HRP20030451A2 - Tetralone derivatives as antitumor agents - Google Patents

Tetralone derivatives as antitumor agents Download PDF

Info

Publication number
HRP20030451A2
HRP20030451A2 HR20030451A HRP20030451A HRP20030451A2 HR P20030451 A2 HRP20030451 A2 HR P20030451A2 HR 20030451 A HR20030451 A HR 20030451A HR P20030451 A HRP20030451 A HR P20030451A HR P20030451 A2 HRP20030451 A2 HR P20030451A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
tetrahydro
formula
naphthalen
alkyl
Prior art date
Application number
HR20030451A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Guy
Grossmann Adalbert
Sattelkau Tim
Schaefer Wolfgang
Tibes Ulrich
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20030451A2 publication Critical patent/HRP20030451A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na hidroksiamide (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Za te je spojeve pronađeno da imaju antiproliferacijsko djelovanje na stanice kao što je antitumorsko djelovanje te su stoga korisni u metodama liječenja čovjeka ili životinje. Izum se također odnosi na procese proizvodnje spomenutih hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže te na njihovu uporabu u proizvodnji lijekova za primjenu u izazivanju antiproliferacijskog učinka na stanice u toplokrvnih životinja kao što je ljudsko biće.
Pozadina izuma:
Regulacija transkripcije glavni je događaj u diferencijaciji stanice, proliferaciji i apoptozi. Aktivacija transkripcije skupa gena određuje stanično odredište i iz tog razloga je transkripcija čvrsto regulirana mnogim faktorima. Jedan od njezinih regulacijskih mehanizama uključen u proces je alteracija u tercijarnoj strukturi DNA, koja djeluje na transkripciju moduliranjem dostupnosti transkripcijskih faktora njihovim ciljnim DNA segmentima. Nukleosomalna cjelovitost regulirana je stanjem acetilacije histona iz jezgre. U hipoacetiliranom stanju, nukleosomi su čvrsto zbijeni i stoga ne dopuštaju transkripciju. S druge strane, nukleosomi su relaksirani acetilacijom histona iz jezgre, što rezultira dopuštanjem transkripcije. Stanjem acetilacije histona upravljano je ravnotežom aktivnosti histon-acetil transferaze (HAT) i histon-deacetilaze (HDAC). Nedavno je pronađeno da inhibitori HDAC sprječavaju rast i apoptozu u nekoliko tipova stanica karcinoma, uključujući stanice karcinoma kolona, limfoma T-stanica i eritroleukemije. Uzimajući da je apoptoza ključni faktor za napredovanje karcinoma, inhibitori HDAC su obećavajući reagensi za liječenje karcinoma kao djelotvorni pokretači apoptoze.
U struci je opisano nekoliko strukturalnih razreda inhibitora HDAC i njihov pregled dan je u Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 15 (2000) 1210-1216. Spojevi hidroksaminske kiseline koji imaju inhibicijsko djelovanje na HDAC također su opisani u WO 98/55449 i US Patentu Br. 5,369,108.
Sada je pronađeno da hidroksiamidi (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline imaju antiproliferacijska svojstva koja proizlaze iz njihovog inhibicijskog djelovanja na HDAC. Inhibicijsko djelovanje na HDAC nekoliko hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline opisano u predloženoj prijavi nadmoćno je u odnosu na ŠAHA (suberoilanilid hidroksaminska kiselina), za koju je ustanovljeno da ima inhibicijsko djelovanje na HDAC (US Patent Br. 5,369,108).
Opis izuma:
Predloženi izum odnosi se na nove spojeve opće formule (I) i njihovu primjenu kao antitumorskih sredstava:
[image]
u kojoj :
R1 je izabran između vodika, (1-4C)alkila, COOH, COO(1-4C)alkila;
R2, R3, R4, R5 su nezavisno izabrani između vodika, halogenog atoma, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, ariloksi-, arilalkiloksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino, di[(1-4C)alkil]-amino-, piperidino, morfolino, pirolidino, (1-4C)alkanoilamino, ili arilne skupine, ili heteroarilne skupine, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (1-3C)alkilendioksi prsten, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (3-5C)alkilenski lanac;
Y je -CH2-CH2-;
X je alkilen-lanac s 4 do 10 ugljikovih atoma koji može biti zasićen ili nezasićen s jednom ili dvije dvostruke veze ili jednom ili dvije trostruke veze ili jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, i koji može biti razgranat ili nerazgranat ili prekinut s (3-7C)cikloalkilnim prstenom.
Enantiomeri spojeva formule (I), njihovi dijastereomeri, racemati i njihove smjese također su uključeni u predloženi izum, kao i soli spojeva formule (I) s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama.
Također se podrazumijeva da određeni derivati formule I mogu postojati u solvatnim kao i u nesolvatnim oblicima, kao što su, primjerice, hidratni oblici. Podrazumijeva se da izum obuhvaća sve takve solvatne oblike koji imaju protutumorsko djelovanje.
Povoljni spojevi formule (I) su oni u kojima je R2 i R5 vodik. Naročito povoljni spojevi formule (I) su oni u kojima tri od četiri radikala R2, R3, R4 i R5 su vodik.
Prikladno značenje supstituenta, kada je to halogeni atom jest, na primjer, fluoro, kloro, bromo i jodo; kada je (1-4C)alkil, na primjer je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil; kada je (1-4C)alkoksi, na primjer je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi; kada je (1-4C) alkilamino, onda je na primjer, metilami.no, etilamino ili izopropilamino; kada je di-[(1-4C)alkil]amino, onda je, na primjer, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ili dipropilamino; kada je (1-4C)alkanoilamino, onda je, na primjer, formilamino, acetamido, propionamido ili butiramido; kada je (1-3C)alkilendioksi, onda je, na primjer, metilendioksi, etilendioksi ili propilendioksi.
Arilna skupina je karbociklički konjugirani prstenasti sustav, na primjer, fenil, naftil, poželjno fenil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između halogenog atoma, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(1-4C)alkil]amino-, ili (1-4C)alkanoilamino-skupina kako je definirano iznad.
Heteroarilna skupina je ili 5- ili 6-člani ciklički konjugirani prstenasti sustav s jednim ili dva heteroatoma nezavisno izabrana između dušika, kisika, i sumpora, primjerice, piridinil, tiofenil, furil ili pirolil, ili anelirani biciklički konjugirani prstenasti sistem kao što je indolil-, kinolin- ili izokinolil-, koji može biti supstituiran s 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između halogenog atoma, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(1-4C)alkil]amino-, ili (1-4C)alkanoilamino-skupina kako je definirano iznad.
Povoljno značenje arilalkiloksi- radikala je benziloksi.
Povoljan (3-7C)cikloalkilni prsten je ciklopropil ili ciklobutil pri čemu je prsten vezan na lanac 1,1'-vezom.
Povoljne vrijednosti lanca X su -(CH2)n- i -CH=CH-(CH2)n-2-, u kojem je n cijeli broj od 3 do 7, najpovoljnije 4 do 6. Ostale povoljne vrijednosti su -(CH2)n-1-CH(CH3)-, -(CH2)n-1-C(CH3)2- ili - (CH2)n-1-C(-CH2-CH2-) - pri čemu je n cijeli broj od 3 do 7, najpovoljnije od 4 do 6.
U skladu s daljnjim aspektom izuma dan je farmaceutski pripravak koji uključuje farmaceutski djelotvornu količinu jednog ili više spojeva formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definirano, zajedno s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem, ekscipijensom ili prijenosnikom. Pripravak može biti u obliku prikladnom za oralno davanje, primjerice, kao tableta ili kapsula, za parenteralnu injekciju (uključujući intravenoznu, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju) kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za lokalno davanje kao mast ili krema ili za rektalno davanje kao supozitorij. Općenito, gornji pripravci mogu se pripraviti na način kojim se rabe uobičajeni ekscipijensi.
Ti farmaceutski pripravci mogu se davati oralno, na primjer u obliku tableta, obloženih tableta, tvrdih ili mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija. Oni se također mogu dati rektalno, primjerice, u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primjer, u obliku injekcijskih otopina.
Farmaceutski pripravci iz predloženog izuma koji uključuju spojeve formule I, njihove dijastereomere, racemate i smjese ili njihove soli mogu se proizvesti na način koji je poznat u struci, npr. uobičajenim procesima miješanja, kapsuliranja, otapanja, granuliranja, emulzificiranja, hvatanja, pripravljanja obloženih tableta ili liofilizacije. Ovi farmaceutski pripravci mogu se formulirati s terapeutski inertnim, anorganskim ili organskim prijenosnicima. Kao prijenosnici za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu se rabiti laktoza, kukuruzni škrob i njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni prijenosnici za mekane želatinske kapsule su, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tekući polioli. Ovisno o vrsti aktivne tvari u slučaju mekanih želatinskih kapsula, međutim, obično nije potreban prijenosnik. Prikladni prijenosnici za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i glukoza. Prikladni prijenosnici za injekcije su voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, fosfolipidi i surfaktanti. Prikladni prijenosnici za supozitorije su prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući polioli.
Farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, ovlaživače, emulzifikatore, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne tvari, uključujući dodatne aktivne tvari, osim onih formule I.
Hidroksiamid (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline normalno će se davati toplokrvnoj životinji u jediničnoj dozi unutar raspona od 5-5000 mg po kvadratnom metru površine tijela životinje, tj. približno 0.1-100 mg/kg, i to obično osigurava terapeutski djelotvornu dozu. Jedinični oblik doze kao što je tableta ili kapsula obično će sadržavati, primjerice, 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjno je da se primjenjuje dnevna doza u rasponu od 1-100 mg/kg. Međutim, dnevna doza će nužno varirati ovisno o pacijentu kojeg se liječi, određenom načinu davanja i ozbiljnosti bolesti koju se liječi. Prema tome, optimalnu dozu odredit će liječnik koji liječi pojedinog pacijenta.
U skladu s daljnjim aspektom predloženog izuma dan je derivat hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline formule I, kako je prethodno definirano, za primjenu u metodi liječenja čovjeka ili životinje putem terapije. Sada smo pronašli da spojevi iz predloženog izuma posjeduju antiproliferacijska svojstva koja proizlaze iz njihovog inhibicijskog djelovanja na histon-deacetilazu. Prema tome, spojevi iz predloženog izuma korisni su u metodi liječenja proliferacije malignih stanica. Prema tome, za spojeve iz predloženog izuma očekuje se da budu korisni u liječenju karcinoma izazivanjem antiproliferacijskog učinka, posebno u liječenju karcinoma dojke, pluća, kolona, rektuma, želuca, prostate, mjehura, pankreasa i jajnika. Dodatno se očekuje da derivat iz predloženog izuma djeluje protiv niza leukemija, limfoidnih malignih bolesti i solidnih tumora kao što su karcinomi i sarkomi u tkivima kao što je jetra, bubreg, prostata i pankreas.
Stoga, prema ovom aspektu izuma dana je primjena derivata hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovdje definirano, u proizvodnji lijeka za primjenu u izazivanju antiproliferacijskog učinka u toplokrvne životinje kao što je ljudsko biće.
Prema daljnjem svojstvu ovog aspekta izuma dana je metoda izazivanja antiproliferacijskog učinka u toplokrvne životinje, kao što je čovjek, kojem je takvo liječenje potrebno, koja obuhvaća davanje spomenutoj životinji djelotvorne količine derivata hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline kako je prethodno definirano.
Prethodno definirano antiproliferacijsko liječenje može se primijeniti kao samostalno liječenje ili može uključiti, osim derivata hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline iz izuma, jednu ili više ostalih antitumorskih tvari, na primjer, izabranih između inhibitora mitoze, primjerice, vinblastina; alkilacijskih sredstava, na primjer cis-platina, karboplatina ciklofosfoamida; inhibitora sklopa mikrotubula, kao što je paclitaksel ili ostali taksani; antimetabolita, na primjer, 5-fluorouracila, kapecitabina, citozina, citozin arabinozida i hidroksiuree, ili, na primjer, interkalacijskih antibiotika, na primjer, adriamicina i bleomicina; imunostimulansa, na primjer, trastuzumaba; inhibitora sinteze DNA, npr. gemcitabina; enzima, na primjer, asparaginaze, inhibitora topoizomeraze, na primjer, etopozida; modifikatora biološkog odgovora, na primjer, interferona; i antihormona, na primjer, antiestrogena kao što je tamoksifen ili, na primjer antiandrogena kao što je (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilid, ili ostalih terapeutskih sredstava i načina kako je opisano u, primjerice, Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. izd., Lippincott-Raven Publishers (1997). Takvo istovremeno liječenje može se postići uzastopnim, sekvencijalnim ili odvojenim doziranjem pojedinih komponenata liječenja. Prema ovom aspektu liječenja dan je farmaceutski produkt koji obuhvaća derivat hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline formule I kako je prethodno definiran i dodatnu antitumorsku tvar, kako je prethodno definirano, za istovremeno liječenje karcinoma.
Primjeri fiziološki prihvatljivih soli spojeva formule I su soli s fiziološki prihvatljivim bazama. Ove soli mogu biti, među ostalim, alkalijske, zemnoalkalijske, amonijeve i alkilamonijeve soli, na primjer, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, tetra-metilamonijeve soli.
Razdvajanje racemskih spojeva u njihove enantiomere može se izvesti kromatografijom na analitičkoj, polupreparativnoj ili preparativnoj razini primjenom optički aktivnih stacionarnih faza s prikladnim eluensima. Prikladne optički aktivne stacionarne faze uključuju, ali nisu ograničene na, silikagel (npr. ChiraSper™, Merck; Chiralpak™ OT/OP, Baker), estere celuloze ili karbamate (npr. Chiracel™ OB/OY, Baker) ili ostale (npr. Crownpak™, Daicel™ ili Chiracel™, OJ-R, Baker). Taođer se mogu primijeniti ostale metode razdvajanja enantiomera, kao što je oblikovanje dijastereomernih spojeva iz spojeva formule I zajedno s ostalim optički aktivnim spojevima, npr. kamforsulfonskom kiselinom ili brucinom, i razdvajanje tih dijastereomernih spojeva, a zatim oslobađanje od optički aktivnog sredstva. Enantiomerno obogaćeni ili čisti spojevi formule I također se mogu dobiti primjenom optički aktivnih početnih materijala.
Pripravljanje spojeva iz izuma:
Spojevi formule (I) mogu se pripraviti poznatim metodama kako je opisano u literaturi (npr. u standardnim udžbenicima kao što je Houben-Weyl, «Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag», Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) i u referencama citiranim u primjerima i posebno u reakcijskim uvjetima koji su poznati i prikladni za spomenute reakcije. Mogu se također primijeniti poznate varijante koje ovdje detaljnije nisu spomenute. Spojevi formule (I) mogu se pripraviti bilo kojim procesima za koje je poznato da su primjenjivi za pripravljanje kemijski srodnih spojeva. Nadalje, spoj formule (I) može se pretvoriti poznatim metodama u drugi spoj formule (I).
Takvi procesi, kada se primjenjuju za pripravljanje derivata hidroksiamida (1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alkan kiseline formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dani su kao daljnje svojstvo izuma i ilustrirani su sljedećim reprezentativnim primjerima u kojima, ako drugačije nije naznačeno, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 i n imaju bilo koja značenja prethodno definirana. Potrebni početni materijali mogu se dobiti standardnim procedurama organske kemije. Pripravljanje takvih početnih materijala opisano je unutar priloženih neograničavajućih primjera. Alternativno, potrebni početni materijali mogu se dobiti postupcima analognim onim ilustriranima, koji spadaju u uobičajeno stručno umijeće organskog kemičara.
(A) Povoljna metoda za pripravljanje spojeva formule I je deprotektiranje spojeva formule II
[image]
u kojoj je PG zaštitna skupina i u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, X i Y imaju gornje značenje.
Spojevi formule (II) su novi i uključeni u predloženi izum.
Prikladne zaštitne skupine PG su, na primjer, benzil-, p-metoksibenzil-, tert.butiloksikarbonil-, tritil-, ili sililne skupine kao što je trimetilsilil- ili dimetil-tert.butil-sililna skupina. Reakcijski uvjeti za deprotektiranje ovise o tipu zaštitne skupine. Kada je zaštitna skupina benzil- ili p-metoksibenzilna skupina, reakcija koja se izvodi je hidrogenoliza u inertnom otapalu kao što je alkohol, kao što je metanol ili etanol, u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora kao što je paladij ili paladij na prikladnom prijenosniku kao što je ugljik, barijev sulfat, ili barijev karbonat, na temperaturi i tlaku okoline. Kada je zaštitna skupina tert.butiloksikarbonil- ili tritilna skupina, reakcija se izvodi u prisutnosti kiselina na temperaturi između -20°C do 60°C, poželjno između 0°C i temperature okoline. Kiselina može biti otopina klorovodične kiseline u inertnom otapalu kao što je dietil-eter ili dioksan, ili trifluoroctena kiselina u diklorometanu. Kada je zaštitna skupina sililna skupina kao što je trimetilsilil- ili dimetil-tert.butilsililna skupina, povoljno je da se reakcija izvodi u prisutnosti fluoridnog izvora kao što je natrijev fluorid ili tetrabutil amonijev fluorid u inertnom otapalu kao što je diklorometan.
Spojevi formule (II) u kojoj je Rl COOH mogu se pripraviti iz spojeva formule (II) u kojima je R1 COO(1-4C)alkil hidrolizom esternog dijela. Reakcije se izvode kako bi se postiglo to pretvaranje ovisno o tipu (1-4C)alkilne skupine. Kada je (1-4C)alkilna skupina metilna ili etilna skupina, reakcija se izvodi u prisutnosti baze, na primjer, litijeva hidroksida, natrijeva hidroksida, ili kalijeva hidroksida u inertnom otapalu ili razrjeđivaču, na primjer, u metanolu ili etanolu ili tetrahidrofuranu. Kada je (1-4C)alkilna skupina tert.butilna skupina, reakcija se izvodi u prisutnosti kiseline, na primjer, otopine klorovodične kiseline u inertnom otapalu kao što je dietil-eter ili dioksan, ili trifluoroctene kiseline u diklorometanu.
Spojevi formule (II) u kojima je R1 H mogu se pripraviti iz spojeva formule (II) u kojima je R1 COOH termalnom dekarboksilacijom. To se može postići zagrijavanjem u inertnom otapalu l do 48 h, poželjno 5 do 9 h, na temperaturi između 60 i 200°C, poželjno između 80 do 120°C.
Spojevi formule (II) u kojoj je R1 (1-4C)alkil ili C00(1-4C)alkil mogu se dobiti reakcijom spoja formule (III)
[image]
u kojoj R2, R3, R4, R5 i Y imaju gornje značenje, a G1 je (1-4C)alkil ili COO(1-4C)alkil, sa spojem formule (IV)
[image]
u kojoj je A skupina koja se može premještati, PG ima značenje kako je prethodno definirano, a X ima gornje značenje u odsutnosti ili prisutnosti prikladne baze.
Prikladna skupina A koja se može premještati je, primjerice, halogeno, ili sulfoniloksi skupina, na primjer kloro, bromo, metansulfoniloksi ili toluen-p-sulfoniloksi skupina. Prikladna baza je, na primjer, organska aminska baza kao što je, na primjer, piridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, morfolin, N-metilmorfolin ili diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, ili, na primjer, karbonat ili hidroksid alkalijskog ili zemnoalkalijskog metala, na primjer natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Reakcija se prikladno izvodi u prisutnosti odgovarajućeg inertnog otapala ili razrjeđivača, na primjer, alkanola ili estera, kao što je metanol, etanol, izopropanol ili etil-acetat, halogeniranog otapala kao što je metilen-klorid, kloroform ili ugljikov tetraklorid, etera kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, aromatskog otapala kao što je toluen, ili dipolarnog aprotičnog otapala kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-etilpirolidin-2-on ili dimetilsulfoksid. Reakcija se prikladno izvodi na temperaturi u rasponu, primjerice, 10 do 250°C, poželjno u rasponu od 50-150°C.
Spojevi formule (II) u kojima je R1 vodik, (1-4C)alkil ili COO(1-4C)alkil također se mogu dobiti reakcijom spoja formule (V)
[image]
u kojoj R2, R3, R4, R5, X i Y imaju gornje značenje, a G2 je vodik, (1-4C)alkil ili COO(1-4C)alkil
[image]
sa spojem formule (VI)
u kojem je PG odgovarajuća zaštitna skupina kako je gore opisano.
Ova reakcija tipično uključuje proceduru koja se odvija u dva koraka u jednoj reakcijskoj posudi. U prvom koraku, aktivira se karboksilat formule (V). Reakcija se izvodi u inertnom otapalu ili razrjeđivaču, na primjer, u diklorometanu, dioksanu, ili tetrahidrofuranu, u prisutnosti aktivacijskog sredstva. Prikladni reakcijski derivat kiseline je, na primjer, acil-halid, na primjer, acil-klorid oblikovan reakcijom kiseline i anorganskog kiselinskog klorida, na primjer, tionil-klorida; miješani anhidrid, na primjer, anhidrid oblikovan reakcijom kiseline i kloroformata kao što je izobutil-kloroformat; aktivni ester, na primjer, ester oblikovan reakcijom kiseline i fenola kao što je pentafluorfenol; aktivni ester oblikovan reakcijom kiseline i N-hidroksibenzotriazola; acil-azid, na primjer, azid oblikovan reakcijom kiseline i azida kao što je difenilfosforil-azid; acil-cijanid, na primjer, cijanid oblikovan reakcijom kiseline i cijanida kao što je dietilfosforil-cijanid; ili produkt reakcije kiseline i karbodiimida, kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili produkt reakcije kiseline i bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilklorida. Reakcija se izvodi između -30°C i 60°C, prikladno na ili ispod 0°C. U drugom koraku, otopini je dodan hidroksilamin, na temperaturi primjenjenoj za aktivaciju i temperatura je polagano podešena na temperaturu okoline. Ove metode su dobro poznate stručnjacima. U biti, također se mogu primijeniti sve metode za sintezu amida koje se rabe u kemiji peptida kako je opisano u npr. «Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)» sv. XV/1 i XV/2.
Spojevi formule (V) pripravljeni su hidrolizom iz spojeva formule (VII)
[image]
u kojoj X, Y, R2, R3, R4 i R5 imaju prethodno definirano značenje, a G3 je vodik ili (1-4C)alkil, a R6 alkilna skupina, primjerice, metilna, etilna, tert.butilna skupina ili benzilna skupina. Uvjeti pod kojima se hidroliza izvodi ovise o prirodi skupine R6. Kada je R6 metilna ili etilna skupina, reakcija se izvodi u prisutnosti baze, na primjer, litijeva hidroksida, natrijeva hidroksida, ili kalijeva hidroksida u inertnom otapalu ili razrjeđivaču, na primjer, metanolu ili etanolu. Kada je R6 tert.butilna skupina, reakcija se izvodi u prisutnosti kiseline, na primjer, otopine klorovodične kiseline u inertnom otapalu kao što je dietileter ili dioksan, ili trifluoroctena kiselina u diklorometanu. Kada je R6 benzilna skupina, reakcija se izvodi hidrogenolizom u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora kao što je paladij ili platina na prikladnom prijenosniku, kao što je ugljik.
Spojevi formule (VII) pripravljeni su iz spojeva formule (VIII)
[image]
u kojoj R2, R3, R4, R5, Y i G3 imaju prethodno definirano značenje, reakcijom sa spojevima formule (IX)
[image]
u kojoj A, X i R6 imaju prethodno definirano značenje, u odsutnosti ili prisutnosti prikladne baze. Prikladna baza je, primjerice, organska aminska baza kao što je, na primjer, piridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, morfolin, N-metilmorfolin ili diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, ili, na primjer, karbonat ili hidroksid alkalijskog ili zemnoalkalijskog metala, na primjer natrijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Reakcija se prikladno izvodi u prisutnosti odgovarajućeg inertnog otapala ili razrjeđivača, na primjer, alkanola ili estera, kao što je metanol, etanol, izopropanol ili etil-acetat, halogeniranog otapala kao što je metilen-klorid, kloroform ili ugljikov tetraklorid, etera kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, aromatskog otapala kao što je toluen, ili dipolarnog aprotičnog otapala kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-etilpirolidin-2-on ili dimetilsulfoksid. Reakcija se prikladno izvodi na temperaturi u rasponu, primjerice, 10 do 250°C, poželjno u rasponu od 50-150°C.
Pripravljanje spojeva formule (VII) iz spojeva formule (VIII) također je opisao Ugi, I., et al., Liebigs Ann Chem. 641 (1961) 63-70.
(B) Druga povoljna metoda pripravljanja spojeva formule I je reakcija spoja formule (V) s hidroksilaminom.
Ova reakcija tipično uključuje proceduru koja se odvija u dva koraka u jednoj reakcijskoj posudi. U prvom koraku, aktivira se karboksilat formule (V). Reakcija se izvodi u inertnom otapalu ili razrjeđivaču, na primjer, u diklorometanu, dioksanu, ili tetrahidrofuranu, u prisutnosti aktivacijskog sredstva. Prikladni reakcijski derivat kiseline je, na primjer, acil-halid, na primjer, acil-klorid oblikovan reakcijom kiseline i anorganskog kiselinskog klorida, na primjer, tionil-klorida; miješani anhidrid, na primjer, anhidrid oblikovan reakcijom kiseline i kloroformata kao što je izobutil-kloroformat; aktivni ester, na primjer, ester oblikovan reakcijom kiseline i fenola kao što je pentafluorfenol; aktivni ester oblikovan reakcijom kiseline i N-hidroksibenzotriazola; acil-azid, na primjer, azid oblikovan reakcijom kiseline i azida kao što je difenilfosforil-azid; acil-cijanid, na primjer, cijanid oblikovan reakcijom kiseline i cijanida kao što je dietilfosforil-cijanid; ili produkt reakcije kiseline i karbodiimida, kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili produkt reakcije kiseline i bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilklorida. Reakcija se izvodi između -30°C i 60°C, prikladno na ili ispod 0°C. U drugom koraku, otopini je dodan hidroksilamin, na temperaturi primjenjenoj za aktivaciju i temperatura je polagano podešena na temperaturu okoline. Ove metode su dobro poznate stručnjacima. U biti, također se mogu primijeniti sve metode za sintezu amida koje se rabe u kemiji peptida kako je opisano u npr. «Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)» sv. XV/1 i XV/2.
(C) Treća povoljna metoda za pripravljanje spojeva formule (I) uključuje reakciju spojeva formule (X)
[image]
u kojoj X, Y, R2, R3, R4 i R5 imaju prethodno definirano značenje, a G4 je vodik ili (1-4C)alkilna skupina ili COOt.butoksi i R7 je (1-4C)alkilna skupina, poželjno metilna ili etilna skupina, s hidroksilaminom u prisutnosti prikladne baze. Reakcija se izvodi u inertnom otapalu ili razrjeđivaču kao što je metanol ili etanol na temperaturama između 0°C i 100°C, prikladno na ili blizu temperature okoline, i na pH između 10 i 12. Prikladna baza je, na primjer, alkoholat, primjerice, natrijev metilat. Spojevi formule (X) pripravljeni su na analogan način opisanom za spojeve formule (VII).
Izum će sad biti ilustriran sljedećim neograničavajućim primjerima u kojima, ako drugačije nije navedeno:
(i) uparavanja su izvedena rotacijskim uparavanjem u vakuumu, procedure obrade izvedene su nakon uklanjanja filtracijom preostalih krutina kao što su sredstva za sušenje.
(ii) operacije su izvođene na temperaturi okoline, koja je u rasponu od 18-25°C u atmosferi inertnog plina kao što je dušik;
(iii) kolonska kromatografija (flash postupkom) i visokodjelotvorna tekućinska kromatografija (HPLC) izvedene su na Merck Kieselgel silikagelu ili Merck LichroprepTM RP-18 silikagelu reverznih faza pribavljenom od Merck-a, Darmstadt, Njemačka;
(iv) donosi su dani samo radi ilustracije i ne moraju nužno biti maksimalne količine koje se mogu dobiti;
(v) tališta su određena pomoću Büchi 510 aparata za određivanje tališta;
(vi) strukture krajnjih produkata formule I potvrđene su nuklearnom (općenito protonskom) magnetskom rezonancijom (NMR) i tehnikama masene spektralne analize;
(vii) intermedijari općenito nisu bili potpuno karakterizirani i čistoća je vrednovana tankoslojnom kromatografijom (TLC);
(viii) upotrijebljene su sljedeće kratice:
DMF, N,N-dimetilformamid;
DMSO, dimetilsulfoksid;
THF, tetrahidrofuran;
MeOH, metanol;
HC1, klorovodična kiselina;
NaH, natrijev hidrid;
CH2C12, diklorometan;
H2S04, sulfatna kiselina,
zas., zasićeni,
ot., otopina,
st, sobna temperatura
Primjer 1
hidroksiamid 5-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline (Id)
[image]
U otopinu 5.0 g (22.9 mmol) etil-estera 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (1a)(Pradeep, K., i Saravanan, K., Tetrahedron 54 (1998) 2161-2168) i 5.79 g etil-5-bromo-pentanoata (27.7 mmol) u 10 mL etanola na refluksu dodana je svježe pripravljena otopina 0.53 g natrija u 15 mL etanola. Nakon 10 h na refluksu, dodano je dovoljno vode da se talog otopi. Otapalo je upareno, ostatak otopljen u otopini 3.85 g KOH u 7 mL MeOH i 5 mL H20 i refluksiran dodatnih 10 h. Nakon hlađenja otopina je izlivena u 25 mL ledeno-hladne 4N HCl te ekstrahirana s CH2Cl2. Uparavanjem otapala dobiven je talog sirove 5-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline (lb) koji je otopljen u 100 mL MeOH. Dodano je nekoliko kapi H2S04 te je otopina refluksirana preko noći. Nakon dodavanja nešto otopine natrijeva hidrogenkarbonata otapalo je upareno, a ostatak podvrgnut kolonskoj kromatografiji dajući 1.9 g metil-(5-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentanoata)(Ic). U otopinu 1.6 g (23 mmol) hidroksilamin hidroklorida u 40 mL MeOH dodano je 15 mL otopine 0.8 g (35 mmol) natrija u 30 mL MeOH. U to je dodana otopina 3.0 g (11.5 mmol) metil-(5-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentanoata)(Ic) u 20 mL MeOH, a zatim preostalih 15 mL otopine natrijeva metilata. Nakon 6 h miješanja na st otapalo je upareno, zakiseljeno s 2N HCl te ekstrahirano s CH2Cl2. Nakon uparavanja ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom dajući 2.2 g spoja iz naslova kao ulja, MS (APCI): 260.1 (M-1).
Primjer 2
hidroksiamid 5-(6-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline (2d)
[image]
5-(6-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiselina (2b) pripravljena je iz etil-estera 6-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (2a)(Basu, B., et al., Synth. Commun., 11, 10, 1981, 803-810) na način analogan opisanom za 1b u primjeru 1. 6.6 g (24.3 mmol) lb otopljeno je u 140 mL CH2Cl2. U tu otopinu redom je dodano 3.3 mL trietilamina, 6.9 g bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilklorida, 3.0 g 0-benzilhidroksilamina i još 10.2 mL trietilamina. Nakon miješanja preko noći otopina je isprana s 2N HCl, zatim zas. ot. NaCl, i uparena. Obradom s dietileterom dobiveno je 8.5 g benziloksiamida 5-(6-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline (2c) kao svjetlih kristala. Hidrogeniranjem 0.5 g 2c u metanolu s Pd/BaCOa/Pb kao katalizatorom dobiveno je, nakon uparavanja i obrade s dietileterom, 0.3 g spoja iz naslova, TT 118-120°C.
Enantiomeri 2d razdvojeni su polupreparativnom HPLC pomoću Chiracel OJ-R i vode/metanola kao mobilne faze. Čistoća je određena analitičkom HPLC (Chiracel OJ-R kolona [15 cm, 4.6 mm, veličina čestice 5 μm] pomoću vode 35/metanola 65 v/v brzinom toka od 0.6 ml/min, injektiranjem 5μl uzorka). Vrijeme zadržavanja i promil svakog enantiomera bilo je 17.53 min (91 prom.) i 21.96 min (84 prom.), redom.
Primjer 3
hidroksiamid 6-(6-kloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (3c)
[image]
6-(6-kloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiselina (3b) pripravljena je iz etil-estera 6-kloro-1-okso-1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (3a) (WO 98/54350) na način analogan opisanom za lb u primjeru l uz korištenje etil-6-bromo-heksanoata umjesto etil-5-bromo-pentanoata. 1.6 g 3b otopljeno je u 20 mL CH2Cl2. U tu otopinu dodano je 3.7 mL trietilamina i 1.5 g 9 g bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilklorida. Nakon 30 min. miješanja dodano je 1.7 g 0-tritilhidroksilamina te je miješanje nastavljeno preko noći. Otopina je ekstrahirana s 2N HCl i uparena, dajući 2.9 g ulja. To je ponovo otopljeno u 20 mL CH2Cl2 i 10 mL trifluoroctene kiseline i miješano 4 h. Nakon ispiranja s vodom i uparavanja otapala, sirovi produkt podvrgnut je kolonskoj kromatografiji dajući 60 mg spoja iz naslova kao ulja, MS (APCI): 308.1 (M-1).
Primjer 4
hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (4c)
[image]
U suspenziju 0.7 g NaH u 40 mL suhog THF dodano je 4.0 g 2-metil-1-tetralona u 20 mL THF. Nakon 30 min miješanja, dodano je 5.5 g etil-6-bromo-heksanoata u 10 mL THF te je smjesa refluksirana 6 h. Nakon uparavanja otapala ostatak je otopljen u otopini 4.16 g kalijeva hidroksida u 50 mL MeOH i 20 mL H2O te zagrijavan na refluksu preko noći. Nakon uparavanja MeOH, vodena faza ekstrahirana je s etil-acetatom, zakiseljena s 2N HCl, i ponovo ekstrahirana s etilacetatom. Taj drugi ekstrakt je uparen dajući 4.2 g sirove 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (4a). Na način analogan opisanom za pretvaranje 3b u 3c u primjeru 3, 4a pretvoren je u spoj iz naslova 4c. 4c je ulje MS (APCI): 288.1 (M-1).
Enantiomeri 4c razdvojeni su polupreparativnom HPLC pomoću Chiracel OJ-R i vode/metanola kao mobilne faze. Čistoća je određena analitičkom HPLC (Chiracel OJ-R kolona [15 cm, 4.6 mm, veličina čestice 5 μm] pomoću vode 40/metanola 60 v/v brzinom toka od 0.6 ml/min, injektiranjem 10μl uzorka). Vrijeme zadržavanja i promil svakog enantiomera bilo je 16.75 min (100 prom.) i 20.25 min (87 prom.), redom.
Primjer 5
hidroksiamid 6-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (5c)
[image]
hidroksiamid 6-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (5a) pripravljen je iz etil-estera 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (1a) na način analogan opisanom za pretvaranje 3a u 3c u primjeru 3, Donos u zadnjem koraku je 10%, MS (APCI): 274.1 (M-1).
Primjer 6
hidroksiamid 5-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline (6b)
[image]
U suspenziju 0.86 g NaH u 40 mL suhog THF dodano je 5.0 g 2-metil-1-tetralona u 20 mL THF. Nakon 30 min miješanja, dodano je 7.5 g etil-5-bromo-pentanoata u 20 mL THF te je smjesa refluksirana 6 h. Ohlađena smjesa izlivena je u vodu te ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakt je uparen dajući sirovi etil-5-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentanoat (6a) koji je pročišćen kolonskom kromatografijom, dajući 3.6 g čistog 6a. 6a je pretvoren u 6b na način analogan opisanom za pretvaranje Ic u Id u primjeru 1. 6b je dobiven kao ulje MS (APCI): 274.1 (M-1).
Enantiomeri 6b razdvojeni su polupreparativnom HPLC pomoću Chiracel OJ-R i vode/metanola kao mobilne faze. Čistoća je određena analitičkom HPLC (Chiracel OJ-R kolona [15 cm, 4.6 mm, veličina čestice 5 μm] pomoću vode 40/metanola 60 v/v brzinom toka od 0.6 ml/min, injektiranjem 10μl uzorka). Vrijeme zadržavanja i promil svakog enantiomera bilo je 11.48 min (100 prom.) i 13.86 min (95 prom.), redom.
Primjer 7
hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heks-5-en kiseline (7c)
[image]
U 1.55 mL diizopropilamina u 40 mL THF dodana je otopina 4.36 mL n-butillitija (2.5 M) u heksanu na -78°C. Nakon 10 min, dodano je 1.63 g 2-metil-1-tetralona u 5 mL THF te je otopina miješana 50 min. Zatim je kap po kap dodano 1.60 g metil-estera 6-okso-heksan kiseline u 5 mL THF te je miješanje nastavljeno 15 min. Kupelj za hlađenje je zatim uklonjena, a smjesa ostavljena da dosegne st. Dodana je konc. ot. amonijklorida te je ekstrahirano s etil-acetatom. Nakon uparavanja ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom dajući 0.8 g metil-estera 6-hidroksi-6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (7a). 2.5 g tog alkohola 7a otopljeno je u 50 mL diklorometana te je dodano 2.27 mL trietilamina. Nakon hlađenja do 0°C, dodano je kap po kap 2.86 g anhidrida metansulfonske kiseline u 20 mL diklorometana. Nakon završetka dodavanja, kupelj za hlađenje je uklonjena te je nastavljeno miješanje preko noći. Otopina je isprana s 2N HCl i vodom, razdvojena, osušena i uparena. Sirovi produkt i 1.6 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU) otopljeno je u 60 mL toluena i zagrijavano na refluksu 24 h. Smjesa je izlivena na 2N HCl te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon uparavanja i kolonske kromatografije dobiveno je 0.6 g metil-estera 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heks-5-en kiseline (7b). 7b pretvoren je u 7c na način analogan opisanom za pretvaranje Ic u Id u primjeru 1. 7c dobiven je kao ulje, MS (APCI): 286.1 (M-1).
Primjer 8
hidroksamid 5-(5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (8f)
[image]
etil-ester 5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (2.34 g; 8a)(Genet, J.P., et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 4559-4562) obrađen je s etil-6-bromo-heksanoatom na način analogan opisanom za pretvaranje 3a u primjeru 3. To je rezultiralo smjesom 6-(5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (8b) i etil-estera 2-(5-karboksi-pentil)-5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (8c) u omjeru od približno 1:1. Ta smjesa kiselina obrađena je s O-benzilhidroksilaminom na način sličan opisanom za pretvaranje 2b u 2c u primjeru 2. Sirovi produkt je podvrgnut kolonskoj kromatografiji dajući neodvojivu smjesu etil-estera 2-(5-benziloksikarbamoil-pentil)-5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (8d) i benziloksi-amida 6-(5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline (8e). Ta je smjesa hidrogenirana u metanolu s Pd/C/BaSO4 kao katalizatorom.
Rezultirajući sirovi produkt pročišćen je LC/MS. Skupljanjem frakcija mase 305 dobiven je spoj iz naslova, MS (APCI): 306.1 (M+1).
Primjer 9
etil-ester 2-(5-hidroksikarbamoil-pentil)-5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (9a)
[image]
Iz istog LC/MS odvajanja kako je opisano u primjeru 8, dobivena je frakcija mase 377, dajući spoj iz naslova, MS (APCI): 378.3 (M+1).
Primjer 10
etil-ester 2-(7-hidroksikarbamoil-heptil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (10d)
[image]
etil-ester 5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (10a) pripravljen je iz 5,7-dimetil-1-tetralona na uobičajeni način. U otopinu 3.5 g 10a i 4.5 g metil-8-bromo-oktanonata u 30 mL etanola na refluksu dodana je svježe pripravljena otopina 0.35 g natrija u 15 mL etanola. Nakon 15 h na refluksu etanol je uparen, a dodani su diklorometan i voda. Nakon odvajanja i kolonske kromatografije, dobiveno je 4.0 g žutog ulja. Ostatak je otopljen u otopini 690 mg KOH u 10 mL vode i 10 mL MeOH te refluksiran dodatnih 13 h. Nakon hlađenja, otopina je zakiseljena s 2N HCl i ekstrahirana s CH2V12. Uparavanjem otapala dobiven je talog krutog etil-estera 2-(7-karboksi-heptil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (10b) koji je pročišćen kolonskom kromatografijom dajući 1.2 g 10b. 630 mg kiselog 10b otopljeno je u 10 mL dietiletera te je dodano 0.3 mL N-metilmorfolina i 0.33 mL izobutil-kloroformata, a zatim 270 mg O-benzilhidroksilamina. Uobičajenom obradom dobiveno je 600 mg (71%) etil-estera 2-(7-benziloksikarbamoil-heptil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline (10c). 10c pretvoren je u spoj iz naslova na način sličan opisanom za pretvaranje 2c u 2d u primjeru 2. MS (APCI): 402.52 (M-1).
Primjer 11:
Na način analogan opisanom za primjere 1-10 i primjenjujući poznate metode kako su opisane u literaturi (npr. u standardnim radovima kao što je Houben-Weyl, ««Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag», Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), pripravljeni su sljedeći spojevi:
a) hidroksiamid 5-(6,7-dimetoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
b) hidroksiamid 6-(6-dimetilamino-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
c) hidroksiamid 6-(6,7-dimetoksi-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
d) hidroksiamid 5-(6,7-dimetoksi-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
e) hidroksiamid 6-(6-dietilamino-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
f) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-pirolidin-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
g) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-piperidin-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
h) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
i) hidroksiamid 6-(6-bromo-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
j) hidroksiamid 5-(7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
k) hidroksiamid 5-(5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
l) hidroksiamid 5-(5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
m) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
n) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
o) hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-6-piridin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
p) hidroksiamid 5-(7-dimetilamino-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
q) hidroksiamid 5-(7-amino-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
r) hidroksiamid 6-(2,6-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
s) hidroksiamid 5-(2-etil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
t) hidroksiamid 6-(2,5,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
u) hidroksiamid 5-(6,7-dimetoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
v) metil ester 2-(4-hidroksikarbamoil-butil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline
w) metil ester 2-(5-hidroksikarbamoil-pentil)-6-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline
x) 2-(4-hidroksikarbamoil-butil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilna kiselina
y) hidroksiamid 5-(7-dimetilamino-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,2-dimetil-pentan kiseline
z) hidroksiamid 2-metil-5-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline
aa) hidroksiamid l-[3-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propil]-ciklopropankarboksilne kiseline
bb) hidroksiamid 5-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pent-4-en kiseline
cc) hidroksiamid 6-(7-kloro-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline
dd) etil ester 2-(5-hidroksikarbamoil-pentil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline
Primjer 12:
Ocjena inhibicijskih svojstava spojeva iz izuma
Za mjerenje inhibicijskih svojstava spojeva iz izuma uspostavljen je screening protokol uz korištenje amonokumarinski derivat omega-acetiliranog lizina kao supstrat za enzim. Ispitivanje je detaljno opisano u Hoffmann, K., et al., Nucleic Acid Research 27 (1999) 2057-2058. Primjenom tamo opisanog protokola, određen je inhibicijski učinak novih spojeva pri koncentraciji od 10 nM. Opažene brzine inhibicije za odabrane spojeve prikazane su u Tablici 1:
[image]
U istom ispitivanju, suberanilohidroksaminska kiselina (ŠAHA)(referenca na stranici 2) pokazala je inhibicijski učinak od 42% na 10 nM.
Primjer 13:
Formulacija tableta
[image]
Spoj 2d opisan je u primjeru 2.
Postupak proizvodnje:
1. Miješati stavke 1, 2 i 3 u odgovarajućem mikseru 15 minuta.
2. Granulirati smjesu praha iz koraka l s 20% otopinom Povidona K30 (stavka 4).
3. Sušiti granulaciju iz koraka 2 na 50°C.
4. Propustiti granulaciju iz koraka 3 kroz odgovarajuću opremu za mljevenje.
5. Mljevenoj granulaciji dodati stavku 5 iz koraka 4 i miješati 3 minute.
6. Prešati granulaciju iz koraka 5 u odgovarajućoj preši.
Primjer 14:
Formulacija kapsula
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Miješati stavke 1, 2 i 3 u odgovarajućem mikseru 15 minuta.
2. Dodati stavke 4 & 5 i miješati 3 minute.
3. Puniti odgovarajuće kapsule.
Popis referenci
Basu,B., et al., Synth.Commun.,11,10,1981,803-810 Genet,J.P., et al., Tetrahedron Lett. 35(1994) 4559-4562 Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A.Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers (1997)
Hoffmann,K., et al., Nucleic Acid Research 27(1999)2057-2058 Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», Vol.XV/1 and XV/2 Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag», Stuttgart
Marks,P.M., et al., J.Natl.Cancer.Inst. 15(2000)1210-1216 Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York Pradeep,K., and Saravanan,K., Tetrahedron 54(1998)2161-2168 Ugi,I.,et al.,Liebigs Ann.Chem. 641(1961)63-70 US Patent No. 5,369,108 WO 98/54350 WO 98/55449

Claims (10)

1. Spoj, naznačen time, da je formule I [image] u kojoj R1 je izabran između vodika, (1-4C)alkila, COOH, COO(1-4C)alkila; R2, R3, R4, R5 su nezavisno izabrani između vodika, halogenog atoma, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, ariloksi-, arilalkiloksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino, di[(1-4C)alkil]-amino-, piperidino, morfolino, pirolidino, (1-4C)alkanoilamino, ili arilne skupine, ili heteroarilne skupine, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (1-3C)alkilendioksi prsten, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (3-5C)alkilenski lanac; Y je -CH2-CH2-; X je alkilen-lanac s 4 do 10 ugljikovih atoma koji može biti zasićen ili nezasićen s jednom ili dvije dvostruke veze ili jednom ili dvije trostruke veze ili jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, i koji može biti razgranat ili nerazgranat ili prekinut s (3-7C)cikloalkilnim prstenom; njegovi enantiomeri, dijastereomeri i racemati kao i njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama.
2. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R1 vodik ili (1-4C)alkil ili COOR u kojem je R vodik ili (1-4C)alkil.
3. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da su R2, R3, R4 i R5 nezavisno vodik ili su tri od njih vodik ili su R2 i R5 vodik.
4. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je X -(CH2)n- ili -CH=CH- (CH2)n-2-, pri čemu je n cijeli broj od 3 do 7.
5. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je X -(CH2)n-1-CH(CH3)-, -(CH2)n-1-C (CH3)2- ili -(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)- pri čemu je n cijeli broj od 3 do 7.
6. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom l, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine hidroksiamid 5-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline hidroksiamid 5-(6-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline hidroksiamid 6-(6-kloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline hidroksiamid 6-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline hidroksiamid 5-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentan kiseline hidroksiamid 6-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heks-5-en kiseline hidroksamid 5-(5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline etil-ester 2-(5-hidroksikarbamoil-pentil)-5-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline etil-ester 2-(7-hidroksikarbamoil-heptil)-5,7-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karboksilne kiseline hidroksiamid 6-(7-kloro-2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-heksan kiseline.
7. Postupak za izradu spoja formule I [image] u kojoj R1 je izabran između vodika, (1-4C)alkila, COOH, COO(1-4C)alkila; R2, R3, R4, R5 su nezavisno izabrani između vodika, halogenog atoma, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, ariloksi-, arilalkiloksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino, di[(1-4C)alkil]-amino-, piperidino, morfolino, pirolidino, (1-4C)alkanoilamino, ili arilne skupine, ili heteroarilne skupine, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (1-3C)alkilendioksi prsten, ili R2 i R3 zajedno ili R3 i R4 zajedno ili R4 i R5 zajedno, redom, mogu oblikovati (3-5C)alkilenski lanac; Y je -CH2-CH2-; X je alkilen-lanac s 4 do 10 ugljikovih atoma koji može biti zasićen ili nezasićen s jednom ili dvije dvostruke veze ili jednom ili dvije trostruke veze ili jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, i koji može biti razgranat ili nerazgranat ili prekinut s (3-7C)cikloalkilnim prstenom; njegovih enantiomera, dijastereomera i racemata kao i njegovih soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama, naznačen time, da se sastoji od reakcije spoja formule III [image] u kojoj R2, R3, R4, R5 i Y imaju gornje značenje, sa spojem formule (IV) [image] u kojoj je A skupina koja se može premještati, PG je zaštitna skupina, a X ima gornje značenje.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži kao aktivni sastojak spoj formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 6 u primjesi s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, ekscipijensom ili razrjeđivačem.
9. Uporaba spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da je za pripravljanje lijeka koji ima djelovanje inhibitora histon-deacetilaze (HDAC).
10. Uporaba spoja u skladu sa zahtjevom 9, naznačena time, da služi za poticanje apoptoze ili kao inhibitor stanične proliferacije.
HR20030451A 2000-12-07 2003-06-04 Tetralone derivatives as antitumor agents HRP20030451A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126820 2000-12-07
PCT/EP2001/014311 WO2002046144A1 (en) 2000-12-07 2001-12-06 Tetralone derivatives as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030451A2 true HRP20030451A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=8170594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030451A HRP20030451A2 (en) 2000-12-07 2003-06-04 Tetralone derivatives as antitumor agents

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6531472B2 (hr)
EP (1) EP1349830A1 (hr)
JP (1) JP4091431B2 (hr)
KR (1) KR20030077551A (hr)
CN (1) CN100340545C (hr)
AR (1) AR035659A1 (hr)
AU (2) AU1607402A (hr)
BG (1) BG107889A (hr)
BR (1) BR0115988A (hr)
CA (1) CA2430355A1 (hr)
CZ (1) CZ20031833A3 (hr)
EC (1) ECSP034642A (hr)
HK (1) HK1060875A1 (hr)
HR (1) HRP20030451A2 (hr)
HU (1) HUP0400579A2 (hr)
IL (1) IL156133A0 (hr)
MA (1) MA26972A1 (hr)
MX (1) MXPA03004947A (hr)
NO (1) NO20032531D0 (hr)
NZ (1) NZ526051A (hr)
PL (1) PL365324A1 (hr)
RU (1) RU2288220C2 (hr)
SK (1) SK8512003A3 (hr)
WO (1) WO2002046144A1 (hr)
YU (1) YU45803A (hr)
ZA (1) ZA200304262B (hr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
ATE517624T1 (de) * 2001-10-16 2011-08-15 Sloan Kettering Inst Cancer Behandlung von neurodegenerativen erkrankungen und krebs im gehirn
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
BR0308250A (pt) 2002-03-04 2005-01-11 Aton Pharma Inc Métodos de indução de diferenciação terminal
AU2003226014A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
AU2003219555A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide for therapy of kidney cancer
EP1501489A4 (en) * 2002-04-15 2007-11-21 Sloan Kettering Inst Cancer COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
GB0217777D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1570061A2 (en) * 2002-12-05 2005-09-07 Imperial College Innovations Limited Control of apoptosis using a complex of an oligonucleotide and a regulatory peptide
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4338734B2 (ja) 2003-08-26 2009-10-07 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー Ｈｄａｃ阻害剤による癌処置法
EP1667680A4 (en) 2003-08-29 2008-10-08 Aton Pharma Inc COMBINED METHODS OF TREATING CANCER
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2561954A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Myogen, Inc. Inhibition of nuclear export as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure
WO2005099747A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Medical Research Council Selective killing of cancer cells by induction of acetyltransferase via tnf-alpha and il-6
KR100632800B1 (ko) 2004-10-21 2006-10-16 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법
WO2006066133A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7642253B2 (en) * 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
EA200800321A1 (ru) * 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US9539303B2 (en) 2006-04-24 2017-01-10 Celgene Corporation Treatment of Ras-expressing tumors
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP3470536A1 (en) 2013-10-01 2019-04-17 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
AU2014337102B2 (en) * 2013-10-18 2019-02-28 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
US20220153687A1 (en) * 2019-03-29 2022-05-19 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Peripheral alkyl and alkenyl chains extended benzene derivatives and pharmaceutical composition including the same
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448730A (en) * 1981-03-24 1984-05-15 Riet Bartholomeus Van T Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors
JPS61176523A (ja) * 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5637946A (en) * 1993-10-28 1997-06-10 Lockheed Corporation Thermally energized electrical power source
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034642A (es) 2003-07-25
CZ20031833A3 (cs) 2004-02-18
CA2430355A1 (en) 2002-06-13
CN100340545C (zh) 2007-10-03
CN1478072A (zh) 2004-02-25
WO2002046144A1 (en) 2002-06-13
IL156133A0 (en) 2003-12-23
HK1060875A1 (en) 2004-08-27
HUP0400579A2 (hu) 2004-06-28
AR035659A1 (es) 2004-06-23
NO20032531L (no) 2003-06-04
JP4091431B2 (ja) 2008-05-28
NZ526051A (en) 2004-12-24
AU1607402A (en) 2002-06-18
JP2004515488A (ja) 2004-05-27
MXPA03004947A (es) 2003-09-10
AU2002216074B2 (en) 2006-01-05
EP1349830A1 (en) 2003-10-08
NO20032531D0 (no) 2003-06-04
RU2288220C2 (ru) 2006-11-27
BG107889A (bg) 2004-06-30
SK8512003A3 (en) 2004-04-06
PL365324A1 (en) 2004-12-27
AU2002216074C1 (en) 2006-12-07
US20020065282A1 (en) 2002-05-30
ZA200304262B (en) 2004-08-30
US6531472B2 (en) 2003-03-11
BR0115988A (pt) 2004-01-13
KR20030077551A (ko) 2003-10-01
MA26972A1 (fr) 2004-12-20
YU45803A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030451A2 (en) Tetralone derivatives as antitumor agents
JP3961955B2 (ja) 三環ラクタム及びサルタム誘導体及びそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用
ES2272800T3 (es) Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac.
EP1385837B1 (en) Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
AU2002226397B2 (en) Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
AU2002216074A1 (en) Tetralone derivatives
AU2002246053A1 (en) Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
AU2002254991A1 (en) Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn