4H), 1.45(m, 2H)
실시예 14
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
참고예 9에서 수득한 고체상의 N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드 0.50gr을 테트라하이드로푸란(100㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(2.0gr)을 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.2gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.37gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 534
융점 = 186~188℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.17(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.54(1H, d, J=2.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, brs), 6.67(1H, brs), 6.49(1H, brs), 4.83(1H, brs), 3.86(6H, s), 3.82(2H, d), 3.69(3H, s), 3.17(3H, s), 1.72(2H, m), 1.59(4H, m), 1.37(2H, m)
실시예 15
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카밤산 메틸에스테르
참고예 6에서 수득한 고체상의 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카밤산 메틸에스테르 0.80gr을 테트라하이드로푸란(100㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(3.2gr)을 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.2gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.63gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 428
융점 = 141~142℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.92(1H, s), 7.44(4H, m), 6.77(1H, brs), 6.65(1H, brs), 6.48(1H, brs), 4.83(1H, brs), 3.79(2H, d, J=3.8Hz), 3.68(3H, s), 3.67(3H, s), 3.14(3H, brs), 1.65(2H, m), 1.59(4H, m), 1.37(2H, m)
실시예 16
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드
참고예 12에서 수득한 고체상의 N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드 2.0gr을 테트라하이드로푸란(250㎖)과 메탄올(200㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(4.8gr)을 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.6gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(1.45gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 428
융점 = 96~98℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.76(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, brs), 6.76(1H, brs), 6.50(1H, brs), 5.68(1H, m), 5.25(1H, brs), 4.37(1H, brs), 4.00(2H, d, J=4.5Hz), 3.80(2H, d, J=3.8Hz),3.69(3H, s), 3.16(3H, brs), 1.65(2H, m), 1.59(4H, m), 1.37(2H, m)
실시예 17
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드
참고예 10에서 수득한 고체상의 N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드 0.40gr을 테트라하이드로푸란(50㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시켰다. 여기에 암모늄포르메이트(2.0gr)을 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.2gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.28gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 475
융점 = 159~160℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)8.65(2H, d, J=4.8Hz), 7.39(2H, d,J=4.0Hz), 7.02(1H, s), 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 6.83(2H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, s), 6.51 (2H, d, J=8.0Hz), 5.53(1H, d, J=14.0Hz), 4.78(1H, m), 4.39(1H, d, J=14.0Hz), 3.85(3H, s), 2.68(3H, s), 1.93(6H, m), 1.59(2H, m)
실시예 18
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
실시예 17에서 수득한 N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드 0.25gr을 메탄올 10㎖에 용해시킨 후 1.0N 염산용액(1,4-디옥산솔루션)을 서서히 적가하였다. 염산염이 형성된 것을 NMR 로 확인한 후 디에틸에테르를 천천히 적가하여 결정화하고 여과한 다음 40℃에서 감압건조하여 표제화합물(0.24gr)을 제조하였다.
MS, m/e = 475
융점 = 85~90℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.76(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, brs), 6.77(1H, brs), 6.48(1H, brs), 5.68(1H, m),5.25(1H, brs), 4.38(1H, brs), 4.01(2H, d, J=4.9Hz), 3.81(2H, brs), 3.69(3H, s), 3.15(3H, brs), 1.72(2H, m), 1.59(4H, m), 1.51(2H, m)
실시예 19
4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드
실시예 3에서 수득한 4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드 0.2gr(0.50mmol)을 이소프로필알콜 50㎖에 용해시켰다. 여기에 1.0N 염산용액(1,4-디옥산솔루션)을 1㎖ 적가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 노란색 고체상의 표제화합물(50mg)을 수득하였다.
MS, m/e = 398
융점 = 46~50℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.34(m, 3H), 7.10(m, 2H), 6.85(m, 2H), 4.65(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.20(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.21(t, 3H)
실시예 20
4-아미노벤조산 N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드
실시예 1에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드 500mg(1.4mmol)과 벤조일클로라이드 0.23gr(1.7당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물(0.14gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 460
융점 = 102~104℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.42(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.34(m, 5H), 6.92(m, 3H), 6.46(d, 2H), 5.70(s, 2H), 5.26(brs, 1H), 4.69(m, 1H), 4.21(brs, 1H), 3.73(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.52(m, 2H)
실시예 21
N-{4-[N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-히드라지노카르보닐]-페닐}벤즈아미드
실시예 1에서 수득한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드 500mg(1.4mmol)과 벤조일클로라이드 0.23gr(1.7당량)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물(0.16gr)을 수득하였다.
MS, m/e = 564
융점 = 125~127℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.85(s, 1H), 10.46(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.59(m, 7H), 7.38(m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.93(s, 2H), 5.29(brs, 1H), 4.71(m, 1H), 4.32(brs, 1H), 3.73(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.52 (m, 2H)
본 발명의 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
인간 U937 세포(한국세포주은행)로부터 공지방법(subtybe classification-Trends in Endocrinology & Metabolism, Moreland et al (1999) 10, 97∼; Mol. Cell. Biol., Bolger G. et al (1993) 13, 6558-6571)에 따라 부분 정제한 PDE IV(최종농도 0.02㎎/㎖)와 시험화합물, 그리고 0.01 μM의 [3H] cAMP가 포함된 1.0 μM cAMP를 30℃에서 20분간 인큐베이션하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분동안 끓여 완결시켰다.스네이크 베넘 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase) (Sigma V7000; snake venom from Crotalus atrox)를 최종농도 0.2㎎/㎖의 양으로 가하고 30℃에서 10분간 인큐베이션하여 AMP를 아데노신으로 변환시켰다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 레진과 결합되므로, 수용액중에 남아있는 [3H] 아데노신을 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 단, 하기 표 1에서 비교물질로 사용된 SB 207499는 하기 구조의 화합물로서 문헌(J. Med. Chem. 1998, 41, 821-835)에 공지되어 있다:
농도(nM) 억제율(%) 농도(nM) 억제율(%)
SB 207499(비교물질) 100 50.9 SB 207499(비교물질) 100 50.9
10 40.8 10 40.8
실시예 2 100 60.1 실시예 12 100 72.6
10 51.7 10 63.6
실시예 5 100 70.3 실시예 13 100 75.8
10 58.5 10 62.8
실시예 6 100 69.4 실시예 14 100 64.6
10 57.7 10 55.2
실시예 7 100 66.4 실시예 15 100 53.1
10 60.2 10 50.1
실시예 8 100 65.3 실시예 16 100 52.4
10 49.1 10 49.9
실시예 9 100 44.6 실시예 17 100 33.5
10 44.4 10 31.7
실시예 10 100 42.2 실시예 18 100 45.8
10 42.3 10 37.8
실시예 11 100 70.7 실시예 19 100 57.5
10 59.9 10 47.3
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 대조화합물인 SB 207499에 비해 월등히 우수한 PDE IV 억제활성을 나타내었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서
    R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
    R2는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내거나, C1-C5-알콕시, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시에 의해 치환된 카보닐을 나타내며,
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
    Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]를 나타내고,
    R5는 수소 또는 C1-C5-알콕시를 나타내거나; 할로겐, 페닐, 피리딘 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C3-C7-사이클로알킬이고; R5는 수소 또는 C1-C5-알콕시이거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬이거나, C1-C3-알콕시에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드;
    4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드;
    4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드;
    4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지드;
    N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 페닐에스테르;
    N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 메틸에스테르;
    {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라진카르보닐]-페닐}-카밤산 벤질에스테르;
    N'-(4-아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르;
    N'-(4-벤조일아미노벤조일)-N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-메틸히드라진카복실산 t-부틸에스테르;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸-히드라지노카르보닐]- 페닐}벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-2,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N'-에틸-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-N-에틸-4-메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카밤산 메틸에스테르;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}이소니코틴아미드 하이드로클로라이드;
    4-에틸아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드;
    4-아미노벤조산 N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)히드라지드; 및
    N-{4-[N'-벤조일-N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-히드라지노카르보닐]-페닐}벤즈아미드 중에서 선택된 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
US5393788A (en) * 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
KR100578425B1 (ko) * 1998-10-16 2007-01-11 씨제이 주식회사 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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