CN1342157A - 用作ASp38激酶抑制剂的取代吡唑 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于治疗p38激酶介导的疾病的吡唑衍生物。值得特别关注的化合物是式(IA)化合物,其中R1、R2、R3和R4如说明书中所述。

Description

用作AS p38激酶抑制剂的取代吡唑
相关申请
本申请涉及在1997年5月22日提交的第60/047,570号美国临时申请和在1998年5月22日提交的第09/083,670号美国申请。
发明领域
本发明涉及一组新的吡唑类化合物、组合物、和治疗p38激酶介导的病症的方法。
发明背景
促细胞分裂剂激活的蛋白激酶(MAP)是一族通过双重磷酸化激活其底物的脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被各种各样的信号激活，这些信号包括营养和渗透应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。p38 MAP激酶组是MAP族的各种同种型，包括p38α、p38β和p38γ，并且对磷酸化和激活转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)有作用。p38同种型被细菌脂多糖、物理和化学应力、和包括肿瘤坏死因子(TNF-α)与白介素-1(IL-1)在内的促炎细胞因子激活。p38磷酸化的产物介导包括TNF和IL-1在内的炎性细胞因子和环加氧酶-2的生成。
TNF-α是主要由激活的单核细胞和巨噬细胞生成的细胞因子。已有人指出过量和失控的TNF生成参与介导多种疾病。最近的研究指出，TNF在类风湿性关节炎的发病机理中起病因性作用。其它研究证实，抑制TNF在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广阔应用。
还有人指出，TNF参与病毒感染，例如HIV，流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯性疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯性疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻气管炎等。
IL-8是另一促炎细胞因子，它是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、和角质形成细胞产生的，并且与包括炎症在内的病症有关。
IL-1是由单核细胞和巨噬细胞产生的，并参与炎症反应。IL-1在包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收减少在内的许多病生理反应中起作用。
TNF、IL-1和IL-8影响各种各样的细胞和组织，并且是众多疾病和病症的重要炎性介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子有助于控制、减轻和缓和多种这些疾病。
现有技术已描述过不同的吡唑类化合物。Beiler和Binon的US 4000281描述了4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑，这些化合物具有抗RNA和DNA病毒例如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒、以及疱疹属各种病毒的抗病毒活性。在1992年11月12日公开的WO 92/19615描述了用作新杀真菌剂的吡唑类化合物。Cueremy和Renault的US 3984431描述了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸的衍生物。具体来说，其中描述了[1-异丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基]乙酸。Hinsgen等人的US 3245093描述了制备吡唑类化合物的方法。在1983年2月3日公开的WO 83/00330描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的新方法。在1995年3月2日公开的WO 95/06036描述了制备吡唑衍生物的方法。T.Goto等人的US 5589439描述了四唑衍生物及其作为除草剂的应用。EP 515041描述了用作新型农用杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。日本专利4145081描述了用作除草剂的吡唑羧酸衍生物。日本专利5345772描述了用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的新吡唑衍生物。
现有技术中已经描述了用于治疗炎症的吡唑类化合物。日本专利5017470描述了用作抗炎、抗风湿、抗菌和抗病毒药物的吡唑衍生物的合成。在1983年12月30日公开的EP 115640描述了用作血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物。其中具体描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。在1997年1月16日公开的WO 97/01551描述了用作腺苷拮抗剂的吡唑化合物。其中具体描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。Matsuo等人的US5134142描述了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑。
Adams等人的US 5559137描述了作为细胞因子抑制剂用于治疗细胞因子疾病的新的吡唑(1，3，4-取代的)。其中具体描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。在1996年2月8日公开的WO 96/03385描述了具有抗炎活性的3，4-取代吡唑。其中具体描述了3-甲基磺酰基苯基-4-芳基吡唑和3-氨基磺酰基苯基-4-芳基吡唑。
Laszlo等人，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)2689-2694描述了用作p38激酶抑制剂的一些呋喃、吡咯和吡唑啉酮类化合物，特别是3-吡啶基-2，5-二芳基吡咯。
我们发现本发明的吡唑类化合物可用作p38激酶抑制剂。
发明描述
式IA所示一组可用于治疗由p38介导的疾病的化合物、其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900811
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900821
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
z是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2为下式所示基团：
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)O35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；
且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900852
和
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
Figure A9981575900855
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中
R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；且
R1不是甲基磺酰基苯基。
在一小组值得关注的化合物中，R2定义同上，且
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者R1是下式所示基团
Figure A9981575900871
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R39，其中R28是烷氧基羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575900881
和
Figure A9981575900882
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575900883
和
Figure A9981575900884
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；或
其可药用盐或互变异构体。
在本发明的各种实施方案中，按属类方式公开的新化合物优选不包括在WO98/52940(在1998年11月26日公开)中公开的取代的吡唑。
由式I限定一小组可用于治疗由p38介导的疾病的化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900891
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900892
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、环烷基、环烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、杂环硫基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的取代基取代；或者
R2为下式所示基团：
Figure A9981575900911
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、
Figure A9981575900912
    和      
Figure A9981575900913
(IV)                  (V)
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；且
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；
R4不是甲基磺酰基苯基。
式I和/或IA化合物可用于但不限于在人或其它哺乳动物中治疗被过量或失控的TNF或p38激酶生成加重或引起的任何病症或疾病。因此，本发明提供了治疗由细胞因子介导的疾病的方法，包括施用细胞因子干扰有效量的式I和/或IA化合物或其可药用盐。
式I和/或IA化合物可用于但不限于在治疗对象中治疗炎症，作为止痛剂用于治疗包括但不限于神经病性疼痛在内的疼痛，和用作治疗发热的解热剂。本发明化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和青少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其他关节炎疾病。本发明化合物可用于治疗肺疾病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺类肉瘤病、哮喘、矽肺、和慢性肺炎症性疾病。本发明化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括败血症、败血症休克、革兰氏阴性菌败血症、疟疾、脑膜炎、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的继发性恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒感染。本发明化合物还可用于治疗骨吸收疾病例如骨质疏松，内毒素性休克，中毒性休克综合征，再灌注损伤，自身免疫性疾病包括移植物对宿主反应和同种移植物排斥，心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注性损伤，肾脏再灌注性损伤，肝脏疾病和肾炎，以及感染所致的肌痛。
本发明化合物还可用于治疗流感，多发性硬化，白血病，淋巴瘤，糖尿病，全身性红斑狼疮(SLE)，神经炎，局部缺血包括中风和脑缺血，脑创伤，脑水肿，皮肤相关病症例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成，和血管生成性疾病。本发明化合物还可用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、节段性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征、和溃疡性结肠炎。本发明化合物还可用于治疗眼睛疾病，例如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼睛畏光、和眼组织的急性损伤。本发明化合物还可用于治疗血管生成，包括肿瘤形成；肿瘤转移；眼病症例如角膜移植物排斥，眼睛新血管生成，肾新血管生成包括损伤或感染后的新血管生成，糖尿病性视网膜病，晶状体后纤维组织形成和新血管性青光眼；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理但非恶性病症，例如血管瘤，包括invantile血管瘤，鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；和雌性生殖系统病症例如子宫内膜异位。本发明化合物还可用于阻止环加氧酶-2的生成。
本发明化合物可用于预防或治疗良性和恶性肿瘤/瘤形成，包括癌症，例如结肠直肠癌，脑癌，骨癌，源自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)例如基底细胞癌，腺癌，胃肠癌例如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌和胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫癌，肺癌，乳腺癌，和皮肤癌例如鳞状细胞和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，和影响全身上皮细胞的其它已知癌症。
本发明化合物还可用于治疗一些中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
除了用于人体治疗以外，本发明化合物还可用于兽医来治疗宠物、进口动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗、和猫。
本发明化合物还可部分或完全代替其它常规抗炎剂用于联合治疗，例如与甾体化合物、环加氧酶-2抑制剂、DMARD’s、免疫抑制剂、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起用于联合治疗。
本文所用术语“TNF介导的疾病”是指其中TNF通过自身的控制作用、或者通过引起另一单核因子包括但不限于IL-1、IL-6或IL-8的释放而起作用的任何和所有病症与疾病。其中IL-1是主要组分、并且其生成或作用是响应TNF而加剧或分泌的疾病也认为是由THF介导的疾病。
本文所用术语“p38介导的疾病”是指其中p38通过自身的控制作用、或者通过引起另一因子包括但不限于IL-1、IL-6或IL-8的释放而起作用的任何和所有病症与疾病。例如，其中IL-1是主要组分、并且其生成或作用是响应p38而加剧或分泌的疾病也认为是由p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)有紧密的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合到相同的细胞受体上，所以本发明化合物既能诱导TNF-α的合成、也能诱导TNF-β的合成，除非另外具体描绘，否则二者在本文中通称为“TNF”。
优选的一组化合物由定义如下的式I化合物、其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷硫基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级烷基氨基亚烷基、和低级杂环基亚烷基；或者
R1是下式所示基团
Figure A9981575900941
其中：
i是0、1或2；且
R25选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯氧基氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯氧基羰基亚烷基、和低级杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基亚烷基、低级苯基烷基、低级烷氧羰基亚烷基、和低级烷基氨基烷基；且
R27选自低级烷基，低级环烷基、低级链炔基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级环烷基亚烷基、低级环烯基亚烷基、低级环烷基亚芳基、低级环烷基环烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基苯基烷基、低级苯基烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级苯基烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基、低级烷氧基杂环基、低级烷氧基烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基烷氧基亚苯基、低级烷氧基杂环基亚烷基、低级苯氧基烷氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基杂环基、低级烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级烷氧基苯基氨基羰基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、低级烷氨基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级苯氧基羰基亚苯基、低级烷基苯氧基羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷基苯基羰基亚苯基、低级烷氧羰基杂环基亚苯基、低级烷氧羰基烷氧基亚苯基、低级杂环基羰基烷基亚苯基、低级烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、低级烷硫基亚苯基、低级苯基烷硫基亚苯基、低级杂环硫基亚苯基、低级苯硫基烷基亚苯基、低级苯基磺酰基氨基亚烷基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基氨基磺酰基亚苯基；其中所述低级烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级苯氧基羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷硫基亚苯基、低级杂环硫基亚苯基、低级苯硫基烷基亚苯基、和低级烷基磺酰基亚苯基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR46R47，其中R45是低级烷氧羰基，且R47选自低级苯基烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷硫基亚烷基、和低级苯基烷硫基亚烷基；其中所述苯基烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成4-8元杂环，其中所述杂环可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、杂环基、杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基苯氧基亚烷基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级苯基烷氧羰基、低级烷基氨基和低级烷氧羰基氨基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基亚烷基和低级苯氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的基团取代；且
R2选自氢、卤素、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、5元或6元杂环基、低级烷基杂环基、低级杂环基烷基、低级烷基氨基、低级链炔基氨基、苯基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级环烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基烷基、低级环烯基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧羰基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、低级烷氧羰基杂环基羰基、烷氧羰基烷基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基磺酰基、低级杂环氧基、和低级杂环硫基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、和环烯基可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、低级烷基、低级链炔基、苯基、5元或6元杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级环氧烷基、羧基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级苯基烷氧基、低级卤代烷基、低级烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级氨基(羟基烷基)、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级苯基烷基磺酰基、和苯基磺酰基；或者
R2是下式所示基团
其中：
j是0、1或2；且
m是0；
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；
其中R35选自烷基、环烷基、卤代烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、芳基环烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基杂环基、芳基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基、链烯氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基芳烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、芳烷氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳烷氧基羰基杂环基、烷基羰基杂环基、芳基羰基氧基烷基亚芳基、和烷硫基亚烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基羰基杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R35是CHR48R49，其中R48是芳基磺酰基氨基或烷基芳基磺酰基氨基，且R49选自芳烷基、氨基、烷基氨基、和芳烷基氨基；或者
R35是-NR50R51，其中R50是烷基，且R51是芳基；且
其中R36选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、烷基亚芳基、链烯基亚芳基、芳基亚芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基杂环基、羧基亚芳基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚芳基、烷基羰基氨基亚芳基、烷基羰基氨基杂环基、芳基羰基氨基烷基杂环基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基、烷基磺酰基芳烷基、和芳基磺酰基杂环基；其中所述芳基、杂环基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷基羰基氨基杂环基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R37选自氢和烷基；且
其中R38选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基环烷基、芳基亚芳基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、烷基羰基羰基亚烷基、烷基氨基亚烷基、烷基氨基芳烷基、烷基羰基氨基亚烷基、烷硫基亚芳基、烷基磺酰基芳烷基、和氨基磺酰基芳烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、和杂环基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R38是-CR52R53，其中R52是烷氧羰基，且R53是烷硫基亚烷基；或者R37和R38与它们所连的氮原子一起形成杂环；且R39和R40具有与权利要求1中的R26和R27相同的定义；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；或者R2选自         和  
      (VI)                  (VII)                  (VIII)
其中
k是0-3的整数；且
R56是氢或低级烷基；且
R57是氢或低级烷基；或者
R56与R57形成低级亚烷基桥；且
R58选自氢、烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60、和-C(O)NHR61；
其中R59选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、芳烷基、烷基杂环基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基；其中所述芳基、杂环基、和芳烷基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R60选自烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、烷基杂环基、芳烷基、杂环基杂环基、烷氧基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基、和芳基磺酰基杂环基；其中所述芳基、杂环基、和芳烷基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R61选自烷基、芳基、烷基亚芳基、和烷氧基亚芳基；其中所述芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、和
Figure A9981575900974
其中R43选自氢、低级烷基、低级氨基烷基、低级烷氧基烷基、低级链烯氧基烷基和低级芳氧基烷基；且
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、低级烷基、低级芳烷基、低级苯基链烯基、低级苯基杂环基、羧基、低级烷基亚磺酰基、氰基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷基羰基氨基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级环烷基氨基、低级烷基氨基、低级链烯基氨基、低级链炔基氨基、低级氨基烷基、芳基氨基、低级芳烷基氨基、硝基、卤代磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基苯基烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级羟基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷氧基苯基烷基氨基、肼基、低级烷基肼基、或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基；且
R4选自氢、低级环烷基、低级环烯基、选自苯基、联苯基、和萘基的芳基、和5元或6元杂环基；其中所述R4低级环烷基、低级环烯基、芳基和5-10元杂环基可任选被一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷基、低级链炔基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级芳烷氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基、氰基、硝基、低级烷基氨基、和羟基的基团取代。
一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氨基乙基、二甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二乙基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基、和甲硫基甲基；且
R2选自氢、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基、联苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基甲基、羟基乙基、吡啶基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-正丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-苯基氨基、哌啶基氨基、N-苄基氨基、N-炔丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、N，N二甲基氨基乙基氨基、N，N-二甲基氨基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、羧基甲氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基氨基乙基氨基、1，1-二甲基乙氧基羰基氨基丙基氨基、哌嗪基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基哌嗪基羰基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苄基、羧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙基羰基；或者
R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、和嘌呤基，其中R3任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氯苯基吡唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基-N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、N，N-二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲氨基、肼基、1-甲基肼基、或-NR622R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基、乙基或苯基甲基；且
R4选自氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烷基；其中所述R4环烷基、环烯基、芳基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
另一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1是氢、甲基、乙基、炔丙基、羟基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基或吗啉基乙基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、甲氧基羰基乙基、N，N-二甲基氨基、N-苯基氨基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、和哌嗪基氨基；其中所述苯基、哌啶基、和吡啶基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、和三氟甲基的取代基取代；
R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3可任选被一个或多个独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基、和甲基羰基的基团取代；
R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中所述R4环烷基、环烯基、芳基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1是氢或甲基；
R2选自氢、甲基或乙基；
R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3可任选被一个或多个独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基、和甲基羰基的基团取代；
R4选自苯基，所述苯基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
另一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氨基乙基、二甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二乙基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基、和甲硫基甲基；且
R2为下式所示基团：
Figure A9981575901011
其中
j是0、1或2；且
m是0；且
R30和R31独立地选自氢和低级烷基；
R32选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯基氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基、和低级杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、低级烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；
其中R35选自低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级苯基环烷基、低级环烯基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、苯基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基苯基烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧羰基、低级杂环基羰基、低级烷基羰基氧基亚烷基、低级烷基羰基氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级苯基烷氧羰基杂环基、低级烷基羰基杂环基、低级苯基羰基氧基烷基亚苯基、和低级烷硫基亚烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧羰基亚烷基、和低级烷基羰基杂环基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R35是CHR48R49，其中R48是苯基磺酰基氨基或低级烷基苯基磺酰基氨基，且R49选自低级苯基烷基、氨基、低级烷基氨基、和低级苯基烷基氨基；或者
R35是-NR50R51，其中R50是低级烷基，且R51是选自苯基、联苯基和萘基的芳基；且
其中R36选自低级烷基、低级卤代烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级链烯基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯基烷基、低级苯基链烯基、低级杂环基杂环基、羧基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚苯基、低级烷基羰基氨基亚苯基、低级烷基羰基氨基杂环基、低级苯基羰基氨基烷基杂环基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基磺酰基苯基烷基、和低级苯基磺酰基杂环基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级苯基烷基、低级烷基羰基氨基杂环基、和低级烷基磺酰基亚苯基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R37选自氢和低级烷基；且
其中R38选自氢、低级烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基环烷基、苯基亚苯基、低级环烷基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯基烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、苯基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级烷基羰基羰基亚基、低级烷基氨基亚烷基、低级烷基氨基苯基烷基、低级烷基羰基氨基亚烷基、低级烷硫基亚苯基、低级烷基磺酰基苯基烷基、和低级氨基磺酰基苯基烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、和低级杂环基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R38是-CR52R53，其中R52是低级烷氧羰基，且R53是低级烷硫基亚烷基；或者
R37和R38与它们所连的氮原子一起形成4-8元杂环；
R39和R40的定义同权利要求2中的R26和R27；或者
R2选自       和    
Figure A9981575901023
        (VI)               (VII)                        (VIII)
其中
k是0-2的整数且
R56是氢或低级烷基；且
R57是氢或低级烷基；且
R58选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级杂环基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级苯基烷基磺酰基、低级苯基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60、和-C(O)NHR61；
其中R59选自低级烷基、低级卤代烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级苯基烷氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、和低级苯基烷基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R60选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基、和低级苯基磺酰基杂环基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、和低级苯基烷基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R61选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级烷基亚苯基、和低级烷氧基亚苯基；其中所述芳基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、和嘌呤基；其中R3可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氯苯基吡唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基-N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、N，N-二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲氨基、肼基、1-甲基肼基、或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基、乙基或苯基甲基；且
R4选自氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中所述R4环烷基、环烯基、芳基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
另一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1是氢、甲基、乙基、炔丙基、羟基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基或吗啉基乙基；
R2是下式所示基团：
Figure A9981575901041
其中：
j是0、1或2；且
m是0；且
R30是氢；且
R31选自氢和低级烷基；且
R32选自氢和低级烷基；且
R33选自低级烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；
其中R35选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、和低级苯基烷氧基亚烷基；其中所述苯基和低级苯氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、和低级卤代烷基的基团取代；且
其中R38选自低级烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基、和低级烷基氨基；其中所述苯基和低级杂环基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R37是氢；且
其中R38选自低级烷基、苯基、和低级烷基亚苯基；
其中R39和R40的定义同权利要求2中的R26和R27；或者
R2选自    
Figure A9981575901052
   和   
    (VI)                  (VII)                     (VIII)
其中
k是0-1的整数；且
R56是氢；且
R57是氢；且
R58选自-C(O)R59和-SO2R60；
其中R59选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级烷基亚苯基、和低级烷氧基亚烷基；其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；且
其中R60选自低级烷基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3可任选被一个或多个独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基、和甲基羰基的基团取代；且
R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中所述R4环烷基、环烯基、芳基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
另一组特别值得关注的化合物由定义如下的式I化合物、其可药用盐或互变异构体组成：其中
R1是氢或甲基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3可任选被一个或多个独立地选自氟、一溴、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基、和甲基羰基的基团取代；且
R4选自苯基，所述苯基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代。
在本发明一个实施方案中，式I和/或1A化合物符合一个或多个下述条件：
R1是氢或低级烷基；R1更优选为氢或甲基；更优选的是，R1为氢；
R2是氢或低级烷基；R2更优选为氢或甲基；更优选的是，R2为氢；
R2包含哌啶基、哌嗪基或环己基部分；
R3是取代或未取代的吡啶基；所述吡啶基优选为4-吡啶基；或者
R4是取代或未取代的苯基；R4优选为被卤素取代的苯基。
此外，其中R3是取代的嘧啶基，优选有至少一个R3取代基连接在位于该嘧啶环的两个氮原子之间的碳原子上。
在式I和/或1A化合物、其互变异构体和可药用盐当中，一组特别值得关注的化合物如下：4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚；3-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚；1-羟基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶鎓；5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶；4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶；4-[3，5-二(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[4-甲基-2-(2-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N，N-二甲基-4-[5-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯胺；4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-乙基-4-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-y1}吡啶；4-[3-乙基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸乙酯；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1-环己烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-环己二烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(5-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-呋喃基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酮；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-2-胺；3-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；3-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙酮；3-溴-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-3-胺；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(3-噻吩基)-1H-吡唑；4-(3-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(2-噻吩基)-1H-吡唑；4-(2-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(5-噻唑基)-1H-吡唑；3-甲基-4-(5-噁唑基)-5-苯基-1H-吡唑；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；5-(4-氯苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺二水合物；5-(3-氟苯基)-N，N二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二乙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉；5-(4-氯苯基)-N-丙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-(苯基甲基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺水合物(2∶1)；5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺一水合物；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氟基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-[2-(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(苯基甲基)哌嗪；4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶二盐酸盐；1，1-二甲基乙基[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；N-[5-[4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺三盐酸盐一水合物；1，1-二甲基乙基2-[[5-(4-氯苯基)-4-(-4吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]乙基]氨基甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1，1-二甲基乙基[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-乙基哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-乙二胺；4-[3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-5-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸乙酯；2-[3-(4氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸；3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲醇；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸酯；4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇；4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；3-(4-氟苯基)-1-甲基-α-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉乙胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮腙；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基乙基)-2-吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸甲酯；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-[3-(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；(E)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-苯基乙烯基)吡啶；(S)-4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-N-(2-甲基丁基)-2-吡啶胺；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基-2-吡啶胺；N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺；2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[(3-氟苯基)甲基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼基)吡啶；2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；2-[2-(4-氟苯基)乙基-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基-2-吡啶胺；N’-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺；2，4-二[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-4-吗啉乙胺；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-吡啶胺；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；(E)-3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺；4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3(或5)-(4-氟苯基)-1-[[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-4-哌啶基-2-吡啶胺；N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；2-[[4-[3-(4-(氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丙醇；3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基)氨基]-4-吡啶基-1H-吡唑-1-乙醇；N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉丙胺；N’-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3-丙二胺；5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-[(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]喹啉；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸甲酯；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4，4′-(1H-吡唑-3，4-二基)二吡啶；4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺；2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-嘧啶胺；N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺；[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2嘧啶基]氨基甲酸乙酯；4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基)-4-环丙基哌嗪；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪二水合物；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸甲酯一水合物；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸二水合物；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸一钠盐二水合物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪一水合物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-3-基哌嗪三盐酸盐一水合物；4-[3-(4-氟苯基)-5-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-2-丙炔基-2-嘧啶胺；N-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺；1-[5-(3-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐；N-[5-(4-氟苯基)-4-(吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-4-哌啶胺；4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯一水合物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-4-哌啶胺；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-丙炔基)哌嗪；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；1，1-二甲基乙基[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；4-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯；1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4吡啶基)乙酮；4-[3-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；1，1-二甲基乙基4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸酯；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲基哌嗪；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌嗪；4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐一水合物；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N，1-二甲基-4-哌啶胺二水合物；1-[2-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基]哌嗪；1-[2-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基]-4-甲基哌嗪；1-[2-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3基]乙基]哌嗪；1-[2-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基-4-甲基哌嗪；1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基哌嗪；1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基-4-甲基哌嗪；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙醇；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙胺；4-[5-[4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基-1-哌嗪乙醇；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙胺；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3，5-二甲基哌嗪；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，6-三甲基哌嗪；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3，5-二甲基哌嗪；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，6-三甲基哌嗪；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基哌嗪；1-4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二甲基哌嗪；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基哌嗪；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二甲基哌嗪；5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-吡咯烷胺；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-吡咯烷胺；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺；5-(4-氯苯基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3-哌啶胺；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-哌啶胺；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3-哌啶胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲醇；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲醇；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲胺；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基-2哌嗪甲醇；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基-2-哌嗪甲胺；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲醇；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3基]甲基-4-哌啶醇；4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸；4-[5-[(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸乙酯；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸乙酯；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸乙酯；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸乙酯；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酰胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-乙基-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶胺；1-乙酰基-N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-环丙基-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基-]-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(甲基乙基)-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-4-哌啶胺；4-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯；5-(4-氟苯基)-N-甲基-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；(βR)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯乙醇；(βS)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯丙醇；(βS)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯乙醇；(βR)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯丙醇；N-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N2，N2-二乙基-N1-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1-苯基-1，2-乙二胺；N-(-乙基-4-哌啶基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基-N-(4-哌啶基甲基)-2-吡啶胺；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；(2S)-2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-4-甲基-1-戊醇；N1，N1-二乙基-N4-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基-]-1，4-戊二胺；(2R)-1-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-丙醇；N4-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺；(2S)-1-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-丙醇；1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-2-吡啶胺；N，N-二乙基-N’-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1，2-乙二胺；4-[3-(4氟苯基)-1-(2-丙烯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶一盐酸盐；8-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶酮；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶醇；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，3，6-六氢吡啶；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-4-哌啶胺三盐酸盐；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐；4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-1H-吡唑-4-基]吡啶三盐酸盐；4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯；1-甲基-4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；1-[5-(3，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉；N1，N1-二乙基-N4-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1，4-戊二胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]-2-吡啶胺；4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸乙酯；N，N-二乙基-N’-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺；N1，N1-二乙基-N4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，4-戊二胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基-4-甲基-1-哌嗪丙胺(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；N-(2-[1，4’-联哌啶]-1’-基乙基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙基]-N，N’，N’-三甲基-1，3-丙二胺；N，N，N”-三乙基-N’-[2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙基]-1，3丙二胺；3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1，2-丙二醇；反式-4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]环己醇；4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]环己酮；和1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二乙基-4-哌啶胺三盐酸盐。
在式I化合物当中，另一小组值得高度关注的化合物是式IX化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575901201
其中
Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级杂环基、低级芳烷基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；
R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基、和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5元或6元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基的基团取代；或者
R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；且
R4选自氢、低级环烷基、低级环烯基、低级环二烯基、5或6-元杂环基、和选自苯基、联苯基、萘基的芳基；其中R4可任选在可取代位点被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基的基团取代；且
R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基；
一组优选的化合物由定义如下的式IX化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲基氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基的基团取代；
R4选自环己基、环己烯基、环己二烯基、苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；
R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、  甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
在式I化合物当中，另一小组值得高度关注的化合物是式X化合物、其可药用盐或互变异构体：
其中
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；
R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基、和萘基的苯基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基的基团取代；或者
R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；且
R4选自5或6-元杂芳基、和选自苯基、联苯基、和萘基的芳基；其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基的基团取代；且
R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基。
优选的一组化合物由定义如下的式X化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
R1选自甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、哌啶基氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、羧基甲氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、和1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基的基团取代；且
R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；且
R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、炔丙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
在式I化合物当中，另一小组值得特别关注的化合物是式XI化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；且
R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基、和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基的基团取代；或者
R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；且
R4选自5或6-元杂芳基、和选自苯基、联苯基、和萘基的芳基；其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基的基团取代；且
R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、或低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基。
优选的一组化合物由定义如下的式XI化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
R1选自甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲基氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基的基团取代；
R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；且
R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
一组优选的化合物由式IX化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中
Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；且
R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基、和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基的基团取代；或者
R2是-CR54R55，其中R54是苯基，且R55是羟基；
R4是苯基，所述苯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基的基团取代；且
R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基。
一组值得特别关注的化合物由定义如下的式IX化合物或其可药用盐或互变异构体组成：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲基氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基的基团取代；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；且
R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
另一组值得具体关注的化合物由定义如下的式IX化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
其中Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基和低级链炔基；且
R2选自氢和低级烷基；且
R4选自苯基和苯并二氧杂环戊烯基；其中所述苯基可任选被一个或多个卤素取代；且
R5选自氢、卤素和烷基肼基。
另一组值得具体关注的化合物由定义如下的式IX化合物或其可药用盐或互变异构体组成：
其中Z代表碳原子；
R1选自氢、甲基、羟基乙基、炔丙基；且
R2是氢；且
R4选自苯基和苯并二氧杂环戊烯基；其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氯、氟和溴的基团取代；且
R5选自氢、氟、和1-甲基肼基。
优选的一组值得具体关注的化合物由定义如下的式IX化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
其中Z代表碳原子；
R1选自氢和甲基；且
R2是氢；且
R4选自苯基；其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氯、氟和溴的基团取代；且
R5选自氢和氟。
在式IA化合物当中，另一小组值得关注的化合物是式IXA化合物、其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575901271
其中
Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级芳烷基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；且
R2选自氢、低级烷基氨基、低级链炔基氨基、芳基氨基、低级芳烷基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级氨基烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级羟基烷基氨基、低级羧基烷基氨基、和低级烷氧基烷氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基，其中所述芳基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、低级烷基、芳烷基、羧基、低级烷氧基、低级烷氨基烷氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、或R200-环烷基-R201，其中
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、杂环基、低级芳烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基羰基、低级羟基烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、低级烷氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚芳基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基羰基、低级烷氧基烷基羰基、低级杂环基烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基亚烷基、氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基亚烷基、氨基羰基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氨基亚烷基、低级烷基氨基烷基羰基、低级烷基氨基烷基羰基氨基、低级氨基烷基羰基氨基烷基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基烷基羰基氨基、低级烷氧羰基氨基亚烷基、低级烷基亚氨基羰基、脒基、低级烷基脒基、低级芳烷基脒基、胍基、低级胍基亚烷基、和低级烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基；
y是0、1、2或3；且
R4选自：选自苯基、联苯基、萘基的芳基，其中所述芳基可任选在可取代位点被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、和羟基的基团取代；且
R5选自氢、卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级羟基烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级羟基环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基。
当在吡唑环的4-位上的取代基是取代的吡啶基时，则至少有一个取代基优选连接在与吡啶环的氮杂原子相邻的环碳原子上。当在吡唑环的4-位上的取代基是取代的嘧啶基时，则至少有一个取代基优选连接在位于嘧啶环的氮杂原子之间的环碳原子上。当R2包含取代的哌啶基或哌嗪基部分时，至少有一个取代基优选连接在哌啶或哌嗪环的远侧氮杂原子上，或者与远侧氮杂原子相邻的环碳原子上。
一小组值得具体关注的化合物由定义如下的式IXA化合物或其可药用盐或互变异构体组成：
其中R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2选自氢、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-一二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-炔丙基氨基、N-苯基氨基、N-苄基氨基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、氨基丁基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、吗啉基甲氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、哌啶基甲氨基、哌啶基乙基氨基、哌啶基丙基氨基、哌嗪基甲氨基、哌嗪基乙基氨基、哌嗪基丙基氨基、羧基甲氨基、羧基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基乙基氨基、乙氧基甲氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、和(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基，其中所述苯基、吗啉基、哌啶基、和哌嗪基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基的基团取代；
R2是R200-哌啶基-R201、R200-哌嗪基-R201、或R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、乙基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
在式IXA化合物当中，有另一小组值得关注的式XA所示化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575901301
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2选自氢、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-炔丙基氨基、N-苯基氨基、N-苄基氨基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、氨基丁基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、吗啉基甲氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、哌啶基甲氨基、哌啶基乙基氨基、哌啶基丙基氨基、哌嗪基甲氨基、哌嗪基乙基氨基、和哌嗪基丙基氨基，其中所述苯基、吗啉基、哌啶基、和哌嗪基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、和甲氧基的基团取代；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2选自氢、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、吗啉基甲氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基，其中所述苯基和吗啉基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、和甲氧基的基团取代；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得具体关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2选自氢、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、吗啉基甲氨基、吗啉基乙基氨基、和吗啉基丙基氨基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
一小组值得高度关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2选自氢、二甲基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、和吗啉基丙基氨基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、羟基丙基氨基、羟基环己基氨基、二乙基氨基乙基氨基。
在式IA化合物当中，有另一小组值得关注的式XA所示化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基氨基、甲氨基亚甲基、氨基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、或甲基磺酰基氨基；且
R202选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、羟基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基氨基、甲氨基亚甲基、氨基羰基、甲氧基羰基氨基、和乙氧基羰基氨基；
R202选自氢、甲基、苯基和苄基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
一小组值得高度关注的化合物由定义如下的式XA化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、甲基、甲氧基乙基、甲基羰基、羟基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、甲基磺酰基、氨基、N，N-二甲基氨基、和N，N二乙基氨基；
R202选自氢和甲基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、羟基丙基氨基、羟基环己基氨基、二乙基氨基乙基氨基。
在式IXA化合物当中，有另一小组值得关注的式XA所示化合物、其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575901361
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、  乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA所示化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、乙氧基亚乙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、和甲基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；
y是0、1或2；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基；且
R202选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
一小组值得高度关注的化合物由定义如下的式XA化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、甲基、环丙基、炔丙基、和苄基；且
R202选自氢和甲基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、羟基丙基氨基、羟基环己基氨基、和二乙基氨基乙基氨基。
在式IA化合物当中，有另一小组值得关注的式XA所示化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575901401
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；
y是0、1或2，
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得特别关注的化合物由定义如下的式XA所示化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氯、氟、溴、羟基、羧基、酮基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基1，1-二甲基)乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基亚甲基、哌嗪基亚甲基、吗啉基亚甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、和乙氧基羰基氨基亚甲基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
一小组值得具体关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、和乙氧基羰基氨基亚甲基；
R202选自氢、甲基、苯基和苄基；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
一小组值得高度关注的化合物由定义如下的式XA化合物、其可药用盐或互变异构体组成，其中：
R1是氢；且
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氨基、氨基甲基、N，N-二甲基氨基、和N-异丙基氨基；且
R202选自氢和甲基；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、羟基丙基氨基、羟基环己基氨基、和二乙基氨基乙基氨基。
在式IA化合物当中，有另一小组值得关注的化合物、其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团：
Figure A9981575901451
其中：
i为0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；
R2选自巯基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基羰基亚烷基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
z是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575901471
和
Figure A9981575901472
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575901473
和
Figure A9981575901474
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基的基团取代。
在式IA化合物当中，有另一小组值得关注的化合物、其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团：
Figure A9981575901481
其中：
i为0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
z是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2是下式所示基团：
Figure A9981575901511
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CH41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、和
Figure A9981575901522
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、和
可任选被一个或多个独立地选自酮基、卤代芳基氨基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基芳基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、烷基杂环基烷氨基、杂环基杂环基烷氨基、和烷氧羰基杂环基氨基的基团取代；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基的基团取代。
在式IA化合物当中，有另一小组值得关注的化合物、其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团：
Figure A9981575901531
其中：
i为0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
z是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R206，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2是下式所示基团：
Figure A9981575901561
其中：
j是0-8的整数；
m是0或1；
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；
R3选自马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575901562
和
Figure A9981575901563
其中R3马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、和
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基的基团取代；
条件是：R3不是分别具有下述结构的马来酰亚胺基或吡啶酮基：
Figure A9981575901571
和 其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基和芳氧基烷基。另一组值得关注的化合物由式IB化合物、其可药用盐或互变异构体组成：
Figure A9981575901573
其中：
R1如上文式IA化合物中所定义。在另一实施方案中，R1选自氢、烷基、羟基烷基和链炔基。在另一实施方案中，R1是氢；
R2选自下述四类基团中的至少一类：
(1)哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、和羟基酰基的取代基取代，其中所述羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、和羟基酰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；或者所述哌啶基被一个或多个选自羟基环烷基、烷氧基环烷基、和羟基环烷基羰基的取代基取代，其中所述羟基环烷基、烷氧基环烷基、和羟基环烷基羰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自任选取代的羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、羟基烷基羰基、羟基链烯基羰基、和羟基链炔基羰基的取代基取代；或者所述哌啶基被一个或多个选自任选取代的羟基环烷基和羟基环烷基羰基的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自任选取代的羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、羟基烷基羰基、羟基链烯基羰基、和羟基环烷基羰基的取代基取代。在另一实施方案中，R2是哌啶基，所述哌啶基被至少一个选自任选取代的低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基和羟基环烷基羰基的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是被下述基团取代的哌啶基：2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、2-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基-2-苯基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基-3-甲基丁酰基、2-羟基异己酰基、2-羟基-3苯基丙酰基、2-羟基-3-咪唑基丙酰基、1-羟基-1-环己基乙酰基、2-羟基-1-环己基乙酰基、3-羟基-1-环己基乙酰基、4-羟基-1-环己基乙酰基、1-羟基-1-环戊基乙酰基、2-羟基-1-环戊基乙酰基、3-羟基-1-环戊基乙酰基、2-羟基-2环己基乙酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、甲氧基亚异丙基、乙氧基亚甲基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、和乙氧基亚异丙基。在每一上述实施方案中，当R2是哌啶基时，哌啶基环可以被至少一个连接在该哌啶环远侧氮杂原子或与远侧氮杂原子相邻的环碳原子上的取代基取代。在每一上述实施方案中，哌啶基环可以在远侧氮原子上被单取代；和
(2)环己基，所述环己基被一个或多个选自任选取代的羟基烷基、烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代。在另一实施方案中，R2是被一个或多个选自任选取代的低级羟基烷基、低级烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代的环己基。在另一实施方案中，R2是被一个或多个选自任选取代的低级羟基烷基、低级二烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代的环己基。在另一实施方案中，R2是被一个或多个选自下述基团的取代基取代的环己基：羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、甲氨基亚丙基、乙基氨基亚甲基、乙基氨基亚乙基、乙基氨基亚丙基、丙基氨基亚甲基、丙基氨基亚乙基、丙基氨基亚丙基、二甲基氨基亚甲基、二甲基氨基亚乙基、二甲基氨基亚丙基、二乙基氨基亚甲基、二乙基氨基亚乙基、二乙基氨基亚丙基、二丙基氨基亚甲基、二丙基氨基亚乙基、二丙基氨基亚丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在每一上述实施方案中，当R2是环己基时，环己基可以被至少一个连接在该环己基环的4-位碳原子上的取代基取代。在每一上述实施方案中，环己基环可以在4-位碳原子上被单取代；
(3)被一个或多个任选取代的烷基氨基取代的环己基。在另一实施方案中，R2是被任选取代的低级烷基氨基取代的环己基。在另一实施方案中，R2是环己基，该环己基被一个或多个选自任选取代的下述基团的取代基取代：甲氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、和二异丁基氨基。在每一上述实施方案中，当R2是环己基时，环己基可以被至少一个连接在该环己基环的4-位碳原子上的取代基取代。在每一上述实施方案中，环己基环可以在4-位碳原子上被单取代；和
(4)被一个或多个链炔基取代的哌啶基氨基。在另一实施方案中，R2是被任选取代的低级链炔基取代的哌啶基氨基。在另一实施方案中，R2是被任选取代的乙炔基、丙炔基和丁炔基取代的哌啶基氨基。在另一实施方案中，R2是被任选取代的炔丙基取代的哌啶基氨基。在另一实施方案中，R2是4-炔丙基哌啶基氨基。在每一上述实施方案中，当R2是哌啶基氨基时，哌啶基环可以被至少一个连接在该哌啶环远侧氮杂原子或与远侧氮杂原子相邻的环碳原子上的取代基取代。在每一上述实施方案中，哌啶基环可以在远侧氮原子上被单取代；
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575901591
和
Figure A9981575901592
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基、
Figure A9981575901593
和 可任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。在另一实施方案中，R3是任选取代的吡啶基或嘧啶基。在另一个实施方案中，R3是未取代的吡啶基或嘧啶基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基的取代基取代，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。在另一实施方案中，R4选自任选取代的环烷基、环烯基、芳基、和杂环基。在另一实施方案中，R4是任选取代的苯基。在另一实施方案中，R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自氯、氟、溴和碘的取代基取代的苯基。在另一实施方案中，R4是任选在间位或对位被一个或多个氯取代的苯基。在每一上述实施方案中，R2可位于吡唑环的3-位，同时R4位于吡唑环的5-位。或者，R2可位于吡唑环的5-位，同时R4位于吡唑环的3-位。
另一组制得关注的化合物由下述化合物、其互变异构体和其可药用盐组成：
Figure A9981575901611
Figure A9981575901621
Figure A9981575901631
Figure A9981575901641
和
Figure A9981575901642
术语“氢”是指一个单一的氢原子(H)。该氢可以连接在例如氧原子上以形成羟基，或者2个氢可以连接在一个碳原子上以形成亚甲基(-CH2-)。当术语“烷基”单独使用或者在其它术语例如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”、“羟基烷基”、“氰基烷基”和“巯基烷基”内使用时，其包括具有1-约20个碳原子、优选1-约12个碳原子的直链或支链烷基。更优选的烷基是具有1-约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有1-约6个碳原子的低级烷基。这种低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”包括具有2-约20个碳原子、优选2-约12个碳原子、并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2-约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”定向、或者“E”和“Z”定向的基团。术语“链炔基”是指具有2-约20个碳原子、优选2-约12个碳原子、并具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。更优选的链炔基是具有2-约6个碳原子的“低级链炔基”。链炔基的实例包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、和1-戊炔基等。术语“环烷基”包括具有3-约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是具有3-约8个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。术语“环烷基亚烷基”包含被环烷基取代的烷基。更优选的环烷基亚烷基是包含被如上所定义的低级环烷基取代的低级烷基的“低级环烷基亚烷基”。其实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、和环己基甲基。术语“环烯基”包括具有3-12碳原子的部分不饱和碳环基团。作为含有两个双键(可共轭或不共轭)的部分不饱和碳环基团的环烯基可称为“环二烯基”。更优选的环烯基是具有4-约8个碳原子的“低级环烯基”。这种基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。术语“卤素”是指卤素例如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”包括其中任意一个或多个烷基碳原子被如上所定义的卤素取代的基团。具体来说其包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如，一卤代烷基可在基团内具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤素原子或不同卤素原子。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”包括具有1-约10个碳原子、并且其中的任何一个碳原子可被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子以及一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这种羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”包括分别具有1-约10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这种烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括具有一个或多个连接在烷基上的烷氧基以形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基的烷基。“烷氧基”也可以被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴取代以形成卤代烷氧基。单独或联合使用的术语“芳基”是指包含1个、2个或3个环、并且所述环可以以悬挂方式连在一起或稠合在一起的碳环芳系。术语“芳基”包括芳族基团例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满和联苯基。芳基部分可任选在可取代位点被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基亚烷基、酰基、羧基、和芳烷氧基羰基。术语“杂环基”包括饱和、部分不饱和与不饱和含杂原子的环状基团，它们可相应地称为“杂环基”、“杂环烯基”和“杂芳基”，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如吗啉基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如噻唑烷基等)。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基可包含五价氮，例如四唑鎓和吡啶鎓基团。术语“杂芳基”包括不饱和杂环基。杂芳基的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)；含有一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基，例如吡喃基、呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。术语“杂环基”还包括与芳基或环烷基稠合的杂环基。这种稠合二环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可具有1-3个取代基例如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代基、氨基、烷硫基和烷基氨基。术语“杂环基亚烷基”包括杂环基取代的烷基。更优选的杂环基亚烷基是具有1-6个碳原子和杂环基的“低级杂环基亚烷基”。术语“烷硫基”包括连接到二价硫原子上的具有1-约10个碳原子的直链或支链烷基。更优选的烷硫基是具有1-6个碳原子的“低级烷硫基”。“低级烷硫基”的实例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基亚烷基”包括含有通过二价硫原子连接在具有1-约10个碳原子的烷基上的烷硫基的基团。更优选的烷硫基亚烷基是具有有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基亚烷基”。这种低级烷硫基亚烷基的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰基”包括含有连接在二价-S(＝O)-基团上的具有1-约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷基亚磺酰基是具有有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基亚磺酰基”。这种低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。单独使用或者与其它术语例如“烷基磺酰基”、“卤代磺酰基”联合使用的“磺酰基”是指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接在磺酰基上的烷基，其中烷基如上所定义。更优选的烷基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这种低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴进一步取代以形成卤代烷基磺酰基。术语“卤代磺酰基”包括连接在磺酰基上的卤素，例如氯磺酰基和溴磺酰基。术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰”是指NH2O2S-。术语“酰基”是指通过从有机酸上除去羟基所形成的基团。这种酰基的实例包括链烷酰基和芳酰基。链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基，和由琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、扁桃酸、泛酸、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸形成的酰基。单独使用或者与其它术语例如“烷氧羰基”联合使用的术语“羰基”是指-(C＝O)-。单独使用或者与其它术语例如“羧基烷基”联合使用的术语“羧基”是指-CO2H。术语“羧基烷基”包括被羧基取代的烷基。更优选的是包含如上所定义的低级烷基的“低级羧基烷”，并且还可以在烷基上被卤素取代。这种低级羧基烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。术语“烷氧羰基”是指含有通过氧原子连接在羰基上的如上所定义的烷氧基的基团。更优选的是具有含1-6个碳原子的烷基部分的“低级烷氧羰基”。这种低级烷氧羰基(酯基)的实例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语“烷氧羰基烷基”包括被如上所定义的烷氧羰基取代的烷基。更优选的是具有含1-6个碳原子的烷基部分的“低级烷氧羰基烷基”。这种低级烷氧羰基烷基的实例包括取代或未取代的甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和乙氧基羰基乙基。术语“烷基羰基”包括具有连接在羰基上的如上所定义的烷基、羟基烷基的基团。这种基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基。术语“芳烷基”包括被烷基取代的芳基例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。在所述芳烷基中的芳基可被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和硝基的取代基进一步取代。术语苄基和苯基甲基是可互换的。术语“杂环基亚烷基”包括被饱和与部分不饱和杂环基取代的烷基(也可相应地称为杂环烷基亚烷基和杂环烯基亚烷基)例如吡咯烷基甲基，和被杂芳基取代的烷基(也可称为杂芳基亚烷基)例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基、和喹啉基乙基。在所述杂芳烷基中的杂芳基还可以被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的芳基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的芳烷基。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更优选的是“低级氨基烷基”。这种基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代的氨基。优选的是具有含1-6个碳原子的烷基部分的“低级烷基氨基”。合适的低级烷基氨基可以是单取代的N-烷基氨基或二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。术语“芳基氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以在芳基环部分被取代。术语“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰氨基。术语“烷氨基羰基”是指在氮原子上被一个或两个烷基取代的氨基羰基。“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”是优选的。具有如上所定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”和“低级N，N-二烷基氨基羰基”是更优选的。术语“烷基羰基氨基”是指被一个烷基羰基取代的氨基。更优选的烷基羰基氨基是具有连接在氨基上的如上所定义的低级烷基羰基的“低级烷基羰基氨基”。术语“烷基氨基亚烷基”包括具有一个或多个连接在氨基烷基上的烷基的基团。
本文中所述的“烃”部分是仅由碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、链烯基、链炔基、和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、链烯基、链炔基、和芳基部分。例如烷芳基、链烯芳基和链炔芳基。这些部分优选包含1-20个碳原子。
本文中所述的杂取代的烃部分是被至少一个非碳原子代替的烃部分，包括其中碳原子被杂原子例如氮原子、氧原子、硫原子或卤素原子代替的烃部分。这些取代基包括低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素例如氯或氟；醚；缩醛；缩酮；酯；杂环基例如呋喃基或噻吩基；链烷氧基；羟基；保护的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氰基；氨基；和酰氨基。
对于在本文中没有具体定义的、用于描述吡唑环的取代基的其它术语，其定义与上述举例说明的定义类似。如上所述，更优选的取代基是含有“低级”基团的取代基。除非另有定义，否则在本申请中使用的术语“低级”是表示，包含一个或多个烷基的吡唑环取代基的每个烷基具有1-约6个碳原子；包含一个或多个链烯基的吡唑环取代基的每个链烯基具有2-约6个碳原子；包含一个或多个链炔基的吡唑环取代基的每个链炔基具有2-约6个碳原子；包含一个或多个环烷基和/或环烯基的吡唑环取代基的每个环烷基或环烯基分别是3-8元环的环烷基或环烯基。包含一个或多个芳基的吡唑环取代基的每个芳基是单环芳基；包含一个或多个杂环基的吡唑环取代基的每个杂环基是4-8元环杂环基。
本发明包括式I和IX化合物(以及式IA和IXA化合物)的互变异构形式。如下所示，由于氢的质子转移互变异构性质，式I和式I’吡唑在磁性和结构上是等同的。
本发明还包括具有一个或多个不对称碳原子的式I、IA、IX、IXA、X、XA和XI化合物。本领域技术人员可以理解，具有不对称碳原子的本发明吡唑可以以非对映形式、外消旋形式、或旋光形式存在。所有这些形式都在本发明范围内。更具体来说，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物、和它们的其它混合物。
本发明包括用于治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症、和/或关节炎的药物组合物，其中包含治疗有效量的式I和/或IA化合物或其可药用盐或互变异构体，和至少一种可药用载体、辅料或稀释剂。
本发明还包括能特异性结合到p38激酶的ATP结合位点上的取代吡唑。虽然不受特定理论的束缚，但是申请人假定这些取代吡唑以下述方式与p38激酶相互作用。当吡唑环的3-位取代基靠近p38激酶的ATP结合位点时，在位于结合位点的3-位取代基附近形成了在p38激酶中的疏水腔。据信该疏水腔是由于3-位取代基结合到该酶的特异性肽序列上而形成的。更详细地说，据信在ATP结合位点结合到p38激酶的Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101侧链和Thr103侧链的甲基上(其中编号方式与用于ERK-2的编号方式一致)。其中3-位取代基是芳基或杂芳基，这样的芳基或杂芳基可进一步被取代。我们假定这样的环取代基可有助于阻止该环的羟基化或进一步代谢。
吡唑环的4-位取代基是部分模拟ATP腺嘌呤环的基团，但是其还可以更复杂。其优选是末端具有合适的氢键受体官能团的平面取代基。我们假定该受体氢键合到Met106残基的N-H骨架上，同时该取代基的一个边缘与本体溶剂接触。
吡唑环的5-位取代基可被良好耐受，并可以提高效力和选择性。我们假定，这样的取代基在本体溶剂的指引下延伸出去，在其末端的适当极性官能团可以与Asp109的侧链相互作用，从而提高效力和选择性。
同样，吡唑环的1-位或2-位取代基也可被良好耐受，并可以提高效力。我们假定，连接在一个环氮原子上的氢取代基是能键合到Asp165上的氢。优选地，吡唑环的2-位氮原子以双键与3-位碳原子键合，同时吡唑环的1-位氮原子可以被氢或其它取代基取代。
可选择吡唑的5-位取代基和1-位或2-位取代基以改善取代吡唑的物理性质、尤其是水溶性和药物递送性能。然而，这些取代基优选分别具有低于约360原子质量单位的分子量。这些取代基更优选分别具有低于约250原子质量单位的分子量。还更优选的是，这些取代基的分子量总和低于约360原子质量单位。
一组值得特别关注的取代吡唑由式(XII)化合物或其可药用盐或互变异构体组成：
Figure A9981575901691
其中
R1是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂取代的烃基或杂环基；
R2是能在p38激酶的ATP结合位点结合p38激酶的烃基、杂取代的烃基或杂环基；
R3是具有氢键受体官能团的烃基、杂取代的烃基或杂环基；
R4是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂取代的烃基或杂环基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯基环、且R1是氢时，R3不是2-吡啶基；当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；R4不是甲基磺酰基苯基。
在本发明的该实施方案中，一个或多个R1、R2、R3和R4优选选自式I和/或IA化合物的相应基团。更优选的是，R3是任选取代的吡啶基或嘧啶基，R4是被卤素取代的苯基，且R1和R2具有上文刚提出的定义。
一组值得特别关注的取代吡唑由式XI化合物组成，其中
R1是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂取代的烃基或杂环基；
R2是烃基、杂取代的烃基或杂环基，其中所述基团在p38激酶的ATP结合位点与Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101、和Thr103侧链结合，所述基团基本上位于疏水腔内，该疏水腔是在ATP结合位点上与p38激酶结合期间所形成的；
R3是烃基、杂取代的烃基或杂环基，所述基团具有氢键受体官能团，该官能团与p38激酶的Met106的N-H骨架形成氢键；且
R4是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂取代的烃基或杂环基。
本发明还包括在治疗对象中治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括用治疗有效量的式I和/或IA化合物治疗患有或易患有所述疾病或病症的治疗对象。
例如，本发明一个实施方案包括在治疗对象中治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括用治疗有效量的式I化合物、其可药用盐或互变异构体治疗患有或易患有所述疾病或病症的治疗对象：
Figure A9981575901701
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575901711
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、环烷基、环烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、杂环硫基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的取代基取代；或者
R2为下式所示基团：
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR30R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、   和   
(IV)                   (V)
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；且
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；
R4不是甲基磺酰基苯基。
本发明还涉及式I和/或IA化合物在制备用于治疗和/或预防p38激酶介导的病症和疾病的药物中的应用。
式I和/或IA化合物也包括其可药用盐和前药。术语“可药用盐”包括用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的常用盐。这种盐的性质并不关键，只要其是可药用的即可。式I和/或IA化合物的合适的可药用酸加成盐可用无机酸或有机酸制得。这样的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。式I和/或IA化合物的合适的可药用碱加成盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐、和其它生理可接受盐。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐制得，包括氨丁三醇、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐都可以依据常规方法，通过用合适的酸或碱与相应的式I和/或IA化合物反应而制得。
本发明还包括一组式XX化合物：
Figure A9981575901741
其中R3和R4如式I和/或IA化合物中所定义。式XX化合物还包括其可药用盐和前药。
式XX化合物可用作制备式I和/或IA化合物的中间体。此外，据发现式XX化合物自身也表现出作为p38激酶抑制剂的用途。同式I和/或IA化合物一样，这些化合物也可用于预防和治疗p38激酶介导的疾病。因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，包括施用细胞因子干扰有效量的式XX化合物或其可药用盐或前药。
本发明还包括用于治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症、和/或关节炎的药物组合物，其中包含治疗有效量的式XX化合物或其可药用盐或前药、和至少一种可药用载体、辅料或稀释剂。
本发明化合物可依据下述反应方案I-XXIX的方法制得，其中除了特意指出的定义以外，R1、R2、R3、R4、R5和Ar1如上文式I、IX、X和XI化合物中所定义。反应方案I
Figure A9981575901751
反应方案I表示的是合成吡唑5的两条途径。在溶剂例如甲苯或苯中，在或不在乙酸存在下，在碱存在下将吡啶基甲基酮1与醛2于回流条件下缩合，以生成α，β-不饱和酮3。在反应途径1中，首先将酮3转化成环氧化物4，例如在碱如氢氧化钠存在下通过用过氧化氢溶液于室温处理来完成该转化。在乙醇或其它合适溶剂中，在最高达回流温度的温度下，用肼处理环氧化物4，以生成吡唑5。在反应途径2中，在回流条件下，在酸例如乙酸存在下用甲苯磺酰肼直接与酮3缩合，以生成吡唑5。或者，可分离出中间体甲苯磺酰基腙6，通过在25-150℃温度下在合适溶剂例如乙二醇中用碱例如氢氧化钾处理来将其转化成吡唑5。
反应方案II
反应方案II表示的是本发明吡唑12的合成。在合适溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠存在下，用酯8处理吡啶衍生物7，以生成酮9。在合适溶剂例如乙酸、二氯甲烷、甲醇、或它们的混合物中，用卤化剂例如溴、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺处理酮9或酮9的氢卤酸盐，以生成α-卤代酮10(其中X是卤素)。合适的氢卤酸盐的实例包括盐酸盐和氢溴酸盐。将卤代酮10与氨基硫脲11(其中R6和R7可以是氢、低级烷基、苯基、杂环基等，或者R6与R7形成任选含有另外的杂原子的杂环基环)，以生成吡唑12。适用于该反应的溶剂的实例是乙醇和二甲基甲酰胺。该反应可在或不在碱或酸存在下于室温至100℃进行。
不能商购获得的氨基硫脲可由本领域技术人员通过下述方法方便地制得：用适当胺与二硫化碳在碱存在下反应，然后再用烷化剂例如甲基碘处理。用肼处理所得二硫代氨基甲酸烷基酯生成所需的氨基硫脲。该化学过程进一步描述在E.Lieber和R.C.Orlowski，J.Org.Chem.，Vol.22，p.88(1957)中。另一方法是如Y.Nomoto等人，Chem.Pharm.Bull.，Vol.39，p.86(1991)所述，将肼加到适当取代的硫氰酸酯上。Lieber和Nomoto的公开物引入本发明以作参考。
当化合物12含有另一个可衍生的氮原子时，可通过本领域技术人员的已知方法在该原子上加上多种取代基。例如，当R6和R7与它们所连接的氮原子形成哌嗪环时，该环的远侧氮原子可被例如：(i)通过与甲酸和甲醛反应而甲基化；(ii)通过在合适溶剂例如二甲基甲酰胺中，在合适的碱例如碳酸钾存在下与炔丙基溴反应而炔丙基化；(iii)通过在吡啶中与合适的酰基衍生物或磺酰基衍生物反应而酰化或磺酰化；或(iv)通过在乙酸存在下，使用氰基硼氢化钠，与[1(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷反应而环丙烷化。
此外，可任选通过在碱例如氢化钠存在下与烷基卤例如炔丙基溴反应而将吡唑环中的一个氮原子烷基化。
反应方案III
Figure A9981575901761
反应方案III表示的是通过3条途径合成吡唑19通式化合物。在反应途径1中，将酮13与肼14缩合，以生成取代的酰肼16，然后酰肼16与酰卤或酸酐17在低温下反应以生成酰基腙18。通过在最高达200℃的温度下加热，将酰基腙18转化成吡唑19。在反应途径2中，酰基腙18是通过在室温用酮13与酰基肼15(通过将肼13与羧酸酯反应而形成的)直接反应而形成的。然后如上所述将酰基肼18加热，以生成吡唑19。在反应途径3中，在室温至约200℃的适当温度下，用酰基肼15处理酮13，以直接生成吡唑19。或者，该缩合可在酸性溶剂，例如乙酸或含有乙酸的溶剂中进行。
反应方案IV
Figure A9981575901771
反应方案IV描述了吡唑19的合成。
反应方案V
Figure A9981575901772
R1＝Me、CH2CH2OH
R4＝环丙基、4-吡啶基、4-咪唑基
反应方案V表示的是通过用羧酸酯将腙双阴离子环化来合成本发明3-取代的4-吡啶基-5-芳基吡唑33的两个步骤。在步骤1中，在溶剂例如乙醇存在下，将取代的吡啶基甲基酮31(通过例如在下文反应方案IX中描述的方法制得的)与肼反应，以生成酮基腙32。合适的肼的实例包括但不限于苯基肼和对甲氧基苯基肼。在步骤2中，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，用2当量的碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理腙32，以生成双阴离子。该反应可在约0℃或更低温度下进行。然后在同一步骤中，用酯例如异烟酸甲酯、环丙烷甲酸甲酯与该双阴离子缩合，以生成所需的吡唑33。在有些情况下，可能需要用脱水剂例如无机酸处理该步骤的产物，以生成目标吡唑。
反应方案VI
Figure A9981575901781
反应方案VI表示的是合成在环的5-位未被取代的吡唑的另一方法。依据该方法，如下所述合成杂芳基甲基酮34：首先用强碱例如六甲基二硅氮烷锂或二异丙基氨基化锂处理杂芳基甲烷。合适的杂芳基甲烷的实例有4-甲基吡啶、4-甲基嘧啶、2，4-二甲基吡啶、2-氯-4-甲基嘧啶、2-氯-4-甲基吡啶和2-氟-4-甲基吡啶。然后将所得杂芳基甲基锂与取代的苯甲酸酯反应以生成酮34。合适的苯甲酸酯的实例有对氟苯甲酸甲酯、对氟苯甲酸乙酯、对氯苯甲酸乙酯和对氯苯甲酸甲酯。通过与氨基亚甲基化剂例如二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷反应将酮34转化成氨基亚甲基衍生物35。通过用肼处理将酮35转化成吡唑36。
该反应途径的变型是用于区域选择性地合成在环的1-位包含取代的氮原子的吡唑38。首先通过与适当取代的肼反应将酮34转化成腙37，合适的肼的实例是N-甲基肼和N-(2-羟基乙基)肼。将腙37与氨基亚甲基化剂反应以生成吡唑38。合适的氨基亚甲基化剂的实例包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷。
当吡唑36和38的R3取代基携带离去基团例如可置换的卤素时，随后用胺处理可生成氨基取代的杂芳衍生物。这样的胺的实例包括苄基胺、环丙基胺和氨。还可以用其它亲核试剂例如硫醇盐和醇盐替换该离去基团。可取代的R3基团的实例包括但不限于2-氯吡啶基和2-溴吡啶基。
                   反应方案VII
反应方案VII描述了由吡唑5(依据反应方案I制得的)制备其中R2＝CH3的衍生物。将吡唑5氧化以生成羧酸39，然后将其还原成羟基甲基化合物40，或者与胺NR10R11偶合(其中R10和R11独立地选自例如氢、烷基和芳基，或者与它们所连接的氮原子一起形成还可以含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-8元环)，以生成酰胺41，然后将其还原成胺衍生物42。
                                反应方案VIII
Figure A9981575901801
反应方案VIII表示的是由吡唑43合成吡唑44和45。可用常规技术将吡唑43的环氮原子烷基化。用适当碱(氢化钠)处理吡唑43，然后用烷基卤(例如CH3I)处理，获得了异构体44与45的混合物。
                            反应方案IX
Figure A9981575901811
反应方案IX表示的是本发明3-芳基-4-吡啶基吡唑的合成。在合适溶剂例如四氢呋喃中，在强碱例如碱金属六甲基二硅氮烷化物(优选六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷锂存在下，将苯甲酸46与吡啶47反应，以生成二苯乙酮48。然后用过量二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛将二苯乙酮48转化成酮49。之后将酮49与肼水合物在合适溶剂例如乙醇中反应，以生成吡唑50。在反应方案IX中，R12代表一个或多个独立地选自上文如定义R4所述的任选取代基。R12优选为氢、烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基或氰基，或代表亚甲二氧基。按照反应方案IX的方法，通过用相应的嘧啶替换吡啶47，可制得本发明3-芳基-4-嘧啶基吡唑。以类似方式采用反应方案X-XVIII可合成相当于3-芳基-4-嘧啶基吡唑的在这些反应方案中所示的3-芳基-4嘧啶基嘧啶。
                           反应方案X
反应方案X表示的反应方案IX的一个变型，其可用于合成其中吡唑环1-位的氮原子被进一步取代的3-芳基-4-吡啶基吡唑。如果首先通过用肼处理将二苯乙酮48(依据反应方案IX制得的)转化成腙51，然后用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理腙51，则所得产物是吡唑52。
反应方案XI-XVIII表示的是可用于合成具有其它取代基的其它3-芳基-4-吡啶基吡唑的反应方案IX的其它变型。
                                反应方案XI
Figure A9981575901831
                        反应方案XII
Figure A9981575901832
在反应方案XII中，X是氯、氟或溴；R13是例如氢、烷基、苯基、芳烷基、杂芳基烷基、氨基或烷基氨基；且R20是例如氢或烷基。
                               反应方案XIII
                           反应方案XIV
Figure A9981575901842
                           反应方案XV
在反应方案XV中，n是1、2、3、4或5；且R14和R15独立地选自例如氢、烷基或芳基，或者与它们所连接的氮原子一起形成还可以含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-7元环。
                           反应方案XVI
Figure A9981575901852
在反应方案XVI中，R16选自例如氢、烷基和苯基。
                               反应方案XVII在反应方案XVII中，R17选自例如烷基、苯基烷基和杂环基烷基。
                           反应方案XVIII
其中吡啶环2-位被羧基或羧基衍生物取代的化合物可依据反应方案XVIII所示方法制得。如下所述将原料吡啶基吡唑67转化成2-氰基衍生物68：首先通过与氧化剂例如间氯过苯甲酸反应将67转化成其吡啶N-氧化物。用三甲基甲硅烷基氰化物处理该吡啶N-氧化物，然后用二甲基氨基甲酰氯处理，以生成2-氰基化合物68。通过在合适的碱存在下与过氧化氢反应将化合物68转化成其甲酰胺69。合适的碱的实例是碳酸钾和碳酸氢钾。通过在甲醇中与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应将甲酰胺69转化成其甲酯70。通过皂化将酯70转化成其甲酸71。一般的皂化条件包括在合适的溶剂例如乙醇或乙醇与水或甲醇与水等中与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾反应。通过用所需胺例如甲胺在适当温度下处理，可将酯70转化成取代的酰胺72。该温度可以为室温至180℃。在反应方案XVIII中，R18和R19独立地选自例如氢、烷基和芳基，或者与它们所连接的氮原子一起形成还可以含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-8元环。
                                    反应方案XIX
反应方案XIX表示其中吡唑环与氨基之间插有2个亚甲基的化合物77的合成。在碱例如氢化钠存在下将吡唑73与保护试剂例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)反应，以生成保护的吡唑74。该反应生成其中2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)可连接在吡唑环任一氮原子上的区域异构体的混合物。或者可使用保护试剂例如2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)。
将化合物74与合适的二甲基甲酰胺衍生物反应，然后暴露于水中，生成醛75。合适的二甲基甲酰胺衍生物包括叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。本领域技术人员能够理解，这可导致形成反应性乙烯基胺中间体。该反应可在试剂自身中进行，或者在二甲基甲酰胺溶剂存在下进行。合适的反应温度为约50℃-约153℃。乙烯基胺中间体与水的接触可在于适当溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、或二氧杂环己烷内的溶液中进行。或者，可用乙烯基胺在合适溶剂中的溶液与水合硅胶接触。
可通过在还原剂存在下与所需胺反应将醛75还原胺化成胺76。代表性的还原剂包括氰基硼氢化钠、硼氢化钠，或者在常压或增压系统中的在催化剂例如钯/炭催化剂或阮内镍催化剂存在下的氢气。也可以使用酸催化剂例如乙酸或稀盐酸。该反应可在室温或加热条件下进行。
通过除去吡唑氮的保护基来获得吡唑77。所用的脱保护反应取决于欲除去的具体保护基。2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基可通过例如将胺76与氟化四丁基铵反应来除去，2-甲氧基乙氧基甲基可通过例如酸水解除去。
                   反应方案XX
反应方案XX表示的是吡唑82及其衍生物83和85的合成。在碱例如二异丙基氨基化锂存在下将取代的4-甲基吡啶78与乙酯衍生物79缩合，生成酮衍生物80。合适的甲基吡啶的实例是4-甲基吡啶。合适的乙酯衍生物包括4-哌啶基乙酸乙酯(化合物79，n＝1)。酯79可这样制得：例如将4-吡啶基乙酸乙酯氢化，并通过与叔丁氧基甲酰氯反应而将所得哌啶的氮作为叔丁氧基羰基(Boc)衍生物保护起来。该氢化可在例如常压至100 psi压力下进行。合适的催化剂包括5％铂。存在酸例如盐酸可改善反应。
用取代的苯甲醛处理80以生成不饱和酮81。吡唑82可通过在乙酸存在下用对甲苯磺酰肼处理81而合成到。在该反应期间，叔丁氧基羰基保护基被除去。通过如反应方案II中所述的关于类似哌嗪衍生物的适当方法将吡唑82衍生化，以生成各种吡唑衍生物83。
或者，可通过首先与过氧化氢在氢氧化钠或氢氧化钾存在下反应，然后再与肼反应来将不饱和酮81转化成吡唑84。使用三氟乙酸可将叔丁氧基羰基从吡唑84上除去以生成吡唑82。
或者，可用试剂例如氢化锂铝将84的叔丁氧基羰基除去，以生成甲基衍生物85。
                         反应方案XXI
Figure A9981575901911
反应方案XXI表示的是吡唑92的合成。在合适溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠存在下用酯87处理化合物86，以生成酮88。取代基R3一般是杂芳基，优选吡啶基或嘧啶基，更优选为4-吡啶基。取代基R4一般是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基或芳烷基，优选为取代的苯基。R103可以是例如低级烷基。
在合适的溶剂例如丙酮中，用二硫化碳、二溴甲烷、和碱例如碳酸钾处理酮88以生成二硫杂环丁烷89。其它合适的碱包括但不限于碳酸盐例如碳酸钠，叔胺例如三乙胺或二氮杂二环十一烷(DBU)，和醇盐例如叔丁醇钾。其它合适的溶剂包括但不限于低分子量酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、苯、取代的苯和甲苯。
可在可接受溶剂例如甲苯或乙腈中，在加热或不加热条件下，用适当胺处理二硫杂环丁烷89，以生成硫代酰胺90。在适当溶剂例如四氢呋喃或乙醇中，在加热或不加热条件下，用肼或取代的肼处理硫代酰胺90，以生成吡唑92和/或其互变异构体。
或者，可将硫代酰胺90与烷基卤或磺酸酯反应以生成取代的硫代酰胺91。在适当溶剂例如四氢呋喃或乙醇中，在加热或不加热条件下，用肼或取代的肼处理取代的硫代酰胺90，以生成吡唑92或其互变异构体。
R104和R105可以为独立的基团，或者可以形成任选被取代和/或包含另外的杂原子的杂环基环。
反应方案XXII表示的是取代的5-氨基吡唑98和99的合成。将二苯乙酮93(按照上文反应方案IX或下文实施例C-1中描述的方法制得的)与氨基亚甲基化剂例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，以生成氨基亚甲基酮94。通过在合适的溶剂例如乙醇中用羟胺处理将氨基亚甲基酮94转化成异噁唑95。用碱例如稀氢氧化钠水溶液处理异噁唑95以生成氰基酮96。然后将氰基酮96与氯化剂例如三氯化磷反应以生成乙烯基氯，然后与肼水合物(或者取代的肼水合物)反应以形成氨基吡唑97。可将氨基吡唑97与各种烷基卤例如溴乙酸甲酯、溴乙腈、和氯乙胺反应以生成适当的单取代或二取代的环状或开链氨基吡唑98。代表性的R106和R107取代基包括例如氢和烷基。此外，可将氨基吡唑97与各种酰化剂例如苄基亚氨二乙酸和N，N-二甲基甘氨酸反应，以生成相应的单取代或二取代的环状或开链酰胺或酰亚胺99。代表性的R108和R109取代基包括例如氢、烷基和酰基。
反应方案XXIII
Figure A9981575901941
反应方案XXIII表示的是亚砜/砜103的合成。在溶剂例如四氢呋喃中，用合适的碱例如氢化钠或叔丁醇钾处理其中X优选为卤素如氟或氯的酮100，以生成烯醇盐中间体。将该烯醇盐中间体与二硫化碳反应，然后用适当烷化剂例如甲基碘、苄基溴、或三甲基甲硅烷基氯烷基化，以形成二硫代乙烯酮乙缩醛101。可在适当溶剂例如四氢呋喃或乙醇中用肼或其水合物(或取代的肼或其水合物)将二硫代乙烯酮乙缩醛101环化成吡唑102。然后用氧化剂例如过一硫酸钾、过硫酸铵、或3-氯过苯甲酸将吡唑102氧化，以生成亚砜103(n＝1)和/或砜103(n＝2)。
                         反应方案XXIV
反应方案XXIV表示的是吡唑106的合成。在合适溶剂例如甲苯中，将二硫代乙烯酮乙缩醛104与其中Z优选为S或-NCH3的仲胺合并，并加热至约80-110℃。将该溶液加热数小时后，可通过过滤除去任何二取代的不溶物。然后将单取代的产物105与肼或其水合物(或取代的肼或其水合物)在溶剂例如四氢呋喃或乙醇中于室温至回流温度下反应，以生成吡唑106。
                      反应方案XXV
Figure A9981575901951
反应方案XXV表示的是吡唑109的合成。将二硫杂环丁烷107加到醇钠或醇钾在四氢呋喃内的溶液中。所述醇盐可通过用适当碱例如氢化钠、六甲基二硅氮烷钠、或六甲基二硅氮烷钾在四氢呋喃中处理醇而生成。将该反应混合物在室温搅拌4-72小时。将所得硫羰酯108与肼或其水合物(或取代的肼或其水合物)在乙醇、甲醇、或四氢呋喃中于室温反应约2-18小时来生成吡唑109。
                        反应方案XXVI
Figure A9981575901952
反应方案XXVI表示的是吡唑112的合成。向二硫杂环丁烷107在合适溶剂例如甲苯内的溶液中加入胺例如硫代吗啉，并加热至约80-110℃以生成硫代酰胺110。可分离出硫代酰胺110或者将其直接用于下一步反应。向在四氢呋喃中的硫代酰胺110中加入合适碱例如叔丁醇钾，用碘甲烷将所得硫醇阴离子烷基化，以生成烷基化的硫代酰胺111。可在溶剂例如四氢呋喃或乙醇中用肼或其水合物(或取代的肼或其水合物)将硫代酰胺111环化，以生成吡唑112。
                          反应方案XXVII
反应方案XXVII表示的是吡唑114的合成。将在合适溶剂例如四氢呋喃或乙醇中的二硫杂环丁烷107与肼或其水合物(或取代的肼或其水合物)在室温至溶剂的回流温度下反应，以生成硫代吡唑113。在溶剂例如二甲基甲酰胺或乙醇中，在合适的碱例如碳酸钾、乙醇钠或三乙胺存在下，用各种烷化剂将硫代吡唑113上的硫羟基烷基化，以生成吡唑114，所述烷化剂有例如烷基卤或Michael受体，包括但不限于氯乙酸甲酯、丙烯酸乙酯、和苄基溴。
                           反应方案XXVIII
反应方案XXVIII表示的是吡唑117的合成。对于含有酸不稳定胺保护基的吡唑、例如吡唑115，可用合适的酸催化剂例如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在乙醇或二氧杂环己烷中的HCl将其处理，以生成胺116。然后可通过本领域普通技术人员已知的方法将胺116酰化或烷基化，例如将胺116与试剂例如乙酰氯或甲基碘在合适的碱例如碳酸钾或三乙胺存在下反应。此外，可使用甲醛和甲酸在乙醇/水中于回流条件下直接进行N-甲基化，以生成其中R114是甲基的吡唑117。
                        反应方案XXIX
Figure A9981575901981
反应方案XXIX表示的是吡唑120的合成。可用合适的碱例如氢氧化钠处理含有碱不稳定酯的吡唑、例如吡唑118，以生成游离酸119。然后通过本领域普通技术人员已知的方法将酸119胺化，例如使用或不使用催化剂例如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺，用合适的偶合试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐与合适的胺处理酸119。此外，可通过用适当胺例如N-甲基哌嗪在合适溶剂例如二甲基甲酰胺或甲醇中于室温至回流温度下处理该甲酯来直接进行酰胺化，以生成吡唑120。
下述实施例详细描述了制备式I、IA、XI、X、XI、和XX化合物的方法。这些详细描述在本发明范围内，并且是对作为本发明一部分的上述一般合成方法的举例说明。这些详细描述仅是为了举例说明，并且不是对本发明范围的限制。除非另外指出，否则所有分数都是指重量分数，所有温度都是摄氏度。所有化合物都显示出与其所赋予的结构一致的NMR光谱。在有些情况下，所赋予的结构是通过核欧沃豪斯效应(NOE)实验得以证实。使用下述缩写：HCl-盐酸MgSO4-硫酸镁Na2SO4-硫酸钠NaIO4-高碘酸钠NaHSO3-亚硫酸氢钠NaOH-氢氧化钠KOH-氢氧化钾P2O5-五氧化二磷Me-甲基Et-乙基MeOH-甲醇EtOH-乙醇HOAc(或AcOH)-乙酸EtOAc-乙酸乙酯H2O-水H2O2-过氧化氢CH2Cl-二氯甲烷K2CO3-碳酸钾KMnO4-高锰酸钾NaHMDS-六甲基二硅氮烷钠DMF-二甲基甲酰胺EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐HOBT-1-羟基苯并三唑mCPBA-3-氯过苯甲酸Ts-甲苯磺酰基TMSCN-三甲基甲硅烷基氰化物Me2NCOCl-N，N-二甲基氨基甲酰氯SEM-C1-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯h-小时hr-小时min-分钟THF-四氢呋喃TLC-薄层色谱DSC-差示扫描量热法b.p.-沸点m.p.-熔点eq-当量RT-室温DMF DMA-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛TBAF-氟化四丁基铵Boc-叔丁氧基羰基DBU-二氮杂二环十-烷DMF(OMe)2-N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛Et3N-三乙胺TMSCl-三甲基甲硅烷基氯TFA-三氟乙酸TBTU-O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐psi-磅/平方英寸ESHRMS-电子喷雾高分辨率质谱
                   实施例A-1
Figure A9981575902001
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤1：制备4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮
将4-吡啶基丙酮(1.0g，7.4mmol)、3-氟-对茴香醛(1.25g，8.1mmol)和哌啶(0.13g，1.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液加热回流。18小时后，将反应物冷却至室温并减压除去溶剂。粗产物(3.0g)经柱色谱纯化(硅胶，65∶35乙酸乙酯/己烷)，得到4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮，为淡黄色固体(1.60g，80％)。步骤2：制备4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
向3-吡啶基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮(步骤1)(0.99g，3.65mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰肼(0.68g，3.65mol)。使反应溶液加热回流6小时。从反应溶液中蒸馏除去乙酸。所得残余物用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(2×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物(1.5g)经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶，为淡黄色固体(213mg，20.7％)：C16H14N3OF.0.1 H2O的分析计算值：C，67.41；H，5.02；N，14.74。实测值：C，67.37；H，4.88；N，14.35。
                    实施例A-2
Figure A9981575902002
4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶步骤1：制备4-吡啶基丙酮
按照Ippolito等的U.S.专利4,681,944的方法制备4-吡啶基丙酮。步骤2：制备4-苯基-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮
采用实施例A-1步骤1的方法，将4-吡啶基丙酮(步骤1)(1g，7.4mmol)与苯甲醛(790mg，7.4mmol)在含有哌啶(50mg)的甲苯(15mL)中、在回流下缩合。得到所需的4-苯基-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮(1.3g，78％)，为结晶固体：m. p.101-103℃。C15H13NO(223.28)的分析计算值：C，80.69；H，5.87；N，6.27。实测值：C，80.59；H，5.79；N，6.18。步骤3：制备4-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮
采用实施例A-1步骤2的方法，将4-苯基-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮(步骤2)(1.25g，5.6mmol)在甲醇(20ml)中的溶液在氢氧化钠(230mg，5.7mmol)存在下、用30％过氧化氢水溶液(1ml)处理。粗产物经色谱纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到4-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(270mg，20％)。步骤4：制备4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶
采用实施例A-1步骤3的方法，将4-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(步骤3)(250mg，1mmol)在乙醇(15ml)中的溶液用无水肼(50mg，1.5mmol)处理，并加热回流4小时。粗产物经色谱纯化(硅胶，1∶1丙酮/己烷)。产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶(81mg，35％)，为结晶固体：m.p.212-214℃。C15H13N3(235.29)的分析计算值：C，76.57；H，5.57；N，17.86。实测值：C，76.49；H，5.42；N，17.39。
                   实施例A-3
Figure A9981575902011
4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤1：制备4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮
将4-吡啶基丙酮(实施例A-5，步骤1)(0.75g，5.56mmol)、邻甲苯甲醛(0.73g，5.56mmol)和哌啶(100mg)在甲苯(50ml)中的溶液加热回流。用迪安-斯榻克分水器除去反应过程中产生的水。加热回流5小时后，在室温搅拌反应混合物15小时。将该混合物浓缩，得到橙色油状残余物。该粗产物酮经色谱纯化，得到4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮：C16H15NO(237.30)的分析计算值：C，80.98；H，6.37；N，5.90。实测值：C，80.78；H，6.61；N，5.85。步骤2：制备4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮
向4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮(步骤1)(1.0g，4.2mmol)在甲醇(18ml)中的溶液中加入H2O2(30％重量)(0.95g，8.4mmol)和氢氧化钠(0.18g，4.6mmol)在水(4ml)中的溶液。在室温搅拌反应70小时。除去甲醇后，加入水(25ml)和乙酸乙酯(100ml)，并搅拌两相混合物30分钟。分离各层，水层用乙酸乙酯(100ml)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油。经色谱，从油状残余物中分离4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮。步骤3：制备4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(步骤2)(0.11g，0.434mmol)和水合肼(0.043g，0.868mmol)在乙醇(50ml)中的溶液加热回流20小时。除去溶剂，所得残余物经色谱纯化，得到4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：C16H15N3(249.32)的分析计算值：C，77.08；H，6.06；N，16.85。实测值：C，76.66；H，5.91；N，16.84。
实施例A-4
Figure A9981575902021
4-[5-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-3的方法，并用对-氟苯甲醛代替邻-甲苯甲醛，制备标题化合物：C15H12N3F+0.1H2O(249.32)的分析计算值：C，70.63；H，4.82；N，16.47。实测值：C，70.63；H，4.78；N，16.40。
实施例A-5
Figure A9981575902022
4-[5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-3的方法(有一点小的改变：在步骤2中，在0-10℃保持1小时制备中间体环氧化物，并通过在含2当量亚硫酸氢钠的水和乙酸乙酯之间分配终止反应)，并用对-甲苯甲醛代替邻-甲苯甲醛，分离标题产物：C16H15N3(249.32)的分析计算值：C，77.08；H，6.06；N，16.85。实测值：C，76.97；H，6.09；N，16.90。
实施例A-6
Figure A9981575902031
4-[5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-5的方法，并用4-(甲硫基)苯甲醛代替对甲苯甲醛，制备标题产物：C16H15N3S(281.38)的分析计算值：C，68.30；H，5.37；N，14.93。实测值：C，68.34；H，5.09；N，14.78。
实施例A-7
Figure A9981575902032
4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-5的方法，并用对-氯苯甲醛代替对-甲苯甲醛，得到标题产物。C15H12N3Cl(269.77)的分析计算值：C，66.79；H，4.48；N，15.58。实测值：C，66.43；H，4.44；N，15.78。
实施例A-8
4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-5的方法，并用间-甲苯甲醛代替对-甲苯甲醛，得到标题产物：C16H15N3+0.2H2O的分析计算值：C，75.98；H，6.14；N，16.61。实测值：C，76.06；H，6.05；N，16.38。
实施例A-9
4-[5-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-5的方法，并用2，5-二甲基苯甲醛代替对-甲苯甲醛，得到标题产物：C17H17N3+0.1H2O的分析计算值：C，77.01；H，6.54；N，15.85。实测值：C，76.96；H，6.81；N，15.51。
实施例A-10
Figure A9981575902041
4-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
将4-吡啶基丙酮(1.5g，12mmol)、胡椒醛(1.6g，10.6mmol)、乙酸(110 mg，1.8mmol)和哌啶(110mg，1.3mmol)溶解在甲苯(30mL)中，并在装有迪安-斯榻克分水器的烧瓶中加热回流2小时。将该溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯以沉淀出固体，在过滤板上收集固体(1.25g)。将该固体样品(500mg)与对甲苯磺酰肼(348mg，1.81mmol)在乙酸(5mL)中于80℃加热1小时。将反应物加热回流1小时。将反应物冷却至室温，并蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用5％碳酸钾水溶液和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体。该固体与二氯甲烷一起研制，得到4-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶，在过滤板上收集该产物(220mg，42％产率)。C16H13N3O2的分析计算值：C，68.81；H，4.69；N，15.04。实测值：C，68.02；H，4.54；N，14.76。MS(M+H)：280(基础峰)。
实施例A-11
4-[3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将4-吡啶基丙酮(1.5g，12mmol)、4-苯氧基苯甲醛(92.1g，10.6mmol)、乙酸(110mg，1.8mmol)和哌啶(110mg，1.3mmol)溶解在甲苯(30mL)中，并在装有迪安-斯榻克分水器的烧瓶中加热回流2小时。将该溶液冷却至室温，并加入乙酸乙酯以沉淀出固体，经过滤板收集所得固体。将该固体样品(223mg)与对甲苯磺酰肼(348mg，1.81mmol)在乙二醇中与氢氧化钾(77mg)一起在110℃加热0.5小时。后处理方法与实施例A-10中所述相同。得到4-[3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(100mg，66％产率)：C21H17N3O+0.1H2O的分析计算值：C，76.62；H，5.27；N，12.76。实测值：C，76.37；H，5.19；N，12.64。MS(M+H)：328(基础峰)。
实施例A-12
4-[5-[[1，1′-联苯]-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用4-甲酰基联苯代替胡椒醛，得到4-[5-[(1，1′-联苯)-4-基-3-甲基]-1H-吡唑-4-基]吡啶，为白色固体：MS(M+H)：312(基础峰)。
实施例A-13
4-[3-甲基-5-[3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用3-苯氧基苯甲醛代替胡椒醛，得到4-[3-甲基-5-[3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶，为白色固体。
实施例A-14
4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用3-苄氧基苯甲醛代替胡椒醛，得到4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶，为白色固体：MS(M+H)：342(基础峰)。
实施例A-15
Figure A9981575902054
4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用2-苄氧基苯甲醛代替胡椒醛，得到4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶。MS(M+H)：342(基础峰)。
实施例A-16
2-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用2-羟基苯甲醛代替胡椒醛，得到2-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚：MS(M+H)：252(基础峰)。
实施例A-17
Figure A9981575902062
3-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚
采用与实施例A-10的制备同样的方法，用3-羟基苯甲醛代替胡椒醛，得到3-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚：MS(M+H)：252(基础峰)。
实施例A-18
Figure A9981575902063
1-羟基-4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶鎓
向4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶(实施例A-2)(2.06g，8.76mmol)在二氯甲烷(10mL)和MeOH(20mL)的混合物的溶液中加入3-氯过苯甲酸(57-86％)(2.65g，8.76mmol)。在室温搅拌反应2小时，用K2CO3溶液(25％，15mL)终止反应并浓缩。所得残余物在EtOAc(2.0L)和水(500mL)之间分配。分离有机层，用水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1-羟基-4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶鎓(1.12g，54.5％)：MS(M+H)：252(基础峰)。
实施例A-19
5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺步骤1：制备1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯
在0℃，用30分钟，向二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(200mL，1.0M，THF溶液)中加入4-甲基吡啶(18.6g，0.20mol)在无水THF(200mL)中的溶液。将反应混合物在0-10℃再搅拌30分钟，然后加至4-氟苯甲酸乙酯(16.8g，0.10mol)在无水THF(200mL)中的溶液，控制添加速度使内部温度不超过15℃。添加完成后，在室温搅拌所得黄色悬浮液3小时。加入水(600mL)，水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯(19.9g，92％)，为油，放置使其固化：m.p.：90-91℃；C13H10FNO的分析计算值：C，72.55；H，4.68；N，6.51。实测值：C，72.07；H，4.66；N，6.62。步骤2：制备1-氟-4-(4′-吡啶基溴乙酰基)苯向1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯(步骤1)(10.0g，0.046mol)在乙酸(200mL)中的溶液中滴加溴(8.2g，0.052mol)在乙酸(20mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯研制，形成黄色固体，将所得固体过滤并空气干燥，得到1-氟-4-(4′-吡啶基溴乙酰基)苯(14.5g)。该化合物无需进一步纯化即用于下一步反应。步骤3：制备5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺
将1-氟-4-(4′-吡啶基溴乙酰基)苯(步骤2)(3.8g，0.01mol)和4，4-二甲基氨基-3-氨基硫脲(1.2g，0.01mol)在乙醇(10mL)中的混合物加热回流30分钟。将该深绿色溶液冷却并倒入水(100mL)中。水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到0.3g 5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(0.3g，11％)，为淡黄色固体：m.p.：245-247℃。C16H15FN4的分析计算值：C，68.07；H，5.36；N，19.84。实测值：C，68.00；H，5.37；N，19.61。
实施例A-20
5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺
按照与实施例A-19所述同样的方法制备5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：m.p.218-219℃。C20H155FN4+0.1H2O的分析计算值：C，72.33：H，4.61；N，16.87。实测值：C，72.16；H，4.56；N，16.77。
实施例A-21
Figure A9981575902081
4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-P比唑-4-基]吡啶步骤1：制各1-氟-4-(4 -吡啶基乙酰基)苯N-苯甲酰基腙
向苯甲酰肼(1.36g，0.01mol)在THF(20mL)中的溶液中一次性加入1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯(2.15g，0.011mol)，然后加入一滴浓盐酸。在室温搅拌反应混合物过夜。形成白色沉淀，将该沉淀过滤，用乙醚洗涤并空气干燥，得到1．氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯N-苯甲酰基腙(2.90g，79％)，为顺式和反式(比例1∶9)异构体的混合物。步骤2：制各4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氮气氛下，将1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯N-苯甲酰基腙(步骤1)(0.50g，1.5mmol)在180℃加热15分钟，然后冷却。所得固体经色谱纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.25g，53％)，为淡黄色固体：m.p.：265-267℃。C20H14FN3+0.25H2O的分析计算值：C，75.10；H，4.57；N，13.14。实测值：C，74.98：H，4.49；N，12.87。
实施例A-22
Figure A9981575902083
4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤1：制备3-(4′-吡啶基乙酰基)甲苯
按照与实施例A-19步骤1所述同样的方法制备3-(4′-吡啶基乙酰基)甲苯，产率70％。步骤2：制各三氟乙酰肼
将三氟乙酸乙酯(14.2g，0.10mol)与水合肼(5.54g，0.11mol)在乙醇(25mL)中的混合物加热回流6小时。除去溶剂，将所得残余物真空干燥，得到三氟乙酰肼(12.3g，96％)，为澄清的油，放置使该油固化。步骤3：制备4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在200℃和氮气氛下，将3-(4′-吡啶基乙酰基)甲苯(2.11g，0.01mol)和三氟乙酰肼(步骤2)(1.0g，0.01mol)的混合物加热15分钟。粗品残余物经色谱纯化(硅胶，35∶65乙酸乙酯/己烷)，得到4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.56g)，为白色固体：m.p.237-239℃。C16H12F3N3的分析计算值：C，63.36；H，3.99；N，13.85。实测值：C，63.6；H，4.00；N，13.70。
实施例A-23
Figure A9981575902091
4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶
将1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯(1.0g，4.6mmol)和异烟酰肼(0.63g，4.6mmol)在THF(25mL)中的混合物加热至溶解，然后蒸发至干。首先将所得固体加热至140℃使其发生相变，然后加热至180℃使其熔融，于是固体结晶出来。使反应物立即冷却，用10％HCl(50mL)稀释，并用氯仿洗涤。水层用碳酸氢盐中和，并且沉淀出黄褐色固体。该固体通过在煮沸的甲醇(100mL)中用活性炭(Darco_)处理进行纯化，然后过滤并浓缩，得到4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶(1.05g，69％)，为有光泽的黄褐色固体：m.p.304℃(DSC)。质谱(MH+)137(100％)。C19H13N4F.1/4H2O的分析计算值：C，71.13；H，4.24；N，17.46。实测值：C，70.88；H，3.87；N，17.38。
实施例A-24
Figure A9981575902092
4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶步骤1：制备4-环己基-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮
按照实施例A-1步骤1的方法，用环己烷甲醛代替3-氟-对-茴香醛制备4-环己基-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮。步骤2：制备4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
按照实施例A-1步骤2的方法，用4-环己基-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮(步骤1)代替4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮制备4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶：C15H19N3的分析计算值：C，73.56；H，7.98；N，17.16。实测值：C，73.72；H，7.91；N，19.98。
实施例A-25
Figure A9981575902101
4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照实施例A-1步骤1和2的方法，用3-氟-间茴香醛代替3-氟-对-茴香醛制备4-{5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-3-甲基-1H-吡唑4-基}吡啶：C16H14N3OF的分析计算值：C，67.83；H，4.98；N，14.83。实测值：C，67.68，H，4.92；N，14.92。
按照上述方法制备表1中列出的下列实施例(No 26-55)：
表1
Figure A9981575902111
Figure A9981575902121
按照上述方法可以制备下列吡唑类化合物：实施例A-56 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-57 5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-58 5-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-59 5-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-60 5-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-61 5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实施例A-62 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-63 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-64 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-65 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-66 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-67 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-68 4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实施例A-69 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑4-基]-2-甲氧基吡啶；实施例A-70 2-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-71 2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-72 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；实施例A-73 2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-74 2-甲氧基-4-3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-75 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；实施例A-76 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；实施例A-77 2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-78 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-79 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-80 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-81 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-82 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-83 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-84 4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；实施例A-85 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-86 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-87 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-88 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-89 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-90 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-91 4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实施例A-92 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-93 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-94 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-95 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-96 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-97 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-98 4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；实施例A-99 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-100 4-[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-101 4-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-102 4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-103 4-[5-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-104 4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-105 4-[5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-106 4-[5-(1-环己烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-107 4-[5-(1，3-环己二烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-108 4-[5-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-109 4-(5-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-110 4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-111 4-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-112 4-[5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-113 4-[5-(3-呋喃基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-114 2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-115 2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-116 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯；实施例A-117 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；实施例A-118 1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酮；实施例A-119 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-2-胺；实施例A-120 3-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-121 3-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-122 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯；实施例A-123 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺；实施例A-124 1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙酮；实施例A-125 3-溴-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-126 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-3-胺；实施例A-127 2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实施例A-128 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实施例A-129 2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实施例A-130 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；实施例A-131 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；实施例A-132 4-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-133 3-甲基-5-苯基-4-(3-噻吩基)-1H-吡唑；实施例A-134 4-(3-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-135 3-甲基-5-苯基-4-(2-噻吩基)-1H-吡唑；实施例A-136 4-(2-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-137 4-(3-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-138 4-(3-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-139 4-(5-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-140 4-(5-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-141 3-甲基-5-苯基-4-(5-噻唑基)-1H-吡唑；实施例A-142 3-甲基-4-(5-噁唑基)-5-苯基-1H-吡唑；实施例A-143 2-甲基-4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-144 4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-145 4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-146 2-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实施例A-147 4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-148 4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-149 4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-150 4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-151 4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；实施例A-152 4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实施例A-153 4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；和实施例A-154 4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶。
按照上述化学方法(特别是反应方案II的方法)以及按照上述实施例说明的方法，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-155至A-172的化合物：
实施例A-155
5-(4-氯苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 261℃。C20H15ClN4+0.25H2O(MW 351.32)的分析计算值：C，68.38，H，4.30，N，15.95。实测值：C，68.25，H，4.41，N，15.74。
实施例A-156
Figure A9981575902161
5-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 260℃。C15H13ClN4+0.125H2O(MW 287.00)的分析计算值：C，62.77，H，4.57，N，19.52。实测值：C，62.78，H，4.33，N，19.22。
实施例A-157
5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺二水合物：DSC 230℃。C16H5ClN4+2H2O(MW 334.81)的分析计算值：C，57.40，H，4.52，N，16.73。实测值：C，57.72，H，4.85，N，16.54。
实施例A-158
Figure A9981575902163
5-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 227℃。C16H15FN4+0.125H2O(MW 284.57)的分析计算值：C，67.53，H，5.31，N，19.69。实测值：C，67.60，H，5.20，N，19.84。
实施例A-159
N，N-二甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 222℃。C17H18N4+0.25H2O(MW 282.86)的分析计算值：C，72.19，H，6.41，N，19.81。实测值：C，71.99，H，6.46，N，19.90。
实施例A-160
Figure A9981575902171
N-甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 226℃。C16H16N4+0.125H2O(MW 266.58)的分析计算值：C，72.09，H，6.05，N，21.02。实测值：C，72.12，H，6.12，N，20.83。
实施例A-161
N-乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 227℃。C17H18N4+0.125H2O(MW 280.61)的分析计算值：C，72.77，H，6.47，N，19.97。实测值：C，72.63，H，6.40，N，19.73。
实施例A-162
Figure A9981575902173
N，N-二乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 234℃。C19H22N4(MW 306.41)的分析计算值：C，74.48，H，7.24，N，18.29。实测值：C，74.12，H，7.18，N，18.13。
实施例A-1635-(4-氯苯基)-N，N-二乙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：m.p.260-261℃。C18H19ClN4(MW 326.83)的分析计算值：C，66.15，H，5.86，N，17.14。实测值：C，66.03，H，5.72，N，17.23。
实施例A-164
Figure A9981575902181
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉：DSC 279℃。C8H17ClN4O+0.25H2O(MW 345.32)的分析计算值：C，62.61，H，4.96，N，16.23。实测值：C，62.52，H，4.77，N，16.52。
实施例A-165
5-(4-氯苯基)-N-丙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺：DSC 244℃。C17H17ClN4+0.125H2O(MW 315.06)的分析计算值：C，64.81，H，5.44，N，17.78。实测值：C，64.94，H，5.43，N，17.78。
实施例A-166
Figure A9981575902183
分离得到5-(4-氯苯基)-N-(苯基甲基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺水合物(2∶1)：DSC 237℃。C21H17ClN4+0.5H2O(MW 369.86)的分析计算值：C，68.20，H，4.63，N，15.15。实测值：C，68.09，H，4.55，N，15.15。
实施例A-167
Figure A9981575902191
分离得到5-(4-氯苯基)N-(2-甲氧基乙基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺一水合物：DSC 223℃。C17H17ClN4O+H2O(MW 346.82)的分析计算值：C，58.87，H，4.94，N，16.15。实测值：C，58.59，H，4.79，N，16.02。
实施例A-168
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯：DSC251℃。C23H26ClN5O(MW 439.95)的分析计算值：C，62.79，H，5.96，N，15.92。实测值：C，62.40，H，5.82，N，15.82。
实施例A-169
Figure A9981575902193
分离得到1-[5-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐：DSC 99℃。C18H18ClN4+3HCl(MW 449.21)的分析计算值：C，48.13，H，4.71，N，15.59。实测值：C，47.76，H，5.07，N，15.51。
实施例A-170
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪：m.p.247-249℃。C19H20ClN5+0.75H2O(MW 367.33)的分析计算值：C，62.12，H，5.49，N，19.06。实测值：C，62.45，H，5.86，N，19.32。
实施例A-171
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯：m.p.243-244℃。C23H26FN5O2+0.5CH3CH2CO2CH2CH3(MW 467.55)的分析计算值：C，64.22，H，6.47，N，14.98。实测值：C，63.90，H，6.61，N，14.88。
实施例A-172
1-[5-(4-氟苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐：m.p.204-206℃。C18H18FN5+3HCl+0.5H2O(MW 441.77)的分析计算值：C，48.94，H，4.79，N，15.85。实测值：C，48.66，H，4.88，N，15.50。
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪：m.p.264-265℃。C18H18ClN5+0.125H2O(MW 342.08)的分析计算值：C，63.20，H，5.30，N，20.47。实测值：C，63.04，H，5.36，N，20.33。
按照上述反应方案II的化学方法、通过选择相应的起始试剂合成的其他化合物还包括表2中公开的化合物。
 表2
  实施例   一般方法     微量分析 DSC
    分子式 C计算值 C实测值 H计算值  H实测值  N计算值  N实测值   ℃
  A-173     Sch.II   C24H25ClN6·3HCl·1.5H2O   50.63   50.58   4.96     5.03   14.76   14.68  182
  A-174     Sch.II   C25H24ClN5·0.125H2O   69.47   69.33   5.60     5.56   16.20   16.11   259
  A-175     Sch.II   C17H17FN6·1.25H2O   48.64   48.45   4.56     4.86   20.02   20.24   82
  A-176     Sch.II   C22H26ClN5O2   61.75   61.57   6.12     6.04   16.37   16.34   217
  A-177     Sch.II   C17H18ClN5·3HCl·H2O   44.85   44.96   4.65     4.87   15.38   15.17   220
  A-178     Sch.II   C21H24ClN5O2·0.125H2O   60.61   60.51   5.81     5.81   16.83   16.64   232
  A-179     Sch II   C25H30ClN5O3   62.04   61.76   6.25     6.25   14.47   14.37   220
  A-180     Sch.II   C22H25FN6O2·0.5H2O   60.96   60.86   5.81     6.21   19.39   19.47   N.D.
  A-181     Sch.II   C22H25ClFN5O2   59.26   58.98   5.65     5.55   15.71   15.36   210
  A-182     Sch.II   C20H22ClN5·0.75H2O   62.98   62.97   5.81     5.64   18.36   17.83   271
  A-183     Sch.II   C16H19C14N5·3HCl   45.41   45.37   4.53     4.74   120
实施例A-173
Figure A9981575902231
N-[5-(4-氯苯基)-4-[2-(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺，三盐酸盐
实施例A-174
Figure A9981575902232
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(苯基甲基)哌嗪
实施例A-175
Figure A9981575902233
分离得到4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶，二盐酸盐
实施例A-176
Figure A9981575902234
[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基
酯
实施例A-177
分离得到N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺，三盐酸盐一水合物
实施例A-178
[2-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑]-3-基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例A-179
4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例A-180
Figure A9981575902251
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例A-181
Figure A9981575902252
[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基
乙酯
实施例A-182
Figure A9981575902253
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-乙基哌嗪
实施例A-183
Figure A9981575902254
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-乙二胺按照上述化学方法(特别是反应方案I和IV的方法)以及按照上述实施例公开的方法，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-184至A-189的化合物：
实施例A-184
Figure A9981575902261
4-[3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶：C15H11F2N3的分析计算值：C，66.42；H，4.09；N，15.49。实测值：C，66.20；H，3.94；N，15.16；m.p.236.67℃。
实施例A-185
Figure A9981575902262
4-[3-(3-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶：C17H17N3的分析计算值：C，77.54；H，6.51；N，15.96。实测值：C，77.16；H，6.27；N，15.69。m.p.(DSC)：189.25℃。
实施例A-186
4-[3-(3-氯苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶：C16H14ClN3·0.1mole H2O的分析计算值：C，67.15；H，4.91；N，14.33。实测值：C，66.95；H，5.00；N，14.36。DSC：176.18℃。
实施例A-187
4-[3-乙基-5-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：C18H19N3·0.1mole H2O的分析计算值：C，77.44；H，6.93；N，15.05。实测值：C，77.39；H，6.94；N，14.93。m.p.(DSC)：192.66℃。
实施例A-188
4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：C17H16ClN2·0.4M EtOAc的分析计算值：C，67.08；H，5.81；N，12.62。实测值：C，67.40；H，6.15；N，12.34。
实施例A-189
Figure A9981575902272
4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：C17H14FN3的分析计算值：C，73-1；H，5.05；N，15.04。实测值：C，73.23；H，4.89；N，14.63；m.p.：239-240℃。
按照上述化学方法(特别是反应方案III的方法)以及按照上述实施例公开的方法，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-190化合物：
实施例A-190
4-[3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照与实施例A-22所述相同的方法，用1-氟-4-(4′-吡啶基乙酰基)苯(如实施例A-19制备)代替3-(4′-吡啶基乙酰基)甲苯，制备该化合物。C15H9F4N3的分析计算值：C，58.64；H，2.95；N，13.68。实测值：C，58.57；H，3.07；N，13.31。m.p.(DSC)：281.94℃。
按照上述化学方法(特别是反应方案V的方法)，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-191至A-198化合物：
实施例A-191
4-[5-(环丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤1：制备1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮甲基腙
Figure A9981575902282
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮甲基腙
向4-氟苯甲酰-4′-吡吡啶基甲烷(8.60g，0.04mol)和甲基肼(2.14g，0.044mol)在50mL乙醇中的溶液中加入两滴浓硫酸。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩滤液，粗产物从乙醚和己烷中重结晶，得到7.5g黄色固体产物(77％产率)，为1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮甲基腙。步骤2：制备4-[5-(环丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在0℃，向六甲基二硅氮烷钠溶液(5.5mL，1.0M THF溶液)中滴加步骤1制备的化合物(0.67g，0.0028mol)在10mL无水THF中的溶液。在此温度搅拌该深棕色溶液30分钟。然后加入环丙烷甲酸甲酯(0.34g，0.0034mol)在5mL无水THF中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷/丙酮，10∶9∶1)，得到0.45g产物，4-[5-(环丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑4-基]吡啶，为淡黄色固体(55％产率)，mp：129-130℃；1H NMR(CDCL3)：δ8.53(m，2H)，7.32(m，2H)，7.14(m，2h)，6.97(m，2H)，4.00(s，3H)，1.83(m，1H)，0.95(m，2H)，0.36(m，2H)；C18H16FN3的分析计算值：C，73.70；H，5.50；N，14.32。实测值：C，73.63；H，5.57；N，14.08。
实施例A-192
Figure A9981575902283
5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇步骤1：制备1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2-羟基乙基)腙
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2-羟基乙基)腙
在80℃，向装有羟基乙基肼(3.4g，0.04mol)的烧瓶中分批加入4-氟苯甲酰-4′-吡啶基甲烷(8.6g，0.04mol)。在此温度搅拌该黄色油过夜。用热乙酸乙酯溶解冷却的反应混合物，然后与己烷一起研制，得到8.9g产物，为1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2-羟基乙基)腙，为黄色结晶(81％)，mp：122-123℃。步骤2：制备1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]腙1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]腙
向步骤1制备的1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2-羟基乙基)腙(2.73g，0.01mol)和(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯(1.5g，0.01mol)在25mL DMF中的溶液中分批加入咪唑。在室温搅拌反应混合物过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到3.8g粗产物，为1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]腙，为黄色油，该产物无需进一步纯化即用于下一步反应。步骤3：5-环丙基-1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑
Figure A9981575902293
5-环丙基-1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑
在0℃，向六甲基二硅氮烷钠(4.2mL，1.0M的THF溶液)中滴加步骤2制备的化合物(0.78g，0.002mol)在10mL无水THF中的溶液。在此温度搅拌该深棕色溶液30分钟。然后加入环丙烷甲酸甲酯(0.27g，0.0026mol)在5mL无水THF中的溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到0.30g产物，为5-环丙基-1-[2-[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑，为淡黄色油(35％产率)，1H NMR(CDCL3)：δ8.53(m，2H)，7.32(m，2H)，7.14(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(m，-2H)，4.47(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，1.93(m，1H)，0.95(m，2H)，0.87(s，9H)，0.41(m，2H)；C25H32FN3OSi的分析计算值：C，68.61；H，7.37；N，9.60。实测值：C，68.39；H，7.81；N，9.23。步骤4：制备5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
在室温，向步骤3制备的化合物(0.27g，0.00062mol)在5mL THF中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.9mL，1.0M THF溶液)。1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，9∶1)，得到0.16g产物，为5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇，为淡黄色固体，mp：155-157℃；1H NMR(CDCL3)：δ8.53(brs，2H)，7.32(m，2H)，7.14(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(m，2H)，4.42(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.93(m，2H)，0.35(m，2H)；C19H18FN3O的分析计算值：C，70.57；H，5.61；N，12.99。实测值：C，70.46；H，5.87；N，12.84。
实施例A-193
Figure A9981575902301
3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
在0℃，向六甲基二硅氮烷钠(7.4mL，1.0M THF溶液)中滴加实施例A-192步骤2制备的化合物(1.25g，0.0034mol)在15mL无水THF中的溶液。在此温度搅拌该深棕色溶液30分钟。然后加入4-(2-甲氧基)吡啶甲酸甲酯(0.0.59g，0.0035mol)在5mL无水THF中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到0.28g产物，为3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇，为黄色固体，mp：168-169℃；1H NMR(CDCL3)：δ8.42(m，2H)，8.20(dd，J＝0.7，5.2Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.02(m，2H)，6.95(m，2H)，6.71(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，6.66(t，J＝0.7Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.14(m，2H)，3.95(s，3H)；C22H19FN4O2的分析计算值：C，67.86；H，4.91；N，14.35。实测值：C，67.46；H，5.08；N，14.03。
Figure A9981575902311
4-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3-(4-氟苯基-4-(4-吡啶基)-1H-
吡唑-5-基)-2-甲氧基吡啶
色谱分析表明，通过上述反应还分离得到第二个化合物，即4-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3-(4-氟苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基吡啶，为黄色油。1H NMR(CDCL3)：δ8.45(m，2H)，8.20(m，1H)，7.40(m，2H)，7.04(m，2H)，6.93(m，2H)，6.81(m，2H)，4.24(m，2H)，4.14(m，2H)，3.98(s，3H)，0.83(s，9H)，0.02(s，6H)。
实施例A-194
4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮
向3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇(0.28g，0.0006mol)在5mL乙酸中的溶液中加入3mL 48％氢溴酸。将反应混合物加热回流3小时。然后用水处理冷却的混合物，用氢氧化铵碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(MeOH/CH2Cl2/NH4OH，5∶94∶1)，得到0.07g产物，为4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)吡啶酮，为黄色固体(32％产率)，mp：250-251℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.74(s，1H)，8.45(d，J＝5.0Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.16(m，2H)，7.03(d，J＝5.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.05(d，J＝5.2Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.13(m，2H)，3.81(m，2H)；C21H17FN4O2·0.2H2O的分析计算值：C，66.06；H，4.65；N，14.67。实测值：C，66.31；H，4.49；N，14.27。
实施例A-1951-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶
酮
作为实施例A-194反应的副产物得到1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮，为黄色固体(38％产率)，mp：220-221℃；1H NMR(CDCl3)：δ8.50(m，2H)，7.39(m，3H)，7.02(m，4H)，6.59(m，1H)6.08(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(s，3H)；C23H19FN4O3·0.3H2O的分析计算值：C，65.46；H，4.63；N，13.28。实测值：C，65.09；H，4.64；N，12.99。
实施例A-196
Figure A9981575902322
2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸乙酯
在0℃，向六甲基二硅氮烷钠(17.0mL，1.0M THF溶液)中滴加实施例A-192步骤1制备的化合物(1.37g，0.005mol)在20mL无水THF中的溶液。在此温度搅拌该深棕色溶液30分钟。然后加入1，2-环丙烷二甲酸二乙酯(1.12g，0.006mol)在10mL无水THF中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，8∶2)，得到0.18g产物，为2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸乙酯，为淡黄色油(35％产率)，1HNMR(CDCL3)：δ8.55(m，2H)，7.32(m，2H)，7.11(m，2H)，6.97(m，2H)，4.38(m，2H)，4.16(m，4H)，2.47(m，1H)，1.53(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，(m，2H)，0.90(m，2H)；C22H22FN3O3·0.25H2O的分析计算值：C，66.07；H，5.67；N，10.51实测值：C，65.89；H，5.80；N，9.95。
实施例A-197
Figure A9981575902331
2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸
向按照实施例A-196的方法制备的2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸乙酯(0.21g，0.00045mol)在10mL甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(0.09g，0.0022mol)在2mL水中的溶液。将反应混合物搅拌回流6小时。除去溶剂后，将残余物溶解在10mL 1N HCl中，并搅拌30分钟。然后通过加入1N氢氧化钠溶液调节pH至5-6，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物从乙醇和乙醚中重结晶进行纯化，得到0.1g产物，为2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸，为白色固体(60％产率)，mp：253-255℃；1H NMR(CD3OD)：δ8.46(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，7.04(m，2H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，4.03(m，2H)，2.60(m，1H)，1.51(m，2H)，0.97(m，2H)；C20H18FN3O3的分析计算值：C，65.39；H，4.94；N，11.44。实测值：C，64.92；H，4.77；N，11.20。
实施例A-198
3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇步骤1：制备1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure A9981575902333
1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在室温，向氢化钠(1.0g，0.025mol)在50mL DMF中的悬浮液中分批加入4-咪唑甲酸甲酯(2.95g，0.023mol)。在室温搅拌该混合物0.5小时。然后用5分钟滴加SEM-Cl(4.17g，0.025mol)。搅拌该反应混合物4小时，并通过加入水终止反应。水相用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，8∶2)，得到4.0g主要的区域异构体，为澄清的油。步骤2：制备4-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3-(4-氟苯基-5-[1-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-4-基]-1H-吡唑-4-基)吡啶
Figure A9981575902341
4-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3-(4-氟苯基-5-[1-[[(2-三甲基甲
硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-4-基]-1H-吡唑-4-基)吡啶
在0℃和氩气氛下，向六甲基二硅氮烷钠(4.5mL，1.0M THF溶液)中滴加实施例A-192步骤2制备的化合物(0.8g，0.002mol)在10mL无水THF中的溶液。在此温度搅拌该深棕色溶液30分钟。然后加入本实施例步骤1制备的化合物(0.54g，0.0021mol)在5mL无水THF中的溶液。使该反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，8∶2)，得到0.98g产物，为淡黄色油，该油一经放置即固化(91％产率)，mp：79-80℃；1H NMR(CDCL3)：δ8.48(d，J＝6.0Hz，2H)，7.68(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.00(m，2H)，6.93(d，J＝1.3Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.84(t，J＝8.0Hz，2H)，0.92(t，J＝8.0Hz，2H)，0.84(s，9H)，0.021(s，18H)；C31H44FN5O2Si2的分析计算值：C，62.70；H，7.47；N，11.79。实测值：C，62.98；H，7.74；N.11.88。步骤3：制备3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
向本实施例步骤2制备的化合物(0.54g，0.001mol)在10mL THF中的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1.0M THF溶液)。使该混合物加热回流3小时后，除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得到0.22g产物，为3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇，为白色固体(63％产率)，mp：227-228℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(m，2H)，7.83(s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，4H)，7.09(s，1H)，5.20(br s，1H)，4.32(s，2H)，3.81(m，2H)；C19H16FN5O的分析计算值：C，65.32；H，4.62；N，20.05。实测值：C，64.98；H，4.55；N，19.79。
按照上述化学方法(特别是反应方案VI的方法)，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-199化合物：
实施例A-199
4-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
C15H12N3Cl(269.74)的分析计算值：C，66.79；H，4.48；N，15.58。实测值：C，66.57；H，4.15；N，15.54。m.p.(DSC)：198.17℃。
按照上述化学方法(特别是反应方案VII的方法)，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-200至A-202化合物：
实施例A-200
Figure A9981575902352
5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸
将实施例A-4制备的4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(5.83g，24.0909mmol)和高锰酸钾(7.6916g，48.1818mmol)在水(7.5ml)和叔丁醇(10ml)中的混合物加热回流6小时(或者至所有高锰酸钾消耗完)。然后在室温搅拌该混合物过夜，用水(150ml)稀释。过滤除去该混合物中的二氧化锰。滤液用乙酸乙酯萃取以除去未反应的原料。水层用1N HCl酸化使pH增至约6。过滤收集所形成的白色沉淀，用水洗涤，并用真空炉干燥，得到5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸(分离得到一水合物盐)(2.9777g，43.7％)。C15H10N3FO2·H2O(283+18)的分析计算值：C，59.80；H，4.01；N，13.95；实测值：C，59.48；H，3.26；N，13.65。MS(MH+)：284(基础峰)。
实施例A-201
Figure A9981575902361
5-(4-氟苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲醇
在氮气氛和回流条件下，用15分钟，向实施例A-200制备的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物(0.526g，2.0mmol)在无水THF(15ml)中的悬浮液中滴加1N氢化锂铝在THF(4.0ml，4.0mmol)中的溶液。形成沉淀。将该混合物再煮沸1小时。然后通过小心地加入4N氢氧化钾水溶液(0.5ml)使过量氢化锂铝分解。一旦水解，即沉淀出白色的盐。添加完成后，将该混合物加热回流15分钟。该热溶液经布氏漏斗吸滤，通过将沉淀与THF(15ml)回流1小时提取剩余的产物，然后再吸滤。减压浓缩合并的滤液。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，得到粗产物0.45g)。粗产物从甲醇中重结晶，得到5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲醇(0.2808g，56.5％).DSC：260.26℃；C15H12N3FO(269)的分析计算值：C，66.91；H，4.49；N，15.60；实测值：C，66.07；H，4.63；N，15.20。MS(MH+)：270(基础峰)。
实施例A-202
Figure A9981575902362
1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪步骤1：制备4-[[5-(4-氟苯基基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9981575902363
在0℃和氮气氛下，向实施例A-200制备的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物(0.9905g，3.5mmol)和1-羟基苯并三唑(0.4824g，3.57mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.6984g，3.57mmol，Aldrich Chemical Co.)。在0℃和氮气氛下搅拌该溶液1小时，然后加入1-丁氧羰基哌嗪(0.6585g，3.5mmol)，之后加入N-甲基吗啉(0.40ml，3.6mmol)。在0℃至室温搅拌该反应物过夜。19小时后，减压除去溶剂，所得残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物(1.7595g)。经色谱纯化得到4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1.2372g，78.4％)。C24H26N5O3F(451)的分析计算值：C，63.85；H，5.80；N，15.51；实测值：C，63.75；H，5.71；N，15.16。MS(MH+)：452(基础峰)。步骤2：制备1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪二(三氟乙酸盐)一水合物
在室温和氮气氛下，将步骤1的化合物(0.1804g，0.4mmol)在二氯甲烷(1.0ml)和TFA(0.3ml)中的溶液搅拌2小时。减压除去溶剂，用二氯甲烷和甲醇逐出TFA。将所得无色油状残余物在真空炉中干燥过夜，得到1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪(分离得到二(三氟乙酸盐)一水合物盐)(0.2400g，100％)，为白色固体。C19H18N5OF·2CF3COOH·H2O(351+228+18)的分析计算值：C，46.24；H，3.71；N，11.72；实测值：C，45.87；H，3.43；N，11.45。MS(MH+)：352(基础峰)。
按照上述化学方法(特别是反应方案VIII的方法)，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-203至A-206化合物：
实施例A-203
Figure A9981575902371
4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶
Figure A9981575902372
4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶
将60％氢化钠(41mg，0.00172mol)(预先用己烷洗涤)在矿物油(69mg)中的分散体与5ml二噁烷加入搅拌着的4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶(200mg，0.00086mol)(如实施例A-2制备)在50ml二噁烷中的溶液中。3小时后，加入CH3I(122mg，0.00086mole)在10ml二噁烷中的溶液，并在室温搅拌该混合物20小时。将该混合物浓缩得到固体。所得产物在水(15ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到固体。经径向色谱法纯化和分离该产物。NMR(NOE实验)表明第一个脱柱的成分(主要成分)是4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶，第二个脱柱的物质是4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶。
主要异构体(4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶)：m.p.：94-99℃。C16H15N3·0.1MH2O的分析计算值：C，77.08；H，6.06；N，16.85。实测值：C，76.59；H，5.70；N，16.62。
实施例A-204
4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
Figure A9981575902382
4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(实施例A-32化合物)
按照与实施例A-203所述同样的方法，用4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(如实施例A-7制备)代替4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶，制备4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶。
主要异构体(4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶)：C16H14N3Cl(283.76)的分析计算值：C，67.72；H，4.97；N，14.81；实测值：C，67.45；H，4.71；N，14.63。m.p.(DSC)：190.67℃。
次要异构体(4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶)：m.p.：82-88℃。C16H14N3Cl的分析计算值：C，67.72；H，4.97；N，14.81；实测值：C，67.56；H，4.96；N，14.73。
实施例A-205
4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
Figure A9981575902391
4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照与实施例A-203所述同样的方法，用4-(3-(4-甲基苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶(如实施例A-45制备)代替4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶，制备4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。
主要异构体(4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶)：C18H19NO3·0.45MH2O的分析计算值：C，75.73；H，7.03；N，14.77。实测值：C，76.03；H，6.87N，14.28。
次要异构体(4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶)：C18H19NO3·0.30MH2O的分析计算值：C，76.46；H，6.99；N，14.86。实测值：C，76.58；H，6.98；N，14.63。
实施例A-206
Figure A9981575902392
4-[3-(4-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶：C17H16N3Cl(297.79)的分析计算值：C，68.57；H，5.42；N，14.11。实测值：C，68.33；H，5.27；N，14.08；m.p.(DSC)164.36℃。
实施例A-207
4-[3-(4-氯苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶：C17H16N3Cl(297.79)的分析计算值：C，68.57；H，5.42；N，14.11。实测值：C，68.25；H，5.36；N，13.74；m.p.(DSC)153.46℃。
按照上述化学方法(特别是反应方案IX的方法)，制备实施例A-208至A-209化合物：
实施例A-208
Figure A9981575902401
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤1：制备4-氟苯甲酰基-4′-吡啶基甲烷
在20℃，向4-甲基吡啶(32.6g，0.35mol)和4-氟苯甲酸乙酯(50.45g，0.3mol)的混合物中稳定而快速地加入二(三甲基甲硅烷基氨基)锂(600mL(1M))以保持在室温。开始的黄色溶液变成悬浮液，之后将其再搅拌2小时。加入甲苯(250mL)，并将该混合物冷却至0℃。在0℃，用浓盐酸将pH降至约7，使反应混合物终止反应。分离有机层，水层用甲苯(100mL)反萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体，该固体与己烷(200mL)一起研制，得到纯的脱氧苯偶姻，4-氟苯甲酰基-4′-吡啶基甲烷，产率90％(58g)。1H NMR与提出的结构一致。步骤2：
向步骤1制备的脱氧苯偶姻(30g，0.14mol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50mL)，并在室温搅拌该混合物2天。然后将该溶液浓缩至干，并将所得固体糊状物与己烷(150mL)一起研制，得到具有足够纯度的黄色固体(经NMR测定)，并且该固体无需进一步纯化即可用于下一步反应。产量：33.9g(90％)。与所提出结构的1H NMR一致。步骤3：
将步骤2制备的乙烯基胺(33.9g，0.1255mol)溶解在125mL乙醇中，并冷却至0℃。然后一次性加入水合肼(8.0g无水的或16.0g水合物，0.25mol)。充分搅拌该混合物，并使其温热至温室，反应时间总共为3小时。将该混合物浓缩，并溶解在200mL氯仿中。用水(100mL)洗涤后，有机层用150mL 10％HCl萃取。然后在70℃，用0.5g活性炭处理水层10分钟，经硅藻土过滤并在剧烈搅拌和冷却下，用20％氢氧化钠小心地中和至pH7-8。过滤并干燥细小的米色沉淀，得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。产量：27.3g(91％)。质谱：m/z＝240。与所提出结构的1H NMR一致。C14H10FN3的分析计算值：C，70.28；H，4.21；N，17.56。实测值：C，70.11；H，4.33；N，17.61。
实施例A-209
4-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
按照与实施例A-208所述同样的方法，使用相应的起始试剂，制备该化合物。C14H10ClN3的分析计算值：C，65.76；H，3.94；N，16.43。实测值：C，65.22；H，3.91；N，16.50。m.p.(DSC)：208.46℃。
按照上述化学方法(特别是反应方案X的方法)，制备实施例A-210至A-211化合物：
实施例A-210
Figure A9981575902412
3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
在500 mL锥形瓶中，将实施例A-208步骤1制备的脱氧苯偶姻、4-氟苯甲酰基-4′-吡啶基甲烷(12.7g，0.059mol)与90％羟基乙基肼(5.3g，0.062mol)在含有0.5mL乙酸的30mL乙醇中混合。适度煮沸(1小时)后，在高真空下排出少量样品，经1HNMR证实腙的形成完全了。一旦冷却到室温，反应物质即固化形成黄色饼。然后加入DMF二甲基乙缩醛(36mL，0.27mol)，并在80℃加热该混合物10分钟，此时所有固体溶解，并得到澄清的黄色粘稠溶液。立即将该反应混合物缓慢冷却至25℃，并滴加水(20ml)，同时搅拌，此时获得浑浊的黄色油状悬浮液。将该溶液温热至约50-60℃，于是该溶液变为澄清的黄色。在搅拌下缓缓冷却至室温(如果需要加快反应进程可加入晶种)，形成大量的结晶。吸滤，用10％乙醇-水(50mL)洗涤，然后干燥，得到3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇，为淡黄色结晶固体。重新加热滤液至如前一样澄清，冷却，得到另一份产物。放置过夜，从母液中回收第三和第四份产物得到剩余的3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇。总产量：{12.3+3.3+0.4+0.4}＝16.4g(97.6％)。质谱m/z＝284。与所提出结构的1H NMR一致。C16H14FN3O+H2O的分析计算值：C，63.78；H，5.35；N，13.95。实测值：C，63.55；H，5.07；N，13.69。
实施例A-211
Figure A9981575902421
3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
按照与实施例A-210所述同样的方法制备该化合物，不同的是用4-甲基嘧啶代替4-甲基吡啶合成脱氧苯偶姻。
按照反应方案XI的化学方法制备实施例A-212化合物：
实施例A-212
Figure A9981575902422
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
将实施例A-208步骤2制备的乙烯基胺(5.0g，0.0185mol)溶解在乙醇(75mL)中，并冷却至0℃。一次性加入甲基肼(1.7g，0.037mol)，同时保持温度在0-10℃。在室温保持3小时后除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(150mL)和水(100mL)中。分离有机层，干燥并浓缩，得到区域异构体粗混物，为淡黄褐色固体(经NMR证实为80∶20，大多数是标题化合物)。将区域异构体粗混物溶解在10％HCl(100mL)中，并用二氯甲烷(100mL)洗涤，水层用活性炭(0.5g)处理。经硅藻土过滤后，在充分搅拌和冷却下用氢氧化钠(20％)将该溶液中和至pH8。将乳白色沉淀过滤，用水洗涤并干燥。将该固体(5g)溶解在热的10％庚烷/甲苯(70mL)中，并使其缓缓冷却，首先冷却至室温，然后冷却至15℃。刮擦烧瓶的侧边使结晶开始。放置2小时后，将所形成的固体过滤，用冷的50％甲苯/庚烷(25mL)洗涤，然后用己烷(25mL)洗涤并干燥，得到纯的标题化合物。1H NMR证实了该结构(包括使用NOE实验进行的区域化学测定)。产量：2.1g(45％)。质谱m/z＝254(基础峰)。的C15H12FN3+0.2H2O分析计算值：C，70.15；H，4.86；N，16.4。实测值：C，70.18；H，4.6；N，16.47。
按照反应方案XII的化学方法制备实施例A-213化合物：
实施例A-213
Figure A9981575902431
2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇
在密封的小瓶中，将2-氟-吡啶基吡唑(0.2g，(按照与实施例A-210所述同样的方法制备，不同的是用2-氟-4-甲基吡啶代替用于合成脱氧苯偶姻的4-甲基吡啶))与(R，S)-2-氨基-1-丁醇(4倍摩尔过量)的致密混合物加热至210-220℃，保持1.5小时。冷却至100℃后，小心地打开小瓶，加入5mL甲苯和5mL水，并充分搅拌1小时。将所得固体2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇吸滤，再用5mL水、然后用甲苯洗涤，并干燥。产量：190mg(71％)。质谱，m/z＝343。与所提出结构的1H NMR一致。
按照反应方案XIII的化学方法制备实施例A-214化合物：
实施例A-214
4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
向4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(2.7g，10.67mmol)(按照实施例A-212的方法制备)在乙酸(30mL)和DMF(13mL)中的溶液中加入溴(19.5g，122.0mmol)。将该溶液在80℃加热过夜。TLC分析表明反应完全了。缓缓加入K2CO3(25g)使该混合物终止反应。当pH约为5时形成沉淀。该沉淀用水(50mL×5)洗涤，得到4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(1.24g，35％)：mp 174.38℃；质谱m/z＝332,334；与所提出结构的1H NMR一致。C15H11N3FBr·0.2H2O的分析计算值：C，53.66；H，3.42；N，12.51。实测值：C，53.58；H，3.12；N，12.43。
按照反应方案XIV的化学方法制备实施例A-215化合物：
实施例A-215
Figure A9981575902441
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈步骤1：
向4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(4.3g，17.97mmol)(按照实施例A-208的方法制备)在甲醇(100mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(5.44g，57％纯度，17.97mmol)。在25℃搅拌该溶液过夜。将该混合物浓缩。向残余物中加入K2CO3(10％，100mL)。形成沉淀，过滤并用水(30mL×3)洗涤，得到相应的N-氧化物(3.764g，81.66％)。步骤2：
向步骤1制备的N-氧化物(0.40g，1.567mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氰(0.3mL，2.25mmol)。在25℃搅拌该混合物15分钟。加入二甲基氨基甲酰氯(0.8mL，8.69mmol)。在25℃搅拌该混合物2小时。TLC表明原料反应完全了。将该混合物在乙酸乙酯∶水(100mL∶20mL)之间分配。有机层用K2CO3(10％，20mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈(0.23g，56％产率)：mp 209.22℃；质谱(化学电离)：m/z＝265；与所提出结构的1H NMR一致。C15H9N4F·0.2H2O的分析计算值：C，67.26；H，3.54；N，20.92。实测值：C，67.44；H，3.40；N，20.69。
按照反应方案XV的化学方法制备实施例A-216化合物：
实施例A-216
4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉步骤1：
将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇(按照实施例A-210的方法制备)(10.0g，0.0353mol)悬浮在吡啶(100mL)中，并冷却至0℃。缓缓加入甲磺酰氯(4.4g，0.0388mol)，同时保持温度在0℃。在10℃搅拌过夜后，加入冷却的水(100mL)和二氯甲烷(150mL)，并将两层分离。水层用100mL二氯甲烷反萃取，使有机层干燥并浓缩得到糊状物。经高真空干燥后，得到淡黄褐色饼状物，将该物质与乙醚(75mL)一起研制，过量并干燥，得到乳白色固体，产率79％(10.1g)。与所提出结构的1H NMR一致。该化合物直接用于步骤2中。步骤2：
将步骤1制备的甲磺酸酯(5.0g，0.0138mol)溶解在8倍过量的吗啉(9.6g，0.11mol)的甲醇(50mL)溶液中，加热回流3-4小时。经NMR证实样品完成后，将该混合物浓缩，溶解在二氯甲烷(150mL)中，用水(100mL)洗涤，然后用75mL 5％HCl洗涤。将水层中和至pH8，并用二氯甲烷(100mL)萃取。经干燥和浓缩后，得到淡黄色糊状固体，该固体与25mL乙醚一起研制，得到固体。所得固体从甲苯/己烷中重结晶，得到4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉，为固体。产量：4.5g(86％)。质谱m/z＝353。与所提出结构的1H NMR一致。C20H21FN4O的分析计算值：C，68.16；H，6.01；N，15.90。实测值：C，68.20；H，6.21；N，15.80。
按照反应方案XVI的化学方法制备实施例A-217化合物：
实施例A-217
Figure A9981575902451
3-(4-氟苯基)-1-甲基-α-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇
在氮气氛下，向固体镁(60mg，5mmol)中加入4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(450mg，1.35mmol)(按照实施例A-214的方法制备)在四氢呋喃(7mL)中的溶液。在40℃加热该混合物2小时。加入苯甲醛(1mL)。将该混合物在45℃加热2小时。用HCl(10mL，1N)终止反应，并用乙酸乙酯洗涤。使酸性水层碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物经硅胶柱纯化，得到标题化合物(59mg，12％产率)。MS：m/z＝360(M+1)；与所提出结构的1HNMR一致。C22H18N2OF·0.6EtOAC的分析计算值：C，71.1；H，5.6；N，10.2；实测值：C，70.9；H，5.47；N，10.2。
按照上述化学方法(特别是反应方案XVII的方法)，制备实施例A-218化合物：
实施例A-218
Figure A9981575902461
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉乙胺
将实施例A-208步骤1制备的原料脱氧苯偶姻4-氟苯甲酰基-4′-吡啶基甲烷(1.0g，0.0046mol)溶解在10mL DMF中，并冷却至-10℃(干冰-异丙醇水溶液)。一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(0.62g，0.0046mol)，同时保持温度在-10℃。5分钟后，在0℃，一次性加入氨基硫脲(0.0046mol)，并用1小时使其缓缓温热至室温，搅拌过夜后，高真空除去溶剂，加入水和甲苯(各25mL)并充分搅拌。分离甲苯层，水层(起始pH为5.5)用碳酸氢盐处理至pH8。过滤所形成的细小沉淀，并用水、甲苯和乙醚洗涤。最后与乙醚(25mL)一起研制得到米色固体，为N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉乙胺，将该产物再过滤并干燥。产量：0.95g.(56％)。质谱m/z：368(基础峰)。C20H22FN5O的分析计算值：C，65.38；H，6.04；N，19.06。实测值：C，64.90；H，5.92；N，18.67。
实施例A-219
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮腙步骤1：制备(E)-2-(2-溴-4-吡啶基)-N，N-二甲基乙胺
Figure A9981575902463
将4-甲基-2-溴吡啶(1.0g，5.8mmol)和叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(5ml)在150℃加热16小时。4-甲基-2-溴吡啶如B.Adger等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，pp.2791-2796(1988)中所述制备，该文献引入本文作为参考。蒸发反应物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到1.0g(E)-2-(2-溴-4-吡啶基)-N，N-二甲基乙胺，为适用于步骤2的油。步骤2：制备(Z)-2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氧基)-2-丙烯-1-酮
将步骤1的产物(1.0g，4.4mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。在0℃加入三乙胺(900mg，8.8mmol)，然后加入3-氯苯甲酰氯(350mg，4.5mmol)。在氮气氛下搅拌该混合物16小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶解在乙醚(25ml)中，与硫酸镁(500mg)和硅胶(500mg)一起搅拌并过滤。蒸发乙醚，残余物经硅胶色谱纯化，用丙酮和二氯甲烷的混合物作洗脱剂，得到670mg产物(Z)-2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮，为玻璃状，该产物无需进一步纯化即用于步骤3中。步骤3：制备2-溴-4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
Figure A9981575902472
使步骤2产物(650mg，1.8mmol)和一水合肼(100mg)在乙醇(10ml)中的溶液回流24小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲苯的混合物作洗脱剂，得到2-溴-4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(190mg，31％)，为油状。C14H9BrClN3的分析计算值：C，50.25；H，2.71；N，12.56。实测值：C，50.10；H，2.60；N，12.40。
用乙酸乙酯和甲醇的混合物继续洗脱，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(1H)-吡啶酮腙(190mg，36％)，为结晶固体：m.p.163-164℃；MS(M+H)＝286。C14H12N5Cl的分析计算值：C，58.85；H，4.23；N，24.51。实测值：C，58.53；H，4.28；N，24.87。
实施例A-220
Figure A9981575902473
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑4-基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶胺
将实施例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(150mg，0.5mmol)在苄胺(5ml)中的溶液在175℃加热6小时。冷却后，通过高真空蒸馏除去过量的苄胺，并向该残余物中加入乙酸乙酯。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲苯的混合物作洗脱剂，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶胺(110mg，61％)，为固体；m.p.179-180℃。C21H17ClN4的分析计算值：C，69.90；H，4.75；N，15.53。实测值：C，69.69；H，4.81；N，15.11。
实施例A-221
Figure A9981575902481
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基乙基)-2-吡啶胺
在氮气氛下，将实施例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(250mg，0.75mmol)在苯乙胺(5ml)中的溶液在175℃加热6小时。在高真空下蒸馏掉过量的胺，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。用硫酸镁干燥并除去溶剂后，残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲苯的混合物洗涤，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基乙基)-2-吡啶胺(230mg，81％)，为固体，m.p.185-186℃。C22H19ClN4的分析计算值：C，70.49；H，5.11；N，14.95。实测值：C，70.29；H，5.15；N，14.66。
实施例A-222
Figure A9981575902482
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-2-吡啶胺
在密封的管中，将实施例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(300mg，0.9mmol)在乙胺(3.5ml)和乙醇(5ml)中的溶液在150℃加热9小时。真空除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用70乙酸乙酯/30甲苯洗脱，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-2-吡啶胺(125mg，46％)，为固体，m.p.186-187℃。C16H15ClN4的分析计算值：C，64.32；H，7.06；N，18.75。实测值：C，64.42；H，7.01；N，18.45。
按照上述化学方法(特别是反应方案XVIII的方法)，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-223至A-226化合物。
实施例A-223
Figure A9981575902491
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺步骤1：
在室温，向4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(如实施例A-208所述制备)(8.8g，0.037mol)在二氯甲烷中的悬浮液中一次性加入间氯过苯甲酸(mCPBA)。搅拌16小时后，除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理。将沉淀过滤，空气干燥，得到8.2g产物，为白色固体(87％)，mp：207-209℃。步骤2：制备4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈
向步骤1的产物(5.1g，0.02mol)在20mL DMF中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰(2.5g，0.025mol)，然后在室温加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.7g，0.025mol)在5mL DMF中的溶液。搅拌过夜后，用200mL 10％碳酸钾水溶液将该反应混合物碱化。乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，把粗产物与己烷一起研制并过滤，得到4.3g4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈(90％)，为淡黄色固体，mp：238-239℃。步骤3：制备4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺：
在0℃，向步骤2的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈(0.45g，0.0017mol)在10mL DMSO中的溶液中加入过氧化氢(0.24mL 30％水溶液，1.7mmol)和碳酸钾(0.04g，0.4mmol)。搅拌该混合物1小时，同时使其温热至室温。加入水，过滤收集沉淀，并空气干燥，得到0.32g 4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺，为白色固体(67％产率)，mp：230-231℃。C15H11FN4O的分析计算值：C，63.83；H，3.93；N，19.85。实测值：C，63.42；H，3.66；N，19.58。
实施例A-224
Figure A9981575902492
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑4-基]-2-吡啶甲酸甲酯
向实施例A-223制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺(2.9g，0.01mol)在50mL甲醇中的悬浮液中滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.67g，0.03mol)。在室温搅拌反应混合物过夜，并加热回流4小时。冷却后，过滤收集沉淀并空气干燥，得到2.0g 4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸甲酯，为白色固体(69％产率)，mp：239-241℃。C16H12FN3O2的分析计算值：C，64.64；H，4.07；N，14.13。实测值：C，64.36；H，4.10；N，14.27。
实施例A-225
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-1吡啶甲酰胺
在密封的管中，将实施例A-224制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸甲酯(0.45g，1.5mmol)与20mL甲胺(40％水溶液)的混合物在120℃加热16小时。冷却后，加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到0.4g 4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，为白色固体，mp：88-89℃。C16H13FN4O+0.4H2O的分析计算值：C，63.32；H，4.58；N，18.46。实测值：C，63.10；H，4.62；N，18.35。
实施例A-226
Figure A9981575902502
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸
向实施例A-224制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸甲酯(0.90g，0.003mol)在10mL乙醇中的溶液中加入氢氧化钠(0.24g，0.006mol)的5mL水溶液。反应混合物加热回流10小时。除去溶剂后，将残余物溶解在水中，并用柠檬酸溶液酸化至pH5。然后用乙酸乙酯萃取水相，有机相用硫酸镁干燥并浓缩。用乙醚处理使粗产物纯化，得到0.62g 4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑4-基]-2-吡啶甲酸，为白色固体(73％产率)，mp：245℃(分解)。C15H10FN3O+0.2H2O的分析计算值：C，62.80；H，3.65；N，14.65。实测值：C，62.77；H，3.42；N，14.58。
按照一种或多种上述反应方案(特别是反应方案IX至XVIII)制备的其他本发明的化合物公开在表3中。每一化合物的具体反应方案以及质谱和元素分析结果也公开在表3中。
           表3
  实施例   一般方法  MS     微量分析
 M+  C计算值   C实测值   H计算值   H实测值   N计算值   N实测值 加入的水   加入的乙酸乙酯
    A-227     IX  240   69     69     4.3     4.6   17.2     16.8    0.25
    A-228     IX  266   65.69     65.69     4.41     4.33   15.32     14.98
    A-229     XI  254   70.6     70.6     4.8     4.5   16.5     16.3    0.1
    A-230     IX  256   65.76     65.48     3.94     3.78   16.43     16.52
    A-231     XI  280   64.18     63.95     4.39     4.31   13.86     13.90
    A-232     XI  271   66.79     66.79     4.48     4.24   15.58     15.32
    A-233     XI  284   66.9     66.8     5     5   14.6     14.9    0.2
    A-234     XI  270   65.9     65.6     4.6     4.6   15.4     15.4    0.2
    A-235     XI  264   77     76.7     6.5     6.5   15.8     15.7    0.1
    A-236     IX  221   75.38     75.44     5.06     5.1   18.84     19    0.1
    A-237     IX  290   61.52     61.67     3.58     3.51   14.35     14.32
    A-238     XI  304   63.36     63.28     3.99     3.91   13.85     13.83
    A-239     IX  258   65.37     65.39     3.53     3.52   16.33     16.31
    A-240     IX  274   61.44     61.14     3.31     3.01   15.35     14.95
    A-241     IX  300   56.02     55.99     3.36     3.26   14.00     14.01
    A-242     XI  272   66.42     66.41     4.09     4.04   15.49     15.32
    A-243     XI  314   57.34     57.22     3.85     3.68   13.37     13.27
    A-244     IX  342   76.39     76.16     4.81     4.51   12.31     12.05    0.25
    A-245     XII  341   64.89     64.65     6.36     6.17   15.93     15.82    0.6
    A-246     XII  391   66.08     66.18     5.04     5.56   14.01     12.26    0.5
    A-247     XII  362   64.46     64.16     4.65     4.34   18.79     18.65    0.6
    A-249     XII  258   64.91     64.84     3.58     3.63   16.22     15.98    0.1
  A-250     IX  348  48.44     48.07     2.9   2.82   12.1    12.01
  A-251     XI  362  49.88     49.89     3.35   3.51   11.63    11.54
  A-252     XI  304  63.36     63.34     3.99   3.96   13.85    13.81
  A-253     XII  377  68.24     68.17     5   4.71   14.47    14.34   0.6
  A-254     XII  363  66.31     66.12     4.77   4.31   14.73    14.6   1
  A-215     XIV  265  67.3     67.4     3.5   3.4   20.9    20.7   0.2
  A-255     XII  298  64.63     64.64     5.42   5.41   23.55    23.32
  A-256     XI  272  66.42     66.58     4.09   4.26   15.49    14.78
  A-257     IX  276  60.11     60.4     3.06   3.18   15.02    14.73  0.25
  A-258     IX  254
  A-259     XI  268  71.89     71.63     5.28   5.24   15.72    15.84
  A-260     X  290  62.28     62.41     3.48   3.48   14.53    14.51
  A-261     X，XV  311  69.26     69.2     6.2   6.25   17.95    17.89  0.1
  A-262     XI  376  72.71     72.5     5.17   4.98   11.06    10.99  0.25
  A-263     XII  428  70.81     70.59     6.28   6.45   15.88    15.08  0.75
  A-264     XII  326  63.79     63.76     6.39   6.09   20.66    20.45  0.75
  A-265     IX  400  66.18     66.77     4.1   4.23   16.78    15.83  1
  A-266     XII  368  62.32     62.38     6.28   6.5   18.17    17.56  1
  A-267     XI  302  62.66     62.85     4.47   4.34   13.7    13.53  0.4
  A-268     XII  349  62.9     63.2     5.2   4.8   22.7    22.5  0.75   0.1
  A-269     XI，XV  371  61.85     61.84     5.71   5.24   14.42    14.17  1
  A-270     XI，XV  404  70.66     70.7     4.82   4.61   10.3    10.15  0.25
  A-271     XI，XV  329  65.8     65.3     5.5   5.6   17.1    16.8
  A-272     XI  406  69.95     70.13     5.35   5.28   10.14    9.89  0.5
  A-273     XI  354  66.9     67.2     6.9   6.6   19.1    18.7  0.2   0.1
A-274    XI，XII，XV 434 63.6 63.1 6.3 5.8 14.4 14 2 0.2
  A-275   XI，XV  433  70.44     70.74     6.18     6.3    12.64     12.05   0.6
A-276   XI，XII，XV 476 65.9 66.2 6.1 6.1 13.3 13.6 0.5 0.5
  A-277     XII  338  61.11     63.02     6.48     6.39    18.75     16.61
  A-278   XI，XV  357  64.2     63.8     6.5     6    15     14.8   1
A-279   XI，XII，XV 462 67.4 67.1 6.7 6.2 13.6 13.7 0.6 0.5
  A-280     XII  299  61.27     61.47     5.37     5.11    17.86     17.21   0.9
  A-281     XII  313  64.63     64.94     5.55     5.63    17.73     17.48   0.2
  A-282     XII  313  64.63     64.81     5.55     5.43    17.73     17.38   0.3
  A-283   XI，XII  407  67.2     67     5     5.2    13.6     13.2   0.25
  A-284   XI，XV  339  70     70.3     6.9     6.9    16.3     16.2   0.25
A-285   XI，XII，XV 476 68.2 68.5 5.7 6.2 14.7 13.6
  A-286     XVII  382  59.77     59.69     6.81     6.56    16.6     16.65   2.25
  A-287     XVII  340  56.07     56.26     7.31     7.1    17.21     17.27   3.75
  A-288     XVII  293  69.42     69.4     4.52     4.6    19.05     19.09   0.1
  A-289    XI，XII  407  68     67.5     5     4.5    13.8     13.5
  A-290    XI，XII  407  64     64.5     5.3     4.9    13     12.4   1.4
  A-291      IX  290  74.7     74.9     4.2     4.2    14.5     14.5
  A-292     XVII  326  61.22     61.46     4.77     4.53    16.8     16.97   0.4
  A-293     XVII  313  55.75     55.98     4.85     4.02    16.25     16.37   1.8
  A-294     XI  278  73.6     73.2     4.4     4.2    15.2     15
  A-295     XI  278  67.9     67.7     4.9     4.3    14     13.7   1.3
  A-296     IX  70.3     70.4     4.5     4.7    25.2     25.4
  A-297     IX  57.9     57.7     3.1     2.9    14.5     14.5
实施例A-227
Figure A9981575902551
4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-228
4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-229
4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-230
Figure A9981575902554
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-231
Figure A9981575902555
4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-232
Figure A9981575902561
4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-233
Figure A9981575902562
4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶和4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基]-2-甲基吡啶
实施例A-234
4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]
吡啶
2-甲基-4-[1-甲基-3(或5)-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-236
4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶
实施例A-237
Figure A9981575902572
4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-238
4-[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-239
Figure A9981575902574
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-240
Figure A9981575902575
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶
实施例A-241
Figure A9981575902581
4-[3-(4-溴苯基)-1 H-吡唑-4-基]吡啶
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-243
Figure A9981575902583
4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-244
Figure A9981575902584
(E)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-苯基乙烯基)吡啶
Figure A9981575902585
(S)-4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲基丁基)-2-吡啶胺
实施例A-246
Figure A9981575902591
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-吡啶胺
实施例A-247
Figure A9981575902592
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺
实施例A-248
Figure A9981575902593
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺
分析计算值：C，41.12；H，3.58；N，9.22。实测值：C，41.74；H，5.05；N，11.11。
实施例A-249
Figure A9981575902594
2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-250
4-[3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-251
Figure A9981575902602
4-[3-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-252
Figure A9981575902603
4-[1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-253
Figure A9981575902604
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺
实施例A-254
N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺
实施例A-255
Figure A9981575902611
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼基)吡啶
实施例A-256
Figure A9981575902612
2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶
实施例A-258
Figure A9981575902614
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶
实施例A-259
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶
Figure A9981575902621
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶
实施例A-261
Figure A9981575902622
3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺
实施例A-262
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-263
Figure A9981575902624
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-吡啶胺
实施例A-264
N′-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺
实施例A-265
Figure A9981575902632
2，4-二-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-266
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-4-吗啉乙胺
实施例A-267
Figure A9981575902634
3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-268
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-吡啶胺
Figure A9981575902642
4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉
实施例A-270
Figure A9981575902643
(E)-3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-271
Figure A9981575902644
3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺
实施例A-272
Figure A9981575902651
3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-273
4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺
3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺
实施例A-276
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3(或5)-(4-氟苯基)-1-[[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡
啶胺
实施例A-277
Figure A9981575902662
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-4-哌啶基-2-吡啶胺
实施例A-278
N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺
实施例A-279
Figure A9981575902671
4-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺
实施例A-280
2-[[4-[3-(4-(氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇
实施例A-281
Figure A9981575902673
2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇
实施例A-282
Figure A9981575902674
3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丙醇
实施例A-283
Figure A9981575902681
3(或5)-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-284
N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺
实施例A-285
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺
实施例A-286
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉丙胺
实施例A-287
Figure A9981575902691
N′-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3-丙二胺
实施例A-288
Figure A9981575902692
5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺
实施例A-289
3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-290
Figure A9981575902694
5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇
实施例A-291
Figure A9981575902701
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]喹啉
实施例A-292
Figure A9981575902702
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸甲酯
实施例A-293
Figure A9981575902703
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸
实施例A-294
Figure A9981575902704
4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-295
Figure A9981575902711
4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-296
4，4′-(1H-吡唑-3，4-二基)二[吡啶]
实施例A-297
Figure A9981575902713
4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
实施例A-298
Figure A9981575902714
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺
按照反应方案I-XVIII所述的化学方法，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-299至A-312的嘧啶取代的化合物：
实施例A-299
Figure A9981575902721
2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶步骤1：
Figure A9981575902722
在40psi和室温下，在Parr瓶中，将2，6-二氯-4-甲基嘧啶(5.0g，0.031mol)、三乙胺(6.23g，0.062mol)和催化量的5％Pd/C在100mL THF中的混合物氢化。0.5小时后，滤出催化剂并浓缩滤液。粗产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到2.36g淡黄色结晶产物(50％产率)；mp：47-49℃。步骤2：制备2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-(4-氟苯基)乙酮
Figure A9981575902723
2-(2-氯4-嘧啶基)-1-(4-氟苯基)乙酮
在-78℃，用30分钟，向二异丙基氨基锂溶液(由BuLi(0.045mol)和二异丙胺(0.048mol)在THF中形成)中缓缓加入步骤1制备的化合物(5.5g，0.037mol)在THF中的溶液。1小时后，加入4-氟苯甲酸乙酯(7.62g，0，045mol)在THF中的溶液，将反应混合物搅拌过夜，并使其温热至室温。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到4.78g黄色固体(51％产率)，mp：112-113℃。步骤3：制备(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮
Figure A9981575902724
(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮
将步骤2制备的化合物(4.7g，0.017mol)在100mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中的混合物在室温搅拌过夜。真空除去过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，得到4.5g粗产物，为稠的棕色油，该产物无需进一步纯化即可使用。步骤4：制备2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
将步骤3制备的化合物(4.4g)与水合肼(0.82g，0.014mol)的溶液在室温搅拌6小时。过滤收集黄色沉淀并空气干燥，得到1.85g 2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]嘧啶，为黄色固体，mp：204-205℃；C13H8ClFN4的分析计算值：C，56.84；H，2.94；N，20.40；Cl，12.91。实测值：C，56.43；H，2.76；N，20.02；Cl，12.97。
实施例A-300
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙
将实施例A-299步骤3制备的化合物(1.5g)与水合肼(5mL)在乙醇中的溶液加入回流过夜。将反应混合物冷却后，除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶进行纯化，得到0.5g产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙，为淡黄色固体(38％产率)，mp：149-150℃；C13H11FN6的分析计算值：C，57.77；H，4.10；N，31.10。实测值：C，57.70；H，4.31；N，30.73。
实施例A-301
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺步骤1：制备下式化合物
Figure A9981575902733
将实施例A-299步骤2制备的化合物(3.0g，0.02mol)和叔丁基二(二甲基氨基)甲烷(10.45g，0.06mol)在40mL DMF中的溶液在110℃搅拌过夜。真空除去溶剂后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并从乙酸乙酯和己烷中重结晶进行纯化，得到1.23g黄色固体产物(32％产率)，mp：76-77℃；C10H16N4的分析计算值：C，62.47；H，8.39；N，29.14。实测值：C，62.19；H，8.58；N，29.02。步骤2：制备4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺
向实施例步骤1制备的化合物(1.2g，0.0064mol)和三乙胺(0.65g，0.0064mol)在10mL甲苯中的溶液中滴加4-氟苯甲酰氯。将该混合物加热回流10小时，并除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，然后将粗产物(1.6g)溶解在50mL乙醇中。该溶液用水合肼(0.36g，0.006mol)处理，并将该混合物加热回流2小时。除去乙醇后，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到0.6g产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺，为黄色固体(33％产率)，mp：155-156℃；C15H14FN5的分析计算值：C，63.59；H，4.98；N，24.72。实测值：C，63.32；H，4.92；N，24.31。
实施例A-302
Figure A9981575902741
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺
在密封的管中，将实施例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶(0.3g，0.0011mol)在10mL甲胺(40％水溶液)中的悬浮液在100℃加热过夜。然后使该混合物冷却至室温，并滤出沉淀，空气干燥，得到0.2g产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺，为白色固体(68％产率)，mp：217-218℃；C14H12FN5的分析计算值：C，62.45；H，4.49；N，26.01。实测值：C，62.58；H，4.36；N，25.90。
实施例A-303
Figure A9981575902742
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-嘧啶胺
通过将实施例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶在苄胺中回流过夜合成该化合物。得到产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-嘧啶胺，为白色固体，产率95％；mp：216-217℃；C20H16FN5的分析计算值：C，69.55；H，4.67；N，20.28。实测值：C，69.73；H，4.69；N，19.90。
实施例A-304
Figure A9981575902751
N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺
通过将实施例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶与过量环丙基胺在甲醇中于50℃搅拌12小时，合成该化合物。得到产物N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺，为白色固体，产率26％，mp：203-204℃；C16H14FN5的分析计算值：C，65.07；H，4.78；N，23.71。实测值：C，64.42；H，4.82；N，23.58。
实施例A-305
Figure A9981575902752
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-嘧啶胺
通过将实施例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶在4-甲氧基苄胺中回流过夜，合成该化合物。得到产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-嘧啶胺，为米色固体，产率80％，mp：183-185℃；C21H18FN5O的分析计算值：C，67.19；H，4.83，N，18.66。实测值：C，67.01；H，5.11；N，18.93。
实施例A-306
Figure A9981575902753
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺将实施例A-305制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-嘧啶胺(0.35g，0.00093mol)在15mL三氟乙酸中的溶液加热回流16小时。除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化铵之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.14g产物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺，为淡黄色固体(59％产率)，mp：273-274℃；C13H10FN5·0.25H2O的分析计算值：C，60.11；H，4.07；N，26.96。实测值：C，60.15；H，3.82；N，26.38。
实施例A-307
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺
向按照实施例A-303制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-嘧啶胺(0.15g，0.00043mol)、DMAP(0.027g，0.00022mol)和乙酸酐(0.066g，0.00066mol)在10mL THF中的混合物中加入三乙胺(0.053g，0.00052mol)。在室温搅拌该溶液过夜。除去溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和NaHCO3洗涤，，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物与乙醚一起研制，得到0.1g产物N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺，为白色固体(60％产率)，mp：176-178℃；C22H18FN5的分析计算值：C，68.21；H，4.68；N，18.08。实测值：C，67.67；H，4.85；N，17.79。
实施例A-308
[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]氨基甲酸乙酯
向实施例A-306制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺(0.26g，0.001mol)在5mL吡啶的悬浮液中滴加氯甲酸乙酯。添加完成后，在室温搅拌该澄清的溶液6小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物与乙醚一起研制，得到0.15g产物[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]氨基甲酸乙酯，为白色固体(46％产率)，mp：163-165℃；C16H14FN5O2的分析计算值：C，58.71；H，4.31；N，21.04。实测值：C，59.22；H，4.51；N，21.66。
实施例A-309
Figure A9981575902771
4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
按照与实施例A-208所述同样的方法制备该化合物，不同的是用1-甲基-3-(4′-嘧啶基乙酰基)苯(如实施例A-19步骤1，由4-甲基-嘧啶和3-甲基苯甲酸甲酯制备)代替4-氟苯甲酰基-4-吡啶基甲烷。C14H12N4(236.27)的分析计算值：C，71.17；H，5.12；N，23.71。实测值：C，70.67；H，5.26；N，23.53。m.p.(DSC)：151.67℃。
实施例A-310
Figure A9981575902772
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
按照反应方案VI和IX所述化学方法，通过选择相应的嘧啶原料代替吡啶原料，制备该化合物。C13H9N4Cl·0.25MH2O的分析计算值：C，59.78；H，3.67；N，21.45。实测值：C，59.89；H，3.32；N，21.56。m.p.(DSC)：218.17℃。
实施例A-311
4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
按照反应方案VI和IX所述化学方法，通过选择相应的嘧啶原料代替吡啶原料，制备该化合物。C13H9N4F(240.24)的分析计算值：C，64.99；H，3.78；N，23.22。实测值：C，64.78；H，3.75；N，23.31。m.p.(DSC)：168.58℃。
实施例A-312
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
按照反应方案VI和IX所述化学方法，通过选择相应的嘧啶原料代替吡啶原料，制备该化合物。C13H9N4F(240.24)的分析计算值：C，64.99；H，3.78；N，23.32。实测值：C，64.94；H，3.56；N，23.44。m.p.(DSC)：191.47℃。
实施例A-313
按照一般反应方案VII制备化合物1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲基哌嗪：
Figure A9981575902782
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物
将4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(5.8g，24.0909mmol；如实施例A-4所述制备)与高锰酸钾(7.6916g，48.1818mmol)在水(7.5mL)和叔丁醇(10mL)中的混合物在95-100℃加热回流6小时(或者直至所有高锰酸钾消耗完)，并在室温搅拌过夜。该混合物用水(150mL)稀释并过滤以除去二氧化锰。含水滤液(pH＞10)用乙酸乙酯萃取以除去未反应的原料。水层用1N HCl酸化至pH约6.5。形成白色沉淀。过滤收集该沉淀，空气干燥，然后在50℃、于真空炉中干燥过夜，得到5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物(2.7677g，40.6％)。经反相色谱，从母液中分离剩余的产物(0.21g，3.1％)。5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物总的分离产率为43.7％。C15H10N3FO2·H2O的分析计算值：C，59.80；H，4.01；N，13.95；实测值：C，59.48；H，3.26；N，13.65。MS(MH+)：284(基础峰)。步骤2：制备4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃和氮气氛下，向步骤1的5-(4-氟苯基基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸一水合物(0.9905g，3.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.4824g，3.57mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.6983g，3.57mmol)。在0℃和氮气氛下搅拌该溶液1小时，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(0.6585g，3.5mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.40mL，3.6mmol)。在0℃至室温搅拌反应物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物(1.7595g)。经色谱分离得到所需产物4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1二甲基乙酯(1.2375g，78.4％)(硅胶，10∶90异丙醇/甲苯)。C24H26N5FO3的分析计算值：C，63.85；H，5.80；N，15.51；实测值：C，63.75；H，5.71；N，15.16。MS(MH+)：452(基础峰)。步骤3：制备1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲基哌嗪
以保持回流的速度，用15分钟，向4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.451g，1.0mL)在无水四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中滴加1.0N LiAlH4的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.5mmol)。一旦添加完成，悬浮液即变成澄清的淡黄色溶液，使该溶液再保持沸腾1.5小时。通过小心地加入氢氧化钾(0.5611g，10.0mmol)的水(3.5mL)溶液使过量LiAlH4分解。一旦水解即沉淀出白色的盐。添加完成后，将该混合物加热回流1小时。该溶液经布氏漏斗趁热吸滤。通过与四氢呋喃(10mL)一起回流1小时，从沉淀中萃取剩余的产物，然后再吸滤。减压浓缩合并的滤液，得到粗残余物，然后将该残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物。经色谱纯化得到所需产物1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲基哌嗪(0.1509g，50.1％)(硅胶，70∶30∶1甲醇/乙酸乙酯/NH4OH)。C20H22N5FO·0.6H2O的分析计算值：C，66.32；H，6.46；N，19.33；实测值：C，66.31；H，5.96；N，18.83。MS(MH+)：352(基础峰)。
实施例A-314
按照一般合成反应方案VII制备化合物1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌嗪：
Figure A9981575902801
步骤1：制备1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪一水合物
Figure A9981575902802
将4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(0.6349g；1.4077mmol；如实施例A-313步骤2制备)在二氯甲烷(3.5mL)和TFA(1.1mL，14.077mmol)中的溶液在室温和氮气氛下搅拌2小时。减压除去溶剂，用二氯甲烷和甲醇逐出TFA。所得无色油状残余物与甲醇一起研制。过滤收集所得固体，并在真空炉中干燥过夜，得到所需产物1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪一水合物(0.7860g，96.4％)。C19H8N5OF·2TFA·H2O的分析计算值：C，46.24；H，3.71；N，11.72；实测值：C，45.87；H，3.43；N，11.45。MS(MH+)：352(基础峰)。步骤2：制备1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌嗪
按照实施例A-313步骤3的方法，用1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪一水合物(本实施例步骤1制备的)代替4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1二甲基乙酯，得到标题产物1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌嗪。C19H20N5F·0.75H2O的分析计算值：C，65.03，H，6.18，N，19.96。实测值：C，65.47，H，5.83，N，19.35。MS(MH+)：338(基础峰)。
实施例A-315
按照一般反应合成反应方案XX制备化合物4-[3-(4-氟苯基)-5-(4哌啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：
Figure A9981575902811
步骤1：制备1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶乙酸乙酯
Figure A9981575902812
在40℃，于乙醇和盐酸溶液中，用5％Pt/C催化氢化(60psiH2)，使4-吡啶基乙酸乙酯转化为乙酸2-(4-哌啶基)乙基酯盐酸盐。在0℃，向乙酸2-(4-哌啶基)乙基酯盐酸盐(21.79g，0.105mol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入三乙胺(32.06mL，0.230mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(23.21g，0.105mol)。在0℃至室温和氮气氛下，将反应混合物搅拌过夜。除去四氢呋喃后，反应混合物用乙醇稀释，用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后减压除去溶剂。真空干燥所得油状产物，得到1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶乙酸乙酯(27.37g，95.9％)。经NMR证实了该产物的结构。步骤2：制备4-[2-氧代-3-(4-吡啶基)丙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃，用10分钟，向二异丙基酰胺(6.15mL，43.91mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加2.5M丁基锂的己烷溶液(16.22mL，40.53mmol)。添加完成后，在0℃搅拌该二异丙基氨基锂溶液20分钟，然后冷却至-78□。在氮气氛下，用10分钟，向上述二异丙基氨基锂溶液中滴加4-甲基吡啶(3.98mL，40.53mmol)。在-78℃和氮气氛下搅拌所得溶液1.5小时，然后在-78℃和氮气氛下将其转入无水氯化铈(10.0g，40.53mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中。在-78℃和氮气氛下搅拌该混合物2小时，然后用1小时，缓缓加入1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶乙酸乙酯(本实施例步骤1制备的)(10.98g，40.53mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。在-78℃至室温和氮气氛下搅拌该混合物过夜。用水终止反应，用乙酸乙酯稀释，并用pH7的缓冲剂洗涤。有机层用水和盐水洗涤。过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物混合物。经色谱分离得到所需产物4-[2-氧代-3-(4-吡啶基)丙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(3.19g，25％)(硅胶，50∶50-75∶25-100∶0乙酸乙酯/己烷)。步骤3：制备4-[4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(4-吡啶基)-3-丁烯基]-1-哌啶甲酸1.1-二甲基乙酯
按照与实施例A-1步骤1所述同样的方法，分别用本实施例步骤2的酮和4-氟苯甲醛代替4-吡啶基丙酮和3-氟-对茴香醛，制备4-[4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(4-吡啶基)-3-丁烯基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。步骤4：制备4-[2-[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)环氧乙烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1.1-二甲基乙酯
按照与实施例A-2步骤3所述同样的方法，用本实施例步骤3的α，β-不饱和酮代替4-苯基-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮，制备4-[2-[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)环氧乙烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。步骤5：制备4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向本实施例步骤4制备的4-[2-[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)环氧乙烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(3.45g，7.8409mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入无水肼(0.50mL，15.6818mmol)。将反应物加热回流过夜。使反应溶液冷却至室温，减压除去乙醇。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤后减压除去溶剂。粗残余物经色谱纯化(硅胶，2∶1-1∶1-1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到4-[[5-(4-氟苯基)-4，5-二氢-4-羟基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.9187g，53.9％)。将该中间体(1.8611g，4.0993mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)中，用Martin硫烷(sulfurane)脱水剂(4.13g，6.1490mmol)处理。在室温和氮气氛下搅拌反应溶液过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后除去溶剂。所得粗产物混合物经闪式色谱纯化(硅胶，2∶1-1∶1-1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.6964g，39％)。步骤6：制备4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
采用与实施例A-314步骤1所述同样的方法，用本实施例步骤5的吡唑代替1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪一水合物，制备4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。C20H21N4F·2TFA·1.25H2O的分析计算值：C，49.11；H，4.38；N，9.54；实测值：C，48.74；H，4.02；N，9.57。MS(MH+)：337(基础峰)。
实施例A-316
Figure A9981575902831
按照与实施例A-313步骤3所述同样的方法，用本实施例步骤5的吡唑代替4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯，制备4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶。C21H23N4F·0.2H2O的分析计算值：C，71.24；H，6.66；N，15.82；实测值：C，71.04；H，6.54；N，15.56。MS(MH+)：351(基础峰)。
实施例A-317
按照一般合成反应方案II制备化合物1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪二水合物：
Figure A9981575902832
在室温，将2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐(5.9g，0.023mol)溶解在二氯甲烷/甲醇溶液(70/15)中，加入固体N-氯琥珀酰亚胺(3.25g，0.024mol)。在室温搅拌该混合物2.5小时。加入固体N-甲基哌嗪基氨基硫脲(4.1g，0.023mol)，并在室温搅拌该混合物3天。该混合物用100mL二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器除去溶剂。在搅拌和用冰浴冷却下，用乙酸乙酯处理残余物。过滤所形成的固体，并从含有少量甲醇的乙酸乙酯重结晶，得到1.7g(22％)1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪二水合物。C19H20FN5·2H2O的分析计算值：C，61.11；H，6.48；N，18.75。实测值：C，60.59；H，6.41；N，18.44。M.p.(DSC)262-264℃；MH+＝338。
实施例A-318
按照一般合成反应方案VII的方法制备化合物1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐一水合物：
Figure A9981575902841
在室温和氮气氛下，向搅拌着的氢化钠(30mg，1.5mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中加入3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪基)吡唑(500mg，1.1mmol；如实施例A-169制备)。搅拌1小时后，加入炔丙基溴(225mg，1.5mmol，80％甲苯溶液)。在室温再搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到110mg 3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪基)吡唑(24％)，m.p.204-205℃。C26H28ClN5O2的分析计算值：C，65.33；H，5.90；N，14.65。实测值：C，65.12；H，5.81；N，14.70。
在冷却至5℃条件下，通过向甲醇中加入乙酰基氯(200mg)，生成盐酸的甲醇溶液(5mL)。加入如上所述制备的3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪基)吡唑(100mg，0.2mmol)，并在冷却下搅拌反应物1小时。真空浓缩反应混合物，并使残余物与甲苯共沸，得到100mg 1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐一水合物(90％)，m.p.＝231-233℃(分解)。C21H20N5Cl·3HCl·H2O的分析计算值：C，49.92；H，4.99；N，13.86。实测值：C，49.71；H，4.89；N，13.61。
实施例A-319
按照一般合成反应方案II的方法，制备化合物4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸甲酯一水合物：
Figure A9981575902842
向3-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-5-(4-哌嗪基)吡唑(200mg，0.54mmol；如实施例A-169制备)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在吡啶(10mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(55mg)。在室温搅拌该混合物3小时。再加入氯甲酸甲酯(30mg)，继续搅拌24小时。真空除去溶剂。残余物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥后，吹出溶剂至10mL体积并冷冻。过滤所得结晶固体并空气干燥，得到103mg(48％)4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸甲酯一水合物，mp 264-265℃。C20H20ClN5O2·H2O的分析计算值：C，57.76；H，5.33；N，16.84。实测值：C，57.98；H，4.89；N，16.44。
实施例A-320
按照一般合成反应方案II的方法，制备化合物1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(甲磺酰基)哌嗪一水合物：
Figure A9981575902851
将3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(4-哌嗪基)吡唑(200mg；0.54mmol；如实施例A-169制备)、甲磺酰氯(75mg)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在吡啶中的溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用水处理。过滤生成物的结晶固体，空气干燥并从甲醇和水中重结晶，得到118mg(37％)1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(甲磺酰基)哌嗪一水合物，m.p.245-248℃。C19H20ClN5SO2·H2O的分析计算值：C，52.35；H，5.09；N，16.07。实测值：C，52.18；H，5.31；N，16.00。
    实施例A-321
按照一般合成反应方案II的方法，制备化合物4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸二水合物和4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸一钠二水合物：
Figure A9981575902852
Figure A9981575902861
将3-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-5-(4-哌嗪基)吡唑(200mg；0.54mmol；如实施例A-169制备)、琥珀酸酐(60mg，0.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)的溶液在室温搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物用甲醇和水(1∶1)处理。过滤生成物的结晶固体并空气干燥，得到170mg(58％)4-[5-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸二水合物，m.p.281-283℃(分解)。C22H22ClN5O3的分析计算值：C，55.52；H，5.51；N，14.72。实测值：C，55.11；H，5.20；N，14.44。
将上述4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸二水合物(150mg，0.31mmol)在甲醇(10mL)中的浆状物用氢氧化钠(12mg，0.31mmol)在甲醇(2mL)溶液处理。在室温搅拌反应物15分钟至完全溶解。真空除去溶剂。残余物用四氢呋喃处理，过滤并空气干燥，得到150mg(97％)4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-γ-氧代-1-哌嗪丁酸一钠二水合物，为固体。C22H21ClN5O3Na·2H2O的分析计算值：C，53.07；H，5.06；N，14.07。实测值：C，52.81；H，5.11；N，13.90。
实施例A-322
按照一般合成反应方案II的方法，制备化合物1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-环丙基哌嗪：
Figure A9981575902862
向3-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-5-(4-哌嗪基)吡唑(1.95g；5.8mmol；如实施例A-169制备)和含有5A分子筛(6g)的乙酸(3.6g，60mmol)溶液中加入[(1-乙氧基环丙基)氧]三甲基甲硅烷(6g，35mmol)。搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠(1.7g，26mmol)，并使该混合物在氮气氛下回流6小时。反应混合物趁热过滤，并真空浓缩滤液。加入水(50mL)，用2N氢氧化钠使该溶液碱化。生成的凝胶用二氯甲烷萃取，合并的有机提取液用硫酸镁干燥。再次蒸发得到凝胶，该凝胶用热甲醇处理。一旦冷却，产物即结晶，得到1.4g(63％)1-[5-(4氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-环丙基哌嗪，m.p.264-265℃。C21H22ClN5·1.5H2O的分析计算值：C，61.99；H，6.19；N，17.21。实测值：C，62.05；H，5.81；N，16.81。
实施例A-323
按照一般合成反应方案V的方法，制备化合物4-[3-(4-氟苯基)-5-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶：
Figure A9981575902871
在室温，向氢化钠(1.0g，0.025mol)在50mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中分批加入4-咪唑甲酸甲酯(2.95g，0.023mol)。在室温搅拌该混合物0.5小时。然后用5分钟滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.17g，0.025mol)。搅拌反应混合物4小时，然后小心地加入水终止反应。水相用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(8∶2)作洗脱剂，得到4.0g主要的区域异构体，为澄清的油。
向4-氟苯甲酰基-4′-吡啶基甲烷(8.6g，0.04mol，如实施例A-208步骤1制备)在150mL乙醇中的溶液中加入对甲氧基苯基肼盐酸盐(7.34g，0.042mol)，然后加入三乙胺(4.05g，0.04mol)。使反应混合物回流16小时。除去溶剂后，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液，通过从乙酸乙酯和己烷中重结晶使粗残余物纯化，得到8.45g产物腙，为黄色固体。在0℃，向六甲基二硅氮烷钠溶液(9mL 1.0M四氢呋喃溶液，0.009mol)中加入该腙(1.35g，0.004mol)在10mL无水四氢呋喃中的溶液。在此温度搅拌30分钟后，滴加如上制备的区域异构体(1.1g，0.0042mol)在5mL无水四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌反应混合物3小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.74g所需产物，为橙色固体(34％)。用氟化四丁基铵使上述固体脱保护，得到0.37g 4-[3-(4-氟苯基)-5-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶，为黄色固体(75％)，mp：124-126℃。C24H18FNo·0.5H2O的分析计算值：C，68.56；H，4.55；N，16.66。实测值：C，68.44；H，4.39；N，16.00。
实施例A-324
按照一般合成反应方案XII的方法制备化合物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-2-丙炔基-2-嘧啶胺：
将2-氯4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶(0.28g；0.001mol；如实施例A-299制备)和10mL炔丙基胺的混合物加热回流16小时。真空除去过量的胺，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液，残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂，得到0.21g 4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-2-丙炔基-2-嘧啶胺，为淡黄色固体(68％产率)，mp：186-187℃。C16H12FN5的分析计算值：C，65.52；H，4.12；N，23.88。实测值：C，64.99；H，4.15；N，23.91。
实施例A-325
按照一般合成反应方案XII的方法制备化合物N-(2-氟苯基)4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺：
Figure A9981575902882
在密封的管中，将2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶(0.37g；0.0013mol；如实施例A-299制备)、7mL 2-氟苯胺和2滴甲醇的混合物在180℃加热16小时。真空蒸馏除去过量胺，残余物用乙酸乙酯处理，得到0.35g N-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺，为黄色固体(77％)，mp：239-240□。C19H13F2N5的分析计算值：C，65.33；H，3.75；N，20.05。实测值：C，64.95；H，3.80；N，19.77。
实施例A-326
按照一般合成反应方案XII的方法制备化合物4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]N-(2-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺：
Figure A9981575902891
采用与实施例A-325制备N-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺同样的方法，用2-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺，合成4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺，产率41％；mp：265℃(分解)。C20H16FN5O的分析计算值：C，66.47；H，4.46；N，19.38。实测值：C，66.70；H，4.53；N，19.20。
实施例A-327
按照一般合成反应方案II的方法制备化合物1-[5-(3-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪：
Figure A9981575902892
采用与实施例A-170制备1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪相同的方法，用2-(4-吡啶基)-1-(3-氯苯基)乙酮代替2-(4-吡啶基)-1-(4-氯苯基)乙酮，合成1-[5-(3-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪，产率12％，为淡黄色固体；mp：229-231℃。C19H20ClN5·0.4H2O的分析计算值：C，63.21；H，5.81；N，19.40。实测值：C，62.85；H，5.57；N，19.77。
按照反应方案II所述的化学方法、通过选择相应的起始试剂合成的其他氨基吡唑化合物包括下表3-1中所公开的化合物。表3-1
                                              理论值                实测值实施例          分子式                    MW    C      H      N      C      H    N         DSC(mp)A-328    C18H18ClN5·1/8H2O       342.08  63.20  5.30  20.47  63.04  5.36  20.33     199℃A-329    C23H33ClN6O2             533.08  65.34  6.24  15.77  64.98  6.11  15.58     (168-
                                                                                       171℃)A-330    C23H25ClN5O2             457.94  60.33  5.50  15.29  59.97  5.52  15.17      (253-
                                                                                       255℃)A-331    C22H24ClN5O2             425.92  62.04  5.68  16.44  61.64  5.94  16.29      (273-
                                                                                       275℃)A-332    C19H23Cl4N5·H2O         481.26  47.42  4.82  14.35  47.66  5.11  13.74      (217-
                                                                                       219℃)A-333    C21H20ClN5·2.5H2O       422.92  59.64  4.77  16.56  59.67  4.88  15.96      (247℃)(d)A-334    C20H22ClN5·1/4H2O       372.39  64.51  5.96  18.81  64.79  5.97  18.95      242℃A-335    C24H22ClN5·3/4H2O       429.44  67.13  5.16  16.31  67.04  5.31  16.32      230℃A-336    C25H24ClN5O·1/4H2O      450.46  66.66  5.37  15.55  66.64  5.11  15.69      (270-
                                                                                        271℃)A-337    C22H24FN5O2·H2O         427.48  61.81  5.66  16.38  61.88  5.96  16.41      249℃A-338    C20H22FN5·1/2H2O        360.44  66.65  6.15  19.43  66.74  6.59  19.37      241℃A-339    C19H20FN5·3HCl·1/2H2O  455.79  50.07  5.09  15.30  49.87  5.47  15.30      (237-
                                                                                        239℃)
实施例A-328
Figure A9981575902911
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪
实施例A-329
3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲
酸1，1-二甲基乙酯
实施例A-330
Figure A9981575902913
4-[5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例A-331
Figure A9981575902921
4-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯
实施例A-332
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐一水合物
实施例A-333
Figure A9981575902923
按照一般合成反应方案II的方法制备化合物1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-丙炔基)哌嗪。向1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪(92mg，0.27mmole)在2mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入75mg(0.54mmole)无水碳酸钾，然后加入60微升80％炔丙基溴的甲苯溶液(含64mg，0.54mmole)。搅拌所得混合物30分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机提取液经硅胶过滤，用10％甲醇-乙酸乙酯作洗脱剂，蒸发适当的馏分后，得到34mg 1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-丙炔基)哌嗪，为淡黄色固体，m.p.247℃(分解)。C21H20ClN5·2.5H2O(MW 422.92)的分析计算值：C，59.64，H，4.77，N，16.56。实测值：C，59.67，H，4.88，N，15.96。
实施例A-334
Figure A9981575902931
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-4-哌啶胺
实施例A-335
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基哌嗪
实施例A-336
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
实施例A-337
Figure A9981575902934
4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯一水合物
实施例A-338
N-[5-(4-氟苯基)-4-(吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-4-哌啶胺
实施例A-339
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐
实施例A-340
还可以按照下述方式合成实施例A-170化合物。将1-[5-(4-氯苯基)-4-(4吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪(12.2g，36mmol，如实施例A-169制备)、88％甲酸(20mL)和甲醛(37％福尔马林溶液；44g，540mmol)混合，并在60℃和氮气氛下搅拌16小时。在旋转蒸发器中除去过量溶剂，并将残余物溶解在水(150mL)中。通过加入固体碳酸氢钠调节pH至8-9。过量所得沉淀并空气干燥。然后用热甲醇(400mL)处理，过滤并吹至75mL体积，冷却并过滤。在80℃真空炉中干燥过夜后，得到8.75g(68％)1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪，m.p.262-264℃。C19H20N5Cl的分析计算值：C，64.49；H，5.70；N，19.79。实测值：C，64.04；H，5.68；N，19.63。
例如，按照反应方案XXI所述的化学方法，通过选择相应的起始试剂，合成实施例A-341至A-345化合物。
实施例A-341
还以下列方式合成实施例A-170化合物：步骤1：制备1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙酮
向按照与实施例A-19步骤1化合物方式制备的2-(4-吡啶基)-1-(4-氯苯基)乙酮(70.0g，0.3mol)、二溴甲烷(200mL)和二硫化碳(25.9g，0.34mol)在丙酮(800mL)中的溶液中加入碳酸钾(83.0g，0.6mol)。在室温搅拌反应混合物24小时。再加入2当量碳酸钾和1当量二硫化碳，并继续搅拌24小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，粗产物与1000mL乙酸乙酯和乙醚(1∶9)的混合物一起搅拌，得到78.4g纯产物1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙酮，为黄色固体(82％)，mp：177-179℃。C15H10ClNOS2的分析计算值：C，56.33；H，3.15；N，4.38。实测值：C，55.80；H，2.84；N，4.59。步骤2：制备1-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(4-吡啶基)-1-硫代丙基]-4-甲基哌嗪
Figure A9981575902951
将1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙酮(78.3g，0.24mol)与1-甲基哌嗪(75.0g，0.73mol)在800mL甲苯中的混合物加热回流2小时。真空除去溶剂和过量1-甲基哌嗪，残余物与乙酸乙酯和乙醚的(1∶3)混合物一起研制，得到53.0g产物1-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(4-吡啶基)-1-硫代丙基]-4-甲基哌嗪，为黄色结晶(60％)，mp：149-151□。C19H20ClN3OS的分析计算值：C，61.03；H，5.39；N，11.24。实测值：C，60.74；H，5.35；N，11.14。步骤3：制备1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪
向1-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(4-吡啶基)-1-硫代丙基]-4-甲基哌嗪(52.0g，0.14mol)在500mL无水四氢呋喃中的悬浮液中滴加无水肼(8.9g，0.28mol)。在室温搅拌反应混合物16小时。过滤淡黄色沉淀，并从热甲醇中重结晶，得到30.2g 1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪，为白色粉末(60％)，mp：267-268℃。C19H20ClN5的分析计算值：C，64.49；H，5.70；N，19.79。实测值：C，64.89；H，5.55；N，19.99。
实施例A-342
Figure A9981575902952
1-[5-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3，5-二甲基哌嗪
将1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙酮(3.2g，0.01mol；如实施例A-341步骤1制备)与2，6-二甲基哌嗪(3.43g，0.03mol)在35m-L甲苯中的混合物加热回流12小时。然后真空除去甲苯和过量2，6-二甲基哌嗪，所得粗产物硫羰胺无需纯化即可使用。将粗产物硫羰胺与无水肼(0.65g，0.02mol)在40mL无水四氢呋喃中的溶液在室温搅拌过夜。除去四氢呋喃后，残余物与乙酸乙酯和氢氧化铵的混合物一起搅拌1小时。过滤沉淀并空气干燥，得到1.6g 1-[5-(4氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3，5-二甲基哌嗪，为白色固体(总产率43％)，mp：236-238℃。C20H22ClN5·0.25H2O的分析计算值：C，64.51；H，6.09；N，18.81；Cl，9.52。实测值：C，64.28；H，5.85；N，18.70；Cl，9.67。
实施例A-343
Figure A9981575902961
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基哌嗪
按照与上述实施例A-342同样的方法制备1-[5-(4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基哌嗪，不同的是用2-甲基哌嗪代替2，6-二甲基哌嗪(总产率4％)，mp：235-237℃。C19H20ClN5·0.75H2O的分析计算值：C，62.12；H，5.9O；N，19.06。实测值：C，62.23；H，5.53；N，18.80。
实施例A-344
还如下合成实施例A-317化合物：步骤1：制备1-(4-吡啶基)-1-(亚甲基二硫代乙烯酮)-2-(4-氟苯基)-乙酮
用5分钟，向4-氟苯甲酰基4′-吡啶基甲烷(70.0g，0.3mol，如实施例A-208步骤1制备)和二氯甲烷(125mL)的溶液中分批加入固体无水碳酸钾(55.0g，0.4mol)。在室温，用15分钟滴加二硫化碳(17g，0.22mol)。在氮气氛下搅拌16小时后，反应完全。再加入二硫化碳(15g)，并将反应混合物再搅拌24小时。过滤反应混合物，在滤器上、用二氯甲烷洗去碳酸钾。将滤出的固体溶解在水中，并用二氯甲烷洗涤。将提取液与滤液合并，用硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)处理，过滤并空气干燥，得到1-(4-吡啶基)-1-(亚甲基二硫代乙烯酮)-2-(4-氟苯基)乙基酮(26g，86％)，为固体，m.p.182-183℃；C15H10FNOS2的分析计算值：C，59.39；H，3.32；N，4.62。实测值：C，59.18；H，3.41；N，4.49。步骤2：制备1-[5-(4-氟苯基)-4-(4吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪二水合物
使步骤1制备的1-(4-吡啶基)-1-(亚甲基二硫代乙烯酮)-2-(4-氟苯基)乙基酮(3g，0.01mol)和1-甲基哌嗪(3g，0.03mol)在30mL甲苯中的混合物在氮气氛下回流3小时。使该混合物冷却并真空除去溶剂。将残余物溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，并加入无水肼(640mg，0.02mol)。在室温搅拌反应混合物16小时，过滤所得沉淀。沉淀在甲醇中温热，加入几滴浓氢氧化铵。该混合物趁热过滤，并将滤液吹至一半体积。一旦滤液冷却，产物即结晶，将产物过滤，得到1.5g(42％)1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪二水合物，mp：238-240℃；C19H20FN5·2H2O的分析计算值：C，61.11；H，65.48；N，18.75。实测值：C，60.79；H，6.21；N，18.98。
实施例A-345
Figure A9981575902971
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N，1-二甲基-4-哌啶胺二水合物步骤1：制备1-甲基-4-甲氨基哌啶
将1-甲基-4-哌啶酮(20g，0.18mol)在甲醇∶四氢呋喃(100mL，1∶1)中的混合物和甲基胺(2M四氢呋喃溶液，3mole过量)置于装有5％Pd/C的Parr摇动器中，并在60psi和70□氢化2小时。滤出催化剂，滤液在旋转蒸发器中浓缩。粗产物在44-45℃、于0.3mm Hg条件下蒸馏，得到20g(87％)1-甲基-4-甲氨基哌啶。C7H16N2的分析计算值：C，65.57；H，12.58；N，21.85。实测值：C，65.49；H，12.44；N：21.49。步骤2：制备N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N，1-二甲基-4-哌啶胺二水合物
在氮气氛下，将1-(4-氯苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙基酮(3.2g，0.01mol；如实施例A-341步骤1制备)和1-甲基-4-甲氨基哌啶(3.8g，0.03mol)在30mL甲苯中的溶液回流6小时。使该混合物冷却，真空除去溶剂。将残余物溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，加入无水肼(650mg，0.02mol)。在室温和氮气氛下搅拌反应混合物16小时。过滤所得沉淀，并在甲醇中温热，加入几滴浓氢氧化铵。该混合物趁热过滤，并将滤液吹至一半体积。滤液一旦冷却，即分离产物并过滤，得到395g纯的N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N，1-二甲基-4哌啶胺二水合物，m.p.260-261℃。C21H24ClN5·2H2O的分析计算值：C，60.35；H，6.75；N，16.76。实测值：C，59.89；H，6.56；N：16.40。
按照上述反应方案(特别是反应方案IX至XVIII)中的一种或多种方法制备的其他化合物公开于表3-2中。具体的合成反应方案以及每个化合物的质谱和元素分析结果也公开在表3-2中。
表3-2
   实施例 一般方法   MS     微量分析
M+ C计算值 C实测值 H计算值 H实测值 N计算值 N实测值 加入的水 加入的乙酸乙酯 加入的CHCl3 加入的甲苯 加入的HCl
    A-346     XII
    A-347     XII     329   59.33   59.59   5.65   5.47   15.55     15.41     0.8     0.2
    A-348     XII     439   68.46   66.59   8.04   8.48   19.16     16.17
    A-349     XII     397   61.85   61.99   7.79   7.52   17.45     17.39     1.3     0.7
    A-350     XII     449   66.29   66.75   7.60   7.68   17.84     17.00     1.25
    A-351     XII     352   68.36   57.51   6.31   7.31   19.93     17.17
    A-352     XII     366   69.02   66.27   6.62   6.59   19.16     18.22
    A-353     XII     430   69.26   71.50   7.40   6.91   18.36     14.87
    A-354     XII     355   70.48   70.12   6.80   7.15   13.99     13.91     0.5
    A-355     XII     341   66.73   67.09   6.29   6.77   16.04     15.78     0.1
    A-356     XVII     410   63.42   63.61   6.00   6.06   16.81     16.63     0.4
    A-357     XVII     392   54.37   53.93   5.91   6.32   13.78     14.68     0.4
A-358 XII 394 70.20 68.50 7.17 7.68 17.80 16.58
    A-359     XVII     396   69.21   69.33   7.68   8.01   17.55     17.61     0.2
    A-360     XVII     366   50.81   50.74   5.97   5.80   14.11     14.00     1.2     3
    A-361      XII     389   71.12   68.67   5.45   5.64   14.42     12.90
    A-362     XII     375   70.57   68.54   5.12   5.39   14.96     13.90
    A-363     XII     389   71.12   68.86   5.45   5.58   14.42     13.09
    A-364     XVII     368   68.31   68.39   7.15   7.49   18.97     18.93     0.1
    A-365     XVII     338   48.72   48.57   5.47   5.45   14.95     14.79     1.2     3
    A-366     XII     397   56.34   56.21   7.31   7.03   17.92     17.89     2     1
A-367 XVII 321 70.25 69.83 5.43 5.62 17.25 17.82 0.25
    A-368     XII     313   64.66   64.28   5.73   5.62   16.76   16.93   0.25
    A-369     XII     412   66.76   66.60   7.36   7.61   16.93   16.74     0.1
    A-370     XII     313   64.66   64.36   5.73   5.59   16.76   16.82   0.25
    A-371     XVII   63.78   63.63   6.37   6.09   17.71   17.24       1
    A-372     XII   68.63   68.80   7.26   7.53   17.40   17.14     0.5
    A-373     XVII     389   58.10   57.99   5.00   4.88   17.83   17.48    0.25
    A-374     XII     354   67.97   67.23   6.84   6.81   19.81   19.38
    A-375     XII     366   68.18   68.06   6.67   6.80   18.93   18.56    0.25
    A-376     XII     375   70.57   68.19   5.12   6.06   14.96   13.13
    A-377     XII     396   64.14   64.44   6.99   6.78   16.02   16.02   0.35
    A-378     XVII     337   66.42   66.44   5.22   4.91   16.31   16.27     0.4
    A-379     XVII     339   62.76   62.80   6.04   5.43   15.41   15.17     1.4
    A-380     XVII     381   63.31   63.40   5.19   5.82   14.06   13.84       1     1
    A-381     XVII     307   70.57   69.69   4.94   5.00   18.29   17.68
    A-382     XVII
    A-383     XVII
    A-384     320    55.48   53.44    5.64   5.00   17.03   21.60
    A-385     XI     280   52.65   52.51   5.98   5.17   10.83   11.12     1
    A-386     XII     351   64.96   64.77   5.82   5.34   14.85   15.03       1     0.1
    A-387     XII     353   65.29   65.62   6.32   6.14   14.64   14.47     0.7     0.2
    A-388     394   54.93   55.34   6.21   6.79   13.93   14.01     3
实施例A-346
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-4-甲基-1-哌嗪丙胺(2E)-2-丁烯二酸酯(1∶1)
实施例A-347
3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1，2-丙二醇；
实施例A-348N,N，N″-三乙基-N′-[2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙基]-1，3-丙
    二胺；
实施例A-349
N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2吡啶基]氨基]乙基]-N，N′，N′-三甲基-1，3-丙二胺；
实施例A-350
Figure A9981575903011
N-(2-[1，4′-联哌啶]-1′-基乙基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；
Figure A9981575903012
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-哌啶基甲基)-2-吡啶胺；
实施例A-352
Figure A9981575903013
N-(1-乙基-4-哌啶基)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；
实施例A-353
N2，N2-二乙基-N1-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1-苯基-1，2-乙二胺；
实施例A-354
(2S)-2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-4-甲基-1-戊醇；
实施例A-355
Figure A9981575903023
2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；
实施例A-356
Figure A9981575903024
4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯；
实施例A-357
Figure A9981575903031
4-[3-(4-氟苯基)-5-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-1H-吡唑-4-基]吡啶三盐酸盐；
实施例A-358
Figure A9981575903032
N-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；
实施例A-359
Figure A9981575903033
N1，N1-二乙基-N4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，4-戊二胺；
实施例A-360
Figure A9981575903034
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-4-哌啶胺三盐酸盐；
实施例A-361
Figure A9981575903041
(βR)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯丙醇；
Figure A9981575903042
(βS)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯乙醇；
实施例A-363
Figure A9981575903043
(βS)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯丙醇；
实施例A-364
Figure A9981575903044
N，N-二乙基-N′-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺；
实施例A-365
Figure A9981575903051
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺三盐酸盐；
实施例A-366
Figure A9981575903052
N1，N1-二乙基-N4-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-1，4-戊二胺；
实施例A-367
Figure A9981575903053
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，3，6-六氢吡啶；
实施例A-368
Figure A9981575903054
(2R)-1-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-丙醇；
实施例A-369
N4-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺；
实施例A-370
(2S)-1-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-丙醇；
实施例A-371
Figure A9981575903063
4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸乙酯；
Figure A9981575903064
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]-2-吡啶胺；
实施例A-373
1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；
实施例A-374
Figure A9981575903072
N，N-二乙基-N′-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1，2-乙二胺；
实施例A-375
Figure A9981575903073
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-2-吡啶胺；
实施例A-376
Figure A9981575903074
(βR)-β-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]苯乙醇；
实施例A-377
Figure A9981575903081
N1，N1-二乙基-N4-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-1，4-戊二胺；
实施例A-378
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶酮；
实施例A-379
Figure A9981575903083
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶醇；
实施例A-380
Figure A9981575903084
8-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
实施例A-381
Figure A9981575903091
5-(4-氟苯基)-N-甲基-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；
实施例A-382
Figure A9981575903092
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉；
实施例A-383
Figure A9981575903093
1-[5-(3，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；
实施例A-384
Figure A9981575903094
1-甲基-4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；
实施例A-385
4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙烯基)-1H-唑-4-基]吡啶一盐酸盐；
实施例A-386
Figure A9981575903102
反-4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]环己醇；
实施例A-387
Figure A9981575903103
4-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]环己酮；
实施例A-388
Figure A9981575903104
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二乙基-4-哌啶胺三盐酸盐；
实施例A-389
1-[5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪：步骤1.制备1-甲苯基-2-(4-吡啶基)
Figure A9981575903112
将3-甲基苯甲酸甲酯(6.0g，40mmol)、四氢呋喃(50mL)和4-甲基吡啶(4.1g，44mmol)在-78℃和氮气氛下搅拌。滴加(二)三甲基甲硅烷基氨基钠的1.0M四氢呋喃溶液(88mL，88mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物。合并的有机提取液用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到淡黄色固体(5.7g，67％)，mp 118.0-119.0℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.50(m，2H)，7.90(m，2H)，7.44(m，2H)，7.29(m，2H)，4.45(s，2H)，2.41(s，3H)；ESHRMS m/z212.1067(M+H，C14H13NO的理论值212.1075)；C14H13NO的分析计算值：C，79.59；H，6.20；N，6.63。实测值：C，79.54；H，6.30；N，6.56。步骤2.制备1-(3-甲苯基)-2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-(4-吡啶基)乙酮
Figure A9981575903113
将1-甲苯基-2-(4-吡啶基)乙酮(4.22g，20mmol)、丙酮(100mL)、碳酸钾(8.3g，60mmol)、二硫化碳(4.56g，60mmol)和二溴甲烷(10.43g，60mmol)在室温搅拌16小时。加入水(100mL)，该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机提取液用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。该粗产物经闪式柱色谱纯化，用乙酸乙酯：己烷洗脱，或者从乙酸乙酯/己烷中结晶进行纯化，得到黄色固体(4.8g，80％)，mp 178.6-179.2℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.47(m，2H)，7.08(m，6H)，4.37(s，2H)，2.21(s，3H)；ESHRMS m/z 300.0521(M+H，的理论值300.0517)；C16H13NOS2的分析计算值：C，64.18；H，4.38；N，4.68。实测值：C，64.08；H，4.25；N.4.62。步骤3.制备1-[3-(3-甲苯基)-3-氧代-2-(4-吡啶基)-1-硫代丙基]-4-甲基哌嗪
Figure A9981575903121
用迪安-斯榻克装置，使上述步骤2的二硫杂环丁烷化合物(3.0g，10mmol)、N-甲基哌嗪(5.0g，50mmol)和甲苯(50mL)回流1-3小时。使反应物冷却至室温，并在高真空下浓缩至干。所得稠的油状物质从乙酸乙酯/己烷(2.9g，82％)中结晶；mp 124.8-125.8℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.57(m，2H)，7.75(m，2H)，7.54(m，2H)，7.37(m，2H)；6.54(s，1H)，4.27(m，2H)，4.19(m，1H)，3.83(m，1H)，2.47-2.28(m，6H)，2.22(s，3H)，2.17(m，1H)；ESHRMS m/z 354.1669(M+H，C20H23N3OS的理论值354.1640)；C20H23N3OS的分析计算值：C，67.96；H，6.56；N，11.89。实测值：C，67.79；H，6.66；N，11.88。步骤4.制备1-[5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
将上述步骤3的硫代酰胺化合物(1.06g，3mmol)、四氢呋喃(50mL)和肼(15mL，15mmol，1.0M)在四氢呋喃中、于室温搅拌16小时。过滤收集白色固体。根据需要经研制或重结晶进行纯化(0.98g，97％)，mp 261.9-262.0℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.6(brs，1H)，8.42(m，2H)，7.2(m，4H)，7.12(s，1H)，7.0(m，1H)，2.86(m，4H)，2.34(m，4H)2.25(s，3H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 334.2049(M+H，C20H23N5的理论值334.2032)；C20H23N5的分析计算值：C，72.04；H，6.95；N，21.00。实测值：C，71.83；H，7.06；N，20.83。
按照反应方案XXI所述的化学方法以及上述实施例389进一步说明的方法、通过选择相应的起始试剂合成的其他二硫杂环丁烷和吡唑类化合物包括下面公开的化合物A-390至A-426。
实施例A-390
Figure A9981575903122
mp 185.3-185.4C；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.49(m，2H)，7.31(m，4H)，7.09(m，2H)，4.39(s，2H)；ESHRMS m/z 319.9981(M+H，C15H10ClNOS2的理论值319.9971)；C15H10ClNOS2的分析计算值：C，56.33；H，3.15；N，4.38。实测值：C，56.47；H，3.13；N，4.44。
实施例A-391
Figure A9981575903131
1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基-2-吡啶-4-基-乙酮
mp 164.0-165.0℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.49(m，2H)，7.25(m，2H)，7.0(m，3H)，4.38(s，2H)，2.24(s，3H)；ESHRMS m/z 334.0130(M+H，C16H12ClNOS2的理论值334.0127)；C16H12ClNOS2的分析计算值：C，57.56；H，3.62；N，4.20。实测值：C，57.68；H，3.67；N，4.17。
实施例A-392
mp 126.5-126.6℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.40(m，2H)，7.17(m，2H)，7.0(m，4H)，4.39(s，2H)，2.85(s，3H)；ESHRMS m/z 300.0483(M+H，C16H13NOS2的理论值300.0517)；C16H13NOS2的分析计算值：C，64.18；H，4.38；N，4.68。实测值：C，64.05；H，4.27；N，4.59。
实施例A-393
mp 159.6-159.7℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.52(m，2H)，7.6(m，1H)，7.50(s，1H)，7.21(m，2H)，7.13(m，2H)，4.40(s，2H)；ESHRMS m/z 363.9503(M+H，C15H10BrNOS2的理论值363.9465)；C15H10BrNOS2的分析计算值：C，49.46；H，2.77；N，3.84。实测值：C，49.51；H，2.68；N，3.74。
实施例A-394
Figure A9981575903141
mp 198.8-198.9℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.45(m，2H)，7.05(m，3H)，6.95(m，1H)，6.82(m，1H)，4.29(s，2H)，2.14(s，3H)，2.08(s，3H)；ESHRMS m/z 314.0691(M+H，C17H15NOS2的理论值314.0673)。
实施例A-395
Figure A9981575903142
mp 182.6-183.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.50(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(m，2H)，4.40(s，2H)。ESHRMS m/z 370.0173(M+H，C16H10F3NO2S2的理论值370.0183)。
实施例A-396
Figure A9981575903143
mp 193.3-193.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.49(m，2H)，7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.01(m，2H)，4.43(s，2H)。ESHRMS m/z 311.0327(M+H，C16H10N2OS2的理论值311.0313)。
实施例A-397
Figure A9981575903144
mp 191.5-192.5℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.55(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.4(m，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.67(d，1H，J＝8.7Hz)，4.17(s，2H)，3.86(s，3H)；ESHRMS m/z 350.0090(M+H，C16H12ClNO2S2的理论值350.0076)；C16H12ClNO2S2的分析计算值：C，54.93；H，3.60；N，4.00；Cl，10.13；S，18.33。实测值：C，54.74；H，3.60；N，3.89；Cl，10.45；S，18.32。
实施例A-398
mp 172.1-173.1℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.51(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.23-7.21(m，4H)，7.04(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，4.17(s，2H)，1.25(s，9H)；ESHRMSm/z 342.1004(M+H，C19H19NOS2的理论值342.0986)；C19H19NOS2的分析计算值：C，66.83；H，5.61；N，4.10；S，18.78。实测值：C，66.97；H，5.89；N，4.02；S，18.64。
实施例A-399
mp 203.0-204.1℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.52(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.29(d，1H，J＝6.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.0Hz)，7.05(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，6.70(d，1H，J＝6.8Hz)，6.69(d，1H，J＝6.8Hz)，4.17(s，2H)，3.79(s，3H)；ESHRMS m/z 316.0475(M+H，C16H13NO2S2的理论值316.0466)；C16H13NO2S2的分析计算值：C，60.93；H，4.15；N，4.44；S，20.33。实测值：C，60.46；H，4.17；N，4.37；S，19.84。
实施例A-400
Figure A9981575903153
mp209.1-215.1℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.50(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.03-6.99(m，4H)，4.18(s，2H)，2.30(s，3H)；ESHRMS m/z300.0517(M+H，C16H13NOS2的理论值300.0517)；C16H13NOS2的分析计算值：C，64.18；H，4.38；N，4.69；S，21.42。实测值：C，64.02；H，4.62；N，4.54；S，21.24。
实施例A-401
mp 257.6-257.7℃；1HNMR(CDCl3/300MHz)8.51(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5 Hz)，7.27-6.99(m，4H)，4.18(s，2H)；ESHRMS m/z 411.9348(M+H，C15H10NIOS2的理论值411.9327)；C15H10NIOS2的分析计算值：C，43.81；H，2.45；N，3.41。实测值：C，43.71；H，2.27；N，3.41。
实施例A-402
mp 197.3-202.2℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.53(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.26(d，2H，J＝9.3Hz)，7.09(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，6.43(d，2H，J＝9.3Hz)，4.14(s，2H)，2.97(s，6H)；ESHRMS m/z 329.0789(M+H，C17H16N2OS2的理论值329.0782)；C17H16N2OS2的分析计算值：C，62.17；H，4.91；N，8.53；S，19.53。实测值：C，61.93；H，5.12；N，8.46；S，19.26。
实施例A-403
Figure A9981575903163
mp176.6-176.7℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.51(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.29-7.22(m，4H)，7.03(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，6.64(dd，1H，J＝17.5，10.9Hz)，5.76(d，1H，J＝17.7Hz)，5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，4.19(s，2H)；ESHRMS 312.0513(M+H，C17H13NOS2的理论值312.0517)；C17H13NOS2的分析计算值：C，65.56；H，4.21；N，4.50。实测值：C，65.75；H，4.11；N，4.46。
实施例A-404
Figure A9981575903171
mp 174.8-175.0℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.50(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.23-7.20(m，4H)，7.03(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，4.17(s，2H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.17(t，3H，J＝7.7Hz)；ESHRMS m/z 314.0677(M+H，C17H15NOS2的理论值314.0673)；C17H15NOS2的分析计算值：C，65.14；H，4.82；N，4.47。实测值：C，64.90；H，4.62；N，4.45。
实施例A-405
Figure A9981575903172
mp 167.1-167.5℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)8.52(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02-7.00(m，3H)，6.87-6.83(m，1H)，4.19(s，2H)，2.28(s，3H)；ESHRMS m/z 379.9577(M+H，C16H12BrNOS2的理论值379.9622)；C16H12BrNOS2的分析计算值；C，50.80；H，3.20；N，3.70。实测值：C，50.69；H，3.19；N，3.71。
实施例A-406
mp 168.6-168.7℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.54(dd，2H，J＝4.6，1.8Hz)，7.68-7.62(m 2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.99(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，4.22(s，2H)；ESHRMS m/z 311.0330(M+H，C16H10N2OS2的理论值311.0313)；C16H10N2OS2的分析计算值：C，61.91；H，3.25；N，9.02。实测值：C，61.45；H，3.18；N，8.91。
实施例A-407
1-[5-(3-甲基-4-氯苯基)4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 236.7-239.3℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.6(brs，1H)，8.45(m，2H)，7.41(m，1H)，7.26(m，3H)，7.0(m，1H)，2.86(m，4H)，2.35(m，4H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 368.4653(M+H，C20H22ClN5的理论值368.1642)。
实施例A-408
Figure A9981575903182
1-[5-(2-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 244.0-244.2℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)11.6(brs，1H)，8.35(m，2H)，7.35(m，2H)，7.25(m，4H)，3.05(m，4H)，2.47(m，4H)，2.25(s，3H)，2.00(s，3H)；ESHRMS m/z 334.2018(M+H，C20H23N5的理论值334.2032)；C20H23N5的分析计算值：C，72.04；H，6.95；N，21.00。实测值：C，72.03；H，7.00；N，20.85。
实施例A-409
1-[5-(3-溴苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 222.5-223.4℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)11.8(brs，1H)，8.51(m，2H)，7.55(m，2H)，7.34(m，4H)，3.0(m，4H)，2.41(m，4H)，2.22(s，3H)；ESHRMS m/z398.0982(M+H，C19H20BrN5的理论值398.0980)。
实施例A-410
1-[5-(3，4-二甲基苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基哌嗪。
mp 270.9-272.7℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.5(brs，1H)，8.41(m，2H)，7.24(m，2H)，7.26(m，3H)，7.10(m，2H)，6.92(m，1H)，2.86(m，4H)，2.38(m，4H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 348.2183(M+H，C21H25N5的理论值348.2188)。
实施例A-411
Figure A9981575903192
1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 221.0-221.2℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.7(brs，1H)，8.45(m，2H)，7.38(s，4H)，7.24(m，2H)，2.86(m，4H)，2.34(m，4H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z404.1698(M+H，C20H20F3N5O的理论值404.1698)。
实施例A-412
Figure A9981575903193
1-[5-(4-氰基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.8(brs，1H)，8.47(m，2H)，7.83(m，2H)，7.42(m，2H)，2.88(m，4H)，2.39(m，4H)，2.20(s，3H)；ESHRMS m/z 345.1848(M+H，C20H20N6的理论值345.1828)。
实施例A-413
Figure A9981575903201
1-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 272.7-276.4℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)8.44(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.32-7.13(m，5H)，3.84(s，3H)，2.90-2.85(m，4H)，2.38-2.35(m，4H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 384.1580(M+HC20H22ClN5O的理论值384.1591)。
实施例A-414
1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 243.6-244.3℃；1HNMR(DMSO-d6/300MHz)8.44(dd，2H，J＝4.6，1.6，Hz)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28-7.18(m，4H)，2.90-2.85(m，4＝H)，2.38-2.34(m，4H)，2.16(s，3H)，1.26(s，9H)；ESHRMS m/z 376.2491(M+H，C23H29N5的理论值376.2501)。
实施例A-4151-[4-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。mp 259.0-260.2℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)8.53(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.24(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，3.75(s，3H)，2.90-2.85(m，4H)，2.39-2.35(m，4H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 350.1991(M+H，C20H23N5O的理论值350.1981)；C20H23N5O+3.93％H2O的分析计算值：C，66.04；H，6.81；N，19.25。实测值：C，66.01；H，6.62；N，19.32。
实施例A-416
Figure A9981575903211
1-[5-(4-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 243.0-246.8℃；1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.41(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.24(m，6H)，2.91-2.86(m，4H)，2.40-2.35(m，4H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)；ESHRMS m/z 334.2041(M+H，C20H23N5的理论值334.2032)；C20H23N5+4.09％H2O的分析计算值：C，69.10；H，7.13；N，20.14。实测值：C，69.10；H，7.08；N，20.13。
实施例A-417
Figure A9981575903212
1-[5-(4-碘苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 265.2-265.8℃；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.41(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.76-7.74(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.61-2.58(m，4H)，2.35(s，3H)；ESHRMS m/z 446.0847(M+H，C19H20IN5的理论值446.0842)；C19H20IN5+12.09％H2O的分析计算值：C，44.60；H，5.39；N，13.69。实测值：C，44.50；H，4.56；N，13.66。
实施例A-418
Figure A9981575903213
1-[5-(4-乙烯基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp＞300℃；1H NMR(CD3OD/300MHz)8.49(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.47-7.44(m，4H)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(dd，J＝17.7，11.1Hz)，5.83(d，1H，J＝17.5Hz)，5.28(d，1H，J＝11.1Hz)，3.07-3.03(m，4H)，2.58-2.53(m，4H)，2.31(s，3H)；ESHRMSm/z 346.2034(M+H，C21H23N5的理论值346.2032)；C21H23N5+2.83％H2O的分析计算值：C，70.95；H，6.84；N，19.70。实测值：C，70.97；H，6.49；N，19.54。
实施例A-419
1-[5-(4-乙基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 221.6-222.6℃；1H NMR(CD3OD/300MHz)8.38(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.44-7.40(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，3.06-3.02(m，4H)，2.66(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59-2.54(m，4H)，2.32(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.5Hz)；ESHRMS m/z 348.2188(M+H，C21H25N5的理论值348.2188)；C21H25N5+2.59％H2O的分析计算值：C，70.71；H，7.35；N，19.63。实测值：C，70.76；H，7.40；N，19.46。
实施例A-420
Figure A9981575903222
1-[5-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 294.7℃分解；1H NMR(CD3OD/300MHz)8.41(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.00-6.97(m 2H)，3.08-3.03(m，4H)，2.59-2.54(m，4H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)；ESHRMS m/z 412.1124(M+H，C20H22BrN5的理论值412.1137)。
实施例A-421
Figure A9981575903231
1-[5-(4-二甲基氨基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp＞300℃(分解)；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.37(d，2H，J＝4.6Hz)，7.44(d，2H，J＝4.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.9Hz)，6.73(d，2H，J＝8.7Hz)，3.04-3.02(m，4H)，2.96(s，6H)，2.54-2.49(m，4H)，2.31(s，3H)；ESHRMS m/z 363.2266(M+H，C21H26N6的理论值363.22972)。
实施例A-422
1-[5-(3-氰基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 223.4-224.3℃；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.44(dd，2H，J＝4.6，1.4Hz)，7.75-7.69(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，3.05-3.03(m，4H)，2.54-2.49(m，4H)，2.53(s，3H)；ESHRMS m/z 345.1840(M+H，C20H20N6的理论值345.1828)。
实施例A-423
1-[5-(4-硫代甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 275.6-281.9℃；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.44-8.40(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.28-7.23(m，4H)，3.04-3.00(m，4H)，2.59-2.53(M，4H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)；ESHRMS m/z 366.1777(M+H，C20H23N5S的理论值366.1752)。
1-[5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 212.6-213.7℃；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.43(d，2H，J＝4.8Hz)，7.69-7.56(m，4H)，7.41(s，2H)，3.07-3.04(m，4H)，2.56-2.53(m，4H)，2.32(s，3H)；ESHRMS m/z 388.1764(M+H，C20H20F3N5的理论值388.1749)。
实施例A-425
1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。
mp 240.5℃(分解)；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.43(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.70-7.67(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.38(m 2H)，3.09-3.04(m，4H)，2.59-2.53(m，4H)，2.31(s，3H)；ESHRMS m/z 388.1768(M+H，C20H20F3N5的理论值388.1749)。
实施例A-426
Figure A9981575903243
1-[5-(2-噻吩基)-4-(4-吡啶基-1H-吡唑-3-基)]-4-甲基哌嗪。
mp 199.7℃(分解)；1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.44(d，2H，J＝5.8Hz)，7.47(d，2H，J＝5.6Hz)，7.13-7.07(m，3H)，3.04-3.00(m，4H)，2.53-2.49(m，4H)，2.30(s，3H)；ESHRMS m/z 326.1454(M+H，C17H19N5S的理论值326.1439)。
实施例A-427步骤1：制备3-二甲基氨基-1-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮
将4-氯苯基-2-(吡啶-4-基)乙-1-酮(20.0g，86.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(57.6mL，0.43mole)的溶液在100℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，残余物从甲基丁基酯中结晶，得到3-二甲基氨基-1-(4-氯苯基)2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(22.80g，93％)。1H NMR(CDCl3/300 MHz)δ8.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，7.08(d，2H)，2.83(s，6H)。步骤2：制备5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)异噁唑
将3-二甲基氨基-1-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(22.80g，79.7mmol)、羟胺盐酸盐(18.01g，0.26mole)和150mL乙醇的溶液加热回流30分钟。然后使反应混合物冷却至室温，，并真空浓缩。将残余物溶解在1N盐酸中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，并干燥，得到5-(4-氯苯基)4-(吡啶-4-基)异噁唑(20.50g，93％)。m.p.120.8-120.9□。1H NMR(CDCl3/CD3OD/300 MHz)δ 8.53(d，2H)，8.46(s，1H)，7.51(d，2H)，7.41-7.34(m，4H)。ESLRMS m/z 257(M+H)。ESHRMS m/z 257.0457(M+H，C14H9N2OCl的理论值257.0482)。步骤3：制备3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈：
将5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)异噁唑(20.5g，79.9mmol)和150mL 1N氢氧化钠溶液的溶液在60℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸调节至pH6。过滤沉淀，用水和乙醇洗涤，并干燥，得到3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(20.0g，定量产率)。m.p.225.4-234.9℃。1H NMR(CDCl3/CD3OD/300 MHz)δ8.12(brs，2H)，7.73-7.59(m，5H)，7.30(d，3H)。ESLRMS m/z 257(M+H)。ESHRMSm/z 257.0481(M+H，C14H9N20Cl的理论值257.0482)。步骤4：5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(吡啶4-基)吡唑
将3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(3.50g，13.6mmol)在40mL乙腈和三氯化磷(14.2ml，163mmol)中的溶液在100℃搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲苯中，并再次浓缩。将残余物溶解在乙醇(150mL)中，用无水肼(1.71mL，54.4mmol)处理。将反应混合物加热回流3小时，冷却并真空浓缩。残余物与乙醇和二氯甲烷(1∶4)的混合物研制并过滤。所得固体用乙醇/二氯甲烷混合物洗涤并干燥，得到5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(吡啶4-基)吡唑(2.0g，54％)：m.p.＞300℃。1H NMR(DMSO/300 MHz)δ8.40(d，2H)，7.40(d，2H)，7.29(d，2H)，7.11(d，2H)，5.05(s，2H)。ESLRMS m/z 271(M+H)。ESHRMS m/z 271.0752(M+H，C14H11N4Cl的理论值271.0750)。
实施例A-428
Figure A9981575903261
将1，1′-羰基二咪唑(1.19g，7.38mmol)和N-苄基亚氨基二乙酸(0.824g，3.69mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液在75℃加热30分钟。向该混合物中加入5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(1.0g，3.69mmol)，在75℃继续加热过夜。滤出白色固体，用乙醚、二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷和乙醇洗涤并干燥，得到所需的酰亚胺，为米色固体(0.9g，53％)：m.p.＞300℃。1H NMR(DMSO/300 MHz)δ8.53(m，2H)，7.5(d，2H)，7.44-7.16(m，7H)，6.98(m，2H)，3.64(m，4H)，3.48(m，2H)。ESLRMS m/z 458(M+H)。ESHRMS m/z 458.1380(M+H，C25H20N5O2Cl的理论值458.1384)。
实施例A-429
Figure A9981575903262
2-{[3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙酸甲酯
将5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-吡唑(1.0g，3.7mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加热至95℃，并滴加溴乙酸甲酯(0.34mL，3.7mmol)。所得溶液在95℃搅拌4小时，冷却，并真空浓缩，得到橙色粘稠的油(1.79g)。从乙醇和乙醚中结晶得到该产物混合物的一部分(1.20g)，得到2-{[3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙酸甲酯，为亮黄色固体(805mg)：m.p.195.4-196.8□。1H NMR(CD3OD/300 MHz)δ8.49(d，2H)，7.68(d，2H)，7.44(m，4H)，5.37(s，2H)，3.84(s，3H)。ESLRMS m/z 343(M+H)。ESHRMS m/z 343.0975(M+H，C17H16N4O2Cl的理论值343.0962)。
实施例A-430
2-{[3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙酸锂
向2-{[3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙酸甲酯(500mg，1.5mmol)在15mL甲醇和5mL水中的溶液中加入氢氧化锂(189mg，4.5mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙醇中。过滤沉淀，用甲醇洗涤，并浓缩滤液，得到2-{[3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙酸锂，为黄色/橙色固体(479mg，95％)。mp＞300℃。1H NMR(CD3OD/300 MHz)δ8.06(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(m，4H)，3.34(s，2H)。ESLRMS m/z 329(M+H)，335(M+Li)，351(M+Na)。ESHRMS m/z 329.0772(M+H，C16H14N4O2Cl的理论值329.0805)。
实施例A-431
Figure A9981575903272
按照下文实施例C-1步骤1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，制备上述4-氯苯基酮。产率；(74％)，黄色固体，mp＝95.5-97.3℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)8.57(brd，2H)，7.92(d，2H)，7.46(d，2H)，7.20(d，2H)，4.28(s，2H)；ESLRMS m/z 232(M+H)。
实施例A-432
向在无水四氢呋喃(10mL)中的下文实施例C-1步骤1的酮(1.0gm，4.7mmol)加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(10mL，10mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入二硫化碳(0.31mL，5.1mmol)。几分钟后，加入碘甲烷(0.64mL，10.3mmol)，并搅拌反应物4小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(35mL)萃取两次。合并的乙酸乙酯层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。所得橙色溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到橙色油。该油一经放置即固化。得到1.4g(94％)，mp 80.2-82.1℃；1H-NMR(CDCl3/300 MHz)8.59(d，2H)，7.96(m，2H)，7.38(m，2H)，7.14(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)；C16H14FNOS2的分析计算值：C，60.16；H，4.42；N，4.39；S，20.08。实测值：C，59.89；H，4.09；N，4.31；S，20.14。
实施例A-433
按照与实施例A-432类似的方法，由实施例A-431的产物开始，制备上述化合物。粗产物产率：100％；mp 87.6-88.2℃；1H NMR(CDCl3/300 MHz)8.60(d，2H)，7.87(d，2H)，7.44(d，2H)，7.37(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)；ESHRMS- m/z336.0297(M+H，C16H15ClNOS2的理论值336.0283)；C16H14ClNOS2的分析计算值：C，57.22；H，4.20；N，4.17。实测值：C，57.44；H，3.97；N，4.04。
实施例A-434
向在乙醇(15mL)中的实施例A-432化合物(1.4gm，4.4mmol)中加入1M肼的乙酸溶液(5mL，5mmol)。在室温搅拌反应物18小时。未发生反应，因此再加入水合肼(1.08mL，22mmol)，并将反应物加热回流6小时。产物开始从反应混合物中沉淀出来。将反应物冷却至室温，加入水以使产物沉淀。吸滤收集该固体并空气干燥。产量：675mg(53％)。产物从乙醇中重结晶：494mg；mp 249.9-249.9℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)13.51(brs，1H)，8.50(d，2H)，7.34(m，2H)，7.23(m，2H)，7.16(m，2H)，2.43(s，3H)；ESHRMS m/z 286.0807(M+H，C15H13FN3S的理论值286.0814)；C15H12FN3S的分析计算值：C，63.14；H，4.24；N，14.73。实测值：C，63.01；H，4.43；N，14.81。
实施例A-435
Figure A9981575903291
按照与实施例A-434类似的方法，由实施例A-433化合物开始，制备上述化合物。产量：750mg(33％)；mp 250.2-250.2℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)13.57(br s，1H)，8.51(m，2H)，7.45(brs，2H)，7.32(m，2H)，7.17(m，2H)，2.43(s，3H)；ESHRMS m/z 302.0537(M+H，C15H13ClN3S的理论值302.0518)；C15H12ClN3S的分析计算值：C，59.70；H，4.01；N，13.92。实测值：C，59.56；H，3.96；N，13.96。
实施例A-436
Figure A9981575903292
3-(4-氟苯基)-4-(甲基亚磺酰基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑
向在乙醇(15mL)中的实施例A-434化合物(150mg，0.52mmol)中加入过硫酸铵(450mg，1.97mmol)。在室温搅拌反应混合物。几小时后，再加入过硫酸铵(450mg)。用5％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，经TLC(二氧化硅)监测反应混合物。当原料消耗完后，用饱和碳酸氢钠(25mL)使反应混合物终止反应，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水(25mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到白色固体。该固体与乙醚一起研制，吸滤收集，并空气干燥。产量150mg(96％)，mp 262.9-262.9℃；1H NMR(DMSOd6/300 MHz)14.22(brs，1H)，8.56(d，2H)，7.42-7.23(br m，6H)，2.94(s，3H)；C15H12FN3OS·0.25H2O的分析计算值：C，58.91；H，4.12；N，13.74；实测值：C，58.88；H，4.17；N，13.39。
    实施例A-437
3-(4-氟苯基)-5-(甲磺酰基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑
向在乙醇(10mL)中的实施例A-434化合物(285mg，1mmol)中加入过硫酸钾(2.45gm，4mmol)和水(5mL)。在室温搅拌反应混合物。6小时后，反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水(25mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。由于乙酸乙酯不足以使产物从水相中萃取出来，因此水层用氯化钠饱和，并用乙腈(50mL)萃取。乙腈溶液用硫酸镁干燥，过滤，并与过滤的乙酸乙酯溶液合并。蒸发溶剂，所得固体与少量乙腈一起研制，吸滤收集并空气干燥。产量：203mg(64％)；mp 297.1-＞300℃；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)14.37(brs，1H)，8.54(m，2H)，7.29(m，6H)，3.26(s，3H)；C15H12FN3O2S的分析计算值：C，56.77；H，3.81；N，13.24。实测值：C，56.52；H，4.03；N，13.11。
实施例A-438
向在甲苯(6mL)中的实施例A-432的化合物(638mg，2mmol)中加入硫代吗啉(502uL，5mmol)。在80-110℃加热反应混合物。约3小时后，二-硫代吗啉取代的产物开始从反应混合物中沉淀出来。当二硫代乙烯酮乙缩醛完全消耗之后，使反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶性二-硫代吗啉化合物。向该甲苯溶液中加入水合肼(1mL)和足量的乙醇以形成均匀的溶液。然后在室温搅拌该反应混合物72小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(25mL)萃取两次，用盐水(25mL)萃取一次。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到略带红色的固体。该固体与乙腈一起研制，经吸滤收集并真空干燥。然后将该固体悬浮在乙腈中，并加热回流。然后加入乙酸乙酯直至固体几乎完全溶解。之后加入少量乙醇，并浓缩该均匀的黄色溶液直至形成固体。冷却至室温。经吸滤收集白色固体。产量：63mg，(7％)；1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.65(br s，1H)，8.45(d，2H)，7.27(m，6H)，3.14(m，4H)，2.63(m，4H)。ESLRMS m/z 341(M+H)；ESHRMS m/z 341.1241(M+H，C18H18FN4S的理论值341.1236)。
实施例A-439
Figure A9981575903302
按照与实施例A-438类似的方法，由合适的二硫代乙烯酮乙缩醛和N-甲基哌嗪开始，制备上述化合物，得到白色固体，mp 270.2-270.7℃；1H NMR(DMSOd6/300MHz)12.7(brs，1H)，8.47(m，2H)，7.57(m，2H)，7.21(m，2H)，2.85(m，4H)，2.34(m，4H)2.15(s，3H)；ESHRMS 398.0993(M+H，C19H21BrN5的理论值398.0980)。
实施例A-440
Figure A9981575903311
在室温和氮气氛下，向在无水四氢呋喃(7mL)中的N-(2-羟基乙基)吗啉(363uL，3mmol)中加入在四氢呋喃中的1M sodium hexamethyldisilamide(3ml，3mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后以固体的形式加入实施例A-341步骤1制备的二硫杂环丁烷(636mg，2mmol)。反应混合物逐渐变为深橙色。在室温保持约18小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应，并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并有机溶液，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到橙色油。将该油溶解在甲醇(10mL)中，并再次浓缩以除去剩余的乙酸乙酯。将该油溶解在甲醇(5mL)中，加入无水肼(69uL)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应，并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并有机溶液，用水(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到橙色半固体。该固体与乙腈(5mL)一起研制，经吸滤收集，用乙腈洗涤并真空干燥。产量：米色固体114mg(14.8％)；mp 198.9-199.9℃；1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)12.61(brs，1H)，8.41(d，2H)，7.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，4.33(t，2H)，3.54(m，4H)，2.70(t，2H)，2.44(m 4H)；ESHRMS m/z 385.1444(M+H，C20H22ClN4O2的理论值385.1431)。
实施例A-441
Figure A9981575903312
按照与实施例A-440类似的方法，由4-羟基-N-t-boc哌啶开始，制备上述化合物。从丙酮/甲醇中重结晶。产生白色固体：263mg(29％)；mp 230.1-231.8℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.61(brs，1H)，8.42(d，2H)，7.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.20(d，2H)，4.88(m，1H)，3.52(m，2H)，3.30(m，2H)，1.93(m，2H)，1.65(m，2H)，1.39(s，9H)；C24H27ClN4O3的分析计算值：C，63.36；H，5.98；N，12.31；实测值：C，63.34；H，5.97；N，12.22。
实施例A-442
Figure A9981575903321
用在乙醇(5mL)中的浓盐酸(0.5mL)处理实施例A-441化合物(130mg，0.28mmol)2小时。真空除去溶剂，将所得残余物溶解在乙醇中，并再浓缩两次。所得固体与乙腈一起研制，得到白色固体。产量：119mg(91％)三盐酸盐；mp 220.6-222.1℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)13.25(brs，1H)，9.10(brs，2H)，8.67(d，2H)，7.75(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(d，2H)，5.04(m，1H)，3.17(brd，4H)，2.21(m，2H)，2.03-(m，2H)；C19H19ClN4O·3HCl的分析计算值：C，49.16；H，4.78；N，12.07。实测值：C，49.24；H，4.72；N，12.02。
实施例A-443
按照与实施例A-440类似的方法，由(+/-)3-羟基四氢呋喃开始，制备上述化合物。从乙醇中重结晶。产量：白色结晶固体57mg(8％)；mp＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.65(br s，1H)，8.42(d，2H)，7.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.18(d，2H)，5.28(m，1H)，3.86(m，2H)，3.82(m，1H)，3.75(m，1H)，2.26-2.01(br m，2H)；C18H16ClN3O2的分析计算值：C，63.25；H，4.72；N，12.29。实测值：C，63.12；H，4.51；N，12.31。
实施例A-444
Figure A9981575903323
按照与实施例A-440类似的方法，由对甲氧基苄醇开始，制备上述化合物。产量：米色固体252mg(21％)；mp＝229.1-229.2℃；1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)11.62(brs，1H)，8.40(brs，2H)，7.76(s，2H)，7.39(m，4H)，7.30(brs，2H)，6.87(d，2H)，5.27(s，2H)，3.77(s， 3H)；C22H18ClN3O2·0.25H2O的分析计算值：C，66.67；H，4.70；N，10.60。实测值：C，66.79；H，4.95；N，10.54。
实施例A-445
按照与实施例A-440类似的方法，由N-叔丁氧羰基-乙醇胺开始，制备上述化合物。产量：白色固体75mg(4％)；mp＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.60(brs，1H)，8.38(d，2H)，7.53(d，2H)，7.38(d，2H)，7.22(d，2H)，7.02(t，1H)，4.20(t，2H)，3.34(m，2H)，1.36(s，9H)；ESHRMS m/z 415.1551(M+H，C21H24ClN4O3的理论值415.1537)。
实施例A-446
Figure A9981575903332
按照与实施例A-440类似的方法，由甲醇开始，制备上述化合物。产量：米色固体119mg(14％)；mp＝265.3-265.3℃；1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz)12.61(brs，1H)，8.41(d，2H)，7.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(d，2H)，3.90(s，3H)；ESHRMS m/z286.0766(M+H，C15H13ClN3O的理论值286.0747)；C15H12ClN3O·0.25H2O的分析计算值：C，62.08；H，4.34；N，14.48。实测值：C，62.24；H，4.11；N，14.16。
实施例A-447
向在甲苯(15mL)中的实施例A-341步骤1的二硫杂环丁烷(638mg，2mmol)中加入硫代吗啉(800uL，8uL)。将反应混合物加热回流6小时，然后冷却至室温，并用甲苯(20mL)稀释。之后将反应混合物用水(20mL)和盐水(20mL)萃取两次。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油。向残余物中加入己烷，并加热至回流，然后倾析。油变成半固体。将该半固体溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入在四氢呋喃中的1M叔丁醇钾(2mL，2mmol)。然后加入碘甲烷(125uL，2mmol)。在室温搅拌反应物1小时，然后用水(20mL)终止反应。反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到油，该油用甲苯洗涤一次以除去乙酸乙酯。将残余物溶解在乙醇(10mL)中，加入水合肼(97uL，2mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(各30mL)之间分配。分离各层，水层再用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到橙色残余物，该残余物与乙腈一起研制得到黄褐色固体。产量：295mg(43％)；mp＞300℃；1H NMR(DMSOd6/300 MHz)12.70(brs，1H)，8.47(d，2H)，7.46(d，2H)，7.26(m，4H)，3.13(m，4H)，2.62(m，4H)；ESHRMS m/z 357.0942(M+H，C18H18ClN4S的理论值357.0941)；C18H17ClN4S的分析计算值：C，60.58；H，4.80；N，15.70。实测值：C，60.32；H，4.96；N，15.60。
实施例A-448
3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-氧]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑
将实施例A-441的化合物(455mg，1.5mmol)与98％甲酸(6mL)混合，并加热至100℃。3小时后，加入37％甲醛(1.22mL，15mmol)，并将反应物再于100℃加热5小时。使反应混合物冷却至室温并过滤。该溶液用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL)萃取一次。然后用2.5N氢氧化钠使水溶液碱化至pH8。所得絮状混合物用1∶1四氢呋喃∶乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并有机层，用盐水(25mL)洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油，该油一经放置即固化。所得固体与乙腈一起研制，并吸滤收集。将该固体悬浮在乙醇∶水2∶1(15mL)中，并加入1mL浓盐酸。在室温搅拌该溶液1小时，然后过滤并浓缩。残余物与乙醇(10mL)混合并再浓缩两次。所得固体与含有少量乙醇(0.5mL)的乙腈(10mL)一起研制，以除去某些有色杂质。过滤收集固体，用乙腈洗涤并真空干燥。产量：490mg(88％)；mp 255.9-256.8℃；1H NMR(D2O/DMSO-d6/NaOD/300 MHz)7.93(d，2H)，7.09(s，4H)，7.00(d，2H)，4.42(m，1H)，2.26(brm，2H，)2.12(brm，2H)，1.92(s，3H)，1.68(brm，2H)，1.57(brm，2H)；ESLRMS m/z 369(M+H)。
实施例A-449
Figure A9981575903351
向在无水四氢呋喃(200mL)中的下文实施例C-1制备的化合物(4′-氟-1-(4-吡啶基)苯乙酮，14.0g，0.065mol)中滴加叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液，150mL)。搅拌该混合物30分钟。滴加在四氢呋喃(25mL)中的二硫化碳(4.2mL，0.07mol)并搅拌15分钟。滴加在四氢呋喃(25mL)中的2-溴甲基-1，3-二氧戊环(25.0g，0.15mol)，并使反应物回流10小时。使该混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到红色油(29.3g)。经硅胶色谱，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的红色油状化合物，(5.5g，18％产率)。1H NMR(CDCl3)8.62-8.52(m，2H)；8.07-7.95(m，2H)；7.48-7.40(m，2H)；7.20-7.05(m，2H)；5.15-5.05(m，1H)；4.98-4.90(m，1H)；4.00-3.77(m，8H)；3.08(d，J＝6Hz，2H)；3.03(d，J＝6Hz，2H)；ESHRMS m/z 464.0966(M+H，C22H23FNO5S2的理论值464.1001)；C22H22FNO5S2(0.1H2O)的分析计算值：C，56.79；H，4.81；N，3.01。实测值：C，56.45；H，4.71；N，3.02。
实施例A-450
向在无水四氢呋喃(200mL)中的下文实施例C-1-制备的化合物(4′-氟-1-(4-吡啶基)苯乙酮(7.0g，0.0325mol)中滴加叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液，75mL)。搅拌该混合物30分钟。滴加在四氢呋喃(25mL)中的二硫化碳(2.1mL，0.035mol)并搅拌15分钟。滴加在四氢呋喃(10mL)中的4-甲氧基苄基氯(10.2mL，0.075mol)，并搅拌反应物过夜。将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到红色油(19.1g)。经硅胶色谱，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的白色固体(11.8g，68％产率)。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需的无色结晶：mp 118.5-120.6℃；1HNMR(CDCl3)8.43(d，J＝7Hz，2H)；7.62-7.52(m，2H)；7.20-6.72(m，12H)；3.98(d，J＝6Hz，4H)；3.83(s，3H)；3.81(s，3H)；ESHRMS m/z532.1408(M+H，C30H27FNO3S2的理论值532.1416)；C30H26FNO3S2(0.5H2O)的分析计算值：C，66.65；H，5.03；N，2.59。实测值：C，66.34 ； H，4.96；N，2.55。
实施例A-451
将实施例A449化合物(4.0g，9.2mmol)与肼一水合物(2.2mL，46mmol)在乙醇(100mL)中回流3小时。使该混合物冷却并放置过夜。滤出黄色沉淀，得到所需产物，为黄色固体，(1.34g，41％产率)；mp 202.1-205.4℃；1HNMR(DMSO-d6)13.5(br s，1H)；8.55-8.45(m，2H)；7.40-7.12(m，6H)；5.01(s，1H)；3.92-3.70(m，4H)；3.13(s，2H)；ESHRMS m/z 358.1025(M+H，C18H17FN3O2S的理论值358.1025)；C18H16FN3O2S的分析计算值：C，60.49；H，4.51；N，11.76。实测值：C，60.26；H，4.55；N，11.87。
实施例A-452
Figure A9981575903362
按照与实施例A-451类似的方法，由实施例A-50制备的化合物开始，制备上述化合物。得到所需产物，为白色固体(2.15g，49％产率)；mp 214.7-215.8℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.70(d，2H)；7.60(d，2H)；7.42-7.38(m，2H)；7.30-7.20(m，2H)；6.70(d，2H)；4.10(s，2H)；3.68(s，3H)；ESHRMS m/z 392.1225(M+H，C22H19FN3OS的理论值392.1232)；C22H18FN3OS的分析计算值：C，67.50；H，4.63；N，10.73。实测值：C，67.46；H，4.67 N，10.77。
实施例A-453
将实施例A-341步骤1制备的化合物(50g，0.156mol)和无水肼(25mL，0.8mol)在乙醇(500mL)中回流5小时。使该混合物冷却，并滤出沉淀，得到所需产物，为黄-橙色固体(21.8g)。滤液用水(200mL)稀释，得到第二批产物，为黄-橙色固体(18.0g)。用3N盐酸调节滤液的pH至8，并过滤沉淀的固体，得到更多所需的产物，为黄-橙色固体(2.0g)。所得产物的产率为93％。mp 266.3-268.9℃；1H NMR(DMSO-d6)13.80(br，1H)；12.20(brs，1H)；8.32(s，4H)；7.50-7.30(m，4H)；ESHRMSm/z 288.0358(M+H，C14H11ClN3S的理论值288.0362)；C14H10ClN3S(0.4H2O)的分析计算值：C，57.01；H，3.69；N，14.25。实测值：C，56.95；H，3.50；N，14.14。
实施例A-454
Figure A9981575903372
按照与实施例A-453化合物类似的方法制备上述化合物。mp 261.3-263.9℃；1H NMR(DMSO-d6)11.55(brs，1H)；8.25-8.13(m，2H)；7.61-7.50(m，2H)；7.36-7.20(m，2H)；7.19-7.05(m，2H)；ESHRMS m/z 272.0691(M+H，C14H11FN3S的理论值272.0657)；C14H10FN3S(0.25H2O)的分析计算值：C，60.97；H，3.84；N，15.24。实测值：C，61.05；H，3.64 N，15.12。
实施例A-455
向在甲醇(2mL)中的实施例A-453制备的化合物(100mg，0.35mmol)中加入0.5M甲醇钠(0.7mL，0.35mmol)。搅拌该混合物15分钟并过滤除去一些小颗粒。真空浓缩滤液，溶解在水中并真空浓缩，得到所需产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)11.60(brs，1H)；8.20(d，2H)；7.60-7.50(m，2H)；7.40-7.20(m，4H)；C14H9ClN3NaS(2.5H2O)的分析计算值：C，47.40；H，3.98；N，11.84。实测值：C，47.39；H，3.33；N，11.50。
实施例A-456
[3-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基]硫]乙腈
向在二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例A-453制备的化合物(584mg，2.0mmol)和溴乙腈(140ul，2.0mmol)中加入无水碳酸钾(276mg，2.0mmol)。搅拌反应物过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄褐色固体。所得固体与甲醇一起研制并过滤，得到所需的米色固体(369mg，56％产率)。mp 230.0-230.5℃；1H NMR(DMSO-d6)13.90(brs，1H)；8.58(d，2H)；7.60-7.13(m，6H)；4.10(s，2H)；ESHRMS m/z 327.0482(M+H，C16H12ClN4S的理论值327.0471)；C16H12ClN4S(0.3H2O)的分析计算值：C，57.85，H，3.52；N，16.87。实测值：C，57.88；H，3.31；N，16.77。
实施例A-457
按照与实施例A-456化合物类似的方法制备上述化合物，不同的是将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，滤出不溶性固体，得到白色固体所需产物(2.16g)。第二批(1.68g)所需产物的总产率为61％。mp 192.8-195.2℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)9.80(d，2H)；7.80(d，2H)；7.52-7.34(m，4H)；3.92(s，2H)；3.57(s，3H)；ESHRMS m/z 360.05735(M+H，C17H14ClN3O2S的理论值360.05732)；C17H14ClN3O2S(0.25H2O)的分析计算值：C，56.05，H，4.01；N，11.53。。实测值C，56.10；H，3.72；N，11.51。
实施例A-458
Figure A9981575903383
将实施例A-453制备的化合物(1.2g，4.2mmol)、碳酸钾(630mg，4.6mmol)、N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶(1.2g，4.5mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中、于105℃加热小时。使反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物与乙酸乙酯一起研制并过滤，得到白色固体所需产物(1.2g，61％产率)。mp 220.9-221.0℃；1H NMR(DMSO-d6)13.70(br，1H)；8.60-8.50(m，2H)；7.58-7.10(m，6H)；3.80-3.60(m，2H)；3.40-3.20(m，1H)；3.00-2.63(m，2H)；2.00-1.53(m，2H)；1.50-1.05(m，2H)；1.40(s，9H)；ESHRMS m/z 471.1605(M+H，C24H28ClN4OS的理论值471.1622)；C24H27ClN4OS(0.5H2O)的分析计算值：C，60.05；H，5.88；N，11.67。实测值：C，60.04；H，5.57；N，11.31。
实施例A-459
3-(4-氯苯基)-5-[(哌嗪-4-基)-硫代]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑
将实施例A-458制备的化合物(5.0g，11mmol)和TFA(30mL)在二氯甲烷(50mL)中混合，并搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，得到淡黄色油，将该油溶解在水中。用2.5N氢氧化钠调节至pH9，滤出沉淀的白色固体，得到白色固体所需产物(3.7g，93％产率)。mp 211.1-211.2℃；1HNMR(DMSO-d6)13.80(br，1H)；8.55(d，2H)；8.40(br，1H)；7.50-7.15(m，6H)；3.50-3.00(m，3H)；3.00-2.80(m，2H)；2.05-1.80(m，2H)；1.65-1.42(m，2H)；ESHRMS m/z 371.1103(M+H，C19H20ClN4S的理论值371.1097)；C19H19ClN4S(H2O)的分析计算值：C，58.68；H，5.44；N，14.41。实测值：C，58.86；H，5.28；N，14.25。
实施例A-460
Figure A9981575903392
向在甲醇(10mL)中的1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(306mg，1.8mmol)中加入0.5M甲醇钠(7.0mL，3.6mmol)。搅拌该混合物10分钟，并加入实施例A-453化合物(500mg，1.8mmol)。使反应物回流1小时，冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。该乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到淡琥珀色固体。该固体从甲醇(15mL)中重结晶，得到白色固体所需产物(213mg，33％产率)。mp 189.9-190.1℃；1H NMR(DMSO-d6)13.65(br，1H)；8.52(d，2H)；7.42(d，2H)；7.38-7.10(m，4H)；3.10-2.93(m，2H)；2.63-2.51(m，2H)；2.38(brs，4H)；1.70-1.52(m，4H)；ESHRMS m/z 385.1262(M+H，C20H22ClN4S的理论值385.1254)；C20H21ClN4S的分析计算值：C，62.41，H，5.50；N，14.56。实测值：C，62.22；H，5.62；N，14.48。
实施例A-461
Figure A9981575903401
方法A：将实施例A-457制备的化合物(1.3g，3.6mmol)在甲醇(10mL)、2.5N氢氧化钠(4mL)和水(10mL)中搅拌过夜。将该混合物真空浓缩以除去甲醇，所得水溶液用3N盐酸酸化至pH，沉淀出固体。该固体用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到淡黄褐色结晶(205mg)。向水层中加入盐水以沉淀出更多固体。该固体不用乙酸乙酯萃取，而是过滤，得到更需要产物，为淡黄褐色粉末(529mg)。总产率为61％。1H NMR(DMSO-d6+10％TFA)8.80(d，2H)；7.83(d，2H)；7.55-7.35(m，4H)；3.87(s，2H)。
方法B：将实施例A-457制备的化合物(3.8g，11mmol)与3N HCl(30mL)回流3小时。使该混合物冷却并真空浓缩。残余物与CH3CN(50mL)混合。一经放置过夜即形成黄色结晶，过滤得到所需产物，为盐酸盐(2.9g，69％产率)。1H NMR(DMSO-d6)8.79(d，2H)；7.75(d，2H)；7.51-7.38(m，4H)；3.88(s，2H)；ESHRMS m/z346.0435(M+H，的理论值346.0417)；C17H16ClN4OS(HCl，0.5H2O)的分析计算值：C，49.12；H，3.61；N，10.74。实测值：C，49.36；H，3.48；N，10.72。
实施例A-462
将实施例A-457制备的化合物(400mg，11mmol)和2M甲基胺的四氢呋喃溶液(25mL)回流3小时。在室温搅拌该混合物过夜并过滤，得到所需产物，为淡琥珀色固体(335mg，85％产率)。mp 284.0-288.4℃；1H NMR(DMSO-d6)13.58(br，1H)；8.60-8.45(m，2H)；7.98(brs，1H)；7.55-7.12(m，6H)；3.60(s，2H)；2.46(s，3H)；ESHRMS m/z 359.0733(M+H，C17H16ClN4OS的理论值359.0745)；C17H15ClN4OS的分析计算值：C，56.90；H，4.21；N，15.61。实测值：C，56.74；H，4.11；N，15.17。
实施例A-463
Figure A9981575903411
将实施例A-457制备的化合物(415mg，12mmol)与N，N-二甲基氨基丙胺在甲醇(25mL)中回流3小时。在室温搅拌该混合物过夜，并真空浓缩，得到固体。该固体与乙酸乙酯一起研制并过滤，得到白色固体所需产物(256mg，50％产率)。mp168.8-169.5℃；1H NMR(DMSO-d6)13.80(br，1H)；8.55-8.50(m 2H)；8.02(t，1H)；7.50-7.40(m，6H)；3.61(s，2H)；3.30-2.98(m，2H)；2.14-2.10(m，2H)；2.04(s，6H)；1.50-1.40(m，2H)；ESHRMS m/z 430.1472(M+H，C21H25ClN5OS的理论值430.1468)；C21H24ClN5OS(0.5H2O)的分析计算值：C，57.46；H，5.74；N，15.95。实测值：C，57.71；H，5.56；N，16.12。
实施例A-464
Figure A9981575903412
向在二氯甲烷(25mL)中的实施例A-458制备的化合物(1.0g，2.1mmol)中加入间氯过苯甲酸(425mg，2.1mmol)。搅拌该混合物15分钟并在硅胶(20g)上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱。一经放置，所需产物从乙酸乙酯洗脱液中沉淀出来，过滤，得到白色固体所需产物(958mg，93％产率)。mp 215.8-215.9℃；1H NMR(DMSO-d6)14.34(brs，1H)；8.57-8.54(m，2H)；7.51-7.25(m，6H)；4.00-3.82(m，2H)；3.60-3.40(m，1H)；2.85-2.70(m，2H)；2.10-1.95(m，1H)；1.56-1.10(m，3H)；1.36(s，9H)；ESHRMS m/z 487.1580(M+H，C17H16ClN4OS的理论值487.1571)；C24H27ClN4O3S的分析计算值：C，59.19；H，5.59；N，11.50。实测值：C，59.00；H，5.76；N，11.46。
实施例A-465
Figure A9981575903413
向在乙醇(5mL)中的实施例A-458制备的化合物(320mg，0.68mmol)中加入过硫酸钾水溶液(420mg，0.68mmol)。搅拌该混合物2小时，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色固体。该固体与甲醇一起研制并过滤，得到白色固体所需产物(90mg，26％产率)。mp 228.0-230.8℃；1H NMR(DMSO-d6)8.61(d，2H)；7.48(d，2H)；7.31-7.20(m，4H)；4.05-3.90(m，2H)；3.54-3.35(m，1H)；2.85-2.60(m，2H)；1.92-1.80(m，2H)；1.48-1.25(m，2H)；1.32(s，9H)；ESHRMS m/z 503.1541(M+H，C24H27ClN4O4S的理论值503.1520)；C24H27ClN4O4S(H2O)的分析计算值：C，56.30；H，5.51；N，10.94。实测值：C，56.41；H，5.78；N，10.54。
实施例A-466
按照与实施例A-464化合物类似的方法制备上述化合物。经色谱后，使所得固体从CH3CN中重结晶，得到所需产物，为白色结晶(64mg，33％产率)。mp189.5-189.5℃；1H NMR(DMSO-d6)14.28(brs，1H)；8.50(d，2H)；7.40-7.20(m，4H)；7.20-7.05(m，4H)；6.85(d，2H)；4.41(s，2H)；3.70(s，3H)；ESHRMS m/z 408.1168(M+H，C22H18FN3O2S的理论值408.1182)；C22H19FN3O2S的分析计算值：C，64.85；H，4.45；N，10.31。实测值：C，64.44；H，4.34；N，10.70。
实施例A-467
向二氯甲烷(50mL)中的实施例A-466制备的化合物(1.2g，2.5mmol)中加入间氯过苯甲酸(1.0g，5.0mmol)。搅拌该混合物1.5小时，滤出白色固体(620mg)，为无机盐。滤液经硅胶(20g)色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物，为白色固体(98mg，9％产率)。mp 241.9-242.0℃；1H NMR(DMSO-d6)8.48-8.40(m，2H)；7.33-6.80(m，10H)；4.55(s，2H)；3.72(s，3H)；ESHRMS m/z 424.1143(M+H，C24H27ClN4O4S的理论值424.1131)；C22H18FN3O3S的分析计算值：C，62.40；H，4.28；N，9.92。实测值：C，62.14；H，4.42；N，9.68。
实施例A-468
Figure A9981575903431
3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-硫]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑
将实施例A-458制备的化合物(5.0g，0.01mol)和甲酸(96％，7mL)在100℃加热1小时。使该混合物冷却至约50℃，加入甲醛(37％，13mL)。将反应物在80℃加热2小时。使反应物冷却，用水(200mL)稀释，并用2.5N氢氧化钠使其碱化至pH11，沉淀出白色固体。滤出该固体并从甲醇中重结晶，得到白色固体所需产物(174mg.33％产率)。mp 227.7-227.7℃；1H NMR(DMSO-d6)13.70(brs，1H)；8.56-8.48(m，2H)；7.50-7.15(m，6H)；3.10-2.92(m，1H)；2.63-2.50(m，2H)；2.05(s，3H)；1.95-1.65(m，4H)；1.50-1.30(m，2H)；ESHRMS m/z 385.1233(M+H，C20H22ClN4S的理论值385.1254)；C20H21ClN4S的分析计算值：C，62.41；H，5.50；N，14.56。实测值：C，62.40；H，5.80；N，14.61。
实施例A-469
Figure A9981575903432
3-(4-氯苯基)-5-[(2-甲氧基乙基)-硫]-4-吡啶4-基-1H-吡唑
按照与实施例A-456化合物类似的方法，使用溴乙基甲基醚制备上述化合物，不同的是在70℃加热反应物1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。粗产物从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物，为白色固体(210mg，35％产率)。mp189.2-190.2℃；1H NMR(DMSO-d6)8.60-8.45(m，2H)；7.60-7.10(m，6H)；3.60-2.85(m，7H)；ESHRMS m/z 346.0799)M+H，C17H17ClN3OS的理论值346.0781)；C17H16ClN3OS(H2O)的分析计算值：C，58.73；H，4.70；N，12.09。实测值：C，58.67；H，4.86；N，12.03。
实施例A-470
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用2-氯甲基苯并咪唑制备上述化合物，不同的是在70℃加热反应物1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。从两层中滤出不溶性固体，并与甲醇一起研制，得到所需产物，为淡琥珀色固体(292mg，40％产率)。mp 257.7-257.7℃；1H NMR(DMSO-d6)13.75(brs，1H)；12.30(brs，1H)；8.55-8.30(m，2H)；7.65-6.90(m，10H)；4.40(brs，2H)；ESHRMS m/z 418.0895(M+H，C22H17ClN5S的理论值418.0893)；C22H16ClN5S(0.75H2O)的分析计算值：C，61.25；H，4.09；N，16.23。实测值：C，61.27；H，3.90；N，15.92。
实施例A-471
Figure A9981575903442
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用DL-α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸制备上述化合物，不同的是在70℃加热混合物1小时。该混合物含有不溶性固体，该固体用水稀释，并用3N HCl调节至pH7。将该混合物过滤，并与甲醇一起研制，得到所需产物，为白色固体(1.5g，81％产率)。mp 163.0-165.5℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.92(d，1H)；8.83-8.75(m，2H)；7.80(d，2H)；7.55-7.30(m，5H)；4.20-4.05(m，1H)；3.25-3.00(m，2H)。ESHRMS m/z 426.0799(M+H，C20H17ClN5O2S的理论值426.0791)；C20H16ClN5O2S(1.8H2OO)的分析计算值：C，52.41；H，4.31；N，15.28。实测值：C，52.68；H，4.58；N，15.37。
实施例A-472
Figure A9981575903443
向在乙醇中的实施例A-453制备的化合物(264mg，0.9mmol)和α-亚甲基丁内酯(0.08mL，0.9mmol)中加入1滴三乙胺。将该混合物搅拌过夜。将所得固体过滤，并与甲醇一起研制，得到所需产物，为淡黄色固体(181mg，51％产率)。mp224.2-225.9℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.80(d，2H)；7.80(d，2H)；7.53-7.33(m，4H)；4.30-4.05(m，2H)；3.50-3.40(m，1H)；3.15-2.90(m，2H)；2.32-2.20(m，1H)2.10-1.90(m，1H)；ESHRMS m/z 386.0760(M+H，C19H17ClN3O2S的理论值386.0730)；C19H16ClN3O2S的分析计算值：C，59.14；H，4.18；N，10.89。实测值：C，58.97；H，4.21；N，10.96。
实施例A-473
Figure A9981575903451
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用2-溴甲基-1，3-二氧戊环制备上述化合物，不同的是在80℃加热该混合物2小时，该混合物用水稀释并过滤，得到白色固体(502mg)。该固体从乙醇中重结晶，得到所需产物，为米色结晶(280mg，43％产率)。mp 197.0-198.2℃；1H NMR(DMSO-d6)13.60(brs，1H)；8.60-8.45(m，2H)；7.60-7.10(m，6H)；5.15-4.85(m，1H)；3.95-3.62(m，4H)；3.40-2.95(m，2H)；ESHRMS m/z 374.0741(M+H，C18H17ClN3O2S的理论值374.0730)；C18H16ClN3O2S的分析计算值：C，57.83；H，4.31；N，11.24。实测值：C，57.69；H，4.41；N，11.15。
实施例A-474
Figure A9981575903452
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃制备上述化合物，不同的是在80℃加热该混合物4小时。使该混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到固体(737mg)。该固体从乙醇中重结晶，得到所需产物，为淡黄色结晶(281mg，39％产率)。mp163.2-163.5℃；1H NMR(DMSO-d6)13.80-13.70(m，1H)，8.60-8.42(br s，1H)；7.60-7.10(m，6H)；4.60-4.30(m，1H)；3.90-2.90(m，6H)；1.70-1.20(m，6H)；ESHRMSm/z 416.1200(M+H，C21H23ClN3O2S的理论值416.1198)；C21H22ClN3O2S的分析计算值：C，60.64；H，5.33；N，10.10。实测值：C，60.49；H，5.71；N，9.96。
实施例A-475
Figure A9981575903461
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用4-溴丁腈制备上述化合物，不同的是在55℃加热该混合物1小时。该混合物用水(75 mL)稀释并过滤，得到白色固体(567mg)。该固体从甲醇中重结晶，得到所需产物，为白色结晶(333mg，54％产率)。mp 216.7-216.9℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.80-8.75(m，2H)；7.83-7.75(m，2H)；7.50-7.35(m，4H)；3.10-3.00(m，2H)；2.60-2.45(m，2H)；1.95-1.80(m，2H)；ESHRMS m/z 355.0818(M+H，C18H16ClN4S的理论值355.0784)；C18H15ClN4S(0.5H2O)的分析计算值：C，59.42；H，4.43；N，15.40。实测值：C，59.64；H，4.11；N，15.44。实施例A-476
将实施例A-461制备的化合物(416mg，1.1mmol)、吗啉(4mL)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(481mg，1.5mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)搅拌过夜。该混合物用水(75mL)稀释，滤出所得固体(363mg)。该固体从乙醇中重结晶，得到所需的产物，为白色固体(219mg，48％产率)。mp 215.4-215.5℃；1HNMR(DMSO-d6)13.70-13.60(m，1H)；8.60-8.50(m，2H)；7.50-7.10(m，6H)；3.93-3.80(m，2H)；3.60-3.20(m，8H)；ESHRMS m/z 415.0995(M+H，C20H20ClN4O2S的理论值415.1001)；C20H19ClN4O2S的分析计算值：C，57.90；H，4.62；N，13.50。实测值：C，57.87；H，4.86；N，13.53。
实施例A-477
Figure A9981575903463
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用2-溴丙腈制备上述化合物，不同的是在70℃加热该混合物1小时。该混合物用水(75mL)稀释并过滤，得到米色固体(662mg)。该固体从甲醇中重结晶，得到所需的产物，为白色固体(220mg，37％产率).mp 211.1-212.8℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.87-8.80(m，2H)；7.90-7.80(m，2H)；7.55-7.45(m，6H)；4.42(q，1H)；1.50(d，3H)；ESHRMS m/z341.0628(M+H，C18H16ClN4S的理论值341.0628)；C17H13ClN4S的分析计算值：C，59.91；H，3.84；N，16.44。实测值：C，59.64；H，4.01；N，16.18。
实施例A-478
Figure A9981575903471
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用炔丙基溴制备上述化合物。该混合物用水(75mL)稀释并过滤，得到淡黄色固体(577mg)。该固体与甲醇一起研制，得到所需产物，为白色固体(388mg，68％产率)。mp 212.7-213.2℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.80(d，J＝6.8Hz，2H)；7.82(d，J＝6.8Hz，2H)；7.50-7.35(m，4H)；3.81(d，J＝2.6Hz，2H)；3.05(t，J＝2.6Hz，1H)；ESHRMS m/z 326.0533(M+H，C17H13ClN3S的理论值326.0519)；C17H12ClN3S(0.2H2O)的分析计算值：C，61.98；H，3.79；N，12.76。实测值：C，61.89；H，3.45；N，12.67。
实施例A-479
Figure A9981575903472
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用烯丙基溴制备上述化合物。该混合物用水(75mL)稀释并过滤，得到淡黄色固体(509mg)。该固体从甲醇中重结晶，得到所需产物，为淡黄色固体(187mg，33％产率)。mp 207.3-208.1℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.80(d，2H)；7.80(d，2H)；7.50-7.30(m，4H)；5.90-5.70(m，1H)；5.10-4.95(m，2H)；3.62(d，2H)；ESHRMS m/z 328.0693(M+H，C17H15ClN3S的理论值328.0675)；C17H14ClN3S(0.1H2O)的分析计算值：C，61.94；H，4.34；N，12.75。实测值：C，61.83；H，4.21；N，12.76。
实施例A-480
Figure A9981575903481
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用2-溴乙基胺制备上述化合物，不同的是使用2当量碳酸钾。该混合物用水(75mL)稀释并过滤，得到淡黄色固体(509mg)。该固体从甲醇中重结晶，得到所需产物，为淡黄色固体(262mg，45％产物)。mp 186.8-187.8℃；1HNMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.85-8.75(m，2H)；8.90(brs，2H)；8.85-8.75(m，2H)；7.55-7.35(m，4H)；3.30-3.00(m，4H)；ESHRMS m/z 331.0779(M+H，C16H16ClN4S的理论值331.0784)；C16H15ClN4S(0.5H2O)的分析计算值：C，56.55；H，4.75；N，16.49。实测值：C，56.28；H，4.38；N，16.20。
实施例A-481
按照与实施例A-456化合物类似的方法，用3-(2-溴乙基)吲哚制备上述化合物。该混合物用水(75mL)稀释并过滤，得到淡黄色固体(752mg)。所得固体与甲醇一起研制，得到所需产物，为白色固体(682mg，91％产率)。mp 211.9-213.2℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)10.80(s，1H)；8.72(d，2H)；7.71(d，2H)；7.55-7.35(m，5H)；7.29(d，1H)；7.12-6.88(m，3H)；3.40-3.30(m，2H)；3.05-2.95(m，2H)；ESHRMSm/z 431.1095(M+H，C24H20ClN4S的理论值431.1097)；C24H19ClN4S(0.15H2O)的分析计算值：C，66.47；H，4.49；N，12.92。实测值：C，66.44；H，4.51；N，12.84。
    实施例A-482
将实施例A-464化合物(464mg，0.95mmol)与TFA(8mL)在二氯甲烷(10mL)中混合并搅拌过夜。真空浓缩该混合物，残余物在乙醚和水之间分配。水层用2.5N氢氧化钠碱化至pH10，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。一经放置过夜，固体即从水层中沉淀出来并过滤，得到所需产物，为白色固体(183mg，50％产率)。mp189.1-190.8℃；1H NMR(DMSO-d6+约10％TFA)8.85(d，2H)；8.80-8.60(m 1H)；8.45-8.25(m，1H)；7.90(d，2H)；7.55-7.30(m，4H)；3.65-3.20(m 3H)；3.10-2.80(m2H)；2.20-2.00(m，1H)；1.90-1.50(m，3H)；ESHRMS m/z 387.1032(M+H，C19H20ClN4OS的理论值387.1046)；C19H20ClN4OS(2H2O)的分析计算值：C，53.96；H，5.48；N，13.25。实测值：C，53.75；H，4.99；N，13.21。
实施例A-483
Figure A9981575903491
按照与实施例A-.456化合物类似的方法，用3-溴丙腈制备上述化合物。该混合物用水(75mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到橙色蜡状固体(523mg)。将该溶解在CH3CN中，经硅胶垫过滤，并用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体。该固体用乙酸乙酯研制并过滤，得到所需产物，为白色固体(76mg，13％产率)。mp 205.7-206.5℃；1H NMR(DMSO-d6-+约10％TFA)8.80(d，2H)；7.80(d，2H)；7.55-7.35(m，4H)；3.30-3.20(m，2H)；2.90-2.80(m，2H)；ESHRMS m/z341.0639(M+H，C19H20ClN4OS的理论值341.0628)；C17H13ClN4S(0.25H2O)的分析计算值：C，59.13；H，3.94；N，16.22。实测值：C，59.03；H，3.93；N，15.90。
实施例A-484
Figure A9981575903492
将5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-吡唑(200mg，0.74mmol)和甲苯磺酰氯(564mg，2.94mmol，如实施例A-427制备)在吡啶(5mL)中的溶液在100℃搅拌2天。将该混合物真空浓缩形成棕色残余物。该残余物经硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到黄色固体，该固体用乙醚洗涤并过滤，得到78mg(25％)所需的氨磺酰，为白色固体。m.p.284.3-284.4□。1H NMR(DMSO/300 MHz)δ13.33(brs，0.8H)，9.94(brs，0.75H)，8.48(brs，1.75H)，8.22(brs，0.3H)，7.63(d，1.7H)，7.47(d，1.85H)，7.24(m，6.45H)，7.02(brs，0.25H)，6.81(brs，0.20H)。ESLRMS m/z 425(M+H)。ESHRMS m/z 425.0848(M+H，C21H18N4ClS的理论值425.0839)。
实施例A-4851-[环己基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪。mp＞300℃(分解)。1H NMR(CD3OD/300 MHz)8.50(d，2H，J＝6.0 Hz)，7.51(d，2H，J＝5.8 Hz)，2.99-2.93(m，4H)，2.52-2.48(m，4H)，3.04-3.02(m，4H)，2.96(s，3H)，2.54-2.49(m，1H)，2.31-2.26(m，4H)，1.84-1.33(m，10H)。FABLRMS m/z 326(M+H)。
可以采用一种或多种本申请所列反应方案制备的其他本发明化合物包括、但不限于下列化合物：
Figure A9981575903502
4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑4-基]嘧啶；1-[5-(4-溴苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；
Figure A9981575903504
1-[4-(4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]哌嗪；
Figure A9981575903511
4-[5-(1-哌嗪基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基)苄腈；
Figure A9981575903512
1-[5-(4-乙炔基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；
Figure A9981575903513
5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903514
5-(4-氯苯基)-4(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903515
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺；3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；
Figure A9981575903522
3-(4-氯苯基)-5-(1-哌嗪基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-(2-氨基乙基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-醇
Figure A9981575903524
4-(2-氨基乙基)-2-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-醇；
Figure A9981575903525
3-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；
Figure A9981575903531
5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-乙胺；5-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-乙胺；
Figure A9981575903533
4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；
Figure A9981575903534
4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；
Figure A9981575903535
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]乙酰胺；
Figure A9981575903541
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]乙酰胺；
Figure A9981575903542
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]丙酰胺；
Figure A9981575903543
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]丙酰胺；
Figure A9981575903544
6-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-嘌呤；
Figure A9981575903545
6-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-嘌呤；N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)丙酰胺；
Figure A9981575903553
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基-N-(苯基甲基)丙酰胺；1-[2-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3基]乙基]哌嗪；1-[2-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基]-4-甲基哌嗪；
Figure A9981575903562
1-[2-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基]哌嗪；1-[2-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]乙基]-4-甲基哌嗪；
Figure A9981575903564
1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基哌嗪；
Figure A9981575903571
1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲基哌嗪；
Figure A9981575903572
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙醇；
Figure A9981575903573
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙胺；
Figure A9981575903574
4-[5-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙醇；
Figure A9981575903581
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪乙胺；
Figure A9981575903582
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，6-三甲基哌嗪；
Figure A9981575903583
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3，5-二甲基哌嗪；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，6-三甲基哌嗪；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二甲基哌嗪；
Figure A9981575903592
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基哌嗪；
Figure A9981575903593
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二甲基哌嗪；
Figure A9981575903594
5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903601
5-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903603
5-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903604
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-吡咯烷胺；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺；
Figure A9981575903611
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-吡咯烷胺；
Figure A9981575903612
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺；
Figure A9981575903613
5-(4-氯苯基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；
Figure A9981575903615
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-哌啶胺；
Figure A9981575903621
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3-哌啶胺；
Figure A9981575903622
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-3-哌啶胺；
Figure A9981575903623
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3-哌啶胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2哌嗪甲醇；
Figure A9981575903625
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲醇；
Figure A9981575903632
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲胺；
Figure A9981575903633
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2哌嗪甲醇；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲胺；
Figure A9981575903641
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲醇；
Figure A9981575903642
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；
Figure A9981575903644
4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；1-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-哌啶醇；
Figure A9981575903653
4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；
Figure A9981575903661
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸乙酯；
Figure A9981575903663
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸乙酯；
Figure A9981575903671
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2哌嗪甲酰胺；
Figure A9981575903673
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸；
Figure A9981575903674
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酸乙基酯；4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-哌嗪甲酰胺；
Figure A9981575903682
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸；
Figure A9981575903683
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酸乙酯；
Figure A9981575903684
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-2-哌嗪甲酰胺；
Figure A9981575903691
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-乙基-4-哌啶胺；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶胺；1-乙酰基-N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺；
Figure A9981575903694
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶胺；
Figure A9981575903701
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-环丙基-4-哌啶胺；
Figure A9981575903702
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶胺；
Figure A9981575903703
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-(甲基乙基)-4-哌啶胺；
Figure A9981575903704
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-4-哌啶胺；
Figure A9981575903711
4-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑3-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯；
Figure A9981575903721
其他特别令人感兴趣的化合物包括表3-3、3-4、3-5和3-6化合物：
          表3-3
Figure A9981575903722
 R2 R5 R12
4-哌啶基 甲基 间-或对-氟
4-哌啶基 乙基 间-或对-氟
4-哌啶基 氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 甲氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 二甲基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 乙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 二乙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 丙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 二丙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 羟基乙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氟
4-哌啶基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氟
4-哌啶基 甲基 间-或对-氯
4-哌啶基 乙基 间-或对-氯
4-哌啶基 氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 甲氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 二甲基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 乙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 二乙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 丙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 二丙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 羟基乙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氯
4-哌啶基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氯
4-哌啶基 甲基 间-或对-甲基
4-哌啶基 乙基 间-或对-甲基
4-哌啶基 氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 甲氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 二甲基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 二乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 丙基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 二丙基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 羟基乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌啶基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-甲基
4-哌啶基 甲氧基乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 甲基 间-或对-氟
4-哌嗪基 乙基 间-或对-氟
4-哌嗪基 氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 甲氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 二甲基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 乙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 二乙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 丙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 二丙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 羟基乙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氟
4-哌嗪基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氟
4-哌嗪基 甲基 间-或对-氯
4-哌嗪基 乙基 间-或对-氯
4-哌嗪基 氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 甲氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 二甲基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 乙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 二乙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 丙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 二丙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 羟基乙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氯
4-哌嗪基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氯
4-哌嗪基 甲基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 乙基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 甲氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 二甲基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 二乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 丙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 二丙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 羟基乙基氨基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-甲基
4-哌嗪基 甲氧基乙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 甲基 间-或对-氟
氨基环己基 乙基 间-或对-氟
氨基环己基 氨基 间-或对-氟
氨基环己基 甲氨基 间-或对-氟
氨基环己基 二甲基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 乙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 二乙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 丙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 二丙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 羟基乙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氟
氨基环己基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氟
氨基环己基 甲基 间-或对-氯
氨基环己基 乙基 间-或对-氯
氨基环己基 氨基 间-或对-氯
氨基环己基 甲氨基 间-或对-氯
氨基环己基 二甲基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 乙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 二乙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 丙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 二丙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 羟基乙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-氯
氨基环己基 甲氧基乙基氨基 间-或对-氯
氨基环己基 甲基 间-或对-甲基
氨基环己基 乙基 间-或对-甲基
氨基环己基 氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 甲氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 二甲基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 乙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 二乙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 丙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 二丙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 羟基乙基氨基 间-或对-甲基
氨基环己基 1-羟基-1，1-二甲基乙基 间-或对-甲基
氨基环己基 甲氧基乙基氨基 间-或对-甲基
其他特别令人感兴趣的化合物包括如下被修饰的表3-3化合物：(1)4-哌啶基被1-、2-或3-哌啶基置换；和/或(2)4-哌啶基、3-哌啶基、2-哌啶基或哌嗪基环在环氮原子上被甲基、乙基、异丙基、环丙基、炔丙基、苄基、羟基乙基、甲氧基乙基、或甲氧基乙酰基取代；和/或(3)1-哌啶基环在环碳原子上被甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、羟基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、或甲氧基乙酰基氨基；和/或(4)氨基环己基上的氨基被甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、甲氧基乙基氨基、或甲氧基乙酰基氨基替代；和/或(5)选自亚甲基、-S-、-O-和-NH-的连接基团将哌啶基、哌嗪基或环己基与吡唑核分隔开。
表3-4
  R3  R4 R200 R201
 4-吡啶基 4-甲基苯基 H  O
 4-吡啶基 4-甲基苯基 CH3  O
 4-嘧啶基 4-甲基苯基 H  O
 4-嘧啶基 4-甲基苯基 CH3  O
 4-吡啶基 4-甲基苯基 H  S
 4-吡啶基 4-甲基苯基 CH3  S
 4-嘧啶基 4-甲基苯基 H  S
 4-嘧啶基 4-甲基苯基 CH3  S
 4-吡啶基 3-甲基苯基 H  O
 4-吡啶基 3-甲基苯基 CH3  O
 4-嘧啶基 3-甲基苯基 H  O
 4-嘧啶基 3-甲基苯基 CH3  O
 4-吡啶基 3-甲基苯基 H  S
 4-吡啶基 3-甲基苯基 CH3  S
 4-嘧啶基 3-甲基苯基 H  S
 4-嘧啶基 3-甲基苯基 CH3  S
表3-5
Figure A9981575903762
 R4 n  X
 4-氯苯基 1  S
 4-氯苯基 2  SO
 4-氯苯基 2  SO2
 4-氯苯基 2  CH2
 4-氯苯基 2  CHCH3
 4-氯苯基 2  CHOH
 4-氯苯基 1  CH2
 4-氯芐基 2  NCH3
 2-氯苯基 2  NCH3
 3，4-亚甲基二氧苯基 2  NCH3
 环己基 2  NCH3
 2-噻吩基 2  NCH3
 5-氯-2-噻吩基 2  NCH3
 4-丙炔基苯基 2  NCH3
 4-甲基磺酸基(sulfoxyl)苯基 2  NCH3
 4-甲基磺酰基苯基 2  NCH3
 2-(1-甲基-5-氯)吲哚基 2  NCH3
表3-6
Figure A9981575903772
生物测定p38激酶测定克隆人p38a：
使用从人单核细胞系THP.1分离的RNA，通过PCR-扩增获得人p38a cDNA的编码区域。如下所述由总RNA合成第一条cDNA链：在10μl反应中，通过在70℃加热10分钟，然后在冰上放置2分钟来将2μg RNA退火到100ng无规六聚体引物上。然后通过加入1μl RNAsin(Promega，Madison WI)、2μl 50mM dNTP′s、4μl 5×缓冲液、2μl 100mM DTT和1μl(200 U)Superscript IITM AMV逆转录酶来合成cDNA。无规引物、dNTP′s和SuperscriptTM试剂购自Life-Technologies，Gaithersburg，MA。将该反应在42℃培养1小时。通过将等分试样的5μl逆转录酶反应物加到含有下述组分的100μl PCR反应物中来进行p38 cDNA扩增：80μldH2O、2μl 50mMdNTP′s、正向引物和反向引物各1μl(50pmol/pl)、10μ10×缓冲液和1μl ExpandTM聚合酶(Boehringer Mannheim)。PCR引物将Bam HI位点掺入到扩增片断的5′和3′末端上，并购自Genosys。正向和反向引物的序列分别是5′-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3′和5′-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3′。在DNA Thermal Cycler(PerkinElmer)中，通过将30循环在94℃重复1分钟、在60℃重复1分钟、和在68℃重复2分钟来进行PCR扩增。扩增后，用Wizard TM PCR prep(Promega)将过量引物和未掺入的dNTP′s从扩增片断中除去，并用Bam HI(New England Biolabs)消化。按照T.Maniatis，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd ed.(1989)中的方法，用T-4 DNA连接酶(New England Biolabs)将用Bam HI消化的片断连接到用BamHI消化的pGEX 2T质粒DNA(PharmaciaBiotech)中。按照生产商的指导说明，将该连接反应物化学转化到购自Life-Technologies的感受态大肠杆菌(E.coli)DH10B细胞内。使用WizardTM小量制备试剂盒从所得细菌菌落中分离出质粒DNA。在DNA Thermal Cycler(PerkinElmer)中用PrismTM(Applied Biosystems Inc.)测定含有适当Bam HI片断的质粒的序列。鉴定出了编码两种人p38a同种型的cDNA克隆(Lee等，Nature 372，739)。其中一个插在pGEX 2T-GST编码区域的3′末端的克隆位点中的含有p38a-2(CSBP-2)的cDNA的克隆称为pMON 35802。所获得的关于该克隆的序列是Lee等人报道的cDNA克隆的精确配对。该表达质粒使得能生成GST-p38a融合蛋白。表达人p38a：
在大肠杆菌DH10B菌株(Life Technologies，Gibco-BRL)中由质粒pMON 35802表达GST/p38a融合蛋白。将培养物在含有100mg/ml氨苄青霉素的Luria Broth(LB)中生长过夜。第二天，将10ml过夜培养物接种到500ml新鲜LB中，并在2升烧瓶内在恒定摇动条件下于37℃生长直至培养物在600nm的吸收度达到0.8为止。通过加入异丙基b-D-硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度为0.05mM来诱导融合蛋白的表达。将该培养物在室温摇动3小时，通过离心收获细胞。将细胞团冷冻贮存直至进行蛋白纯化。纯化p38激酶-α：
除非另外指出，否则所有化学品都是购自Sigma Chemical Co.。将20g从5只1L摇瓶发酵物中收集的大肠杆菌细胞团重悬在PBS(140mM NaCl，2.7mMKCl，10mM Na2HPO4，1.8mM KH2PO4，pH7.3)中至200ml。用2M DTT将该细胞悬浮液调节至5mM DTT，然后平均分配在5个50ml Falcon圆锥形管中。用1cm探针将细胞在冰上超声(Ultrasonics model W375)处理，超声3次，每次1分钟(脉冲式)。通过离心(12,000×g，15分钟)除去溶解的细胞物，将澄清的上清液施加到谷胱甘肽-琼脂糖树脂(Pharmacia)上。谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱：
将12ml 50％谷胱甘肽-琼脂糖-PBS悬浮液加到200ml澄清的上清液中，并在室温分批培养30分钟。通过离心(600×g，5分钟)收集树脂，并依次用2×150mlPBS/1％Triton X-100、4×40ml PBS洗涤。为了从GST-p38融合蛋白中裂解出p38激酶，将谷胱甘肽-琼脂糖树脂重悬在含有250单位凝血酶蛋白酶(Pharmacia，比活性＞7500单位/mg)的6ml PBS中，并在室温轻微混合4小时。通过离心(600×g，5分钟)除去谷胱甘肽-琼脂糖树脂，并用2×6ml PBS洗涤。合并PBS洗涤级分和含有p38激酶蛋白的消化上清液，并调节至0.3mM PMSF。Mono Q阴离子交换色谱：
通过FPLC-阴离子交换色谱进一步纯化用凝血酶裂解的p38激酶。用缓冲液A(25mM HEPES，pH7.5，25mM β-甘油磷酸酯，2mM DTT，5％甘油)将凝血酶裂解样本稀释2倍，并注射到用缓冲液A平衡过的Mono Q HR 10/10(Pharmacia)阴离子交换柱上。用160ml 0.1M-0.6M NaCl/缓冲液A对该柱进行梯度洗脱(流速为2ml/分钟)。收集在200mM NaCl洗脱的p38激酶峰，并用Filtron 10浓缩器(FiltronCorp.)浓缩至3-4ml。Sephacryl S100凝胶过滤色谱：
通过凝胶过滤色谱(用缓冲液B(50mM HEPES，pH7.5，50mM NaCl，2mMDTT，5％甘油)平衡的Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100柱)纯化浓缩的MonoQ-p38激酶纯化样本。用缓冲液B以0.5ml/分钟的流速洗脱蛋白，在280nm测定蛋白的吸收度。合并含有p38激酶的级分(通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测)的级分，并在-80℃冷冻。纯化蛋白的一般收率是：从5L大肠杆菌摇瓶发酵物获得35mgp38激酶。体外测定
采用两个体外测定法评价化合物抑制p38激酶-α的能力。在第一个方法中，在γ32P-ATP(32P-ATP)存在下，活化的人p38激酶-α将生物素化的底物PHAS-I(磷酸化的热和酸稳定蛋白-胰岛素诱导的)磷酸化。在测定前，将PHAS-I生物素化，并提供捕获在测定期间被磷酸化的底物的工具。通过MKK6活化p38激酶。在浓度为100μM-0.001μM的10倍系列稀释物(用1％DMSO)中测定化合物。以一式三份的方式对每一浓度的抑制剂进行测定。
所有反应都是在96孔聚丙烯平板中进行。每一反应孔含有25mM HEPES pH7.5、10mM乙酸镁、和50μM未标记的ATP。在该测定中，需要激活p38激酶来获得足够强的信号。每50μl反应体积使用1-2μg生物素化的PHAS-I，终浓度为1.5μM。每50μl反应体积使用1μg活化的人p38激酶-α，这意味着其终浓度为0.3μM。将PHAS-I磷酸化后使用γ32P-ATP。32P-ATP的比活性为3000Ci/mmol，并且每50μl反应体积使用1.2μCi。反应在30℃进行1小时或过夜。
培养后，将20μl反应混合物转移到用磷酸盐缓冲盐水预润湿的包被有高容量链霉抗生物素蛋白的滤板(SAM-链霉抗生物素蛋白-基质，Promega)中。将转移的反应混合物与Promega板的链霉抗生物素蛋白膜接触1-2分钟。捕获掺有32P-ATP的生物素化的PHAS-I后，将各孔依次用2M NaCl洗涤3次，用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤3次，用蒸馏水洗涤3次，和用95％乙醇洗涤1次来除去未掺入的32P-ATP。将滤板风干，加入20μl闪烁体。将该滤板密封并计数。所得结果如表4所示。
采用第二个方法，该方法是基于在33P-ATP存在下p38激酶-α诱导的EGFRP(表皮生长因子受体肽，一21mer)的磷酸化。在浓度为100μM-0.001μM的10倍系列稀释物(用10％DMSO)中测定化合物。以一式三份的方式测定每一浓度的抑制剂。在25mM Hepes pH7.5、10mM乙酸镁、4％甘油、0.4％牛血清白蛋白、0.4mM DTT、50μM未标记的ATP、25μg EGFRP(200M)、和0.05 uCiγ32P-ATP存在下，在50μl反应体积中测定化合物。通过加入0.09μg活化且纯化的人GST-p38激酶-α来启动反应。在50μM ATP存在下用GST-MKK6(5∶1，p38：MKK6)于30℃活化1小时。在室温培养60分钟后，通过加入在900mM甲酸钠缓冲液中的150μlAG 1×8树脂(pH3.0，1体积树脂对2体积缓冲液)来中止反应。采用吸移方式将该混合物混合3次，并让树脂沉降。将总共50μl体积的头部澄清溶液从反应孔转移到Microlite-2板中。然后向Microlite板的各孔中加入150μl Microscint 40，将平板密封，混合并计数。
表4实施例      p38激酶IC50(M)1               4.62               1.58               ＜0.116              3.823              1.525              2.626              0.728              0.333    2.534    8.036    12.138    0.839    1.140    1.342    0.343    ＜0.144    ＜0.145    ＜0.146    ＜0.147    3.248    1.850    2.351    ＜0.152    0.153    0.954    0.755    6.4143   ＜0.1144TNF细胞测定分离人外周血液单核细胞的方法：
采集人全血，置于含有EDTA作为抗凝血剂的Vacutainer管中。在15ml园底离心管中将血样(7ml)小心地铺在5ml PMN细胞分离培养基(Robbins Scientific)上。将样本在旋转筒中于室温以450-500×g的转速离心30-35分钟。离心后，取出顶部细胞带，并用PBS w/o钙或镁洗涤3次。将细胞在室温以400×g的转速离心10分钟。将细胞以2百万个细胞/ml的浓度重悬在Macrophage Serum FreeMedium(Gibco BRL)中。LPS刺激人PBMs：
将PBM细胞(0.1ml，2百万/ml)与0.1ml化合物(10-0.41μM，终浓度)在平底96孔微量滴定板中一起培养1小时。先将化合物溶于DMSO中，然后在TCM中稀释至终浓度为0.1％DMSO。加入0.010ml LPS(Calbiochem，20ng/ml，终浓度)。将该培养物在37℃培养过夜。取出上清液，并通过用于测定TNF-a和IL1-b的ELISA进行测定。使用MTS分析存活力。收集0.1ml上清液，将0.020ml MTS加到剩余0.1ml细胞中。将细胞在37℃培养2-4小时，然后在490-650nM测定O.D.。维持和分化U937人组织细胞淋巴瘤细胞系：
在含有10％胎牛血清、100IU/ml青霉素、100Hg/ml链霉素、和2mM谷酰胺的RPMI 1640(Gibco)中繁殖U937细胞(ATCC)。通过与20ng/ml佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma)培养24小时来诱导在100ml培养基中的5百万个细胞的终末单核细胞分化。通过离心(200×g，5分钟)并重悬在100ml新鲜培养基中来洗涤细胞。24-48小时后，收获细胞，离心，并以2百万个细胞/ml的浓度重悬在培养基中。LPS刺激由U937细胞生成的TNF：
将U937细胞(0.1ml，2百万/ml)与0.1ml化合物(0.004-50μM，终浓度)在平底96孔微量滴定板中一起培养1小时。将化合物在DMSO中制成10mM贮备液，并在培养基中稀释，使细胞测定中的DMSO终浓度为0.1％。然后加入0.02ml LPS(大肠杆菌，100ng/ml终浓度)。在37℃培养4小时后，通过ELISA定量测定培养基中释放的TNF-α的量。抑制效力以IC50(μM)表示。这些TNF细胞测定的结果如表5所示。TNF抑制：人全血测定
将获得的人外周血样置于肝素化管中。向96孔u-底平板的各孔中加入190μl等分试样的血液。将在10μl进行过系列稀释以提供25、5、1和0.25μM终浓度的等分试样中的化合物或对照载体(含有二甲亚砜和乙醇的磷酸盐缓冲盐水)加到血样中。二甲亚砜和乙醇的终浓度分别为0.1％和1.5％。在37℃培养1小时后，加入在磷酸盐缓冲液中的10mL脂多糖(Salmonella typhosa，Sigma)，获得的终浓度为10mg/mL。在37℃培养4-5小时后，收集上清液，在1∶10或1∶20稀释液中通过ELISA测定TNF。
表5实施例
    人PBM测定    U937 细胞测定
    IC50(μM)    IC50  ((μM)1        0.52        1.6       0.5784        0.1       0.2225                  0.2747        0.2       0.2018        ＜0.19        0.410       0.7       1.68712       8.513       4.814       1.217       1.119       0.3       0.48420                 1.08921                 0.07722       3.224       8.226       ＜0.1     0.02927       2.728       0.129       2.230       2.631       0.8       1.05332                 2.69633       0.434       0.535       0.736       1.437       1.5       0.09938       0.2       0.20839       0.7       0.24440       0.441       1.042       0.743       ＜0.1     0.24344       0.4       0.47745       0.1       0.0446                 0.32947                 2.35948       2.2       0.52249       6.850       0.951                 0.07454       0.2       0.1355       ＜0.1     0.228143                 0.301大鼠测定
还用基于用LPS刺激大鼠的模型测定本发明化合物阻断TNF生成的效力。在该模型中使用雄性Harlen Lewis大鼠[Sprague Dawley Co.]。每一大鼠重大约300g，并在测试前禁食过夜。一般是在LPS刺激前1-24小时通过管饲法口服(在少数情况下也可以使用腹膜内、皮下和静脉内给药)施用化合物。经由尾静脉给大鼠静脉内施用30μg/kg LPS[salmonella typhosa，Sigma Co.]。LPS刺激后1小时，通过心脏穿刺采集血液。将血清样本于-20℃贮存直至通过酶联免疫吸附测定(＂ELISA＂)[Biosource]进行定量分析。Perretti，M.，等人，Br.J.Pharmacol.(1993)，110，868-874中对该测定作了详细描述，该文献引入本发明以作参考。小鼠测定LPS-诱导的TNF-α生成的小鼠模型：
在10-12周大小的BALB/c雌性小鼠中，通过尾静脉注射在0.2ml盐水中的100ng脂多糖(得自S.Typhosa)来诱导TNF-α生成。1小时后，从小鼠的后眶静脉窦采集血液，并通过ELISA定量测定TNF在血凝产生的血清中的浓度。注射LPS一小时后，血清TNF峰值水平一般为2-6ng/ml。
在注射LPS前1或6小时，通过管饲法口服施用测试化合物，其中测试化合物是作为在含有0.5％甲基纤维素和0.025％吐温20的0.2ml水中的悬浮液施用的。1小时方案是评价在Cmax血浆水平上的化合物效力，6小时方案是评价化合物作用时限。在每一时间点测定的效力是以相对于仅接受载体的LPS注射小鼠，血清TNF的抑制百分数表示的。
使用上述测定所获得的其它结果列在下表6中。p38测定和U937细胞测定结果以IC50(μm)表示。小鼠-LPS测定结果以抑制百分数表示。
表6
  实施例    p381   p382   U937   mLPS   mLPS     mLPS
    8h  6h剂量  1h，30mpk
  A-212    0.49    0.74 0.0967     20     10     93
  A-208   0.104   0.049 0.1896     98     30     97
  A-227    0.06     96
  A-228    0.76   0.339 0.4173     32     30     92
  A-229     1.4 0.4622     76     91
  A-230    0.42   0.178     96
  A-231   0.174 0.3225     86     30     94
  A-232   0.048     96
  A-233   0.044     53
  A-234   0.103
  A-235   0.104     56
  A-236   0.237     94
  A-237   0.093  0.087     60
  A-238   0.177 0.4016
  A-239   0.034     51     30     87
  A-240   0.961     78     30     85
  A-241   0.338     79     30     87
  A-242   0.047     95     30     87
  A-243   0.729     82
  A-244   0.099
  A-245  ＜.001 0.0337     65
  A-246   0.403   0.592 0.4952
  A-247  ＜0.01  0.166
  A-249   0.432     73     30     86
  A-250   2.873
  A-251   0.637     32     87
  A-252   0.774  1.197     48     30     75
  A-253  ＜.001 0.0044     61
  A-254   0.081 0.1411
  A-215    2.34 0.2976     38     30     80
  A-256   0.813 0.4562
  A-257   1.081   ＜.01 0.5167
  A-213    0.22     57
  A-258    0.48 1.2083     68
  A-259    0.17 0.7574     62
  A-210    0.16 0.1983     85     30     93
  A-260    0.23 1.2821     47     30     79
  A-214    0.06 1.4006     70
  A-261   0.008 0.2542     48     30     92
  A-216   0.018 1.8287     27     30     91
  A-262   ＜0.1 0.3267     45
  A-263  ＜0.01   ＜0.1 0.5434     49
  实施例 p381   p382 U937   mLPS   mLPS     mLP
  8h  6h剂量  1h，30mpk
  A-264 0.2594     61
  A-265   ＜0.1 0.6016     32
  A-266 0.5393      0
  A-267    0.43 2.6681     80
  A-268  ＜0.01 0.0074     11
  A-217  0.697 0.3486      9
  A-269 ＞10uM     51
  A-270   0.015 0.3466     53
  A-271   0.216 4.2144     68
  A-272  0.073  0.583     -8
  A-273   6.98   ＞10     43
  A-274  ＜0.1   0.92     21     30
A-275  10.14 ＞10
  A-276  0.176   0.45    -24     30
  A-277  0.026     33     30
  A-278  0.285    2.3     62     30
  A-279  0.005    0.7     64     30
  A-280  0.134     15     30
  A-281  0.053     22     30
  A-218  0.044     18     30
  A-282  0.045 0.0973     30     30
  A-283  ＜0.1 0.7998    -20     30
  A-284   0.98 0.5088     -1
  A-285  ＜0.1 0.1795     11     30
  A-286  0.057   0.09     29     30
  A-287  0.041   0.27    -24     30
  A-288  0.017    0.3     40     30
  A-289  ＜0.1   0.14     44     30
  A-290 6.0191      4     30
  A-291  0.388 1.1309     36     30
  A-292   1.15   ＞10
  A-293   0.73
  A-294  0.015    0.5     61     30
  A-295   7.66   ＞10     94     30
  A-296     26
  A-297   0.52   0.17     89     30
1 p38α根据PHAS-I测定法的体外测定结果2p38 α根据EGFRP测定法的体外测定结果在小鼠中诱导和测定胶原诱导的关节炎：
按照J.M.Stuart在Collagen Autoimmune Arthritis，Annual Rev.Immunol.2：199(1984)中提出的方法在小鼠中诱导关节炎，该文献引入本发明以作参考。具体来说，如下所述在8-12周大小的DBA/1雄性小鼠中诱导关节炎：在第0天，在尾底注射在完全弗氏佐剂(Sigma)中的50μg chick II型胶原(CII)(得自Dr.MarieGriffiths.Univ.ofUtah，Salt Lake City，UT)。注射体积为100μl。在第21天，用在完全弗氏佐剂中(体积为100μl)的50μgCII加强对小鼠的刺激。每周评价数次小鼠的关节炎症状。将爪子呈红色或者肿胀的任何小鼠视为患关节炎。依据Wooley等人在Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice：Factors InfluencingDisease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control.，Trans.Proc.，15：180(1983)中提出的方法给患关节炎的爪子打分。对于每只爪子，用1-3的分数给严重程度打分(最高分数12/小鼠)。在足趾或爪子上表现出任何红色或肿胀的小鼠计为1分。整只爪子发生严重肿胀或变形计为2分。关节僵硬计为3分。对小鼠评价8周。每组使用8-10只小鼠。配制和施用化合物：
对于在具有胶原诱导关节炎的小鼠中测定的化合物，将其配制成在0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，MO)，0.025％吐温20(Sigma)中的悬浮液。通过管饲法以0.1ml b.i.d的体积施用该化合物悬浮液。注射胶原后20天开始给药，并继续直至在第56天最后一次评价。如上所述给患关节炎的爪子打分。测定结果如表7所示。
    表7化合物    ％关节炎抑制A-210      58.5@15mpkA-172      49.3@100mpkA-189      51.6@30mpkA-208      97.5@60mpkA-208      75.0@60mpk
使用上述测定获得的所选化合物的其它结果列在下述表8、9和10中：
表8
实施例     大鼠LPS测定％抑制(剂量mg/kg) TNF抑制一人全血测定(μM) p38α激酶测定IC50μM(％DMSO)
A-313，Step1     1.34(1)
A-313，Step3     96.0(20.0)     0.12    0.036(1)0.37(10)
A-314，Step1     0.85(1)0.37(10)
A-314，Step2     0   (1.0)53.0(5.0)85.0(20.0)     0.47    0.032(10)
    A-315     1.75    0.049  (10)
    A-317   58.0  (3.0)10.0  (3.0)69.0  (10.0)     0.45     0.07  (10)0.11  (10)
    A-318   54.0  (3.0)     0.167     0.29  (1)0.58  (10)0.37  (10)0.6  (10)
    A-319   62.0  (3.0)     ＞25.0     6.06  (1)0.13  (10)
    A-320   1.0   (3.0)     0.27  (1)0.05  (10)0.15  (10)
    A-321(dihydrate)     ＞25.0     0.77  (1)
    A-321(monosodiumsaltdihydrate)   14.0  (3.0)
    A-322   51.5  (3.0)     4.2      0.15  (10)0.25  (10)
    A-323   40.0  (30.0)54.0  (30.0)      0.39  (10)
    A-324   44.0  (3.0)      0.08  (10)
    A-325   25.0  (3.0)11.0  (30.0)     0.057     0.021  (1)＜0.1  (10)
    A-326      0  (10.0)     ＞25.0      0.97  (10)
    A-327   83.0  (20.0)     0.18      0.15  (10)
    A-328     0.012  (1)
    A-331   13.0  (20.0)     ＞100  (1)0.64  (10)
    A-332   33.0  (1.0)26.0  (3.0)25.0  (5.0)-85.0(10.0)     0.45      0.04  (1)0.04  (10)0.015  (10)＜0.1  (10)
    A-333   69.0  (5.0)     0.585     0.052  (10)
    A-334   95.0  (20.0)57.0  (5.0)36.0  (1.0)     0.22      0.07  (10)
    A-335     ＞25.0      89.9  (10)
    A-336      1.16  (10)
    A-337     ＞25.0      1.35  (10)
    A-338     0.059     0.018  (10)
    A-339     0.056     0.052  (10)
    A-342   98.0  (20.0)     0.31     0.012  (10)
    A-343   96.0  (20.0)     0.016  (10)
表9
实施例   大鼠LPS测定％抑制(剂量mg/kg) TNF抑制一人全血测定(μM) p38α激酶测定IC50μM(％DMSO)
    A-350     65  (20)
    A-351      0  (20)     0.49     0.27
    A-352     36  (20)     9.8     0.13
    A-353     49  (20)     5.3     0.037
    A-354      0  (20)     25     0.22
    A-355      0  (20)     0.095     0.05
    A-356     73  (20)     5.3     ＜0.01
    A-357     74  (20)     0.25     0.12
    A-358     71  (20)     4     0.23
    A-359     70  (20)     1     0.3
    A-360     95  (20)14  (5)0  (1)     0.5     0.06
    A-361      9  (20)     1
    A-362      0  (20)     5.5     0.69
    A-363      6  (20)     25     1.5
    A-364     79  (20)     0.255     0.49
    A-365     95  (20)50  (5)12  (1)     0.057     0.032
    A-366     92  (20)DR：6  (1)45  (5)97  (20)     0.29     0.0410.060.04
    A-368     88  (20)DR：28  (1)41  (5)97  (20)     0.66     0.042
    A-369     94  (20)52  (5)     0.84     0.0190.0110.0027
    A-370     90  (20)46  (5)     1.92     0.16
    A-371     52  (20)     25     7.9
    A-372     56  (20)     21     0.53
    A-374     88  (20)0  (5)3  (1)     0.31     0.38
    A-375     43  (20)     28％     2.3
A-376 24  (20) 1 0.032
    A-377     84  (20)DR：32  (1)67  (5)96  (20)     0.67     0.0040.0019
    A-378     73  (10)     49％     6.2
    A-379     61  (10)     44％     0.19
    A-380     85  (30)62  (10)33  (3)     32％     0.85
    A-385     0.181.25
    A-386     91  (20)     0.16     0.016
    A-387     83  (20)     0.11     0.005
    A-388     97  (20)67  (5)     0.34     0.21
表10
实施例     大鼠LPS测定％抑制(mg/kg@4.0小时) TNF抑制一人全血测定(μM)   p38a激酶测定IC50(μM)(10％DMSO；@1.0小时)
  A-389，Step4     55.0  (5.0)94.0  (20.0)     0.16
  A-389，Step1     1.72
    A-390     ＞25.0     15.1
    A-391   53.0  (20.0)     ＞25.0     4.83
    A-392     29.7
    A-393     2.32
    A-394     9.11
    A-395     ＞100
    A-397     30.0
    A-398     ＞25.0     45.6
    A-399     22.9
    A-400     ＞25.0     4.77
    A-401     21.2
    A-402     28.9
    A-403     ＞25.0     4.89
    A-404     ＞25.0     4.13
    A-405     ＞25.0     4.85
    A-406     ＞25.0     7.24
    A-407     21.0  (5.0)82.0  (20.0)     3.86     0.18
    A-408     20.0  (5.0)49.0  (20.0)     11.7     5.59
    A-409     41.0  (5.0)89.0  (20.0)     5.27     0.21
    A-410     11.0  (5.0)0  (20.0)     0.21
    A-411     40.0  (5.0)0  (20.0)     3.37
    A-412        0  (5.0)0  (20.0)     2.15
    A-413     45.0  (5.0)85.0  (20.0)     6.51     0.91
    A-414      3.0  (5.0)14.0  (20.0)     11.2     9.51
    A-415     17.0  (5.0)84.0  (84.0)     0.51
    A-416     5.07     0.041
    A-417     40.0  (5.0)70.0  (20.0)     12.0     0.19
    A-418     0.12
    A-419     24.0  (5.0)58.0  (10.0)     1.31
    A-420     47.0  (5.0)91.0  (20.0)     0.32
    A-427     56.0  (5.0)77.0  (20.0)     24.1     0.19
    A-428     0.68     0.4
    A-429     56.3
    A-430     ＞100
    A-434     5.84
    A-435     10.0  (1.0)0  (5.0)14.0  (20.0)     ＞25.0     0.35
    A-436     4.61     2.81
    A-437     ＞25.0     7.76
    A-438     49.0  (20.0)     ＞25.0     0.56
    A-439     58.0  (5.0)93.0  (20.0)     5.63     0.15
    A-440
    A-441     14.0  (5.0)62.0  (20.0)     ＞25.0     1.21
    A-442     51.0  (1.0)56.0  (5.0)92.0  (20.0)     0.16     0.022
    A-443     4.89     0.47
    A-444     6.99
    A-445     ＞25.0     1.08
    A-446     3.38     0.9
    A-447     ＞25.0     0.77
    A-448     73.0  (5.0)97.0  (20.0)     0.12     0.084
    A-449     59.0
    A-450     ＞100
    A-451     15.0     0.078
    A-452     0.24     2.87
    A-454     8.41
    A-453     10.2
    A-455     12.9
    A-456     36.0  (1.0)48.0  (5.0)53.0  (20.0)     0.98     0.12
    A-457     ＞25.0     0.4
    A-458     ＞25.0     8.7
    A-459        0  (1.0)54.0  (5.0)80.0  (20.0)     0.26     0.027
  A-459(salt)     0.28     0.1
    A-460     8.91     1.84
    A-461     30.6
    A-462     ＞25.0     1.66
    A-463     ＞25.0     1.66
    A-464     ＞100
    A-465     ＞100
    A-466     20.1
    A-467     21.4
    A-468     46.0  (1.0)50.0  (5.0)94.0  (20.0)     0.3
    A-469     51.0  (5.0)68.0  (20.0)     7.17     0.095
    A-470     10.4
    A-471     4.92
    A-472     ＞25.0     0.39
    A-473     58.0  (20.0)     0.56     0.17
    A-474     59.0  (20.0)     1.47     0.11
    A-475     5.11     0.28
    A-476     35.0  (20.0)     0.97     1.01
    A-477     0.34
    A-478     0.49     0.18
    A-479     2.97     0.072
    A-480     0.16     0.11
    A-481     ＞25.0     0.2
    A-482     15.0  (20.0)     0.69     1.62
    A-483     0.51     0.3
含有本发明活性化合物与一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“载体”)、以及如果需要的话其它活性组分的药物组合物也包括在本发明范围内。本发明活性化合物可通过任意合适的途径给药，优选以适于给药途径的药物组合物的形式、以治疗所需的有效剂量给药。本发明活性化合物和组合物可例如口服、血管内(IV)、腹膜内、皮下、肌内(IM)或局部给药。对于口服给药，药物组合物可以呈例如片剂、硬或软胶囊、锭剂、可分配粉剂、悬浮剂或溶液剂的形式。药物组合物优选制成含有特定量活性组分的剂量单位的形式。这种剂量单位的实例是片剂或胶囊。活性组分也可以作为其中使用例如盐水、葡萄糖或水作为合适载体的组合物通过注射(IV、IM、皮下或喷射)给药。如果需要的话，可用合适的酸、碱、或缓冲剂调节本发明组合物的pH。组合物中还可以含有合适的增量剂、分散剂、润湿剂或悬浮剂，包括甘露糖醇和PEG 400。合适的非胃肠道给药用组合物还可以包含配制成无菌固体的化合物，包括在注射瓶中的冷冻干燥粉末。可在注射前加入水溶液将化合物溶解。在用本发明化合物和/或组合物治疗病症时，治疗活性化合物的给药量和剂量方案取决于多种因素，包括治疗对象的年龄、体重、性别、体格状况、炎症或炎症相关病症的严重程度、给药途径和频率、以及所用的特定化合物，因此可在很大的范围内变化。本发明药物组合物可含有约0.1-1000mg、优选约7.0-350mg活性组分。约0.01-100mg/kg体重、优选约0.1-约50mg/kg体重、最优选约0.5-30mg/kg体重的日剂量可能是适当的。日剂量每天可分1-4次给药。在治疗皮肤病时，优选将本发明化合物的局部给药制剂涂在患病区域，每天涂敷2-4次。在治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤的病症时，优选将制剂作为含有总共例如0.075-30％w/w、优选0.2-20％w/w、最优选0.4-15％w/w活性组分的局部用凝胶剂、喷雾剂、软膏剂或霜剂、或栓剂来施用。当配制成软膏剂时，可将活性组分与石蜡或水可混溶软膏基质进行配制。或者，可将活性组分配制成具有水包油型霜剂基质的霜剂。如果需要的话，霜剂基质的水相可包括例如至少30％w/w多元醇例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇、和它们的混合物。有利起见，局部用制剂可包含能促进活性组分穿过皮肤或其它患病区域而吸收或渗透的化合物。这种透皮促进剂的实例包括二甲亚砜以及有关类似物。本发明化合物还可通过透皮装置给药。优选用贮药库型或多孔膜型或固体基质型贴剂进行局部给药。对于每一类型贴剂，活性剂都能持续地从贮药库或微胶囊中经由膜进入与治疗对象的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透的粘合剂内。如果活性剂是透过皮肤吸收的，则活性剂以可控且预定方式施用给治疗对象。对于微胶囊，包封剂也可以起膜的作用。透皮贴剂可包含在具有粘合系统的合适溶剂系统中的化合物，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴剂。本发明乳剂的油相可通过已知方式由已知组分组成。虽然油相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油的混合物。优选包含亲水乳化剂和起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选既包含脂肪又包含油。乳化剂与或不与稳定剂组成乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起组成乳化软膏基质，软膏基质形成霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯、和十二烷基硫酸钠等。对于制剂，合适的油或脂肪是根据所需化妆特性来选择的，因为本发明活性化合物在大多数可能用于药物乳剂中的油中的溶解度非常低。因此，霜剂优选是非油腻、非染色和可洗产品，并具有适当稠度以防止从管或其它容器中漏出。可使用直链或支链一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯、或支链酯的混合物。根据所需特性，它们可单独使用或联合使用。或者，可使用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。适于对眼睛局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在适于该活性组分的载体、尤其是含水溶剂中。这种制剂优选存在浓度为0.5-20％、有利地0.5-10％、特别是约1.5％w/w的抗炎活性组分。对于治疗应用，通常将本发明活性化合物与适于指定给药途径的一种或多种辅料进行常规组合。如果是口服给药，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合，然后制成便于给药的片剂或胶囊。这样的片剂或胶囊可含有控释制剂，例如这种控释制剂是将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中而制得的。非胃肠道给药制剂可呈水或非水等渗无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可由具有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制得。可将活性化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、和/或各种缓冲剂中。其它辅料和给药方式是药物领域众所周知的。
本文提及的所有专利文献都引入本发明以作参考。
虽然已经用具体实施方案描述了本发明，但是这些方案的详述不是对本发明的限制。用于制备B-i、B-ii、和B-iii的化合物的平行组合合成
反应方案B-描述了用于制备实施例B-0001-B-1574化合物的平行组合反应集合(blocks)，并且通过类似方法可制备实施例B-1575-B-2269化合物。在多室反应集合中进行平行反应。代表性反应集合能进行48个平行反应，其中在每一反应容器B1中任选制备独立的化合物。每一反应容器B1由聚丙烯或派热克斯玻璃制成，并含有朝着容器底部的玻璃料B2。每一反应容器都通过leur锁附着体或螺纹连接体连接在反应集合阀装配板B3上。通过控制leur锁位置或通过打开或关闭位于阀门装配板行内的杠杆B5而将每一容器阀B4打开或关闭。任选通过将阀门保持在打开位置，并通过控制流经入口阀门B6的惰性气体来控制阀门装配板下方的反压来使溶液排出或者保持在容器玻璃料上面。通过在夹套温控摇动器中培育来进行在这些反应集合中实施的平行反应。通过将热转移液体流经gn反应集合外罩B7接触的夹套铝板来实行反应室的温度控制。通过将垂直放置的反应集合垂直摇动或者通过将在侧面倾斜放置的反应集合侧向摇动来进行混合。
在反应期间或者在反应结束时，任选向各反应器中加入官能化树脂。这些官能化树脂能快速纯化各反应容器中的产物。通过打开真空阀门B8将各反应集合装置真空过滤，这使得纯化产物与螯合有非产物物质的树脂分离开。阀门B8位于反应集合室B10的底部，B10放置着四分收集瓶固定架B11。在独立收集瓶B9中获得了作为滤液的所需产物。将溶剂从这些收集瓶中除去，获得了所需产物。
Figure A9981575903961
反应方案B-2表示的是，在从装有玻璃料的容器B1中过滤到收集瓶B9内之前，使用不同的官能化树脂来纯化反应容器产物B22。所述官能化树脂起下述作用：1)作为树脂结合试剂B12，其生成树脂结合试剂副产物B13；2)分别作为过量液相反应物B16或B17的螯合剂B14或B15。液相反应物B16或B17含有内在反应性官能团-rf1和-rf2，这两个官能团使得它们能被连接在树脂B14和B15上的互补反应性官能团-Crf1和-Crf2化学选择性地螯合；3)作为液相副产物B19的螯合剂B18。副产物B19含有分子识别官能团-mr2，其使得该副产物能被连接在树脂B18上的互补官能团-Cmr2化学选择性地螯合；4)用于生成反应中止树脂B21的反应中止树脂B20。树脂B20含有介导产物B22的反应中止(例如质子转移)以形成所需可分离形式的产物B22的的官能团-Q。通过进行反应中止，树脂B20转化成树脂B21，其中-q代表树脂B21上的用尽官能团；5)化学标记试剂B24及其相应的试剂副产物B25的螯合剂B23。可溶性试剂B24含有双官能化学基团-tag，该基团在反应条件下是惰性的，但是可用于在反应后使B24被连接在树脂B23上的互补官能团-Ctag螯合。此外，在反应过程中形成的可溶性试剂副产物B25含有相同化学官能团，因此也能使其被树脂B23螯合。此外，一些反应物B16、特别是空间位阻的反应物和/或缺电子亲核试剂含有难以被螯合的官能团(在这种情况下rf1是难以被螯合的官能团)。这些难以被螫合反应物B16可通过与螯合性赋予试剂B26反应而在原位转化成更易于被螯合的物质B27。B26含有高反应性互补官能团Crf1，该官能团与B16反应以在原位生成B27。包含在B26内的双官能团分子识别官能团mr也存在于在原位衍生的B27中。B26和B27都被连接在树脂B28上的互补分子识别官能团螯合。类似地，有些反应包含难以被螯合的副产物B19，其中的分子识别官能团mr2不能介导连接在树脂B18上的互补官能团与B19的直接螯合。同样使用双官能螯合性赋予试剂B29，以将B19转化成更易于被螯合的物质B30。存在于B30中的被给予的分子识别官能团mr易于被连接在树脂B31上的互补官能团Cmr螯合。在某些反应中，同时使用多个螯合树脂来进行反应纯化。甚至可以同时使用含有不相容(互斥反应)官能团树脂，因为这些树脂以比树脂交叉中和更快的速度从溶液相中清除互补官能化的溶液相反应物、试剂或副产物。同样，含有互斥反应或中和反应中止官能团的树脂能以比树脂交叉中和更快的速度中止溶液相反应物、产物或副产物的反应。
反应方案B3描述的是用于制备实施例B0001-Bxxxx化合物的模块化自动实验室环境。在工作站#1(自动化学制备站)，称量在自动实验室中使用的化学品，然后溶解或悬浮在溶剂中。因此，在其它自动工作站制备已知体积摩尔浓度的溶液或悬浮液。工作站#1还任选具有关于各化学品溶液的条形码标签，这样在该或其它自动工作站可通过条形码扫描读取其鉴定结果。
在工作站#2和#2DUP启动反应。工作站2DUP定义为双份工作站#2，并用于增加自动实验室内的容量。将反应集合固定在工作站#2或2DUP上。还将含有反应物、试剂、溶剂、和树脂浆液的固定架固定在工作站#2或#2DUP上。在化学信息映射存储文件的控制下，通过将反应物溶液、试剂溶液、溶剂、和/或树脂浆液转移到各固定好的反应集合容器中来开始反应。通过控制一通隔膜/氩气净化套管(多孔树脂浆液分配套管)的注射器或者可同时将物流递送到一排6个反应容器中的六通套管转移已知体积的溶液、悬浮液、或溶剂。在化学品溶液转移操作期间，可任选将反应集合和/或化学溶液固定架冷却至室温以下。通过工作站#2或#2DUPA将化学品溶液或溶剂转移后，可开始将反应集合培育，同时将反应集合固定在自动工作站上。然而，在所有体积转移完成后，优选取出反应集合，并恢复至室温。反应集合脱线转移到垂直或侧相摇动的培育器工作站#5中。
自动称量/存储工作站#3的作用是称量空收集瓶(以获得空收集瓶的皮重)以及称量含有过滤的纯化产物的收集瓶(以获得收集瓶的毛重)。在工作站#3称量完含有产物的收集瓶的重量(毛重测定)后，任选在工作站#3将收集瓶中的产物再溶于有机溶剂中。用控制固定好的一通隔膜孔/氩气清洗套管的注射器转移溶剂。按照化学信息系统的指导将每一含有产物的收集瓶配制成已知体积摩尔浓度的溶液并记录。然后将这些产物溶液固定在工作站#2或#2DUP上，以进行随后的反应步骤或者转移到工作站#7或#7DUP上进行分析。
通过将收集架固定在Savant自动溶剂蒸发工作站#4、#4DUP、或#4TRIP上来进行含有产物的收集瓶的快速溶剂蒸发，其中#4DUP和#4TRIP定义为双份和三份工作站#4以提高自动实验室内的溶剂除去能力。市售溶剂除去工作站购自Savant Company(装配有#RVT4104型蒸气捕集器和#VN100型蒸气网低温泵的#SC210A speedvac部件)。
工作站#7和#7DUP的作用是进行分析；7DUP定义为双份工作站#7以提高自动实验室内的分析能力。将含有产物的收集架固定在任一这些工作站上。然后按照化学信息系统的指导将每一含有产物的收集瓶配制成已知体积摩尔浓度的溶液并记录。如上所述，在固定收集瓶固定架之前，任选在工作站#3上进行溶解。在化学信息映射存储文件的控制下，工作站#7或#7DUP将等分试样的各产物瓶转移到独立且可鉴定的微量滴定板的孔中，以进行分析测定。
在工作站#7或#7DUP上制备一个这样的微量滴定板，以随后在自动HPLC/质谱仪工作站#8或#8DUP上使用。工作站#8DUP是双份工作站#8以提高自动实验室的分析能力。工作站#8和#8DUP是市售benchtop LC/质谱设备，其购自Hewlett Packard(连接到HP1100 MSD(G1946A)质谱仪上的model HP1100HPLC；该设备还装配着#G1322A溶剂脱气装置、model#G1312A二进制泵、model#G1316A柱加热器、和model#G1315A二极管行列检测器。HP部件与市售自动取样器架(Gilson Company&hum；215自动取样器)连接。使用工作站#8或#8DUP来测定产物纯度，并通过高效液相色谱法(HPLC)和气压化学电离(APCI)或用于测定分子量的电子喷雾质谱鉴定。
在工作站#7或#7上制备另一微量滴定板，并在市售流动探针Varian NMR分光计工作站#10(Varian Instruments流动探针NMR，300MHz，与Gilson215自动取样器连接)上使用。在该工作站#10上测定质子、13-碳、和/0或19-氟NMR光谱。
任选将其它微量滴定板固定在工作站#7或#DUP上以制备含有产物的生物测定用微量滴定板。在化学信息映射存储文件的控制下，将等分试样的含有产物的收集瓶转移到这些生物测定微量滴定板中。通过化学信息系统记录每一转移产物的鉴定结果和量以供进行产物生物测定的生物工作者检索。
使用傅里叶映射(FT-IR)分光计工作站#11来分析树脂以鉴定化学连接在这些树脂上的有机官能团。这些如上所述的树脂含有用作处理和纯化包含在反应集合容器中的粗产物混合物的试剂、化学选择性螯合剂、或反应中止介质的化学官能团。该自动实验室使用购自Nicolet Instruments的市售FT-IR分光计(与用于封固和安置树脂的InspectIR显微镜连接的model#MagnaIR 560)。
    反应方案B-3
该线路转接-模块化工作站表示的是化学品固定架、反应集合、和/或收集瓶固定架从一个模块化工作站向另一模块化工作站的转移。
Figure A9981575903991
该ChemLib IT系统是在客户机桌面上运行的复合软件和在远程服务器上运行的软件。
该ChemLib IT系统是为支持和编辑在上述自动实验室中获得的数据而开发的客户机/服务器软件应用。该IT系统将化学工作者与自动合成实验室有机地结合起来，并处理该过程所产生的数据。
在服务器上运转的软件储存了自动化学设备的所有电子数据。服务器SiliconGraphics IRIX工作站v6.2，运行储存数据的数据库软件Oracle 7 v7.3.3.5.0。Oracle的TCP/IP Adapter v2.2.2.1.0和SQL*Net v2.2.2.1.0A将客户机桌面与服务器连接起来。SQL*Net是Oracle的网络接口，其使得能在客户机桌面上运行来访问在Oracles的数据库中的数据。
客户机桌面是Microsoft Windows 95。该ChemLib IT系统客户机软件是由Omnis7 v3.5和Microsoft Visual C++v5.0组成的。在客户机侧的组成在本文中称为ChemLib。ChemLib通过Oracle的PL/SQL v2.3.3.4.0与储存其数据的服务器连接。在ChemLib内的这些PL/SQL内部命令产生与Oracle的SQL*Net驱动器和TCP/IP衔接器的网络套接座连接，由此就能访问服务器上的数据。
“库”定义为复合的多个孔，每个孔限定一个化合物。ChemLib以称为Electronic Spreadsheet的模块限定库。Electronic Spreadsheet是复合的n个孔，其中含有合成在各个孔中存在的化合物所需的成分。
化学工作者开始先阅读关于化合物合成所需成分的Electronic Spreadsheet。这些成分的身份和可用性限定在ChemLib的Building Block Catalog模块中。BuildingBlock Catalog是列出在可在自动实验室中采用的所有试剂、溶剂、外围设备的目录。通过选择每一化合物所需的成分，我们可以断定各组分的用量。各成分的用量可通过其体积摩尔浓度和容量(ul)或其固体形式(mg)来确定。由此在ElectronicSpreadsheet中限定了通过其成分和每一成分用量而确定的化合物。
Electronic Spreadsheet中每一化合物的成分的装配或合成限定在ChemLib的WS Seguence模块中。Define VIS Sequence模块确定了在自动工作站进行的合成步骤和人工或从自动工作站脱机进行的所有活动。通过该模块，我们从ElectronicSpreadsheet中确定出应当与自动实验室中的成分一起采用的成分和活动。在DefineWS Sequence模块中化学工作者选择欲在自动实验室中进行的一系列活动，并且以它们所发生的顺序装配它们。ChemLib系统采取这些组确定的活动，编辑在Electronic Spreadsheet中的成分数据，并将这些指令重新格式化成术语以在自动工作站中使用。将自动术语存储在自动工作站可进入的公用服务器上的一个′sequence′文件中。
自动工作站在所述反应集合装置中进行合成。跟踪Electronic Spreadsheet中的各个孔并映射到自动工作站反应集合装置中的独立位置上。然后将在反应集合中在自动工作站合成的化合物或产物收集到收集瓶中。
首先称量收集瓶的皮重，在从反应集合中收集其产物后，称量其毛重。将这些重量(皮重和毛重)记录到具有Tare/Gross Session模块的ChemLib系统中。然后Tare/Gross Session模块计算产物或化合物收率及其最终质量。
通过在ChemLib中的Analytical WS Setup模块分析并筛选所制得的化合物。根据化合物的产物收率和所需摩尔浓度，Analytical WS Setup模块确定在ElectronicSpreadsheet中的各孔的稀释因子。这样确定出在自动工作站转移到MTP(微量滴定板)特定位置(用于分析和/或生物测定)的量(uL)。记录各孔的质谱和HPLC结果并储存到ChemLib系统内。
Dilute/Archive WS模块还通过将化合物孔从Electronic Spreadsheet映射到特定MX集合位置来确定每一化合物以作为部分记录进程长期存储和制成档案。
ChemLib与自动工作站的所有连接都是通过ASCII文件实现的。这些文件通过自动工作站可进入的ChemLib系统放置在服务器上。从自动工作站获得的报告也放置在服务器上，ChemLib系统可读取这些文件以记录所产生的数据。各自动工作站由Bohdan Automation，Inc.Mundelein，Illinois的硬件、用于Workgroup v3.11的PC当前运转Microsoft Windows、和Ethernet软件组成。自动工作站PC以单向连接在网络中运行，这使得工作站仅能进入服务器以进行文件存取。一般反应方案B4
在空间安置的平行组合反应结合容器中，将具有包含在R4取代基内的伯胺官能团的骨架分子C-I与过量亲电试剂RJ-Q反应，其中Q是氯、溴、或酸活化基团，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺。RJ-Q包括酰氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、羧酸的活化酯、活化的氨基甲酸酯、和异氰酸酯。在极性非质子传递溶剂和/或卤代溶剂的混合物中，在叔胺碱存在下，将骨架分子C-i与RJ-Q在室温进行反应。如反应方案B-4所示，通过下述手段以纯化形式分离出通式B-i产物：加入能共价螯合所有未反应的伯胺骨架分子C-i以形成树脂结合加合物B35的羰基官能化树脂B32，以及加入能共价螯合各反应混合物中所有剩余亲电试剂RJ-Q以形成树脂结合加合物B34的伯胺官能化树脂B33。树脂B33还通过从溶液相碱-HQ中质子转移而螯合反应混合物中的HQ副产物。在室温放置，过滤，洗涤树脂滤饼，并将滤液浓缩，获得了纯化产物B-i，而树脂结合加合物B32、B33、B34、B35、和B36被滤除。
Figure A9981575904021
反应方案B-5具体表示了在平行组合合成格式中将包含伯胺的骨架分子C1衍生化以获得所需产物B-i。在平行组合合成反应集合中，在空间排列的格式中的各多反应集合容器中制备各反应产物。将含有所需伯胺的骨架分子C1(极限量)在二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加到反应容器中，然后加入4.0倍化学计算过量的N-甲基吗啉在DMF中的溶液。然后向各反应容器中加入亲电试剂：当RJ-Q是酰氯或氯甲酸烷基酯时，2.0倍化学计算过量，当RJ-Q是磺酰氯时，1.5倍化学计算过量，或当RJ-Q是异氰酸酯时，1.25倍化学计算过量。与不使用化学计算过量的亲电试剂和N-甲基吗啉的反应相比，使用过量亲电试剂和N-甲基吗啉使得骨架分子C1更快和/或更完全地转化成产物B-0001至B-0048。将该反应混合物在室温反应2-3小时。然后向反应容器中加入过量很多(15-20倍化学计算过量)的胺官能化树脂B33和醛官能化树脂B32。将加入树脂的反应集合在轨道式摇动器上于室温垂直摇动14-20小时，以将含有树脂的容器混合物充分搅拌。过量亲电试剂RJ-Q和所有未反应的骨架胺C1分别作为不溶加合物B34和B37被除去。此外，在反应期间形成的N-甲基吗啉盐酸盐通过与胺官能化树脂B33进行的质子转移反应而被中和成其游离碱形式。将不溶性树脂加合物B32、B33、B34、B36和B37以简便方式过滤，用二氯乙烷洗涤树脂滤饼，将滤液蒸发，获得了纯化形式的所需产物B-i。
Figure A9981575904031
反应方案B-6表示的是涉及在R4取代基内含有仲胺官能团的骨架分子C-ii的平行组合反应的一般合成方法。向每个反应容器中加入含有仲胺的骨架分子C-ii，然后向各容器中加入化学计算过量的任选彼此不同的亲电试剂RL-Q，其中Q是氯、溴、或酸活化基团，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺。RL-Q包括酰氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、羧酸的活化酯、活化的氨基甲酸酯、和异氰酸酯。在极性非质子传递溶剂和/或卤代溶剂的混合物中，在叔胺碱存在下，将骨架分子C-ii与RL-Q在室温进行反应。在各容器中进行溶液相反应以获得粗产物之后，通过下述手段以纯化形式分离出通式B-ii产物：加入能共价螯合剩余仲胺骨架分子C-ii以形成树脂结合加合物B39的异氰酸酯官能化树脂B38，以及加入能共价螯合各反应混合物中剩余亲电试剂RL-Q以形成树脂结合加合物B40的伯胺官能化树脂B33。树脂B33还螯合各容器中的HQ副产物以生成B36，B36是通过从溶液相碱-HQ中质子转移而形成的。同时或之后与这些树脂培育，然后过滤，洗涤，并将滤液浓缩，获得了纯化产物B-ii，而树脂加合物B33、B36、B38、B39、和B40被滤除。
Figure A9981575904041
反应方案B-7表示的是含有仲胺的骨架分子C-2转化成所需产物B-ii。在平行组合合成反应集合中，在每一48个多反应集合容器中制备各反应产物。将骨架分子C-2(极限量)在二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加到反应容器中，然后加入4.0倍化学计算过量的N-甲基吗啉在DMF中的溶液。然后向各反应容器中加入亲电试剂RL-Q的二氯乙烷(DCE)溶液：当RL-Q是酰氯或氯甲酸烷基酯时，2.0倍化学计算过量，当RL-Q是磺酰氯时，1.5倍化学计算过量，或当RL-Q是异氰酸酯时，1.25倍化学计算过量。将该反应混合物在室温反应2-6小时。然后向每一反应容器中加入过量很多(15-20倍化学计算过量)的胺官能化树脂B33和异氰酸酯官能化树脂B32。将加入树脂的反应集合在轨道式摇动器上于室温垂直摇动14-20小时，以将含有树脂的容器混合物充分搅拌。过量亲电试剂RL-Q和未反应的骨架胺C-2分别作为不溶加合物B40和B39被除去。此外，树脂B33还螯合各容器中的HQ副产物以生成B36，B36是通过从溶液相碱-HQ中质子转移而形成的。与这些树脂培育，然后过滤，用DMF和/或DCE的溶剂混合物洗涤，在收集瓶中获得了纯化产物的溶液，而树脂加合物B33、B36、B38、B39和B40被滤除。将滤液浓缩，获得了纯化产物B-ii。
Figure A9981575904051
反应方案B-8表示的是涉及在R4取代基内含有仲胺官能团的骨架分子C-ii的平行组合反应的另一一般合成方法。向每个反应容器中加入含有仲胺的骨架分子C-ii，然后向各容器中加入化学计算过量的任选彼此不同的亲电试剂RL-Q。在极性非质子传递溶剂和/或卤代溶剂的混合物中，在叔胺碱存在下，将骨架分子C-ii与RL-Q在室温或高温下进行反应。与不使用化学计算过量的亲电试剂和N-甲基吗啉的反应相比，使用过量亲电试剂和N-甲基吗啉使得骨架分子C-ii更快和/或更完全地转化成产物B-ii。将该反应混合物在室温反应2-8小时。然后向各个反应容器中加入螯合性赋予试剂苯基磺酰基异氰酸酯B41。试剂B41与剩余的仲胺骨架分子C-ii反应，将C-ii转化成在原位衍生化的化合物B42。然后将这些容器混合物与过量很多(15-20倍化学计算过量)的胺官能化树脂B33培育，树脂B33螯合溶液相中的RL-Q、HQ、B41、和B42，以分别生成树脂结合加合物B40、B36、B44、和B43。将含有树脂的反应集合在轨道式摇动器上于室温垂直摇动14-20小时，以将含有树脂的容器混合物充分搅拌。将不溶性树脂加合物B33、B36、B40、B43和B44过滤，然后用DMF和/或DCE洗涤容器树脂床，获得了含有纯化产物B-ii的滤液。将滤液浓缩，获得了纯化产物B-ii。
Figure A9981575904061
反应方案B-9表示的是使用骨架分子C-2的反应方案B-8的方法。将骨架分子C-2(极限量)在二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加到反应容器中，然后加入4.0倍化学计算过量的N-甲基吗啉在DMF中的溶液。然后向各反应容器中加入亲电试剂RL-Q的二氯乙烷(DCE)溶液：当RL-Q是酰氯或氯甲酸烷基酯时，使用2.0倍化学计算过量，当RL-Q是磺酰氯时，1.5倍化学计算过量，或当RL-Q是异氰酸酯时，1.25倍化学计算过量。将该反应混合物在室温反应2-6小时。进行溶液相反应以生成粗产物混合物之后，向各个反应容器中加入螯合性赋予试剂苯基磺酰基异氰酸酯B41的二氯乙烷溶液。试剂B41与剩余的仲胺骨架分子C-2反应，将C-2转化成在原位衍生化的化合物B45。然后将这些容器混合物与过量很多(15-20倍化学计算过量)的胺官能化树脂B33培育，树脂B33螯合溶液相中的RL-Q、HQ、B41、和B45，以分别生成树脂结合加合物B40、B36、B44、和B46。将含有树脂的反应集合在轨道式摇动器上于室温垂直摇动20小时，以将含有树脂的容器混合物充分搅拌。将不溶性树脂加合物B33、B36、B40、B44和B46过滤，然后用DCE洗涤容器树脂床，获得了含有纯化产物B-ii的滤液。将滤液浓缩，获得了纯化产物B-ii。
Figure A9981575904071
反应方案B-10表示的是用于将含有羧酸的骨架分子C-iii衍生化的平行组合反应集合合成的另一一般方法。在空间安置的平行组合反应集合反应器中，将具有游离羧酸的骨架分子C-iii与过量任选彼此不同的伯胺或仲胺B47在聚合物结合碳二亚胺试剂B48和叔胺碱存在下、在极性非质子传递溶剂和/或卤代溶剂的混合物中反应。将容器粗产物过滤以与树脂B48和B49分开以后，通过用螯合性赋予试剂B50(四氟邻苯二甲酸酐)处理来纯化各反应混合物。试剂B50与剩余过量胺B47反应，以在原位获得含有羧酸分子识别官能团的衍生中间体B51。然后将各反应混合物与15-20倍化学计算过量的伯胺官能化树脂B33培育，以将B51、B50、和所有剩余的酸骨架分子C-iii螯合，分别生成树脂结合加合物B52、B53、和B54。将溶液相中的产物B-iii过滤以与这些树脂结合加合物分开，用极性非质子传递溶剂和/或卤代溶剂洗涤树脂床，获得了含有纯化产物B-iii的滤液。将滤液浓缩，获得了纯化的B-iii。
Figure A9981575904081
反应方案B-11表示的是在平行合成格式中将含有酸的骨架分子C-49转化成所需的酰胺产物B-iii。将有限量的骨架分子C-49在二甲基甲酰胺中的溶液加到含有聚合物结合碳二亚胺试剂B48(5倍化学计算过量)的各个反应容器中。向该浆状液中加入吡啶(4倍化学计算过量)在二氯甲烷中的溶液，然后加入彼此不同的过量胺B47(1.5倍化学计算过量)的二甲基甲酰胺溶液。然后在轨道式摇动器上将平行反应集合垂直搅拌16-18小时，过滤以将溶液相产物混合物与树脂结合试剂B48和树脂结合试剂副产物B49分离开。将含有所需酰胺产物B-iii、过量胺B47和所有未反应含酸骨架分子C-49的混合物的所得溶液(滤液)用四氟邻苯二甲酸酐B50处理。在各滤液容器中，B50将过量胺B47转化成其各自的可螯合半酸形式B51。培育2小时后，向各个反应容器中加入过量胺官能化树脂B33和二氯甲烷溶剂。含胺树脂B33将B51、所有剩余的B50、和所有剩余的C-49分别转化成其树脂结合加合物B52、B53、和B55。将含有树脂的反应集合在轨道式摇动器上于室温垂直摇动16小时，以将含有树脂的容器混合物充分搅拌。将不溶性树脂加合物B33、B52、B53、和B55过滤，然后用二甲基甲酰胺洗涤容器树脂床，获得了含有纯化产物B-iii的滤液。将滤液浓缩，获得了纯化产物B-iii。
Figure A9981575904101
虽然反应方案B-1-B-11描述了使用平行组合化学库技术来制备B-i、B-ii、和B-iii化合物，但是应当注意，有机化学合成领域的技术人员能通过常规方法制备B-i、B-ii、和B-iii化合物(每次在常规玻璃仪器中制备一种化合物，并通过常规方法例如色谱法和/或结晶来纯化)。
反应方案C-1描述的是吡啶基吡唑骨架分子C-i、Cii、和C-iii的一般合成。
步骤A：在有机溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚、t-BuOH或二氧杂环己烷中，用碱将甲基吡啶在-78℃-50℃温度下处理10分钟至3小时，其中所述碱选自但不限于正丁基锂(n-BuLi)、二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、叔丁醇钾(t-BuOK)、或氢化钠(NaH)。然后将该金属化的甲基吡啶溶液加到酯B56的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟至48小时，期间温度可以为-20℃至120℃。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。干燥并除去溶剂后，分离到了吡啶基一元酮B57的粗产物固体，可通过结晶和/或色谱法将其纯化。
步骤B：将吡啶基一元酮B57在乙醚、THF、t-BuOH、或二氧杂环己烷中的溶液加到包含在己烷、THF、乙醚、叔丁基甲基醚、或t-BuOH内的选自但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、t-BuOK、或NaH的碱中，并在-78℃至50℃保持10分钟至3小时。然后将衍生自R4-CO2H的适当取代的活化酯或酰卤在THF、乙醚或二氧杂环己烷中的溶液加到一元酮阴离子B57中，同时将温度保持在-50℃至50℃。将所得混合物在特定温度下搅拌5分钟至3小时。所得吡啶基二酮中间体B58不用纯化直接用于步骤C。
步骤C：用水处理含有吡啶基二酮B58的溶液，用选自HOAc、H2SO4、HCl、或HNO3的无机酸或有机酸将pH调节至4-8。在该步骤期间将温度保持在-20℃至室温。然后向该混合物中加入肼或肼水合物，将所得混合物在-20℃至40℃保持30分钟至3小时。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。获得了吡啶基吡唑C-i或C-ii的粗产物固体，通过色谱法或结晶将其纯化。
步骤D：在某些实例中，用其中Q是卤素的Q-C(RA)-(CH2)nCO2烷基将吡啶基吡唑C-i或C-ii烷基化。在有机溶剂例如THF、二氯甲烷、二氧杂环己烷、或DMF中，在-20℃至150℃用选自NaH、NaOEt、KOtBu、或NEt3的碱处理C-i或C-ii，并反应30分钟至12小时。然后通过在水/醇溶剂混合物或THF/水溶剂混合物中用NaOH或LiOH处理来将所得烷基化吡啶基吡唑酯水解成酸。或者，如果烷基残基是叔丁基的话，通过用有机酸或无机酸处理来除去酯官能团。酸化，然后用有机溶剂萃取，获得了C-iii，可通过色谱法或结晶法将其纯化。在某些实例中，还形成了区域异构的烷基化产物C-iv。可通过色谱纯化或分步结晶将所需的C-iii与C-iv分离开。
Figure A9981575904121
反应方案C-2描述了吡啶基吡唑骨架分子C-1的合成。步骤A：
在室温，用30分钟至1小时将甲基吡啶加到LiHMDS在THF内的溶液中。将所得溶液在室温搅拌30分钟至1小时。然后在室温用1-2小时将该溶液加到纯对氟苯甲酸乙酯B60中。之后将该混合物在室温搅拌16-24小时。然后向该反应混合物中加入等体积的水和乙酸乙酯，并将该混合物在分液漏斗中分配。将有机层干燥，过滤，并蒸发，获得了油状固体。然后加入己烷，将固体过滤，并用冷的己烷洗涤，获得了吡啶基一元酮B61，将其用于步骤B。步骤B：
将吡啶基一元酮B61在THF中的溶液加到保持在室温下并含有在THF/t-BuOH共溶剂中的t-BuOK的烧瓶中。形成了黄色沉淀，继续在室温搅拌1-3小时。然后在室温用1-3小时滴加N-Cbz-保护的甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺B62在THF中的溶液。含有二酮B63粗产物的该溶液直接用于步骤C。
步骤C：用水处理步骤C所得溶液，用乙酸将pH调节至6-7。然后在室温用30分钟至1小时向该混合物中滴加肼水合物的水溶液。向烧瓶中加入水和乙酸乙酯，然后将该混合物在分液漏斗中分配。将有机层干燥，过滤，并蒸发，获得了油状粗产物，通过硅胶色谱纯化，获得了纯化的C-1Cbz。
步骤D：
在甲醇溶剂中，在Pd-C存在下，使用一定压力的氢气将包含在化合物C-1Cbz中的Cbz保护基除去。过滤并浓缩，获得了胺C-1。
Figure A9981575904131
反应方案C-3表示的是多种C-v型吡啶基吡唑骨架分子的制备。
步骤A：在有机溶剂例如THF、乙醚、t-BuOH或二氧杂环己烷中，在-78℃-50℃，用选自但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK、或NaH的碱将甲基吡啶处理10分钟-3小时。然后将该金属化的甲基吡啶溶液加到羧酸CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H或BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H的适当活化酯类似物、优选但不限于N-羟基琥珀酰亚胺B64中。将该反应搅拌30分钟-48小时，期间反应温度可以为-20℃-120℃。有时沉淀出黄色固体阴离子。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。干燥并除去溶剂后，分离到了吡啶基一元酮B65的粗产物固体，可通过结晶和/或色谱法将其纯化。
步骤B：将吡啶基一元酮B65在乙醚、THF、t-BuOH、或二氧杂环己烷中的溶液加到包含在己烷、THF、乙醚、二氧杂环己烷、或t-BuOH内的选自但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、t-BuOK、或NaH的碱中，并在-78℃-50℃保持10分钟-3小时。有时沉淀出黄色固体阴离子。然后将适当取代的活化酯例如N-羟基琥珀酰亚胺B66在THF、乙醚或二氧杂环己烷中的溶液加到一元酮阴离子中，同时将温度保持在-50℃-50℃。将所得混合物在特定温度下搅拌5分钟-3小时。所得吡啶基二酮中间体B67不用进一步纯化直接用于步骤C。
步骤C：用水处理含有吡啶基二酮B67的溶液，用选自HOAc、H2SO4、HCl、或HNO3的无机酸或有机酸将pH调节至4-8。在该步骤期间将温度保持在-20℃-室温。然后向该混合物中加入肼或肼水合物，将所得混合物在-20℃-40℃保持30分钟-3小时。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。获得了吡啶基吡唑C-vBoc或C-vCbz的粗产物固体，通过色谱法或结晶将其纯化。
步骤D：
将氨基甲酸酯保护基从C-vBoc或C-vCbz上除去，获得了含有游离伯胺(RH是氢)或游离仲胺(RH不是氢)的骨架分子C-v。在室温用1∶1三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷处理几小时来将Boc氨基甲酸酯保护基除去。在醇溶剂中，在Pd-C存在下，使用一定压力的氢气将CBZ氨基甲酸酯保护基除去。然后任选将所得胺C-v结晶或通过色谱法纯化。
反应方案C-4表示的是骨架分子C-vi的合成。
步骤A：
在干燥剂存在下，将Boc保护的吡啶基吡唑B68与苯甲醛在二氯甲烷中于室温反应1-24小时。然后将溶剂蒸发，所得亚胺B69不用进一步纯化直接用于步骤B。
步骤B：
将吡啶基吡唑亚胺B69溶于THF中，并在氮气氛下于-78℃--20℃搅拌。向该混合物中滴加碱例如LDA、n-BuLi、或LiHMDS，然后搅拌10分钟-3小时。之后向该混合物中加入2-5当量的烷化剂RF-Q，并继续搅拌几小时。用酸中止该混合物的反应，温热至室温，并搅拌几小时直至Boc和亚胺官能团裂解完全。然后将该混合物的pH调节至12，并用有机溶剂萃取，干燥并蒸发。然后将吡啶基吡唑粗产物结晶和/或通过色谱法纯化，获得了C-vi。
反应方案C-5表示的是含有马来酰亚胺的骨架分子C-vii的合成。
如反应方案C-5所示合成马来酰亚胺吡唑骨架分子C-vii。将伯胺H2N-R与在3位被溴、氯或三氟甲基磺酸根取代的马来酸酐B70反应，以生成化合物B71。然后将所产的马来酰亚胺衍生物B71与苯乙酮衍生物B72在Pd(0)催化剂和碱存在下反应，以生成化合物B73。然后用酸酐B74或活化的酸酯B75使B73的亚甲基部分酰化，形成二酮衍生物B76。二酮B76与肼缩合，以生成所需的马来酰亚胺吡唑骨架分子C-vii。
Figure A9981575904171
反应方案C-6表示的是其中R4是氢的马来酰亚胺吡唑骨架分子C-63的合成。对于该合成，首先将溴马来酸酐B77与2，4-二甲氧基苄基胺在乙酸和乙酸酐中进行缩合反应，生成中间体B78。然后在催化量的Pd2(dba)3和叔丁醇钠存在下用4′-氟苯乙酮处理马来酰亚胺B78，以生成氟苯乙酮取代的马来酰亚胺B79。将B79与叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷反应，以生成α-酮基烯胺B80。将α-酮基烯胺B80与肼缩合以生成马来酰亚胺吡唑骨架分子B81。任选用硝酸铵高铈(CAN)除去2，4-二甲氧基苄基保护基，以生成化合物C-63。
Figure A9981575904172
反应方案C-7表示的是含有马来酰亚胺的骨架分子C-64与C-65的合成。依据在反应方案C-5中描述的一般方法合成骨架分子C-49与C-50，例如用N-羟基琥珀酰亚胺B82和B83分别制得含有马来酰亚胺的吡唑B86与B87。任选用CAN除去2，4-二甲氧基苄基，然后用三氟乙酸(TFA)除去Boc-保护基，以获得骨架分子C-64和C-65。
下面更详细地描述制备和纯化平行反应混合物所使用的各种官能化树脂和螯合性赋予试剂，包括它们的商业来源或制备它们的文献出处。B32  
Figure A9981575904191
            4-苄氧基苯甲醛官能化聚苯乙烯，Novabiochem cat.#01-64-0182B33  
Figure A9981575904192
            按照D.L.Flynn等人在J.American ChemicalSociety(1997)119，4874-4881中报道的方法制备。B38  
Figure A9981575904193
                     甲基异氰酸酯官能化聚苯乙烯，Novabiochem cat.#01-64-0169B48           按照M.C.Desai等人在Tetrahedron Letters(1993)34，7685中报道的方法制得的结合EDC的聚合物。B41                        苯磺酰基异氰酸酯，购自Aldrich Chemical Company，cat#23，229-7B50                           四氟邻苯二甲酸酐，购自Aldrich Chemical Company.Cat#33，901-6用骨架分子C-1平行合成一系列酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺B-0001至B-0048的实验方法
实施例B-0001-B-0048
向平行反应装置的各个反应容器(装配有多孔玻璃料、并且在底部封闭的聚丙烯注射管)中加入200uL二甲基甲酰胺。向各个反应容器中加入骨架胺C-1在二甲基甲酰胺中的贮备液(0.1M，500uL)，然后加入N-甲基吗啉在二甲基甲酰胺中的贮备液(1.0M.，200uL)。向合适的反应容器中加入各种亲电试剂的贮备液：a)500uL0.2M酰氯在二氯乙烷中的溶液，或b)500uL 0.2M氯甲酸酯在二氯乙烷中的溶液，或c)313uL 0.2M异氰酸酯在二氯乙烷中的溶液，或d)375uL 0.2M磺酰氯在二氯乙烷中的溶液。然后在轻微的氮气流下于室温(23-30℃)以200RPM的速度将平行反应装置轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)2-3小时。然后用大约250mg聚胺树脂B33(4.0meqN/g树脂)和大约100mg聚醛树脂B32(2.9mmol/g树脂)处理各反应容器。用1mL二甲基甲酰胺和1mL二氯乙烷将各反应容器稀释，继续在室温以200RPM的速度轨道式振摇14-20小时。然后将各反应容器打开，通过过滤将所需的溶液相产物与不溶中止副产物分离开，并收集在各个锥形瓶中。用二氯乙烷(1mL)将每个容器洗涤2次，收集洗涤液。然后在Savant装置(装配有高真空、可量温度装置和凝结挥发性溶剂蒸气的溶剂收集器的超速离心机)中将所得溶液蒸发至干。然后称量并测定所得酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺产物的特征。用该方法获得的收率和分析数据如下所示。     
Figure A9981575904211
                                                          质谱实施例        R2           RJ         产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904212
                                                           质谱实施例         R2           RJ         产率    质谱      实测值
                                         ％      计算值    (M+H)
Figure A9981575904221
                                                            质谱
  实施例       R2           RJ          产率     质谱    实测值
                                            ％     计算值  (M+H)
Figure A9981575904231
                                                         质谱
实施例        R2            RJ        产率    质谱    实测值
                                          ％    计算值  (M+H)
Figure A9981575904241
                                                            质谱
  实施例        R2            RJ        产率     质谱    实测值
                                           ％      计算值  (M+H)
                                               质谱实施例       R2            RJ        产率    质谱     实测值
                                       ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904261
按照与上述制备实施例B0001至B0048化合物类似的方法制得了下述实施例B-0049至B-1573化合物。        
                                                          质谱
实施例        R2           RJ          产率    质谱    实测值
                                          ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904282
                                                          质谱
 实施例        R2             RJ        产率   质谱    实测值
                                            ％   计算值  (M+H)
Figure A9981575904291
                                                         质谱实施例         R2            RJ        产率    质谱    实测值
                                           ％    计算值  (M+H)
Figure A9981575904301
                                                         质谱
实施例           R2          RJ     产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904311
                                                           质谱
实施例       R2              RJ         产率    质谱    实测值
                                          ％      计算值  (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ        产率     质谱    实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904331
                                                          质谱
实施例        R2           RJ        产率     质谱     实测值
                                         ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904341
                                                           质谱实施例           R2          RJ        产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值    (M+H)
                                                          质谱实施例            R2          RJ        产率   质谱      实测值
                                         ％    计算值    (M+H)
Figure A9981575904361
                                                          质谱实施例            R2        RJ        产率     质谱      实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904371
                                                         质谱实施例        R2            RJ         产率     质谱    实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
                                                         质谱实施例        R2         RJ           产率     质谱     实测值
                                       ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例           R2          RJ        产率     质谱    实测值
                                         ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904401
                                                         质谱实施例           R2           RJ       产率      质谱   实测值
                                         ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904411
                                                          质谱实施例        R2           RJ         产率      质谱    实测值
                                        ％       计算值   (M+H)
Figure A9981575904421
                                                         质谱实施例          R2          RJ        产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904431
                                                          质谱实施例        R2            RJ         产率     质谱    实测值
                                         ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904441
                                                        质谱实施例          R2        RJ         产率      质谱    实测值
                                      ％       计算值  (M+H)
                                                          质谱实施例          R2        RJ           产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904461
                                                           质谱
实施例          R2            RJ        产率     质谱   实测值
                                           ％     计算值   (M+H)
Figure A9981575904471
                                                          质谱实施例            R2        RJ         产率     质谱     实测值
                                         ％      计算值  (M+H)
Figure A9981575904481
                                                         质谱实施例         R2            RJ        产率     质谱    实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
                                                          质谱实施例             R2         RJ      产率     质谱     实测值
                                       ％      计算值    (M+H)
Figure A9981575904501
                                                            质谱
 实施例        R2            RJ         产率     质谱   实测值
                                            ％      计算值  (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904531
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱   实测值
                                          ％    计算值   (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904551
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904561
                                                          质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904591
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904601
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904611
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904621
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904631
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                            质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904662
                                                         质谱实施例          R2           RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
  实施例       R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率      质谱    实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904711
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904741
                                                         质谱实施例       R2            RJ        产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值  (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904791
                                                         质谱实施例       R2            RJ         产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904801
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例       R2            RJ         产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例       R2            RJ         产率     质谱    实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904841
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                            质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904882
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904891
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904901
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904911
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904931
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904941
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575904971
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905001
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905011
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905051
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905061
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905071
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905081
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％     计算值    (M+H)
Figure A9981575905102
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2           RJ        产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905141
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905152
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905161
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905191
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905201
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905231
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905251
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905261
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905281
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905291
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905301
Figure A9981575905311
                                                          质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905342
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905361
Figure A9981575905371
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905381
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905391
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905401
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905461
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905471
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905481
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905501
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905541
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905561
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905571
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                             质谱
  实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                            ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905631
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905652
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905661
                                                          质谱
实施例         R2            RJ      产率     质谱     实测值
                                         ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905671
                                                         质谱实施例          R2           RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905681
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905701
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905711
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905721
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905731
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905741
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率    质谱     实测值
                                          ％     计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905761
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905771
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905781
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905791
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905801
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905861
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905871
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905881
                                                         质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905891
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱      实测值
                                          ％      计算值    (M+H)
Figure A9981575905902
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率       质谱     实测值
                                          ％        计算值   (M+H)
Figure A9981575905911
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575905931
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575905941
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575905951
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575905971
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575905981
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575905991
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575906011
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575906021
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575906031
                                                           质谱实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值    (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ        产率    质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575906061
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575906081
                                                         质谱
实施例         R2            RJ     产率     质谱     实测值
                                        ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575906091
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575906111
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值    (M+H)
Figure A9981575906121
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
Figure A9981575906131
                                                             质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱       实测值
                                          ％      计算值     (M+H)
                                                           质谱
实施例         R2            RJ       产率     质谱     实测值
                                          ％      计算值   (M+H)
Figure A9981575906151
从实施例B-0001至B-1573中选出的化合物的质子NMR数据如下表所示。
Plate ID   1H NMR(溶剂)，dppm
B-0120   (DMF-d7)d 8.53(bd，J＝4.99Hz，2H)，7.44-7.24(m，11H)，4.41(s，2H)，4.31/br，2H)
B-0224   (DMF-d7)d 8.56(bd，J＝4.98Hz，2H)，7.78-7.69(m，4H)，7.39-7.19(m，6H)，4.23(br，2H)
B-0235   (DMF-d7)d 8.47(br，2H)，7.91-7.75(m，3H)，7.57-7.53(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.21-7.13(m，4H)，4.20(br，2H)
B-0244   (CDCl3/CD3OD)d 8.38(d，J＝5.38 Hz，1H)，7.62-7.32(m，9H)，7.04-6.95(m，4H)，6.86-6.80(m，2H)，4.52(q，J＝6.96Hz，1H)，1.40(d，J＝6.88Hz，3H)
B-0256   (DMF-d7)d 8.45(bd，J＝2.85，2H)，7.87(br s，4H)，7.76-7.75(m，2H)，7.53-7.33(m，5H)，7.18-7.13(br，4H)
B-0426   (DMF-d7)，1.32(br，3H)，1.67(br，3H)，4.17(br，2H)，5.12(br，1H)，7.50(m，6H)，8.77(m，2H)，13.54(br，1H).
B-0438   (DMSO)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，4.54(m，1H)，6.99(br，2H)，7.21(br，4H)，7.45(s，1H)，7.61(q，J＝8.7Hz，2H)，8.52(d，J＝5.2Hz，2H).
B-0466   (DMF-d7)，1.61(brd，J＝30.6Hz，3H)，4.61(br，1H)，7.25(m，6H)，7.65(m，3H)，8.59(br，2H)，13.34(brd，J＝34.8Hz，1H).
B-0473   (CD3OD)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，4.59(q，J＝7.2Hz，1H)，6.88(d，J＝4Hz，1H)，7.09(m，3H)，7.15(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H).
B-0477   (DMF)，1.80(br，3H)，2.35(s，1H)，4.98(br，1H)，7.38(m，6H)，7.85(m，2H)，8.45(br，1H)，8.75(d，J＝6.0Hz，2H).
B-0479   (Methanol-d4)，1.57(d，J＝5.6Hz，3H)，4.74(br，1H)，7.23(m，4H)，7.60(m，2H)，7.81(m，4H)，8.67(br，2H).
B-0487   (DMF)，1.78(s，3H)，2.76(br，6H)，4.85(br，1H)，7.42(br，2H)，7.54(br，2H)，7.66(br，3H)，8.82(s，2H).
B-0566   (CD3OD)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，4.15(br，2H)，4.50(br，1H)，7.04(br，2H)，7.18(br，2H)，7.30(m，7H)，8.45(m，2H).
B-0569   (CD3OD)，1.56(br，3H)，4.66(q，J＝6.7Hz，1H)，7.17(m，8H)，7.56(m，2H)，8.47(s，2H).
B-0574   (Methanol-d4)，1.49(br，3H)，3.86(br，3H)，4.60(br，1H)，6.92(br，2H)，7.19(br，2H)，7.31(br，2H)，7.76(m，4H)，8.60(br，2H).
B-0639   (DMF-d7)，1.58(brd，J＝30.0Hz，3H)，4.62(br，1H)，7.25(m，6H)，7.60(m，4H)，8.59(br，2H)，13.30(brd，J＝12.3Hz).
B-0643   7.18(m，2H)，7.32(dd，J＝6.0，4.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，5.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，3.2Hz，2H).
B-0650   (CD3OD)，1.58(br，3H)，4.62(q，J＝6.6Hz，1H)，6.93(br，1H)，7.17(m，5H)，7.31(br，2H)，8.51(br，2H).
B-0656   (CDCl3/CD3OD)d 8.48(d，J＝5.30Hz，2H)，7.72-7.59(m，4H)，7.14-7.10(m，2H).7.03-6.97(m，4H)，4.60(q，J＝7.57Hz，1H)，1.43(d，J＝-7.26Hz，3H)
B-0663   (CD3OD)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，3.75(s，3H)，7.21(m，2H)，7.42(m，2H)，7.57(s，1H)，7.76(s，1H)，7.98(br，2H)，8.76(br，2H).
B-1165   Hz，2H)，3.06(m，1H)，3.43(q，J＝6.1Hz，2H)，7.02(m，2H)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，8.59(d，J＝5.6Hz，2H).
B-1169   ＝1.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.36(m，2H)，8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(m，2H).
B-1171   6.83(br，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝5.6Hz，2H)，7.40(m，2H)，8.59(d，J＝5.0Hz，2H).
plate ID 1HNMR(溶剂)，dppm
B-1179 (CDCl3)，1.94(br，2H)，2.53(s，3H)，2.85(t，J＝6.2Hz 2H)，3.65(br，2H)，6.15(br，1H)，7.04(m，3H)，7.22(m，3H)，7.41(br，4H)，8.60(br，2H).
B-1183 (CDCl3)，2.00(br，2H)，2.85(br，2H)，3.64(br，2H)，7.03(br，3H)，7.17(br，2H)，7.36(br，2H)，7.66(br，2H)，8.60(br，2H)，8.77(br，2H).
B-1194 (DMSO)，1.76(br，2H)，2.66(br，2H)，2.91(br，2H)，4.30(s，2H)，7.18(br，5H)，7.35(m，6H)，8.54(d，J＝5.8Hz，2H).
B-1200 (DMSO)，1.17(br，3H)，1.76(br，2H)，2.71(br，2H)，2.97(br，4H)，7.18(br，4H)，7.36(br，2H)，8.54(br，2H).
B-1206 (DMSO)，1.03(s，6H)，1.68(br，2H)，2.63(br，2H)，3.00(br，2H)，3.65(br，1H)，5.69(m，2H)，7.16(br，4H)，7.35(br，2H)，8.54(br，2H).
B-1216 (DMSO)，1.75(m，2H)，2.14(s，6H)，2.66(br，2H)，3.10(br，2H)，7.04(br，3H)，7.18(br，4H)，7.35(m，2H)，7.47(br，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H).
B-1226 (DMF)，1.25(br，3H)，2.01(br，2H)，3.35(br，4H)，6.20(s，1H)，6.30(s，1H)，7.42(br，4H)，7.65(br，2H)，8.77(s，2H).
B-1360 (DMSO-d6)，1.80(br，4H)，2.82(br，1H)，2.94(br，1H)，3.10(br，1H)，3.60(br，1H)，4.54(br，1H)，7.18(m，4H)，7.30(m，4H)，7.46(m，2H)，8.54(br，2H).
B-1361 (DMSO-d6)，0.99(br，6H)，1.73(br，4H)，2.89(br，2H)，3.03(m，1H)，4.04(br，2H)，4.44(m，1H)，7.18(m，4H)，7.30(m，2H)，8.57(d，J＝4.64Hz，2H).
B-1363 (DMSO-d6)，1.78(br，4H)，2.01(s，3H)，2.89(br，1H)，3.05(br，1H)，3.34(br，1H)，3.85(br，1H)，4.48(br，1H)，7.12(br，2H)，7.21(br，2H)，7.30(br，2H)，8.69(br，2H).
B-1364 (CDCl3)，0.78(dd，J＝3.0，2.9Hz，2H)，1.00(s，2H)，1.78(m，1H)，1.86(b，4H)，2.64(m，1H)，2.99(m，1H)，3.16(m，1H)，4.33(br，1H)，4.70(br，1H)，6.99(m，2H)，7.14(s，2H)，7.29(m，2H)，8.64(s，2H).
B-1368 (CDCl3)，1.89(s，4H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.06(m，1H)，3.43(s，3H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，4.09(d，J＝13.5Hz，1H)，4.18(d，J＝13.5Hz，1H)，4.68(d，J＝12.4Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.12(s，2H)，7.26(m，2H)，8.63(s，2H).
按照与上述制备实施例B0001-B0048化合物类似的方法制得下述实施例
                     B1574-B2269。
由骨架C-27制备实施例B-1574至B-1597。
实施例       R2             RL
Figure A9981575906202
Figure A9981575906211
Figure A9981575906231
由骨架C-28制备实施例B-1598至B-1621。
实施例        R2            RL
Figure A9981575906232
实施例        R2             RL
Figure A9981575906241
实施例        R2          RL
由骨架C-38制备实施例B-1622至B-1645。
实施例        R2           RL
Figure A9981575906262
实施例        R2          RL
实施例        R2           RL
Figure A9981575906281
Figure A9981575906291
由骨架C-39制备实施例B-1646至B-1669。
实施例        R2          RL
Figure A9981575906292
实施例        R2           RL
实施例        R2            RL
Figure A9981575906311
Figure A9981575906321
由骨架C-65制备实施例B-1670至B-1693。
实施例        R2              RL
Figure A9981575906322
实施例        R2             RL
实施例        R2            RL
Figure A9981575906351
由骨架C-66制备实施例B-1694至B-1717。
实施例         R2             RL
Figure A9981575906352
实施例        R2            RL
Figure A9981575906361
实施例        R2             RL
Figure A9981575906371
Figure A9981575906381
由骨架C-69制备实施例B-1718至B-1741。
     实施例        R2            RL
实施例        R2             RL
Figure A9981575906391
实施例        R2           RL
由骨架C-70制备实施例B-1742至B-1765。
实施例         R2             RL
实施例         R2           RL
实施例         R2           RL
Figure A9981575906431
Figure A9981575906441
由骨架C-71制备实施例B-1766至B-1789。
实施例      R2             RL
Figure A9981575906442
实施例       R2            RL
实施例       R2             RL
Figure A9981575906461
Figure A9981575906471
由骨架C-72制备实施例B-1790至B-1813。
实施例         R2          RL
Figure A9981575906472
实施例         R2            RL
Figure A9981575906481
实施例         R2           RL
Figure A9981575906501
由骨架C-73制备实施例B-1814至B-1837。
实施例       R2              RL
实施例        R2              RL
Figure A9981575906511
实施例        R2            RL
Figure A9981575906521
Figure A9981575906531
由骨架C-33制备实施例B-1838至B-1861。
实施例        R2             RL
Figure A9981575906532
实施例           R2          RL
实施例          R2          RL
Figure A9981575906561
由骨架C-45制备实施例B-1862至B-1885。
实施例        R2            RL
Figure A9981575906562
实施例          R2           RL
Figure A9981575906571
实施例        R2           RL
由骨架C-42制备实施例B-1886至B-1909。
实施例       R2             RL
实施例          R2           RL
实施例          R2          RL
Figure A9981575906621
由骨架C-44制备实施例B-1910至B-1933。
实施例        R2             RL
Figure A9981575906622
实施例         R2               RL
Figure A9981575906631
实施例           R2            RL
Figure A9981575906641
由骨架C-41制备实施例B-1934至B-1957。
实施例        R2              RL
Figure A9981575906652
实施例       R2              RL
Figure A9981575906661
实施例         R2          RL
Figure A9981575906681
由骨架C-43制备实施例B-1958至B-1981。
实施例       R2             RL
Figure A9981575906682
实施例       R2             RL
实施例         R2          RL
Figure A9981575906701
由骨架C-30制备实施例B-1982至B-2005。
实施例       R2            RL
实施例       R2             RL
Figure A9981575906721
实施例      R2              RL
Figure A9981575906741
        由骨架C-60制备实施例B-2006至B-2029。
Figure A9981575906742
Figure A9981575906751
Figure A9981575906761
Figure A9981575906771
由骨架C-36制备实施例B-2030至B-2053。
实施例       R2         RJ
实施例      R2             RJ
实施例      R2            RJ
Figure A9981575906791
Figure A9981575906801
由骨架C-34制备实施例B-2054至B-2077。
实施例      R2             RJ
Figure A9981575906802
实施例      R2           RJ
Figure A9981575906811
实施例        R2            RJ
Figure A9981575906821
Figure A9981575906831
由骨架C-57制备实施例B-2078至B-2101。
实施例       R2           RJ
Figure A9981575906832
实施例       R2          RJ
Figure A9981575906841
实施例       R2           RJ
Figure A9981575906861
由骨架C-52制备实施例B-2102至B-2125。
实施例       R2             RJ
Figure A9981575906862
实施例       R2           RJ
Figure A9981575906871
实施例      R2           RJ
由骨架C-56制备实施例B-2126至B-2149。
实施例      R2                RJ
实施例       R2            RJ
实施例       R2           RJ
Figure A9981575906911
        由骨架C-32制备实施例B-2150至B-2173。
Figure A9981575906931
Figure A9981575906941
Figure A9981575906951
           由骨架C-64制备实施例B-2174至B-2197。
Figure A9981575906961
Figure A9981575906971
Figure A9981575906981
             由骨架C-22制备实施例B-2198至B-2221。
Figure A9981575906982
Figure A9981575906991
Figure A9981575907001
由骨架C-29制备实施例B-2222至B-2245。
实施例     R2               RJ
Figure A9981575907012
实施例        R2            RJ
Figure A9981575907021
实施例       R2            RJ
Figure A9981575907031
Figure A9981575907041
     由骨架C-35制备实施例B-2246至B-2269。
Figure A9981575907042
       实施例B2270-B2317
在包含48个装有玻璃料的容器的平行组合反应集合中，向每个反应容器中加入250mg结合碳二亚胺的聚合物B48(1.0mmol/g树脂)和含有酸的骨架分子C-49在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M，500uL)。向各浆状液中加入吡啶在二氯甲烷中的溶液(0.2M，1000uL)，然后加入彼此不同的胺B47在二甲基甲酰胺中的溶液(0.2M，375uL)。将该反应混合物在Labline台式轨道摇动器上以250RPM的速度于室温搅拌16-20小时。将该反应混合物过滤到锥形瓶中，并用1.5mL二甲基甲酰胺和2.0mL二氯甲烷洗涤聚合物。在Savant装置中将滤液蒸发至干，向各个锥形瓶中加入二甲基甲酰胺(350uL)以溶解残余物。向重新配制的锥形瓶中加入在三氟乙酸中的二甲基甲酰胺溶液(1.0M，150uL)，将该混合物在室温培育2小时。向在各锥形瓶内的反应混合物中加入聚胺聚合物B33(4.0meq N/g树脂，250mg)和1.0mL二氯甲烷。将该反应混合物在轨道式摇动器上以250 RPM的速度于室温搅拌16小时，将该混合物经由装配着多孔玻璃料的聚丙烯注射管过滤。用二甲基甲酰胺将聚合物洗涤2次(每次1.0mL)，将滤液和洗涤液收集在锥形瓶中。将滤液蒸发至干，并称量，获得了所需的酰胺产物B-2270-B-2317，为油状物或固体。以该方法制备的产物的分析数据和收率如下所示。
Figure A9981575907081
Figure A9981575907091
Figure A9981575907101
Figure A9981575907111
Figure A9981575907121
按照与上述制备实施例B-2270至B-2317化合物类似的方法制得下述实施例
             B-2318至B-2461化合物。
Figure A9981575907152
Figure A9981575907171
Figure A9981575907181
Figure A9981575907191
Figure A9981575907201
Figure A9981575907211
Figure A9981575907221
Figure A9981575907231
Figure A9981575907241
Figure A9981575907251
Figure A9981575907261
Figure A9981575907272
Figure A9981575907291
Figure A9981575907321
          实施例C-15-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮。在室温，用30分钟，将4-甲基吡啶(40g，0.43mol)加入LiHMDS溶液(0.45mol，450mL 1.0M THF溶液)中(观察到有轻微放热现象)。搅拌所得溶液1小时。用1小时，将该溶液加入4-氟苯甲酸乙酯(75.8g，0.45mol，纯的)中。将该混合物搅拌过夜(16小时)。加入水(200mL)，该混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层用盐水(1×200mL)洗涤并用硫酸钠干燥。将有机层过滤并除去溶剂，得到油状固体。向该油中加入己烷，过滤所得固体，并用冷己烷洗涤。分离出黄色固体(50g，54％)：1HNMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝5.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.5，8.0，2H)，7.12-7.21(m，4H)，4.23(s，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-104.38(m)；LC/MS，tr＝2.14分钟(5-95％乙腈/水，15分钟，流速1mL/分钟，254nm，50℃)，M+H＝216；C23H20N4O2F(M+H)高分辨MS的计算值：216.0825。实测值：216.0830(Δmmu＝0.5)。
N-苄氧羰基-5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向装有机械搅拌器、氮气入口和加液漏斗的3L圆底烧瓶中加入557mL(0.56mol)1M叔丁醇钾的THF溶液和53mL(0.56mol)t-BuOH。将酮1(60g，0.28mol)溶解在600mL THF中，并在室温加至搅拌着的混合物中。形成黄色沉淀，并搅拌该混合物1小时。将N-苄氧羰基-甘氨酰(glycinyl)N-羟基琥珀酰亚胺(128.6g，0.42mol)溶解在600mLTHF中，并用1小时进行滴加。再搅拌该混合物5分钟，并加入150mL水。用70mL AcOH调节pH至6.7。经加液漏斗加入一水合肼(41mL，在100mL水中的溶液)。搅拌该混合物1小时，并用500mL水和500mL乙酸乙酯稀释。将该两相混合物转入分液漏斗中，分离各层。水层用EtOAc(3×300mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到157g粗产物略带红色的油。
将该油悬浮在二氯甲烷中并过滤除去不溶性物质(DCU，一元酮的腙)。将该溶液分成两部分，每一部分经色谱纯化(Biotage 75L，用3％EtOH/CH2Cl2、然后用6％EtOH/CH2Cl2洗脱)。将每一部分中合适的馏分浓缩(在一定程度上被一元酮和腙污染)，得到黄色固体。将该固体悬浮在乙酸乙酯中并加热煮沸10分钟。使该溶液冷却至室温过夜。滤出沉淀，得到30g白色固体(2的产率为27％)：1H NMR(DMF-d7)δ13.36(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，2H)，7.16-7.52(m，11H)，5.11(s，2H)，4.48(d，J＝5.4Hz，2H)；19F NMR(DMF-d7)δ-114.9(m)，-116.8(m)(分裂的氟信号是由于吡唑的互变异构体)；LC/MS，tr＝3.52分钟(5-95％乙腈/水，15分钟，流速1mL/分钟，254nm，50℃)，M+H＝403；C23H20N4O2F(M+H)高分辨MS计算值：403.1570。实测值：403.1581(Δmmu＝1.1)。
5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向1L Parr瓶中加入7g(17.4mmol)2和180mL MeOH和90mL THF，得到澄清的溶液。该瓶用氮气吹扫，并加入1.5g 10％Pd/C(湿的Degussa type E101)。对该Parr瓶加压至40psi(H2)并搅拌。5小时后，氢气的摄取为5psi。对该瓶加压至42psi并搅拌过夜。该瓶用氮气吹扫，经硅藻土过滤。硅藻土用MeOH(3×50mL)洗涤，并浓缩滤液，得到4.5g米色固体(94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.63Hz，2H)，7.36(dd，J＝5.64，8.1Hz，2H)，7.16-7.30(m，4H)，3.79(s，2H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-114.56(m)；LC/MS，tr＝1.21分钟(5-95％乙腈/水，15分钟，流速1mL/分钟，254nm，50℃)，M+H＝269m/z；C15H14N4F(M+H)高分辨MS的计算值：269.1202。实测值：269.1229(Δmmu＝2.7)。
按照上述实施例C-1的实验方法制备下列吡啶基吡唑(C-2至C-21，表C-1)。
表C-1.
Figure A9981575907341
Figure A9981575907351
Figure A9981575907371
采用一般反应方案C-1和C-2以及上述实施例C-1的实验方法制备下列吡啶基吡唑(C-22至C-40，表C-2)。
      表C-2
Figure A9981575907391
Figure A9981575907401
Figure A9981575907411
实施例C-49
Figure A9981575907412
             步骤A
将实施例C-4的吡唑(2.60g，10.3mmol)悬浮在52mL二氯乙烷和52mL 2.5M NaOH中。向该搅拌着的混合物中加入氢氧化四丁基铵(0.5mL 1M水溶液)。向该混合物中加入溴乙酸叔丁酯(2.10g，10.8mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。将该混合物倒入200mL CH2Cl2和200mL水中。分离各相，有机相用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到米色固体。该固体与己烷一起研制，过滤分离所得固体。该固体用己烷洗涤，得到3.4g白色固体(90％)。
              步骤B
用在二噁烷中的57mL 4N盐酸处理步骤A的烷基化吡唑(3.7g，10.1mmol)。在室温搅拌该溶液4小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在THF中。该溶液用环氧丙烷(10.3mmol)处理，并在室温搅拌1小时。除去溶剂，得到油。残留的溶剂用几份乙醇逐出。所得固体与乙醚一起研制，过滤分离实施例C-49标题化合物，得到3.0g米色固体(95％)。质谱：M+H计算值：312；实测值312。1HNMR(DMSO-d6)：8.81(d，J＝6.4Hz，2H)，7.73(d，J＝5.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.23(t，J＝8.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.40(s，3H)。实施例C-50
Figure A9981575907421
按照实施例C-49所述方法，由4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶开始，还制备了实施例C-50化合物。质谱：M+H计算值：298；实测值298。1HNMR(DMSO-d6)：8.75(d，J＝6.4Hz，2H)，8.68(s，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，2H)，7.52(dd，J＝5.4，8.5Hz，2H)，7.31(t，J＝8.9Hz，2H)，5.16(s，2H)。
           实施例C-51
按照反应方案C1所述方法，由实施例C-2的N-Boc-哌啶基类似物，还制备了实施例C-51化合物。
         实施例C-52
Figure A9981575907423
步骤A：在-78℃至50℃，在有机溶剂例如THF、乙醚、t-BuOH或二噁烷中，用选自、但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK或NaH的碱处理甲基吡啶10分钟至3小时。然后将该甲基吡啶溶液加入N-Cbz-(L)-苯丙氨酰基N-羟基琥珀酰亚胺溶液中。搅拌反应物30分钟至48小时，此间温度从-20℃升至120℃。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。干燥并除去溶剂后，分离得到吡啶基一元酮的粗产物固体，该固体经结晶和/或色谱纯化。
Figure A9981575907424
步骤B：在-78℃至50℃，用10分钟至3小时，将在乙醚、THF、tBuOH或二噁烷中的吡啶基一元酮溶液加入在己烷、THF、乙醚、二噁烷或tBuOH中的选自、但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK或NaH的碱中。然后以在THF、乙醚或二噁烷中的溶液的形式，将甲酰基乙酸酐加入一元酮阴离子中，同时保持温度在-50℃至50℃。在指定的温度下搅拌所得混合物5分钟至几小时。所得吡啶基二酮中间体无需纯化即用于步骤C中。
Figure A9981575907431
步骤C：用水使含有吡啶基二酮的溶液终止反应，并用选自HOAc、H2SO4、HCl或HNO3的无机酸或有机酸调节pH至4-8。在此步骤中保持温度在-20℃至室温之间。向该混合物中加入肼或水合肼，同时使温度在-20℃至40℃保持30分钟至几小时。然后将该混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。得到N-Cbz-保护的吡啶基吡唑，为固体粗产物，该产物经色谱或结晶纯化。
Figure A9981575907432
步骤D：
在减压和Pd/C存在下，在醇溶剂中，用氢气使CBZ保护基裂解，经过滤和浓缩后，得到C-52骨架化合物。
Figure A9981575907433
按照C-52制备的一般方法，制备下列表C-3中的化合物C-53至C-59。
      表C-3
Figure A9981575907441
实施例C-60步骤A：
在室温和干燥剂存在下，用在二氯甲烷中的苯甲醛处理Boc保护的吡啶基吡唑1-24小时。蒸发溶剂，所得亚胺无需进一步纯化即用于步骤B。
Figure A9981575907442
步骤B：
将吡啶基吡唑亚胺溶解在THF中，并在-78至-20℃和氮气氛下搅拌。向该混合物中滴加碱例如LDA、n-BuLi或LiHMDS，然后再搅拌10分钟至3小时。然后向该混合物中加入2当量碘甲烷，并继续搅拌几小时。然后用酸使该混合物终止反应，使其温热至室温并搅拌几小时直至Boc裂解以及亚胺官能团反应完全。调节pH至12，然后用有机溶剂萃取该混合物，干燥并蒸发。之后使粗产物吡啶基吡唑结晶和/或色谱纯化，得到纯化的C-60。
       步骤B
Figure A9981575907451
实施例C-61
Figure A9981575907452
按照实施例C-60所述的方法，用1，4-二溴丁烷代替碘甲烷，制备实施例C-61化合物。
          实施例C-62
Figure A9981575907453
按照实施例C-60所述的方法，用1，3-二溴乙烷代替碘甲烷，制备实施例C-62化合物。
         实施例C-63
从溴代马来酸酐B77与2，4-二甲氧基苄胺在乙酸和乙酸酐中进行缩合反应开始合成化合物C-63。然后在催化量的Pd2(dba)3和叔丁醇钠存在下，用4’-氟苯乙酮处理马来酰亚胺B78，形成取代的马来酰亚胺B79。然后用叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷处理B79，得到a-酮烯胺B80。a-酮烯胺B80与肼缩合，得到N-保护的马来酰亚胺吡唑B81。用高铈硝酸铵(CAN)使2，4-二甲氧基苄基裂解，得到标题化合物C-63。实施例C-64
Figure A9981575907462
采用反应方案C-6和C-7所述方法制备实施例64化合物。采用反应方案C-6和C-7所述方法制备实施例65化合物。
       实施例C-66
Figure A9981575907464
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-2，4-二甲氧基苄基-4-溴吡啶酮代替B78，合成实施例C-66化合物。
          实施例C-67
Figure A9981575907471
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-2，4-二甲氧基苄基-4-溴吡啶酮代替B78，并用N-Boc-甘氨酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替B82，合成实施例C-66化合物。
           实施例C-68
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-2，4-二甲氧基苄基-4-溴吡啶酮代替B78，合成实施例C-68化合物。
          实施例C-69
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-Boc-3-哌啶甲酰N-羟基琥珀酰亚胺代替B83，制备实施例69化合物。
          实施例C-70
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-Boc-3-哌啶甲酰N-羟基琥珀酰亚胺代替B83，制备实施例70化合物。实施例C-71
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-甲基-3-溴马来酰亚胺代替B78，制备实施例71化合物。
          实施例C-72
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-甲基-3-溴马来酰亚胺代替B78，并用N-Boc-3-哌啶甲酰N-羟基琥珀酰亚胺代替B83，制备实施例72化合物。
          实施例C-73
采用反应方案C-6和C-7所述方法，用N-甲基-3-溴马来酰亚胺代替B78，并用N-Boc-3-哌啶甲酰N-羟基琥珀酰亚胺代替B83，制备实施例73化合物。
            一般合成方法
反应方案C-8说明了在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，可用于在未取代的氮原子上引入各种基团以得到所需产物(Cix)的一般方法，所述氮原子作为具有适当取代的醛(R302CHO)或酮(R302COR303)的吡唑(Cviii)的一部分存在。还原烷基化的典型条件包括使用醇溶剂，反应温度为20-80℃。在反应方案C-8中，R302和R303选自、但不限于烷基、苄基、取代苄基、芳烷基、卤代芳烷基。
反应方案C-8
Figure A9981575907491
反应方案C-9说明了在作为吡唑(Cviii)C-3位置的一部分存在的未取代氮原子上引入取代基的另一种方法。在合适的碱存在下，用合适的烷基化试剂(R304X)例如烷基氯、烷基溴、烷基碘或者用甲磺酸烷基酯或对甲苯磺酸烷基酯处理吡唑(Cviii)得到所需的烷基化吡唑(Cx)。合适的碱的实例包括二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸氢钾。
          反应方案C-9
烷基化的典型条件包括在极性非质子传递溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中、在20-150℃与合适的碱反应。通常R304取代基选自、但不限于烷基、取代苄基、杂芳基、取代杂芳基和取代杂芳烷基。
含有酰基、磺酰基或脲基的化合物可以如反应方案C-10所示制备。在碱例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，在20-120℃的温度范围内，用合适的酰基化试剂处理吡唑Cviii，得到所需的酰化吡唑(Cxi)。合适的酰基化试剂包括酰卤、酸的活化酯例如N-羟基琥珀酰亚胺酯、对硝基苯基酯、五氟苯基酯、磺酰卤、异氰酸酯和异硫氰酸酯。反应方案C-10
Figure A9981575907501
在反应方案C-11中示出了Cxv型2-取代嘧啶基吡唑化合物的一般合成方法。步骤A：
在-78℃至50℃，在有机溶剂例如THF、乙醚、t-BuOH、二噁烷中，用选自、但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、t-BuOK、NaH的碱处理4-甲基-2-甲基巯基嘧啶30分钟至5小时。然后将所得4-甲基阴离子加入合适的酯B88的溶液中。搅拌反应物30分钟至48小时，此间保持温度在0℃至100℃。然后将反应混合物倒入水中，并用有机溶剂萃取。干燥并除去溶剂后，分离得到所需的一元酮B89，为固体粗产物，可以使该产物重结晶或者经色谱纯化。步骤B：
在-78℃至50℃，在有机溶剂例如THF、乙醚、t-BuOH、二噁烷、甲苯或DMF中，用选自、但不限于n-BuLi、LDA、LiHMDS、t-BuOK、NaH、K2CO3或Cs2CO3的碱处理一元酮B89 30分钟至5小时。然后向一元酮阴离子中加入羧酸CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH或BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH的适当活化的酯，优选、但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯B90，同时保持温度在0℃至100℃。在指定的温度下搅拌反应物30分钟至48小时。所得嘧啶二酮中间体B91无需进一步纯化即用于步骤C。步骤C：
用水使含有二酮中间体B91的溶液或悬浮液终止反应，并用选自AcOH、H2SO4、HCl或HNO3的酸调节pH至4-8，同时保持温度在0℃至40℃。然后向该混合物中加入肼或一水合物肼，同时保持温度在0℃至40℃。保持温度在20-50℃，搅拌该混合物30分钟至16小时，将其倒入水中，并用有机溶剂萃取。得到嘧啶基吡唑(CxiiBoc或CxiiCbz)，为固体粗产物，该产物经色谱或结晶纯化。步骤D：
在25℃至100℃，在合适的溶剂中，用Oxone或间氯过苯甲酸作为氧化剂，将嘧啶基吡唑(CxiiBoc或CxiiCbz)中的2-甲基巯基氧化成2-甲基砜(其中n＝2)或2-甲基亚砜(其中n＝1)。选择用于该氧化反应的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或水醇混合物。该2-甲基砜(n＝2)或2-甲基亚砜(n＝1)(CxiiiBoc或CxiiiCbz)经结晶或色谱纯化。步骤E：
在20-200℃，在包括、但不限于二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和二噁烷在内的溶剂中，可以方便地用各种胺或醇盐替换在CxiiiBoc或CxiiiCBz中的2-甲基砜/2-甲基亚砜基团。该醇盐可以通过下述方法产生：在0℃-100℃的温度下，在溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二噁烷中，用选自、但不限于氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、叔丁醇钾的碱处理其醇。所得2-氨基或2-氧代衍生物(CxivBoc或CxivCbz)经色谱或结晶纯化。步骤F：
从CxivBoc或CxivCbz上除去氨基甲酸酯保护基，得到含有游离伯胺(RH是氢)或游离仲胺(RH不是氢)的所需化合物Cxv。在室温，用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸使Boc保护基裂解几小时。在大气压或高于大气压的压力下，在催化剂(Pd/C)存在下，在醇溶剂中，用氢气裂解Cbz保护基。然后使所得胺Cxv结晶或经色谱纯化。反应方案C-11
Figure A9981575907521
下列实施例包括对化合物制备方法的详细描述，这构成本发明的一部分。这些详细描述仅仅是说明性的，而不是对本发明范围的限制。所有化合物的NMR谱均与其具有的结构一致。
            实施例C-74
     5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907531
按照实施例C-1的方法，并且用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯、并用N-叔丁氧羰基-六氢异烟酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰基N-羟基琥珀酰亚胺，制备N-叔丁氧羰基保护化合物形式的标题化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(d6-DMSO)δ8.57(d，J＝4.83Hz，2H)，7.41(d，J＝8.26Hz，2H)，7.29(d，J＝8.26Hz，2H)，7.20(d，J＝4.63Hz，2H)，3.18(bd，J＝12.08Hz，2H)，2.88(m，1H)，2.76(m，2H)，1.82(bs，4H)。MS(M+H)：339(基础峰)。
         实施例C-75
   5-(N-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907532
向5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)(25g，61mmol)在140mL甲酸(96％)中的溶液中加入50g甲醛(37％)。在75℃搅拌该溶液48小时并冷却至室温。减压除去过量的甲酸，并将残余物溶解在100mL水中。向浓NH4OH/H2O中加入该溶液，所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×250mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将该溶液过滤并浓缩，得到白色固体。该固体与乙醚一起研制并过滤，得到标题化合物：MS(M+H)：353(基础峰)。
         实施例C-76
    5-(N-乙酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907533
在搅拌下，向5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)(1g，2.4mmol)在24mL二氯甲烷中的悬浮液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.88g，7.2mmol)和乙酰基氯(0.21g，2.6mmol)。搅拌该溶液3小时并减压除去溶剂。残余物用饱和NH4OH(20mL)处理，悬浮液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的提取液用盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到固体。该固体与乙醚一起研制并过滤，得到标题化合物：MS(M+H)：381(基础峰)。
         实施例C-77
 5-(N-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，并用甲氧基乙酰基氯替代乙酰基氯，制备标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，J＝6.72Hz，2H)，7.70(d，J＝6.72Hz，2H)，7.38(d，J＝8.60Hz，2H)，7.29(dd，J＝6.72，1.88Hz，2H)，4.40(d，J＝11.8Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.70(d，J＝12.70Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.0(m，2H)，2.55(m，1H)，1.7(m，4H)。MS(M+H)：411(基础峰)。
         实施例C-78
   5-(N-甲基磺酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907542
按照实施例C-76的方法，并用甲基磺酰基氯(2.0当量)替代乙酰基氯，制备标题化合物：1HNMR(DMSO-d6)δ8.70(d，J＝6.72Hz，2H)，7.72(d，J＝6.72Hz，2H)，7.38(d，J＝7.66Hz，2H)，7.30(dd，J＝6.72，1.88Hz，2H)，3.58(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.87(m，1H)，2.82(s，3H)，2.72(m，2H)，1.85(m，4H)。MS(M+H)：417(基础峰)。
           实施例C-79
   5-[N-甲氧基乙基-4-哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907543
在搅拌下，向5-(4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)(500mg，1.2mmol)在12mL DMF中的悬浮液中加入Hunig′s碱(790mg，6.1mmol)和2-溴乙基甲基醚(850mg，6.1mmol)。该溶液在室温搅拌5天。将反应物倒入2.5N NaOH中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的提取液用水(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到固体。研制该固体并过滤，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝4.23Hz，2H)，7.28(m，4H)，7.14(d，J＝4.43Hz，2H)，3.57(t，J＝5.24Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.14(bd，J＝10.1Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.68(t，J＝5.04，2H)，2.08(m，4H)，1.92(m，2H)。MS(M+H)：397(基础峰)。
         实施例C-80
   5-(N-烯丙基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907551
按照实施例C-79的方法，并用烯丙基溴替代2-溴乙基甲基醚，制备标题化合物：MS(M+H)：379(基础峰)。
        实施例C-81
   5-(N-炔丙基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907552
按照实施例C-79的方法，并用炔丙基溴替代2-溴乙基甲基醚，制备标题化合物：MS(M+H)：377(基础峰)。
          实施例C-82
  5-[N-(2-甲基噻唑基)-4-哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
向5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)在12mLMeOH中的悬浮液中加入原甲酸三甲酯(2.6g，24.4mmol)和2-噻唑甲醛(1.4g，12.2mmol)。该悬浮液在室温搅拌2小时。向该混合物中加入NaCNBH3(1.5g，24.4mmol)，并将所得悬浮液在室温搅拌7天。将该混合物倒入2.5N NaOH中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的提取液用盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体。该固体与乙醚一起研制并过滤，得到标题化合物：MS(M+H)：436(基础峰)。
       实施例C-83
    5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑
Figure A9981575907561
按照实施例C-1的方法，用4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用N-叔丁氧羰基六氢异烟酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物的盐酸盐：MS(M+H)：373(基础峰)。
        实施例C-84
  5-(N-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑
Figure A9981575907562
按照实施例C-75的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑盐酸盐(实施例C-83)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：387(基础峰)。
         实施例C-85
  5-N-(2-丙基)-4-哌啶基-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑
向5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑(实施例C-83)(300mg，0.7mmol)在50mL丙酮中的溶液中加入1mL AcOH和NaBH(OAc)，(15g，70.8mmol)。将该混合物温热至回流，并搅拌5天。将反应混合物倒入100mL 2.5NNaOH中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并提取液，用盐水(1×100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：MS(M+H)：415(基础峰)。
    实施例C-86
5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑
Figure A9981575907571
按照实施例C-1的方法，用3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用N-叔丁氧羰基六氢异烟酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物的盐酸盐：MS(M+H)：373(基础峰)。
         实施例C-87
 5-(N-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑
按照实施例C-75的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑盐酸盐(实施例C-86)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：387(基础峰)。
         实施例C-88
     5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907573
按照实施例C-1的方法，用3-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用N-叔丁氧羰基-六氢异烟酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：339(基础峰)。
    实施例C-895-(N-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907581
按照实施例C-75的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-88)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：353(基础峰)。
        实施例C-90
      5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907582
按照实施例C-1的方法，用取代的N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酰N羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物，为其盐酸盐：MS(M+H)：323(基础峰)。
        实施例C-91
   5-(N-甲基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907583
按照实施例C-75的方法，用5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-90)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：337(基础峰)。
     实施例C-925-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用N-叔丁氧羰基-顺-4-氨基环己酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：1H NMR(d6-DMSO)δ8.56(d，J＝6.04Hz，2H)，7.39(d，J＝8.66Hz，2H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.17(d，J＝5.84Hz，2H)，3.05(m，1H)，2.62(m，1H)，1.99(m，2H)，1.53(m，6H)。MS(M+H)：353(基础峰)。
        实施例C-93
 5-顺-(4-N，N-二甲基氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907592
按照实施例C-75的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：381(基础峰)。
         实施例C-94
 5-[顺-4-N-(2-丙基)氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
向5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)(1.0g，2.8mmol，1.0eq)在二氯甲烷(28mL)中的浆状物中加入丙酮(0.5mL)、乙酸(0.5mL)和固体三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌该浆状物5小时，并除去挥发性物质。残余物在2.5M NaOH(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配，水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物与乙醚一起研制，得到标题化合物，为白色粉末：1H NMR(d6-DMSO)δ8.56(d，J＝5.84Hz，2H)，7.40(d，J＝8.26Hz，2H)，7.30(d，J＝8.66Hz，2H)，7.18(d，J＝5.64Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.72(m，1H)，1.90(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，4H)，1.07(d，J＝5.64Hz，6H)。MS(M+H)：395(基础峰)。
         实施例C-95
 5-顺-[4-N-(乙酰基)氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907601
按照实施例C-76的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：395(基础峰)。
       实施例C-965-顺-[4-N-(甲氧基乙酰基)氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，并用甲氧基乙酰基氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：425(基础峰)。
          实施例C-97
5-顺-[4-N-(甲基磺酰基)氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907603
按照实施例C-76的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，并用甲磺酰氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：431(基础峰)。
     实施例C-98
5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907611
按照实施例C-1的方法，用N-叔丁氧羰基-顺-4-氨基环己酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：337(基础峰)。
        实施例C-99
 5-(顺-4-N，N-二甲基氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907612
按照实施例C-75的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-98)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：365(基础峰)。
         实施例C-100
5-顺-[4-N-(2-丙基)氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
按照实施例C-94的方法，用顺-5-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-98)代替5-(顺-4-n-(2-丙基)氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-92)，制备标题化合物：MS(M+H)：379(基础峰)。
      实施例C-1015-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑
按照实施例C-1的方法，用4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用N-叔丁氧羰基-顺-4氨基环己酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4 N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：387(基础峰)。
         实施例C-102
5-顺-(4-N，N-二甲基氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑
Figure A9981575907622
按照实施例C-75的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑(实施例C-101)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：415(基础峰)。
         实施例C-103
 5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑
Figure A9981575907623
按照实施例C-1的方法，用3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙基酯，并用N-叔丁氧羰基-顺-4-氨基环己酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4 N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：387(基础峰)。
         实施例C-1045-顺-(4-N，N-二甲基氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑
按照实施例C-75的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑(实施例C-103)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：415(基础峰)。
         实施例C-105
   5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用3-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙基酯，并用N-叔丁氧羰基-顺-4-氨基环己酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：353(基础峰)。
           实施例C-106
 5-顺-(4-N，N-二甲基氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907633
按照实施例C-75的方法，用5-顺-(4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-105)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：381(基础峰)。
     实施例C-1075-(N-乙酰亚氨基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
To a suspension of 5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3(4-氟苯基)吡唑(实施例C-2)(0.11g，0.35mmol)在2mL EtOH中的悬浮液中加入乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.065g，0.53mmol)，并使该混合物回流30分钟。将该溶液在5-10℃放置16小时并过滤，得到标题化合物，为白色固体：MS(M+H)：364(基础峰)。
          实施例C-108
   5-(N-甲脒基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907642
在搅拌下，向5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(C-2)(1.5g，4.7mmol)在47mL DMF中的悬浮液中加入Hunig′s碱(0.60g，4.7mmol)和吡唑甲酰胺盐酸盐(0.68g，4.7mmol)。在室温搅拌该浆状物4天。将反应混合物倒入300mL乙醚中。过滤所得沉淀，得到标题化合物，为盐酸盐：MS(M+H)：365(基础峰)。
         实施例C-109
  5-(N-环丙酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，用环丙酰基氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：407(基础峰)。
      实施例C-1105-[N-(2-氟)苯甲酰基-4-哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，用2-氟苯甲酰氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：461(基础峰)。
          实施例C-111
 5-(N-甲基磺酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907652
按照实施例C-76的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-2)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-74)，并用甲磺酰氯代替乙酰氯，制备标题化合物：MS(M+H)：401(基础峰)。
         实施例C-112
 5-(N-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-2)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-74)，并用甲氧基乙酰基氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：395(基础峰)。
         实施例C-113
   5-(N-乙酰基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907654
按照实施例C-76的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-2)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：365(基础峰)。
        实施例C-114
  5-[2-(1，1-二甲基)氨基乙基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用N-叔丁氧羰基-2-氨基-2，2-二甲基丙酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐：MS(M+H)：327(基础峰)。
          实施例C-115
     5-(甲氧基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907662
按照实施例C-1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用2-甲氧基乙酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物：MS(M+H)：300(基础峰)。
          实施例C-116
     5-(4-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907663
按照实施例C-1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙基酯，并用N-叔丁氧羰基-4-氨基苯基乙酰基N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐：MS(M+H)：361(基础峰)。
           实施例C-117
  5-[4-(N，N-二甲基)氨基苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907671
按照实施例C-75的方法，用5-(4-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-116)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：389(基础峰)。
         实施例C-118
  5-[4-(N-乙酰基)氨基苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-76的方法，用5-(4-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-116)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：403(基础峰)。
         实施例C-119
    5-(N-甲氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
5-(N-甲酰基氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-1)(8.04g，30mmol)在120mL二氯甲烷中的悬浮液中加入固体甲酸对硝基苯酯(6.01g，36mmol)。在室温搅拌该悬浮液24小时，并减压除去溶剂。残余物与乙醚一起研制并过滤，得到所需的5-(N-甲酰基氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑衍生物，为白色固体：MS(M+H)：297(基础峰)。
5-(N-甲氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向5-(N-甲酰基氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(8.74g，29.5mmol)在90mL无水四氢呋喃中的悬浮液中加入1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(90mL，90mmol)，并在室温搅拌该混合物24小时。然后向该混合物中加入1N盐酸水溶液(100mL)，并使所得溶液回流5小时，然后冷却至室温。该溶液用乙醚(2×250mL)萃取，通过加入浓氢氧化铵调节水层的pH至9。然后用乙酸乙酯(4×150mL)萃取水层。有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。残余物与乙腈一起研制并过滤，得到标题化合物，为白色固体：MS(M+H)：283(基础峰)。
         实施例C-120
5-[N-(2-氨基-2，2-二甲基乙酰基)氨基甲基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
5-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-1)(0.27g，1mmol)在无水二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入N-叔丁氧羰基氨基异丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.33g，1.1mmol)，并在40℃搅拌该混合物24小时。将所得溶液减压蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干，得到5-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑，为白色固体。
5-(N-(2-氨基-2，2-二甲基乙酰基)氨基甲基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑。向上述化合物在乙腈(2mL)中的溶液中加入在二噁烷中的1mL 4.0M盐酸溶液。在室温搅拌反应混合物6小时。将该悬浮液减压蒸发至干。所得残余物在乙腈(5mL)中搅拌，过滤并在真空干燥器(dessicator)中干燥，得到标题化合物，为盐酸盐：MS(M+H)：354(基础峰)。
        实施例C-121
5-[N-(2-氨基-2，2-二甲基乙酰基)氨基甲基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907682
按照实施例C-120的方法，用5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-15)代替5-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(实施例C-1)，制备标题化合物：MS(M+H)：370(基础峰)。
        实施例C-122
5-[4-N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
向N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.28g，2mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑(0.27g，2mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.7mL，4mmol)和以聚合物为载体的乙基碳二亚胺(实施例B-49)(1g，2.39mmol)。在室温保持30分钟后，向该溶液中加入5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74，0.41g，1mmol)。将该悬浮液在labtop轨道混和器中搅拌24小时。将该悬浮液过滤，用二甲基甲酰胺(2×5mL)洗涤，减压蒸发滤液。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在高真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体：MS(M+H)：424(基础峰)。
        实施例C-123
    (S)-5-(2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用(S)-N-叔丁氧羰基-脯氨酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：309(基础峰)。
        实施例C-124
  (S)-5-(N-甲基-2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907693
按照实施例C-75的方法，用(S)-5-(2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4氟苯基)吡唑(实施例C-123)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：323(基础峰)。
         实施例C-125
    (R)-5-(2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907701
按照实施例C-1的方法，用(R)-N-叔丁氧羰基-脯氨酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：309(基础峰)。
         实施例C-126
  (R)-5-(N-甲基-2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907702
按照实施例C-75的方法，用(R)-5-(2-吡咯烷基)-4-(4-吡啶基)-3-(4氟苯基)吡唑(实施例C-125)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：323(基础峰)。
        实施例C-127
    (R)-5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907703
按照实施例C-1的方法，用(R)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4 N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物：MS(M+H)：323(基础峰)。
    实施例C-128(R)-5-(N-甲基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
按照实施例C-75的方法，用(R)-5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4氟苯基)吡唑(实施例C-125)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：337(基础峰)。
         实施例C-129
   2，2-二甲基-4-[4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑基]丁酸
Figure A9981575907712
按照实施例C-1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯，并用2，2-二甲基戊二酸酐代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物：MS(M+H)：370(基础峰)。
        实施例C-130
      4-[4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基]丁酸
Figure A9981575907713
按照实施例C-1的方法，用戊二酸酐代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物：MS(M+H)：326(基础峰)。
          实施例C-131
      4-[4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基]丁酰胺
4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸甲酯。向4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸(实施例C130)(40g，123mmol)在650mL MeOH中的溶液中加入20mL浓硫酸。该溶液在室温搅拌过夜。使该溶液浓缩，并用200mL水稀释。用冰/水浴使该溶液冷却，并向其中加入150mL饱和碳酸氢钠。用50％NaOH将该溶液中和至pH7。所得浆状物用二氯甲烷(3×250mL)萃取。合并的提取液用水(1×300mL)和饱和碳酸氢钠(1×500mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸甲酯：MS(M+H)：340(基础峰)。
4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酰胺。将4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸甲酯(39g，120mmol)在600mL MeOH中的溶液用NH3饱和。在24小时内，用NH3定期处理该溶液。用氮气使该溶液脱气，并将该溶液浓缩，得到黄色固体。将该固体与乙醚一起制成匀浆并过滤，得到标题化合物：MS(M+H)：325(基础峰)。
          实施例C-132
    5-[4-(1-羟基)丁基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907721
在氮气氛下，将搅拌着的4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸(实施例C-130)(2g，6.15mmol)在100ml无水乙醚中的悬浮液冷却至0℃。向该悬浮液中缓缓加入氢化锂铝(467mg，12.3mmol)。添加完成后，将该混合物温热至室温，再搅拌2小时。用1N KHSO4(80mL)缓缓终止反应。将该混合物转入分液漏斗中，并除去水层。然后用碳酸钾使水层碱化(pH8)。水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用水(1×100mL)洗涤，用于硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：MS(M+H)：312(基础峰)。
         实施例C-133
 5-[4-(1，1-二甲基-1-羟基)丁基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
将4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酸(实施例C-130)(200mg，0.615mmol)在50ml MeOH中的溶液用10ml 4N HCl/二噁烷处理。搅拌反应混合物5小时并蒸发至干。向该残余物一加入15ml 1N溴化甲基镁的丁基醚溶液和5ml无水THF。在氮气氛下将反应物加热回流64小时。
用20ml饱和氯化铵使该反应终止。将该混合物转入分液漏斗中，并用100ml乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物油。该粗产物油经柱色谱纯化，用3.5％MeOH/二氯甲烷、然后用6％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：MS(M+H)：340(基础峰)。
         实施例C-134
   5-(4-(1-氨基)丁基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
向4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丁酰胺(实施例C-131)(2g，6.2mmol)在100ml无水乙醚中的悬浮液中加入氢化锂铝(467mg，12.3mmol)。添加完成后，将该混合物温热至室温，再搅拌2小时。用20mL乙酸乙酯终止反应，并倒入100mL 2.5N NaOH中。该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的提取液用盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：MS(M+H)：311(基础峰)。
         实施例C-135
     4-(4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑基)丙酸
按照实施例C-1的方法，用琥珀酸酐代替N-苄氧羰基甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，制备标题化合物：MS(M+H)：312(基础峰)。
        实施例C-136
       5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用4-氯苯甲酸甲酯代替4-氟苯甲酸乙酯、用N-叔丁氧羰基-六氢异烟酰N-羟基琥珀酰亚胺代替N-苄氧羰基-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺，并用4-甲基嘧啶代替4-甲基吡啶，制备标题化合物，为N-叔丁氧羰基保护形式的化合物。用在二噁烷中的4N盐酸使N-叔丁氧羰基中间体脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐：1H NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，8.48(d，J＝5.19Hz，1H)，7.31(m，4H)，6.94(d，J＝4.79Hz，1H)，3.69(m，3H)，3.12(m，2H)，2.3(m，3H)，1.24(m，2H)。MS(M+H)：340(基础峰)。
           实施例C-137
   5-(N-甲基-4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907741
按照实施例C-75的方法，用5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-136)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐(实施例C-74)，制备标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ9.2(d，J＝1.2Hz，1H)，8.48(d，J＝5.59Hz，1H)，7.31(m，4H)，6.95(dd，J＝1.2，5.6Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.03(d，J＝11.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.06(m，4H)，1.24(m，2H)。MS(M+H)：354(基础峰)。
         实施例C-138
   5-(N-乙酰基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907742
按照实施例C-76的方法，用5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(C-90)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(C-74)，制备标题化合物：MS(M+H)：365(基础峰)。
         实施例C-139
 5-(N-甲氧基乙酰基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575907743
按照实施例C-76的方法，用5-(3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(C-90)代替5-(4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(C-74)，并用甲氧基乙酰基氯代替乙酰基氯，制备标题化合物：MS(M+H)：395(基础峰)。
可以采用本申请中的一种或多种反应方案制备的其他本发明化合物包括、但不限于下列化合物：
          实施例C-140
5-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-硫甲基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1415-(4-哌啶基)-4-[4-(2-硫甲基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907752
        实施例C-1425-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2硫甲基)嘧啶基]-3-4-(氯苯基)吡唑
Figure A9981575907753
       实施例C-1435-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-甲磺酰基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
     实施例C-1445-(4-哌啶基)-4-[4-(2-甲磺酰基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907761
      实施例C-1455-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-甲磺酰基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907762
      实施例C-1465-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907763
      实施例C-1475-(4-哌啶基)-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907764
      实施例C-1485-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907765
      实施例C-1495-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-甲氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
      实施例C-1505-(4-哌啶基)-4-[4-(2-甲氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
      实施例C-1515-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-甲氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907773
      实施例C-1525-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-异丙基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907774
      实施例C-1535-(4-哌啶基)-4-[4-(2-异丙基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907775
      实施例C-1545-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-异丙基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
      实施例C-1555-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-(2-甲氧基乙基氨基))嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
      实施例C-1565-(4-哌啶基)-4-[4-(2-(2-甲氧基乙基氨基))嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907783
      实施例C-1575-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-(2-甲氧基乙基氨基))嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
     实施例C-1585-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907785
     实施例C-1595-(4-哌啶基)-4-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907791
     实施例C-1605-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907792
     实施例C-1615-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-异丙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907793
     实施例C-1625-(4-哌啶基)-4-[4-(2-异丙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1635-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-异丙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
         实施例C-1645-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)-4-[4-(2-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯
         基)吡唑
         实施例C-1655-(4-哌啶基)-4-[4-(2-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
         实施例C-1665-(4-N-甲基哌啶基)-4-[4-(2-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
         实施例C-1675-(N-乙酰基羟基亚氨基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
         实施例C-1685-(N-苄基羟基亚氨基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907805
       实施例C-1695-(N-苯基乙羟亚氨基-4-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
       实施例C-1705-[N-甲基-4-(3，4-二氢)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907812
       实施例C-1715-[N-异丙基-4-(3，4-二氢)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
       实施例C-1725-[N-苄基-4-(3，4-二氢)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907814
       实施例C-1735-[N-甲基-4-(4-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907815
     实施例C-1745-[N-甲基-4-(4-羟基)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907821
     实施例C-1755-[N-甲基-4-(4-甲氧基)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907822
     实施例C-1765-[N-甲基-4-(2，5-四甲基-4-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907823
     实施例C-1775-[N-甲基-4-(2，5-四甲基-4-羟基)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907824
     实施例C-1785-[N-甲基-4-(2，5-四甲基-4-甲氧基)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1795-[4-(3-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907831
   实施例C-1805-[4-(N-甲基-3-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1815-[4-(N-异丙基-3-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1825-[4-(N-苄基-3-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1835-[4-(N-乙酰基-3-氟)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1845-[4-(2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907841
    实施例C-1855-[4-(N-甲基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907842
    实施例C-1865-[4-(N-异丙基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907843
    实施例C-1875-[4-(N-苄基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1885-[4-(N-乙酰基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907845
   实施例C-1895-[5-(2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1905-[5-(N-甲基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907852
   实施例C-1915-[5-(N-异丙基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
   实施例C-1925-[5-(N-苄基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907854
   实施例C-1935-[5-(N-乙酰基-2-氧代)哌啶基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1945-(N-乙羟亚氨基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907861
    实施例C-1955-(N-苯甲羟亚氨基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1965-(N-苯乙羟亚氨基-3-哌啶基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1975-(2-吗啉基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-1985-(N-甲基-2-吗啉基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907865
    实施例C-1995-(N-异丙基-2-吗啉基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2005-(N-苄基-2-吗啉基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907872
    实施例C-2015-(N-乙酰基-2-吗啉基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907873
    实施例C-2025-[反-4-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2035-(反-4-氨基甲基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907875
    实施例C-2045-反-4-(N-异丙基氨基)甲基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907881
    实施例C-2055-[反-4-(N，N-二甲基氨基)甲基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907882
    实施例C-2065-[反-4-(N-乙酰基氨基)甲基环己基)]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907883
    实施例C-2075-[反-4-(N-叔丁氧羰基氨基)环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2085-(反-4-氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907885
    实施例C-2095-[反-4-(N，N-二甲基氨基)环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907891
    实施例C-2105-[反-4-(N-异丙基氨基)环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2115-[反-4-(N-乙酰基氨基)环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907893
    实施例C-2125-[顺-4-(N-叔丁氧羰基)甲氨基环己基)]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2135-(顺-4-甲氨基环己基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907895
    实施例C-2145-[顺-4-(N，N-二甲基)甲氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907901
    实施例C-2155-[顺-4-(N-异丙基)甲基氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907902
    实施例C-2165-[顺-4-(N-乙酰基)甲基氨基环己基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907903
    实施例C-2175-[3-(1，1-二甲基-1-(N-叔丁氧羰基氨基)丙基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907904
    实施例C-2185-[3-(1，1-二甲基-1-氨基)丙基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907905
    实施例C-2195-[3-(1，1-二甲基)-1-(N，N-二甲基氨基)丙基-4-(4-吡啶基)]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907911
    实施例C-2205-[3-(1，1-二甲基-1-(N-异丙基氨基)丙基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907912
    实施例C-2215-[3-(1，1-二甲基)-1-(N-乙酰基氨基)丙基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2225-[4-(1-甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907914
    实施例C-2235-[4-(1-N-甲基甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2245-[4-(1-N-苄基甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907921
    实施例C-2255-[3-(1-甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907922
    实施例C-2265-[3-(1-N-甲基甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907923
    实施例C-2275-[3-(1-N-苄基甲脒基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2285-[3-(N-叔丁氧羰基)氨基苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907925
    实施例C-2295-(3-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2305-[3-(N，N-二甲基氨基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907932
    实施例C-2315-[3-(N-异丙基氨基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907933
    实施例C-2325-[3-(N-苄基氨基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907934
    实施例C-2335-[3-(N-乙酰基氨基)苄基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2345-[4-(2-氨基)甲基咪唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907941
    实施例C-2355-[4-(2-N，N-二甲基氨基)甲基咪唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907942
    实施例C-2365-[4-(2-N-异丙基氨基)甲基咪唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2375-[4-(2-N-苄基氨基)甲基咪唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2385-[4-(2-N-乙酰基氨基)甲基咪唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907945
    实施例C-2395-[4-(2-氨基)甲基噁唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2405-[4-(2-N，N-二甲基氨基)甲基噁唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2415-[4-(2-N-异丙基氨基)甲基噁唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907953
    实施例C-2425-[4-(2-N-苄基氨基)甲基噁唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907954
    实施例C-2435-[4-(2-N-乙酰基氨基)甲基噁唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575907955
    实施例C-2445-[4-(2-氨基)甲基噻唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2455-[4-(2-N，N-二甲基氨基)甲基噻唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2465-[4-(2-N-异丙基氨基)甲基噻唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2475-[4-(2-N-苄基氨基)甲基噻唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
    实施例C-2485-[4-(2-N-乙酰基氨基)甲基噻唑基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
实施例B-0001至B-1573和实施例B-2270至B-2462化合物的生物学数据示于下表中。
体外P38-α激酶抑制数据示于标有＂P38α激酶IC50、uM或％抑制@浓度(uM)＂一栏中。
在体外全细胞中，测量化合物抑制LPS刺激的人U937细胞的能力的实验结果示于标有＂U937细胞IC50、uM或％抑制@浓度(uM)＂一栏中。
在小鼠中进行的化合物抑制LPS-刺激的TNF释放的能力的体内评价结果示于标有＂小鼠LPS模型，％TNF@剂量@初始剂量时间＂一栏中，其中管饲口服给药剂量为毫克/千克(mpk)，初始剂量时间表示在施用化合物时用LPS激发前的小时数。
在大鼠中进行的化合物抑制LPS-刺激的TNF释放的能力的体内评价结果示于标有＂大鼠LPS模型，％TNF@剂量@初始剂量时间＂一栏中，其中管饲口服给药剂量为毫克/千克(mpk)，初始剂量时间表示在施用化合物时用LPS激发前的小时数。
实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0001   53.0％@1.0uM   40.0％@1.0uM
B-0002   71.0％@1.0uM   28.0％@10.0uM
B-0003   70.0％@1.0uM   76.0％10.0uM
B-0004   80.0％@1.0uM     4.61uM
B-0005   95.0％@1.0uM     2.97uM
B-0006   82.0％@1.0uM   80％@10.0uM
B-0007   74.0％@1.0uM   85.0％@10.0uM
B-0008   42.0％@1.0uM   65.0％@10.0uM
B-0009     0.04uM     0.72uM
B-0010     0.52uM     0.65uM
B-0011     0.03uM     4.47uM
B-0012   30.0％@1.0uM   44.0％@1.0uM
B-0013   70.0％@1.0uM   84.0％@10.0uM
B-0014   79.0％@1.0uM   80.0％@10.0uM
B-0015   82.0％@1.0uM   80.0％@10.0uM
B-0016   94.0％@1.0uM     3.98uM
B-0017   56.0％@1.0uM   79.0％@10.0uM
B-0018   60.0％@1.0uM   59.0％@10.0uM
B-0019   84.0％@1.0uM  100.0％@10.0uM
B-0020   73.0％@1.0uM   81.0％@10.0uM
B-0021   68.0％@1.0uM   76.0％@10.0uM
B-0022   69.0％@1.0uM     44.0@1.0uM
B-0023   90.0％@1.0uM   77.0％@10.0uM
B-0024   94.0％@1.0uM   52.0％@1.0uM
B-0025   89.0％@1.0uM   79.0％@10.0uM
B-0026   96.0％@1.0uM     3.27uM
B-0027   94.0％@1.0uM     11.0uM
B-0028   69.0％@1.0uM   45.0％@10.0uM
B-0029   91.0％@1.0uM   58.0％@10.0uM
B-0030   92.0％@1.0uM   75.0％@10.0uM
B-0031   94.0％@1.0uM  100.0％@10.0uM
B-0032   94.0％@1.0uM   78.0％@10.0uM
B-0033   97.0％@1.0uM     10.0uM
B-0034   95.0％@1.0uM     10.0uM
B-0035   94.0％@1.0uM     10.0uM
B-0036   92.0％@1.0uM     8.24uM
B-0037   91.0％@1.0uM   86.0％@10.0uM
B-0038   71.0％@1.0uM   84.0％@10.0uM
B-0039   89.0％@1.0uM   72.0％@10.0uM
B-0040   93.0％@1.0uM     2.3uM
B-0041   65.0％@1.0uM   66.0％@10.0uM
B-0042   94.0％@1.0uM     2.76uM
实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0043     0.22uM     0.54uM
B-0044     0.14uM     0.19uM
B-0045   94.0％@1.0uM     1.01uM
B-0046   96.0％@1.0uM   54.0％@1.0uM
B-0047   94.0％@1.0uM   74.0％@10.0uM
B-0048   94.0％@1.0uM   76.0％@10.0uM
B-0049   88％@1.0uM   33.0％@1.0uM
B-0050   73％@1.0uM   34.0％@1.0uM
B-0051     3.3uM     2.15uM  47％@100mpk@-6h   79％@3mpk@-4h
B-0052   92％@1.0uM   15.0％@1.0uM
B-0053   95％@1.0uM   34.0％@1.0uM
B-0054   90％@1.0uM   30.0％@1.0uM
B-0055   93％@1.0uM     ＞1.0uM
B-0056   96％@1.0uM   21.0％@1.0uM
B-0057   96％@1.0uM   29.0％@1.0uM
B-0058   79％@1.0uM   18.0％@1.0uM
B-0059   83％@1.0uM   35.0％@1.0uM
B-0060   73％@1.0uM   22.0％@1.0uM
B-0061   62％@1.0uM  27.0％@1.0uM
B-0062   94％@1.0uM  36.0％@1.0uM
B-0063   96％@1.0uM  40.0％@1.0uM
B-0064   90％@1.0uM  4.0％@1.0uM
B-0065   83％@1.0uM  21.0％@1.0uM
B-0066   94％@1.0uM  28.0％@1.0uM
B-0067   91％@1.0uM  1.0％@1.0uM
B-0068   72％@1.0uM  22.0％@1.0uM
B-0069   96％@1.0uM  37.0％@1.0uM
B-0070   92％@1.0uM  30.0％@1.0uM
B-0071   86％@1.0uM  31.0％@1.0uM
B-0072   77％@1.0uM  32.0％@1.0uM
B-0073   91％@1.0uM  24.0％@1.0uM
B-0074   92％@1.0uM  42.0％@1.0uM
B-0075   91％@1.0uM  35.0％@1.0uM
B-0076   58％@1.0uM  21.0％@1.0uM
B-0077     0.8uM     10.0uM
B-0078   80％@1.0uM  20.0％@1.0uM
B-0079   93％@1.0uM  13.0％@1.0uM
B-0080   73％@1.0uM  73.0％@1.0uM
B-0081   92％@1.0uM  13.0％@1.0uM
B-0082   47％@1.0uM  27.0％@1.0uM
B-0083     0.22uM     6.51uM
B-0084   56％@1.0uM  30.0％@1.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
 B-0085   83％@1.0uM  21.0％@1.0uM
 B-0086   91％@1.0uM  37.0％@1.0uM
 B-0087     0.55uM     2.26uM  38％@30mpk@-6h
 B-0088   96％@1.0uM   9.0％@1.0uM
 B-0089     0.04uM     3.33uM
 B-0090   98％@1.0uM   52.0％@1.0uM
 B-0091   96％@1.0uM   40.0％@1.0uM
 B-0092   97％@1.0uM   34.0％@1.0uM
 B-00S3     3.18uM     1.25uM  30％@30mpk@-6h
 B-0094   96％@1.0uM  52.0％@1.0uM
 B-0095   98％@1.0uM  38.0％@1.0uM
 B-0096   91％@1.0uM  22.0％@1.0uM
 B-0097  72.0％@10.0uM  38.0％@1.0uM
 B-0098  66.0％@10.0uM  12.0％@1.0uM
 B-0099   43.0％@1.0uM     ＞1.0uM
 B-0100   75.0％@1.0uM     5.0uM
 B-0101   71.0％@1.0uM     2.11uM
 B-0102   81.0％@1.0uM   15.0％@1.0uM
 B-0103   71.0％@1.0uM   6.0％@1.0uM
 B-0104   56.0％@1.0uM     2.78uM
 B-0105   78.0％@1.0uM     5.0uM
 B-0106   62.0％@1.0uM     5.0uM
 B-0107     0.27uM     5.0uM
 B-0108   61.0％@1.0uM     4.85uM
 B-0109   45.0％@1.0uM   19.0％@1.0uM
 B-0110   66.0％@1.0uM   13.0％@1.0uM
 B-0111   57.0％@1.0uM     ＞1.0uM
 B-0112   97.0％@1.0uM     1.12uM
 B-0113   75.0％@1.0uM   43.0％@1.0uM
 B-0114   45.0％@1.0uM     3.92uM
 B-0115   47.0％@1.0uM   2.0％@1.0uM
 B-0116   73.0％@1.0uM   35.0％@1.0uM
 B-0117     0.46uM     1.78uM  30％@30mpk@-6h
 B-0118     1.18uM     1.29uM
 B-0119  89.0％@10.0uM     2.78uM
 B-0120     0.008uM     0.21uM  77％@100mpk@-6h   70％@3mpk@-4h
 B-0121   79.0％@1.0uM     1.22uM
 B-0122  79.0％@10.0uM   2.0％@1.0uM
 B-0123   59.0％@1.0uM     ＞1.0uM
 B-0124   73.0％@1.0uM   15.0％@1.0uM
 B-0125  70.0％@10.0uM  17.0％@1.0uM
 B-0126   66.0％@1.0uM     1.57uM
实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
 B-0127   82.0％@1.0uM     0.96uM
 B-0128   78.0％@1.0uM     1.81uM
 B-0129   51.0％@1.0uM   31.0％@1.0uM
 B-0130   69.0％@1.0uM   58.0％@1.0uM
 B-0131   43.0％@1.0uM   46.0％@1.0uM
 B-0132   76.0％@1.0uM   8.0％@1.0uM
 B-0133   51.0％@1.0uM   42.0％@1.0uM
 B-0134   60.0％@1.0uM     2.17uM
 B-0135   78.0％@1.0uM   58.0％@1.0uM
 B-0136   77.0％@1.0uM   44.0％@1.0uM
 B-0137   41.0％@1.0uM   37.0％@1.0uM
 B-0138   50.0％@1.0uM   32.0％@1.0uM
 B-0139   54.0％@10.0uM   17.0％@1.0uM
 B-0140   67％@10.0uM   9.0％@1.0uM
 B-0141   78.0％@1.0uM   10.0％@1.0uM
 B-0142   86.0％@1.0uM   12.0％@1.0uM
 B-0143   42.0％@7.0uM.     3.63uM
 B-0144   86.0％@1.0uM   43.0％@1.0uM
 B-0145   54.0％@10.0uM   12.0％@1.0uM
 B-0146   77.0％@10.0uM   28.0％@1.0uM
 B-0147   44.0％@1.0uM   22.0％@1.0uM
 B-0148   51.0％@1.0uM     ＞1.0uM
 B-0149     1.15uM     10.0uM
 B-0150   27.0％@10.0uM   35.0％@1.0uM
 B-0151   43.0％@1.0uM   30.0％@1.0uM
 B-0152   51.0％@1.0uM   24.0％@1.0uM
 B-0153   57.0％@1.0uM   21.0％@1.0uM
 B-0154   65.0％@10.0uM   14.0％@1.0uM
 B-0155   40.0％@10.0uM   26.0％@1.0uM
 B-0156   42.0％@10.0uM   13.0％@1.0uM
 B-0157   48.0％@10.0uM   9.0％@1.0uM
 B-0158   58.0％@10.0uM   39.0％@1.0uM
 B-0159   54.0％@10.0uM   5.0％@1.0uM
 B-0160   59.0％@10.0uM   26.0％@1.0uM
 B-0161   72.0％@10.0uM   13.0％@1.0uM
 B-0162    23％@1.0uM     2.05uM
 B-0163   20.0％@10.0uM   10.0％@1.0uM
 B-0164   37.0％@10.0uM   20.0％@1.0uM
 B-0165   70.0％@10.0uM   19.0％@1.0uM
 B-0166   45.0％@10.0uM   37.0％@1.0uM
 B-0167   40.0％@1.0uM   37.0％@1.0uM
 B-0168    44％@1.0uM     2.36uM
  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(um) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0169   43.0％@1.0uM   21.0％@1.0uM
B-0170   43.0％@1.0uM   30.0％@1.0uM
B-0171   61.0％@10.0uM   21.0％@1.0uM
B-0172   16.0％@10.0uM   11.0％@1.0uM
B-0173   33.0％@10.0uM   48.0％@1.0uM
B-0174   54.0％@10.0uM   43.0％@1.0uM
B-0175   41.0％@10.0uM   31.0％@1.0uM
B-0176   50.0％@1.0uM   30.0％@1.0uM
B-0177   70.0％@10.0uM   27.0％@1.0uM
B-0178   12.0％@10.0uM   35.0％@1.0uM
B-0179   27.0％@10.0uM   37.0％@1.0uM
B-0180   34.0％@10.0uM   23.0％@1.0uM
B-0181   5.0％@1.0uM   2.0％@1.0uM
B-0182   39.0％@10.0uM   40.0％@1.0uM
B-0183   12.0％@10.0uM   34.0％@1.0uM
B-0184   66.0％@10.0uM   17.0％@1.0uM
B-0185   65.0％@10.0uM   25.0％@1.0uM
B-0186   40.0％@1.0uM   25.0％@1.0uM
B-0187   4.0％@10.0uM   14.0％@1.0uM
B-0188   70.0％@10.0uM   35.0％@1.0uM
B-0189   42.0％@10.0uM   9.0％@1.0uM
B-0190   59.0％@10.0uM   31.0％@1.0uM
B-0191   40.0％@1.0uM   29.0％@1.0uM
B-0192   12.0％@10.0uM   47.0％@1.0uM
B-0193     0.54uM   6％@1.0uM
B0194     1.31uM   22％@1.0uM
B-0195     1.03uM   55％@1.0uM
B-0196     2.24uM   ＞1.0uM
B-0197     2.0uM   14％@1.0uM
B-0198     1.2uM   2％@1.0uM
B-0199     1.34uM   3％@1.0uM
B-0200     1.31uM   16％@1.0uM
B-0201     0.29uM   59％@1.0uM
B-0202     0.55uM   2.256uM
B-0203     0.16uM   65％@1.0uM
B-0204     0.21uM   48％@1.0uM
B-0205     0.096uM   54％@1.0uM
B-0206     5.76uM   14％@1.0uM
B-0207     0.12uM   52％@1.0uM
B-0208     0.067uM   ＞1.0uM
B-0209     0.29uM   8％@1.0uM
B-0210     0.057uM   67％@1.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0211     0.25uM  30％@1.0uM
B-0212     0.12uM  28％@1.0uM
B-0213     0.31uM  39％@1.0uM
B-0214     0.16uM  50％@1.0uM
B-0215     0.11uM  51％@1.0uM
B-0216     0.56uM  ＞1.0uM
B-0217     0.55uM  ＞1.0uM
B-0218     0.53uM  18％@1.0uM
B-0219     0.91uM  18％@1.0uM
B-0220     0.13uM  40％@1.0uM
B-0221     2.4uM  ＞1.0uM
B-0222     0.4uM  29.0％@1.0uM
B-0223     0.2uM  1.0％@1.0uM
B-0224     ＜0.1uM  93.0％@1.0uM
B-0225     0.047uM  37.0％@1.0uM
B-0226     0.074uM  20.0％@1.0uM
B-0227     0.045uM  1.0％@1.0uM
B-0228     0.15uM  44.0％@1.0uM
B-0229     ＜0.1uM  61.0％@1.0uM
B-0230     0.041uM  30.0％@1.0uM
B-0231     0.055uM  40.0％1.0uM
B-0232     0.048uM  24.0％@1.0uM
B-0233     0.095uM  43.0％@1.0uM
B-0234     0.11uM  68.0％@1.0uM
B-0235     1.31uM  90.0％@1.0uM
B-0236     0.077uM  46.0％@1.0uM
B-0237     0.13uM  60.0％@1.0uM
B-0238     0.47uM  82.0％@1.0uM
B-0239     5.73uM  84.0％@1.0uM
B-0240     0.2uM  70.0％@1.0uM
B-0241     0.1uM  45.0％@1.0uM
B-0242     ＜0.1uM  78.0％@1.0uM
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B-0245     0.13uM  24.0％@1.0uM
B-0246     ＜0.1uM  ＞1.0uM
B-0247     0.082uM  75.0％@1.0uM
B-0248     ＜0.1uM  11.0％@1.0uM
B-0249     ＜0.1uM  75.0％@1.0uM
B-0250     0.28uM  36.0％@1.0uM
B-0251     0.31uM  1.0％@1.0uM
B-0252     0.041uM  54.0％@1.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0253     0.061uM   74.0％@1.0uM
B-0254     0.12uM   59.0％@1.0uM
B-0255     0.32uM   68.0％@1.0uM
B-0256     ＜0.1uM   88.0％@1.0uM
B-0257     1.71uM   11.0％@1.0uM
B-0258     0.37uM   63.0％@1.0uM
B-0259     0.35uM   58.0％@1.0uM
B-0260     0.56uM   23.0％@1.0uM
B-0261     0.499uM   23.0％@1.0uM
B-0262     0.41uM   89.0％@1.0uM
B-0263     0.62uM   64.0％@1.0uM
B-0264     0.14uM   18.0％@1.0uM
B-0265     0.92uM   24.0％@1.0uM
B-0266     0.25uM   24.0％@1.0uM
B-0267     0.48uM   11.0％@1.0uM
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B-0270     5.79uM   13.0％@1.0uM
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B-0273     5.03uM   13.0％@1.0uM
B-0274     2.68uM   25.0％@1.0uM
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B-0280     0.86uM   18.0％@1.0uM
B-0281     7.37uM   24.0％@1.0uM
B-0282     0.75uM   38.0％@1.0uM
B-0283     6.66uM   29.0％@1.0uM
B-0284     0.083uM   65.0％@1.0uM
B-0285     4.57uM   29.0％@1.0uM
B-0286     0.33uM   50.0％@1.0uM
B-0287     4.0uM   22.0％@1.0uM
B-0288     4.46uM   26.0％@1.0uM
B-0289     0.15uM   55.0％@1.0uM
B-0290     0.66uM   44.0％@1.0uM
B-0291     1.33uM   20.0％@1.0uM
B-0292     0.22uM   28.0％@1.0uM
B-0293     0.66uM   53.0％@1.0uM
B-0294     0.68uM   45.0％@1.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0295     0.82uM   45.0％@1.0uM
B-0296     8.03uM   36.0％@1.0uM
B-0297     0.78uM   30.0％@1.0uM
B-0298     0.58uM   48.0％@1.0uM
B-0299     0.87uM   54.0％@1.0uM
B-0300     0.78uM   32.0％@1.0uM
B-0301     0.19uM   50.0％@1.0uM
B-0302     4.02uM   24.0％@1.0uM
B-0303     0.22uM   10.0％@1.0uM
B-0304     0.56uM   28.0％@1.0uM
B-0305
B-0306
B-0307
B-0308
B-0309
B-0310
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B-0330
B-0331
B-0332
B-0333
B-0334
B-0335
B-0336
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0337
B-0338
B-0339
B-0340
B-0341
B-0342
B-0343
B-0344
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B-0346
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B-0350
B-0351
B-0352
B-0353     1.37uM  55％@1.0uM
B-0354     1.0uM     0.66uM  51％@30mpk@-6h 54％@3mpk@-4h
B-0355     0.75uM  40.0％@1.0uM
B-0356     0.66uM  24.0％@1.0uM
B-0357     1.46uM     0.66uM
B-0358     0.37uM  17.0％@1.0uM
B-0359     0.45uM  4 7.0％@1.0uM
B-0360     1.6uM  19.0％@1.0uM
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B-0362     0.52uM  27.0％@1.0uM
B-0363     4.67uM  25.0％@1.0uM
B-0364     1.44uM  27.0％@1.0uM
B-0365     0.96uM  27.0％@1.0uM
B-0366     0.7uM  46.0％@1.0uM
B-0367     1.0uM  23.0％@1.0uM
B-0368     1.0uM     0.64uM 37％@30mpk@-6h
B-0369     0.16uM  57.0％@1.0uM
B-0370     0.65uM  28.0％@1.0uM
B-0371     0.49uM  28.0％@1.0uM
B-0372     0.35uM  29.0％@1.0uM
B-0373     0.45uM  18.0％@1.0uM
B-0374     1.38uM  12.0％@1.0uM
B-0375     1.0uM  19.0％@1.0uM
B-0376     2.99uM  12.0％@1.0uM
B-0377     1.29uM  36.0％@1.0uM
B-0378     1.1uM  36.0％@1.0uM
  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)  小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0379     0.53uM   24.0％@1.0uM
B-0380     1.41uM   32.0％@1.0uM
B-0381     0.22uM   47.0％@1.0uM
B-0382     0.41uM   32-0％@1.0uM
B-0383     1.43uM   10.0％@1.0uM
B-0384     4.02uM   16.0％@1.0uM
B-0385     0.057uM     0.9uM   30％@30mpk@-6h   0％@3mpk@-4h
B-0386     0.13uM   54.0％@1.0uM
B-0387     0.41uM   52.0％@1.0uM
B-0388     ＜0.1uM   36.0％@1.0uM
B-0389     0.01uM     0.05uM   62％@3mpk@-4h
B-0390     0.089uM   55.0％@1.0uM
B-0391     0.86uM   18.0％@1.0uM
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B-0396     0.097uM     0.44uM
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B-0398     0.054uM   66.0％@1.0uM
B-0399     0.14uM   39.0％@1.0uM
B-0400     0.16uM   25.0％@1.0uM
B-0401     0.46uM   52.0％@1.0uM
B-0402     0.14uM     1.51uM
B-0403     1.77uM     2.42uM
B-0404     0.31uM   48.0％@1.0uM
B-0405     0.79uM   30.0％@1.0uM
B-0406     0.54uM   35.0％@1.0uM
B-0407     0.76uM   27.0％@1.0uM
B-0408     0.5uM   50.0％@1.0uM
B-0409     0.53uM   30.0％@1.0uM
B-0410     0.38uM   44.0％@1.0uM
B-0411     0.62uM   50.0％@1.0uM
B-0412     0.24uM   48.0％@1.0uM
B-0413     0.18uM   55.0％@1.0uM
B-0414     2.54uM   25.0％@1.0uM
B-0415     0.42uM   43.0％@1.0uM
B-0416     0.32uM   34.0％@1.0uM
B-0417     0.91uM   28.0％@1.0uM
B-0418     0.22uM   27.0％@1.0uM
B-0419     0.85uM   41.0％21.0uM
B-0420     0.83uM   49.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0421     0.46uM   57.0％@1.0uM
B-0422     ＜0.1uM   40.0％@1.0uM
B-0423     0.18uM   33.0％@1.0uM
B.0424     0.083uM   32.0％@1.0uM
B-0425     0.26uM   54.0％@1.0uM
B-0426     0.055uM      0.74uM   41％@3mpk@-4h
B-0427     0.63uM   39.0％@1.0uM
B-0428     0.99uM   27.0％@1.0uM
B-0429     0.27uM   45.0％@1.0uM
B-0430     0.29uM   75.0％@1.0uM
B-0431     0.21uM   64.0％@1.0uM
B-0432     ＜0.1uM   89.0％@1.0uM
B-0433     ＜0.1uM   92.0％@1.0uM
B-0434     0.12uM   65.0％@1.0uM
B-0435     0.3uM   61.0％@1.0uM
B-0436     1.11uM   71.0％@1.0uM
B-0437     0.58uM   59.0％@1.0uM
B-0438     ＜0.1uM   91.0％@1.0uM
B-0439     2.12uM   65.0％@1.0uM
B-0440     0.66uM   63.0％@1.0uM
B-0441     0.8uM   58.0％@1.0uM
B-0442     ＜0.1uM   91.0％@1.0uM
B-0443     2.01uM   71.0％@1.0uM
B-0444     1.01uM   51.0％@1.0uM
B-0445     ＜0.1uM   83.0％@1.0uM
B-0446     0.78uM   80.0％@1.0uM
B-0447     0.19uM   71.0％@1.0uM
B-0448     0.4uM   79.0％@1.0uM
B-0449     0.83uM   81.0％@1.0uM
B-0450     0.26uM   81.0％@1.0uM
B-0451     0.071uM   83.0％@1.0uM  42％@30mpk@-6h
B-0452     0.7uM   75.0％@1.0uM
B-0453     0.47uM   75.0％@1.0uM
B-0454     0.11uM   80.0％@1.0uM
B-0455     ＜0.1uM   95.0％@1.0uM  36％@3mpk％-4h
B-0456     1.81uM   67.0％@1.0uM
B-0457     0.089uM   81.0％@1.0uM
B-0458     0.033uM   70.0％@1.0uM
B-0459     0.099uM   76.0％@1.0uM
B-0460     0.061uM   92.0％@1.0uM
B-0461     0.025uM   96.0％@1.0uM
B-0462     ＜0.1uM   97.0％@1.0uM
  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0463     0.052uM   95.0％@1.0uM
B-0464     ＜0.1uM   91.0％@1.0uM
B-0465     0.084uM   98.0％@1.0uM
B-0466     ＜0.1uM   98.0％@1.0uM   0％@3mpk@-4h
B-0467     ＜0.1uM   77.0％@1.0uM
B-0468     0.031uM   93.0％@1.0uM
B-0469     0.056uM   92.0％@1.0uM
B-0470     0.063uM   92.0％@1.0uM
B-0471     0.027uM   97.0％@1.0uM
B-0472     0.19uM   54.0％@1.0uM
B-0473     0.004uM   95.0％@1.0uM
B-0474     0.024uM   86.0％@1.0uM
B-0475     0.21uM   74.0％@1.0uM
B-0476     0.56uM   69.0％@1.0uM
B-0477     1.48uM   96.0％@1.0uM
B-0478     0.034uM   87.0％@1.0uM
B-0479     0.031uM   90.0％@1.0uM   15％@3mpk@-4h
B-0480     0.12uM   88.0％@1.0uM
B-0481     0.014uM   95.0％@1.0uM   56％@3mpK@-4h
B-0482     0.97uM   68.0％@1.0uM
B-0483     0.57uM   68.0％@1.0uM
B-0484     0.28uM   62.0％@1.0uM
B-0485     0.04uM   95.0％@1.0uM
B-0486     0.24uM   80.0％@1.0uM
B-0487     0.11uM   89.0％@1.0uM  54％@3mpk@-4h
B-0488     0.62uM   88.0％@1.0uM
B-0489     0.3uM   80.0％@1.0uM
B-0490     0.91uM   74.0％@1.0uM
B-0491     0.43uM   66.0％@1.0uM
B-0492     0.069uM   42.0％@1.0uM
B-0493     0.3uM   36.0％@1.0uM
B-0494     0.13uM   30.0％@1.0uM
B-0495     0.12uM   25.0％@1.0uM
B-0496     0.83uM   16.0％@1.0uM
B-0497     0.44uM   31.0％@1.0uM
B-0498     0.33uM   11.0％@1.0uM
B-0499     0.39uM   37.0％@1.0uM
B-0500     0.26uM   41.0％@1.0uM
B-0501     0.049uM   52.0％@1.0uM
B-0502     0.065uM   48.0％@1.0uM
B-0503     0.16uM   73.0％@1.0uM
B-0504     0.4uM   43.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0505     0.28uM   44.0％@1.0uM
B-0506     0.94uM   43.0％@1.0uM
B-0507     0.18uM   75.0％@1.0uM
B-0508     2.0uM   48.0％@1.0uM
B-0509     0.1uM   86.0％@1.0uM
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B-0518     0.11uM   64.0％@1.0uM
B-0519     0.043uM   87.0％@1.0uM
B-0520     0.4uM   67.0％@1.0uM
B-0521     1.37uM   52.0％@1.0uM
B-0522     0.15uM   75.0％@1.0uM
B-0523     0.19uM   83.0％@1.0uM
B-0524     0.4uM   77.0％@1.0uM
B-0525     0.16uM   76.0％@1.0uM
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B-0527     1.09uM   63.0％@1.0uM
B-0528     0.14uM   70.0％@1.0uM
B-0529     0.11uM   73.0％@1.0uM
B-0530     5.53uM   45.0％@1.0uM
B-0531     0.5uM   48.0％@1.0uM
B-0532     0.45uM     1.01uM  41％@30mpk@-6h
B-0533     1.23uM   47.0％@1.0uM
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B-0539     2.84uM   21.0％@1.0uM
B-0540     3.62uM   54.0％@1.0uM
B-0541     3.24uM   28.0％@1.0uM
B-0542     1.55uM   50.0％@1.0uM
B-0543     1.56uM   43.0％@1.0uM
B-0544     1.12uM   27.0％@1.0uM
B-0545     1.06uM   41.0％@1.0uM
B-0546     1.04uM   18.0％@1.0uM
B-0547     1.24uM   21.0％@1.0uM
B-0548     1.77uM   28.0％@1.0uM
B-0549     2.22uM   22.0％@1.0uM
    实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)      U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  B-0550     2.41uM     14.0％@1.0uM
  B-0551     1.08uM     56.0％@1.0uM
  B-0552     0.13uM     46.0％@1.0uM
  B-0553     1.44uM     47.0％@1.0uM
  B-0554     2.58uM     20.0％@1.0uM
  B-0555     1.87uM     34.0％@1.0uM
  B-0556     0.49uM     39.0％@1.0uM
  B-0557     1.37uM     32.0％@1.0uM
  B-0558     0.85uM     33.0％@1.0uM
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  B-0560     2.57uM     31.0％@1.0uM
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  B-0564     0.82uM     58％@1.0uM
  B-0565     0.23uM     0.59uM
  B-0566     ＜0.1uM     0.17uM   0％@3mpk@-4h
  B-0567     0.14uM     0.2BuM
  B-0568     1.22uM     46.0％@1.0uM
  B-0569     0.15uM     0.26uM
  B-0570     0.27uM     46.0％@1.0uM
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  B-0573     0.36uM     1.7uM
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  B-0580     2.23uM     0.84uM
  B-0581     0.26uM     2.17uM
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  B-0587     6.84uM     38％@1.0uM
  B-0588     12.8uM     42％@1.0uM
  B-0589     1.71uM     42％@1.0uM
  B-0590     1.57uM     38.0uM
  B-0591     3.59uM     29.0％@1.0uM
  B-0592     1.62uM     45.0％@1.0uM
  B-0593     1.22uM     36.0％@1.0uM
  B-0594        -     41.0％@1.0uM
  B-0595     2.42uM     22.0％@1.0uM
  B-0596     20.0uM     41.0％@1.0uM
  B-0597     1.68uM     63.0％@1.0uM
  B-0598     2.12uM     50.0％@1.0uM
  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)  小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0599     4.16uM   21.0％@1.0uM
B-0600     0.002uM   28.0％@1.0uM
B-0601     0.089uM     1.31uM  43％@3mpk％-4h
B-0602     0.97uM   61.0％@1.0uM
B-0603     0.09uM   51.0％@1.0uM
B-0604     0.3uM   20.0％@1.0uM
B-0605     0.18uM   47.0％@1.0uM
B-0606     0.17uM   53.0％@1.0uM
B-0607     2.79uM   70.0％@1.0uM
B-0608     0.059uM   73.0％@1.0uM
B-0609     ＜0.1uM   87.0％@1.0uM
B-0610     ＜0.1uM   88.0％@1.0uM
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B-0614     0.76uM   70.0％@1.0uM   0％@3mpk@-4h
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B-0616     0.38uM   87.0％@1.0uM
B-0617     0.045uM   92.0％@1.0uM
B-0618     0.37uM   80.0％@1.0uM
B-0619     ＜0.1uM   88.0％@1.0uM
B-0620     1.59uM   58.0％@1.0uM
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B-0632     ＜0.1uM   79.0％@1.0uM
B-0633     0.6uM   80.0％@1.0uM
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B-0638     0.25uM   89.0％@1.0uM
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B-0641     0.58uM   65.0％@1.0uM
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B-0644     0.058uM   89.0％@1.0uM
B-0645     0.58uM   80.0％@1.0uM
B-0646     0.26uM   94.0％@1.0uM
B-0647     1.61uM   76.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0648     ＜0.1uM  83.0％@1.0uM
B-0649     0.83uM  39.0％@1.0uM
B-0650     0.006uM  95.0％@1.0uM   8％@3mpk@-4h
B-0651     1.78uM  81.0％@1.0uM
B-0652     0.19uM  83.0％@1.0uM
B-0653     2.01uM  74.0％@1.0uM
B-0654     5.97uM  78.0％@1.0uM
B-0655     1.25uM  76.0％@1.0uM
B-0656     0.007uM  95.0％@1.0uM  28％@3mpk@-4h
B-0657     0.17uM  83.0％@1.0uM
B-0658     1.14uM  91.0％@1.0uM
B-0659     2.64uM  87.0％@1.0uM
B-0660     0.088uM  92.0％@1.0uM
B-0661     ＜0.1uM  90.0％@1.0uM
B-0662     ＜0.1uM  95.0％@1.0uM
B-0663     0.88uM  74.0％@1.0uM
B-0664     0.39uM  80.0％@1.0uM
B-0665     0.47uM  72.0％@1.0uM
B-0666     0.17uM  73.0％@1.0uM
B-0667     0.83uM  75.0％@1.0uM
B-0668     0.27uM  78.0％@1.0uM
B-0669     0.89uM  34.0％@1.0uM
B-0670     3.15uM  32.0％@1.0uM
B-0671     6.38uM  36.0％@1.0uM
B-0672     6.59uM  32.0％@1.0uM
B-0673     8.54uM  48.0％@1.0uM
B-0674     2.81uM  42.0％@1.0uM
B-0675     5.42uM  3.0％@1.0uM
B-0676     2.09uM  22.0％@1.0uM
B-0677     1.63uM  25.0％@1.0uM
B-0678     0.38uM  52.0％@1.0uM
B-0679     0.062uM  45.0％@1.0uM
B-0680     0.42uM  67.0％@1.0uM
B-0681     1.96uM  17.0％@1.0uM
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B-0683     13.0uM  32.0％@1.0uM
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B-0685     15.4uM  33.0％@1.0uM
B-0686     0.42uM  59.0％@1.0uM
B-0687     10.1uM  15.0％@1.0uM
B-0688     0.66uM  58.0％@1.0uM
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B-0691     0.16uM  48.0％@1.0uM
B-0692     0.38uM  29.0％@1.0uM
B-0693     0.39uM  28.0％@1.0uM
B-0694     0.62uM  21.0％@1.0uM
B-0695     0.23uM  32.0％@1.0uM
B-0696     0.085uM  35.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0697     0.45uM   44.0％@1.0uM
B-0698     2.33uM   43.0％@1.0uM
B-0699     0.34uM   31.0％@1.0uM
B-0700     0.24uM   56.0％@1.0uM
B-0701     0.39uM   45.0％@1.0uM
B-0702     0.036uM   39.0％@1.0uM
B-0703     0.12uM   39.0％@1.0uM
B-0704     2.19uM   29.0％@1.0uM
B-0705     0.44uM   21.0％@1.0uM
B-0706     0.44uM   32.0％@1.0uM
B-0707     1.7uM
B-0708     2.1uM
B-0709     0.84uM
B-0710     1.99uM
B-0711     1.99uM
B-0712     2.9uM
B-0713     4.3uM
B-0714     3.7uM
B-0715     3.2uM
B-0716     4.6uM
B-0717     4.3uM
B-0718     1.4uM
B-0719     3.4uM
B-0720     1.3uM
B-0721     3.8uM
B-0722     0.07uM     ＞1.0uM
B-0723     0.47uM
B-0724     0.06uM   17.0％@1.0uM
B-0725     9.7uM
B-0726     1.4uM
B-0727     0.51uM
B-0728     20.0uM
B-0729     0.87uM
B-0730     0.25uM  11.0％@1.0uM
B-0731     0.87uM     ＞1.0uM
B-0732     14.0uM
B-0733     32.0uM
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B-0743     1.2uM
B-0744     23.0uM
B-0745     6.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0746     0.01uM     22.0％@1.0uM
B-0747     1.1uM
B-0748     1.2uM
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B-0754     0.55uM
B-0755     2.3uM
B-0756     0.94uM
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B-0762     0.13uM     5.0％@1.0uM
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B-0765     0.3uM     29.0％@1.0uM
B-0766     0.95uM
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B-0771     0.5uM
B-0772     0.8uM
B-0773     14.0uM
B-0774     1.5uM
B-0775     0.6uM     ＞1.0uM
B-0776     0.9uM     ＞1.0uM
B-0777     21.0uM
B-0778     51.0uM
B-0779     0.5uM
B-0780     1.1uM
B-0781     48.0uM
B-0782     22.0uM
B-0783     8.0uM
B-0784     7.0uM
B-0785     23.0uM
B-0786     24.0uM
B-0787     1.5uM
B-0788     1.2uM
B-0789     33.0uM
B-0790     1.0uM     4.0％@1.0uM
B-0791     0.3uM     ＞1.0uM
B-0792     1.1uM
B-0793     0.3uM
B-0794     2.9uM     2.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0795     1.9uM   11.0％@1.0uM
B-0796     1.4uM
B-0797     1.04uM         -
B-0798     1.73uM         -
B-0799       -     ＞1.0uM
B-0800     1.01uM     ＞1.0uM
B-0801     0.67uM     ＞1.0uM
B-0802       -     ＞1.0uM
B-0803     0.057uM   53.0％@1.0uM
B-0804     0.3uM   32.0％@1.0uM
B-0805     0.71uM     ＞1.0uM
B-0806     3.28uM     ＞1.0uM
B-0807     10.8uM        -
B-0808     3.09uM     ＞1.0uM
B-0809     1.22uM   7.0％@1.0uM
B-0810     1.11uM     ＞1.0uM
B-0811     2.79uM   2.0％@1.0uM
B-0812     2.12uM     ＞1.0uM
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B-0814       -     ＞1.0uM
B-0815     2.11uM     ＞1.0uM
B-0816     3.46uM     ＞1.0uM
B-0817     3.07uM   33.0％@1.0uM
B-0818     4.97uM     ＞1.0uM
B-0819     1.08uM     ＞1.0uM
B-0820     1.64uM   3.0％@1.0uM
B-0821     1.44uM        -
B-0822     1.33uM        -
B-0823     2.39uM     ＞1.0uM
B-0824     3.41uM        -
B-0825       -        -
B-0826     1.74uM        -
B-0827     15.6uM        -
B-0828     7.9uM        -
B-0829     0.61uM   65.0％@1.0uM
B-0830     0.54uM   34.0％@1.0uM
B-0831     0.9uM     ＞1.0uM
B-0832     1.49uM        -
B-0833     0.95uM   23.0％@1.0uM
B-0834     1.25uM        -
B-0835       -        -
B-0836     1.24uM        -
B-0837     1.96uM     ＞1.0uM
B-0838     3.1uM        -
B-0839     4.3uM        -
B-0840     0.63uM  47.0％@1.0uM
B-0841     0.32uM  36.0％@1.0uM
B-0842     0.74uM  63.0％@1.0uM
B-0843     0.61uM     ＞1.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0844     O.4uM   25.0％@1.0uM
B-0845     1.78uM        -
B-0846     1.8uM        -
B-0847     0.73uM   21.0％@1.0uM
B-0848     1.56uM        -
B-0849     1.25uM        -
B-0850     1.81uM        -
B-0851     O.91uM   39.0％@1.0uM
B-0852     1.02uM        -
B-0853       -   38.0％@1.0uM
B-0854       -   25.0％@1.0uM
B-0855       -   8.0％@1.0uM
B-0856       -   38.0％@1.0uM
B-0857     6.25uM         -
B-0858     2.1uM   48.0％@1.0uM
B-0859     39.5uM         -
B-0860     38.1uM         -
B-0861     1.32uM   12.O％@1.0uM
B-0862     2.15uM   4.0％@1.0uM
B-0863     0.81uM   25.0％@1.0uM
B-0864     0.39uM   40.％@1.0uM
B-0865     0.66uM   46.0％@1.0uM
B-0866     1.38uM   28.0％@1.0uM
B-0867     0.62uM     ＞1.0uM
B-0868     3.28uM   8.0％@1.0uM
B-0869     4.19uM     ＞1.0uM
B-0870     3.13uM     ＞1.0uM
B-0871     1.9uM     ＞1.0uM
B-0872     3.13uM   3.0％@1.0uM
B-0873     6.92uM     ＞1.0uM
B-0874     1.92uM     ＞1.0uM
B-0875     2.13uM     8％@1.0uM
B-0876     0.89uM     ＞1.0uM
B-0877     1.17uM   13.0％@1.0uM
B-0878     0.65uM   19.0％@1.0uM
B-0879     0.87uM   1.0％@1.0uM
B-0880     0.15uM   40.0％@1.0uM
B-0881     1.36uM     ＞1.0uM
B-0882     1.48uM   9％@1.0uM
B-0883     1.06uM     ＞1.0uM
B-0884     1.89uM        -
B-0885
B-0886
B-0887
B-0888
B-0889
B-0890
B-0891
B-0892
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)       U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0893
B-0894
B-0895
B-0896
B-0897
B-0898
B-0899
B-0900
B-0901
B-0902
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B-0904
B-0905
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B-0909
B-0910
B-0911
B-0912
B-0913
B-0914
B-0915
B-0916
B-0917
B-0918
B-0919
B-0920
B-0921
B-0922
B-0923
B-0924
B-0925
B-0926
B-0927
B-0928
B-0929
B-0930
B-0931
B-0932
B-0933   47.0％@1.0uM   37.0％@1.0uM
B-0934   67.0％@1.0uM   36.0％@1.0uM
B-0935   69.0％@1.0uM   54.0％@1.0uM
B-0936   69.0％@1.0uM     ＞1.0uM
B-0937   64.0％@1.0uM     1.74uM
B-0938   51.0％@1.0uM  29.0％@1.0uM
B-0939   78.0％@1.0uM  14.0％@1.0uM
B-0940   56.0％@1.0uM  210％@1.0uM
B-0941   81.0％@1.0uM  25.0％@1.0uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)      U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0942   82.0％@1.0uM    2.0％@1.0uM
B-0943   63.0％@10.0uM    24.0％@1.0uM
B-0944   45.0％@1.0uM    27.0％@1.0uM
B-0945   96.0％@1.0uM    0.93uM
B-0946   76.0％@1.0uM    31.0％@1.0uM
B-0947   69.0％@1.0uM    34.0％@1.0uM
B-0948   68.0％@1.0uM    1.81uM
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B-0953   63.0％@1.0uM    25.0％@1.0uM
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B-0957   79.0％@1.0uM    22.0％@1.0uM
B-0958   74.0％@1.0uM    0.38uM
B-0959   83.0％@1.0uM    39.0％@1.0uM
B-0960   48.0％@1.0uM    4.0％@1.0uM
B-0961   79.0％@1.0uM    23.0％@1.0uM
 B-0962   85.0％@1.0uM    2.71uM
 B-0963   76.0％@1.0uM    39.0％@1.0uM
 B-0964   94.0％@1.0uM    5.0uM
 B-0965   74.0％@1.0uM    1.1uM
 B-0966   50.0％@1.0uM    5.0％@1.0uM
 B-0967   80.0％@1.0uM    29.0％@1.0uM
 B-0968   35.0％@1.0uM    26.0％@1.0uM
 B-0969   63.0％@1.0uM    35.0％@1.0uM
 B-0970   76.0％@10.0uM    0.88uM
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 B-0973   66.0％@10.0uM    48.0％@1.0uM
 B-0974   57.0％@1.0uM    47.0％@1.0uM
 B-0975   82.0％@1.0uM    32.0％@1.0uM
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 B-0979   56.0％@10.0uM    23.0％@1.0uM
 B-0980   68.0％@1.0uM    31.0％@1.0uM
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 B-0989   85.0％@1.0uM    0.85uM
 B-0990        -    26.0％@1.0uM
  实施例      P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-0991     58.0％@1.0uM   33.0％@1.0uM
B-0992     77.0％@1.0uM   45.0％@1.0uM
B-0993     57.0％@1.0uM   73.0％@1.0uM
B-0994     55.0％@1.0uM   43.0％@1.0uM
B-0995     53.0％@1.0uM   14.0％@1.0uM
B-0996     54.0％@1.0uM   27.0％@1.0uM
B-0997     69.0％@1.0uM   22.0％@1.0uM
B-0998     67.0％@1.0uM   25.0％@1.0uM
B-0999     61.0％@1.0uM   24.0％@1.0uM
B-1000     55.0％@1.0uM   42.0％@1.0uM
B-1001     63.0％@1.0uM   31.0％@1.0uM
B-1002     70.0％@1.0uM   41.0％@1.0uM
B-1003     74.0％@1.0uM   29.0％@1.0uM
B-1004     79.0％@1.0uM   45.0％@1.0uM
B-1005     58.0％@1.0uM   23.0％@1.0uM
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B-1008     54.0％@1.0uM   23.0％@1.0uM
B-1009     80.0％@1.0uM   55.0％@1.0uM
B-1010     75.0％@1.0uM     1.0uM
B-1011     72.0％21.0uM   17.0％@1.0uM
B-1012           -   20.0％@1.0uM
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B-1021     82.0％@1.0uM   35.0％@1.0uM
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B-1031     69.0％@1.0uM   42.0％@1.0uM
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B-1035     75.0％@1.0uM   52.0％@1.0uM
B-1036     68.0％@1.0uM   68.0％@1.0uM
B-1037         -   41.0％@1.0uM
B-1038     57.0％@1.0uM      0.57uM
B-1039         -      1.33uM
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-1040   72.0％@1.0uM     0.38uM
B-1041   70.0％@1.0uM   73.0％@1.0uM
B-1042   79.0％@1.0uM   12.0％@1.0uM
B-1043   64.0％@1.0uM   53.0％@1.0uM
B-1044   94.0％@1.0uM     0.93uM
B-1045   78.0％@1.0uM   25.0％@1.0uM
B-1046   72.0％@1.0uM   66.0％@1.0uM
B-1047   72.0％@1.0uM   58.0％@1.0uM
B-1048   67.0％@1.0uM   19.0％@1.0uM
B-1049   67.0％@1.0uM   65.0％@1.0uM
B-1050       -     0.54uM
B-1051   68.0％@1.0uM   41％@1.0uM
B-1052   69.0％@1.0uM   66％@1.0uM
B-1053   78.0％@1.0uM     0.4uM
B-1054   79.0％@1.0uM   55.0％@1.0uM
B-1055   89.0％@1.0uM   63.0％@1.0uM
B-1056   89.0％@1.0uM     0.76uM
B-1057   85.0％@1.0uM     0.72uM
B-1058     0.66uM   43.0％@1.0uM
B-1059     0.18uM   24.0％@1.0uM
B-1060     0.11uM   32.0％@1.0uM
B-1061     0.03uM   19.0％@1.0uM
B-1062     ＜0.1uM   26.0％@1.0uM
B-1063     0.16uM   44.0％@1.0uM
B-1064     0.39uM   50.0％@1.0uM
B-1065     0.56uM   40.0％@1.0uM
B-1066     ＜0.1uM   39.0％@1.0uM
B-1067     1.6uM   32.0％@1.0uM
B-1068     0.48uM   24.0％@1.0uM
B-1069     0.22uM   27.0％@1.0uM
B-1070     ＜0.1uM   44.0％@1.0uM
B-1071     ＜0.1uM   48.0％@1.0uM
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B-1073     ＜0.1uM   21.0％@1.0uM
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B-1075     0.03uM   29.0％@1.0uM
B-1076     0.08uM   31.0％@1.0uM
B-1077     ＜0.1uM   38.0％@1.0uM
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B-1082     ＜0.1uM   54.0％@1.0uM
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B-1085     ＜0.1uM   29.0％@1.0uM
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    实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  B-1089     ＜0.1uM  39.0％@1.0uM
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    实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
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    实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)      U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
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  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
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 B-1303     0.08uM     ＞1.0uM
 B-1304     0.11uM   10.0％@1.0uM
 B-1305     0.64uM   9.0％@1.0uM
 B-1306     0.11uM     ＞1.0uM
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  实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)  小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
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B-1357     0.18uM   84.0％@1.0uM
B-1358     0.16uM   76.0％@1.0uM
B-1359     0.005   84.0％@1.0uM
B-1360     0.11     0.15uM   54％@3mpk@-4h
B-1361     0.03     0.29uM
B-1362     0.003     0.29uM
B-1363     0.009     0.28uM  51.0％@30pmk@-6H   53％@3mpk@-4h
B-1364 0.009 0.27uM   53.0％@30mpk@-6.0H 17％@3mpk@-4h
B-1365     0.17   88.0％@1.0uM
B-1366     0.04     0.27uM
B-1367     ＜0.1     0.22uM
B-1368     0.031     0.33uM  44.0％@30mpk@-
B-1369     ＜0.1     0.29uM
B-1370     ＜0.1     0.77uM
B-1371     0.06   83.0％@1.0uM
B-1372     ＜0.1     0.41uM  48.0％@30mpk@-
B-1373     0.016     0.17uM
B-1374     ＜0.1     0.28uM
B-1375     0.01     0.25uM
B-1376     0.009     0.26uM  3.0％@30mpk@-6H
B-1377     0.12     5.0uM
B-1378     0.02     1.04uM
B-1379     ＜0.1     0.092uM
B-1380     ＜0.1     0.26uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-1381     0.055     0.73uM
B-1382     ＜0.1     0.44uM
B-1383     0.0012     0.15uM
B-1384     0.57     0.37uM
B-1385     ＜0.1     0.11uM
B-1386     ＜0.1     0.25uM
B-1387     ＜0.1     0.1uM
B-1388     0.57     1.38uM
B-1389     0.06     0.57uM
B-1390     ＜0.1   71.0％@1.0uM
B-1391     0.016uM   82.0％@1.0uM
B-1392     0.059uM   82.0％@1.0uM
B-1393     3.17uM   80.0％@1.0uM
B-1394     0.32uM   78.0％@1.0uM
B-1395     1.48   61.0％@1.0uM
B-1396     1.55   73.0％@1.0uM
B-1397     0.92   85.0％@1.0uM
B-1398     0.67   83.0％@1.0uM
B-1399     0.14   74.0％@1.0uM
B-1400     0.024   83.0％@1.0uM
B-1401     0.033   75.0％@1.0uM
B-1402     0.12   76.0％@1.0uM
B-1403     4.54   71％@1.0uM
B-1404     0.6   70％@1.0uM
B-1405     0.28   70％@1.0uM
B-1406     1.39   56.0％@1.0uM
B-1407     0.4   71.0％@1.0uM
B-1408     0.27   69.0％@1.0uM
B-1409     ＜0.1   72.0％@1.0uM
B-1410     ＜0.1   69％@1.0uM
B-1411     ＜0.1   B1.0％@1.0uM
B-1412     0.097   80.0％@1.0uM
B-1413     0.016   78.0％@1.0uM
B-1414     0.025   83.0％@1.0uM
B-1415     1.41   79.0％@1.0uM
B-1416     0.14   81.0％@1.0uM
B-1417     0.069   69.0％@1.0uM
B-1418     1.01   82.0％@1.0uM
B-1419     0.3   84.0％@1.0uM
B-1420     ＜0.1   82.0％@1.0uM
B-1421     0.014   75.0％@1.0uM
B-1422     0.58   68.0％@1.0uM
B-1423     1.58   84.0％@1.0uM
B-1424     0.86   76.0％@1.0uM
B-1425     0.09   83.0％@1.0uM
B-1425     0.19   80.0％@1.0uM
B-1427     ＜0.1   84.0％@1.0uM
B-1428     ＜0.1   86.0％@1.0uM
B-1429     ＜0.1   87.0％@1.0uM
    实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠lpS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  B-1430     0.75uM   35.0％@1.0uM
  B-1431     0.36uM   58.0％@1.0uM
  B-1432     0.11uM   51.0％@1.0uM
  B-1433     0.26uM   21.0％@1.0uM
  B-1434     0.19uM   28.0％@1.0uM
  B-1435     1.8uM   45.0％@1.0uM
  B-1436     1.0uM   20.0％@1.0uM
  B-1437     0.3uM   23.0％@1.0uM
  B-1438     2.01uM   27.0％@1.0uM
  B-1439     1.7uM   17.0％@1.0uM
  B-1440     0.87uM   3.0％@1.0uM
  B-1441     1.95uM   66.0％@1.0uM
  B-1442     1.54uM   18.0％@1.0uM
  B-1443     0.014uM   83.0％@1.0uM
  B-1444     0.3uM   24.0％@1.0uM
  B-1445     0.43uM   27.0％@1.0uM
  B-1446     0.77uM   36.0％@1.0uM
  B-1447     0.5uM   34.0％@1.0uM
  B-1448     1.43uM   22.0％@1.0uM
  B-1449     1.61uM   50.0％@1.0uM
  B-1450     2.1uM   49.0％@1.0uM
  B-1451     2.88uM   50％@1.0uM
  B-1452     2.41uM   47.0％@1.0uM
  B-1453     2.53uM   49.0％@1.0uM
  B-1454     1.6uM   12.0％@1.0uM
  B-1455     1.21uM   8.0％@1.0uM
  B-1456     1.29uM     ＞1.0uM
  B-1457     0.43uM   43.0％@1.0uM
  B-1458     0.95uM   65.0％@1.0uM
  B-1459     0.67uM   46.0％@1.0uM
  B-1460     0.96uM   29.0％@1.0uM
  B-1461     0.4uM   39.0％@1.0uM
  B-1462     0.22uM   50.0％@1.0uM
  B-1463     2.34uM   26.0％@1.0uM
  B-1464     1.18uM   27.0％@1.0uM
  B-1465     3.23uM   31.0％@1.0uM
  B-1466     1.69uM     ＞1.0uM
  B-1467     1.22uM   1.0％@1.0uM
  B-1468     1.61uM   10.0％@1.0uM
  B-1469     0.37uM   14.0％@1.0uM
  B-1470     0.6uM   28.0％@1.0uM
  B-1471     0.85uM   25.0％@1.0uM
  B-1472     0.93uM   12.0％@1.0uM
  B-1473     1.24uM   14.0％@1.0uM
  B-1474     1.23uM   31.0％@1.0uM
  B-1475     2.1uM   24.0％@1.0uM
  B-1476     0.047uM   42.0％@1.0uM
  B-1477     2.5uM   34.0％@1.0uM
  B-1478
  实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)     U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-1479
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
 B-2270     0.72uM  31％@10.0uM
 B-2271     0.93uM  38％@10.0uM
 B-2272     0.26uM  53.0％@10.0uM
 B-2273     1.92uM  39.0％@10.0uM
 B-2274     0.26uM  59.0％@10.0uM
 B-2275     2.16uM  53.0％@10.0uM
 B-2276     11.5uM  37.0％@10.0uM
 B-2277     14.9uM  44.0％@10.0uM
 B-2278     0.8uM  51.0％@10.0uM
 B-2279     0.32uM  36.0％@10.0uM
 B-2280     0.4uM  57.0％@10.0uM
 B-2281     0.81uM  60.0％@10.0uM
 B-2282     0.91uM  41.0％@10.0uM
 B-2283     0.04uM  53.0％@10.0uM
 B-2284     4.61uM  62.0％@10.0uM
 B-2285     2.29uM  49.0％@10.0uM
 B-2286     0.017uM     0.78uM  25％@30mpk@-1h
 B-2287     2.56uM  61.0％@10.0uM
 B-2288     6.51uM  46.0％@10.0uM
 B-2289     3.0uM  30.0％@10.0uM
 B-2290     2.37uM  59.0％@10.0uM
 B-2291     0.019uM  41％@10.0uM
 B-2292     8.82uM  57.0％@10.0uM
 B-2293     2.11uM  56.0％@10.0uM
 B-2294     1.68uM  50.0％@10.0uM
 B-2295     1.79uM  56.0％@10.0uM
 B-2296     17.3uM  63.0％@10.0uM
 B-2297     3.59uM  57.0％@10.0uM
 B-2298     0.29uM     4.22uM
 B-2299     1.97uM  62.0％@10.0uM
 B-2300     0.07uM  43.0％@10.0uM
 B-2301     0.18uM  44.0％@10.0uM
 B-2302     1.0uM  58.0％@1.0uM
 B-2303     0.011uM  54.0％@10.0uM
 B-2304     1.41uM  50.0％@10.0uM
 B-2305     0.54uM  60.0％@10.0uM
 B-2306     5.88uM  39.0％@10.0uM
 B-2307     2.29uM  69.0％@10.0uM
 B-2308     0.66uM  56.0％@10.0uM
 B-2309     0.29uM  47.0％@10.0uM
    实施例     P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  B-2310     0.12uM     1.2uM 50％@30mpk@-6h
  B-2311     7.18uM  60％@10.0uM
  B-2312     2.93uM  43.0％@10.0uM
  B-2313     42.3uM  58.0％@10.0uM
  B-2314     11.0uM  66.0％@10.0uM
  B-2315     0.49uM  36.0％@10.0uM
  B-2316     0.46uM  58.0％@10.0uM
  B-2317     1.0uM  60.0％@10.0uM
  B-2318  73.0％@10.0uM  25.0％@10.0uM
  B-2319  75.0％@10.0uM  40.0％@10.0uM
  B-2320  44.0％@10.0uM  35.0％@10.0uM
  B-2321  69.0％@10.0uM  27.0％@10.0uM
  B-2322  76.0％@10.0uM  38.0％@10.0uM
  B-2323  69.0％@10.0uM  46.0％@10.0uM
  B-2324  58.0％@10.0uM  36.0％@10.0uM
  B-2325  60.0％@10.0uM  51.0％@10.0uM
  B-2326  76.0％@10.0uM  33.0％@10.0uM
  B-2327  76.0％@10.0uM  23.0％@10.0uM
  B-2328  65.0％@10.0uM  28.0％@10.0uM
  B-2329  72.0％@10.0uM  53.0％@10.0uM
  B-2330  81.0％@10.0uM  37.0％@10.0uM
  B-2331  74.0％@10.0uM  44.0％@10.0uM
  B-2332  70.0％@10.0uM  47.0％@10.0uM
  B-2333  58.0％@10.0uM  36.0％@10.0uM
  B-2334  81.0％@10.0uM  45.0％@10.0uM
  B-2335  82.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2336  48.0％@10.0uM  35.0％@10.0uM
  B-2337  46.0％@10.0uM  59.0％@10.0uM
  B-2338  73.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2339  84.0％@10.0uM      ＞10.0uM
  B-2340  35.0％@10.0uM  12.0％@10.0uM
  B-2341  75.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2342  83.0％@10.0uM  46.0％@10.0uM
  B-2343  43.0％@10.0uM  27.0％@10.0uM
  B-2344  71.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2345  64.0％@10.0uM  38.0％@10.0uM
  B-2346  45.0％@10.0uM  48.0％@10.0uM
  B-2347  49.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2348  76.0％@10.0uM  48.0％@10.0uM
  B-2349  75.0％@10.0uM  27.0％@10.0uM
    实施例    P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)    U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  B-2350  38.0％@10.0uM  56.0％@10.0uM
  B-2351  77.0％@10.0uM  1.0％@10.0uM
  B-2352  37.0％@10.0uM  19.0％@10.0uM
  B-2353  38.0％@10.0uM  33.0％@10.0uM
  B-2354  65.0％@10.0uM  25.0％@10.0uM
  B-2355  84.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
  B-2356  77.0％@10.0uM  45.0％@10.0uM
  B-2357  47.0％@10.0uM  41.0％@10.0uM
  B-2358  17.0％@10.0uM  520％@10.0uM
  B-2359  76.0％@10.0uM  35.0％@10.0uM
  B-2360  45.0％@10.0uM     ＞10.0uM
  B-2361  19.0％@10.0uM  46.0％@10.0uM
  B-2362  60％@100.0uM  39.0％@10.0uM
  B-2363  44.0％@10.0uM  1.0％@10.0uM
  B-2364  47.0％@10.0uM  4.0％@10.0uM
  B-2365  82.0％@10.0uM  43.0％@10.0uM
  B-2366  70.0％@10.0uM  59.0％@10.0uM
  B-2367  46.0％@10.0uM  40.0％@1.0uM
  B-2368  65.0％@10.0uM  55.0％@10.0uM
  B-2369  32.0％@10.0uM     ＞10.0uM
  B-2370  73％@100.0uM  20.0％@10.0uM
  B-2371  54.0％@10.0uM  36.0％@10.0uM
  B-2372  55.0％@100.0uM     ＞10.0uM
  B-2373  50.0％@100.0uM  6％@10.0uM
  B-2374  35.0％@10.0uM  20.0％@10.0uM
  B-2375 62.0％@100.0uM     ＞10.0uM
  B-2376  32.0％@10.0uM  17.0％@10.0uM
  B-2377  34.0％@10.0uM  17.0％@10.0uM
  B-2378  48.0％@10.0uM  61.0％@10.0uM
  B-2379 73.0％@100.0uM  45.0％@1.0uM
  B-2380  81％@100.0uM  53.0％@10.0uM
  B-2381  68％@100.0uM  2.0％@10.0uM
  B-2382  51.0％@10.0uM  24.0％@10.0uM
  B-2383  63.0％@10.0uM  35.0％@10.0uM
  B-2384  49％@100.0uM  10.0％@10.0uM
  B-2385  79.0％@10.0uM  19.0％@10.0uM
  B-2386  38.0％@10.0uM  19.0％@10.0uM
  B-2387  50.0％@100.0uM     ＞10.0uM
  B-2388  420％@10.0uM  24.0％@10.0uM
  B-2389  39.0％@10.0uM  29.0％@10.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
B-2390  34.0％@10.0uM  27.0％@1.0uM
B-2391  40.0％@10.0uM  59.0％@10.0uM
B-2392  63.0％@10.0uM  46.0％@10.0uM
B-2393  43.0％@10.0uM     ＞10.0uM
B-2394  37.0％@10.0uM  22.0％@10.0uM
B-2395  32.0％@10.0uM  28.0％@10.0uM
B-2396  75.0％@10.0uM     ＞10.0uM
B-2397  83.0％@10.0uM  22.0％@10.0uM
B-2398  55％@100.0uM  10.0％@10.0uM
B-2399  69.0％@10.0uM  18.0％@10.0uM
B-2400  60.0％@10.0uM  40.0％@10.0uM
B-2401  78.0％@10.0uM  44.0％@10.0uM
B-2402  43.0％@10.0uM  52.0％@10.0uM
B-2403  72％@100.0uM  52.0％@10.0uM
B-2404  58％@100.0uM  52.0％@10.0uM
B-2405  47％@1100.0uM     ＞10.0uM
B-2406  45.0％@10.0uM  24.0％@10.0uM
B-2407  47％@1100.0uM  27.0％@10.0uM
B-2408  39.0％@10.0uM  10.0％@10.0uM
B-2409  78.0％@10.0uM  26.0％@10.0uM
B-2410  33.0％@10.0uM  32.0％@10.0uM
B-2411  26％@100.0uM  13.0％@10.0uM
B-2412  40.0％@10.0uM  31.0％@10.0uM
B-2413  75.0％@10.0uM  37.0％@10.0uM
B-2414  86.0％@10.0uM  38.0％@10.0uM
B-2415  94.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
B-2416  85.0％@10.0uM  43.0％@1.0uM
B-2417  83.0％@10.0uM  18.0％@10.0uM
B-2418  88.0％@10.0uM  34.0％@10.0uM
B-2419  86.0％@10.0uM  66.0％@10.0uM
B-2420  70.0％@10.0uM  34.0％@10.0uM
B-2421  89.0％21 0.0uM  38.0％@10.0uM
B-2422  90.0％@10.0uM  17.0％@10.0uM
B-2423  85.0％@10.0uM     ＞10.0uM
B-2424  86.0％@10.0uM  43.0％@10.0uM
B-2425  79.0％@10.0uM  42.0％@10.0uM
B-2426  88.0％@10.0uM  53.0％@10.0uM
B-2427  87.0％@10.0uM  59.0％@10.0uM
 B-2428  82.0％@10.0uM  50.0％@10.0uM
 B-2429  92.0％@10.0uM  32.0％@10.0uM
  实施例   P38α激酶IC50，uM或抑制％@浓度(uM)   U937细胞IC50，uM或抑制％@浓度(uM) 小鼠LPS模型TNF抑制％@剂量@预剂量时间 大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
 B-2430  90.0％@10.0uM  61.0％@10.0uM
 B-2431  85.0％210.0uM  68.0％@10.0uM
 B-2432  86.0％210.0uM  40.0％@10.0uM
 B-2433  94.0％@10.0uM  84.0％@10.0uM
 B-2434  92.0％@10.0uM  63.0％@10.0uM
 B-2435  84.0％@10.0uM  4.0％@10.0uM
 B-2436  80.0％@10.0uM  54.0％@10.0uM
 B-2437  82.0％@10.0uM  41.0％@10.0uM
 B-2438  75.0％@10.0uM  40.0％@10.0uM
 B-2439  81.0％@10.0uM  44.0％@10.0uM
 B-2440  77.0％@10.0uM  78.0％@10.0uM
 B-2441  86.0％@10.0uM  46.0％@10.0uM
 B-2442  86.0％@10.0uM     ＞10.0uM
 B-2443  84.0％@10.0uM  44.0％@10.0uM
 B-2444  89.0％@10.0uM  7.0％@10.0uM
 B-2445  94.0％@10.0uM  15.0％@10.0uM
 B-2446  90.0％@1 0.0uM  2B.0％@10.0uM
 B-2447  94.0％@10.0uM      ＞10.0uM
 B-2448  75.0％@10.0uM  30.0％@10.0uM
 B-2449  86.0％@10.0uM  42.0％@10.0uM
 B-2450  87.0％@10.0uM  46.0％@1.0uM
 B-2451  87.0％@10.0uM  45.0％@10.0uM
 B-2452  89.0％@10.0uM  33.0％@10.0uM
 B-2453  91.0％@10.0uM     ＞10.0uM
 B-2454  88.0％@10.0uM  40.0％@10.0uM
 B-2455  87.0％@10.0uM  54.0％@10.0uM
 B-2456  86.0％@10.0uM  53.0％@10.0uM
 B-2457  90.0％@10.0uM  18.0％@10.0uM
 B-2458  83.0％@10.0uM  36.0％@10.0uM
 B-2459  82.0％@10.0uM  81.0％@10.0uM
 B-2460  80.0％@10.0uM  79.0％@10.0uM
 B-2461  67.0％@10.0uM  59.0％@10.0uM
实施例C-74至C-139化合物的生物学数据示于下表中。
体外P38-α激酶抑制数据示于标有″P38α激酶IC50，uM″一栏中。
在体外人全血中，测量化合物抑制LPS刺激的人全血中TNF产生的能力的实验结果示于标有″人全血IC50、uM或％抑制@浓度(uM)″一栏中。
在大鼠中进行的化合物抑制LPS-刺激的TNF释放的能力的体内评价结果示于标有″大鼠LPS模型，％TNF@剂量@初始剂量时间″一栏中，其中管饲口服给药剂量为毫克/千克(mpk)，初始剂量时间表示在施用化合物时用LPS激发前的小时数。
实施例 P38α激酶IC50，μM 人全血IC50，μM或抑制％@浓度(μM)   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
    C-74     0.037     0.56   54％@5mpk@-4h
    C-75     0.045     0.4   71％@5mpk@-4h
    C-76     0.07     3.24   66％@5mpk@-4h
    C-77      0.071     8.2   92％@5mpk@-4h
    C-78     0.068     10.5   87％@5mpk@-4h
    C-79     0.045     0.52   83％@5mpk@-4h
实施例 P38α激酶IC50，μM 人全血IC50，μM或抑制％@浓度(μM)  大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
  C-80     0.008     51％@5μM
  C-81     0.037     40％@5μM
  C-82     0.15     7.31
  C-83     0.24     1.23   25％@5mpk@-4h
  C-84     0.048     0.88   22％@5mpk@-4h
  C-85     0.57     ＞25
  C-86     0.007     0.19   66％@5mpk@-4h
  C-87     0.027     0.34
  C-88     0.012     0.3   59％@5mpk@-4h
  C-89     0.039     0.12   27％@5mpk@-4h
  C-90     0.037     0.48
  C-91     0.054     2.31   63％@5mpk@-4h
  C-92     0.024     0.28   66％@5mpk@-4h
  C-93     0.009     0.38   50％@5mpk@-4h
  C-94     0.02     0.27   73％@5mpk@-4h
  C-95     0.13     3.91   3 2％@5mpk@-4h
  C-96     0.077     2.1   3 8％@5mpk@-4h
  C-97     0.025     3.83   21％@5mpk@-4h
  C-98     0.016     0.64   78％@5mpk@-4h
  C-99     0.062     0.38   36％@5mpk@-4h
  C-100     0.027     0.27   44％@5mpk@-4h
  C-101     0.083     3.71   52％@5mpk@-4h
  C-102     0.29     7.56   72％@5mpk@-4h
  C-105     0.033     0.13   46％@5mpk@-4h
  C-106     0.026     0.44   23％@5mpk@-4h
  C-107     0.014     0.38   11％@5mpk@-4h
  C-108     0.02     0.73    0％@5mpk@-4h
  C-111     0.21     6.05   39％@5mpk@-4h
  C-112     0.54     6.36   89％@5mpk@-4h
  C-113     0.082     2.72   77％@5mpk@-4h
  C-114     0.11     1.73   39％@5mpk@-4h
  C-115     0.042     10.2   39％@5mpk@-4h
  C-116     0.429     0.50   53％@5mpk@-4h
  C-117     3.42     7.26   71％@5mpk@-4h
  C-118     0.298     ＞25   39％@5mpk@-4h
  C-120     0.7     18.6   26％@5mpk@-4h
  C-121     0.11     15.3   39％@5mpk@-4h
  C-122     0.025   55％@5mpk@-4h
  C-123     0.67     ＞25.0
实施例 P38α激酶IC50，μM 人全血IC50，μM或抑制％@浓度(μM)   大鼠LPS模型抑制％@剂量@预剂量时间
    C-124     0.17     4.56  51％@20mpk@-4h
    C-125     7.22     ＞25.0
    C-126     0.71     ＞25.0   6％@20mpk@-4h
    C-127     0.038     0.27   53％@5mpk@-4h
    C-128     0.09     2.22   63％@5mpk@-4h
    C-132     0.086     44％@5μM
    C-133     0.16     4.54   55％@5mpk@-4h
    C-135     6.0
    C-136     0.032
    C-137     0.051   58％@5mpk@-4h
    C-138     0.28     0.68   26％@5mpk@-4h
    C-139     0.2     3.66   46％@5mpk@-4h
其他令人感兴趣的化合物可以按照上述方法以及下面反应方案D-1中所述的方法制备，其中R1和R2取代基如上所定义。
                     反应方案D-1
该合成从这里开始：在用冰浴(0-10℃)冷却的有机溶剂例如THF或乙醚中，用碱例如LiHMDS、LDA或tBuOK处理4-甲基嘧啶2。向所得4-甲基阴离子中加入适当保护(反应方案中示出的是Boc)的六氢异烟酸乙酯1在THF或乙醚中的溶液。使反应温热至室温，并搅拌4小时至20小时，此时经水处理后分离所需的酮3。酮3与甲苯磺酰肼在溶剂甲苯或苯中、于回流温度下缩合1小时至5小时，得到腙4。在碱例如LiHMDS或LDA或tBuOK或三乙胺存在下，在0℃至70□温度范围内，将腙4与适当取代的苯甲酰氯5反应。搅拌反应物3-6小时。用酸例如盐酸或硫酸水溶液使保护基酸解，然后用碱例如NaOH或KOH水溶液中和，得到所需的吡唑6。在碱存在下用酰氯7处理吡唑6，或者在标准肽偶合条件(添加有例如HOBt或HATU以及碱例如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺或三乙胺的EDC或DCC或PyBrOP)下用酸8处理吡唑6，得到所需的吡唑酰胺9。在多数情况下，通过直接用溶剂例如甲醇、乙酸乙酯、乙腈或乙醚研制和/或从合适的溶剂中重结晶进行纯化，可以得到所需产物。
下列实施例包括对这些化合物制备方法的详细描述，这构成本发明的一部分。这些详细描述仅仅是说明性的，而不是对本发明范围的限制。所有化合物的NMR谱均与其具有的结构一致。
                          实施例D-1
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908401
步骤1：向装有顶部机械搅拌器、N2入口和热电偶的5L4-颈圆底烧瓶中加入600g(2.75mol)二碳酸二叔丁酯和1.5L二氯甲烷。将该溶液冷却至0℃，经加液漏斗滴加428g(2.73mol)六氢异烟酸乙酯。该添加进行45分钟，温度从0℃升至17.4□。在室温再搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，得到725g黄色油(剩有残留的溶剂)。
Figure A9981575908402
步骤2：向装有顶部机械搅拌器、N2入口、加液漏斗和热电偶的3L3-颈圆底烧瓶中加入1850mL(1.85mol)1.0M LiHMDS的THF溶液。是该烧瓶冷却至5℃，并向搅拌着的该溶液中加入68mL(0.74mol)纯的4-甲基嘧啶。向该溶液中加入溶解在160mLTHF中的198g(0.77mol)N-叔丁基羰基六氢异烟酸乙酯。移去冰浴，搅拌反应物18小时。用500mL饱和氯化铵终止反应，并用500mL乙酸乙酯萃取。有机相用500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到235g棕色油。
Figure A9981575908411
步骤3：向装有顶部机械搅拌器、迪安-斯榻克分水器和热电偶的2L3-颈圆底烧瓶中加入1.5L甲苯、226g(0.742mol)N-叔丁基羰基-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮和138.4g(0.743mol)甲苯磺酰肼。使该混合物温热至回流。该溶液回流2小时，并冷却至室温。将反应物放置过夜。形成细小的沉淀，过滤除去。真空浓缩滤液，得到棕色固体。将该固体悬浮在500mL乙酸乙酯中，将所得混合物置于超声浴中5小时。该混合物在冰浴中冷却并过滤，得到310g湿的固体。该固体在真空炉中干燥(40℃，5mm)过夜，得到248g所需的腙(71％)。1H NMR(CDCl3)δ9.03(d，J＝1.2Hz，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，2H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，4.03(d，J＝12.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.71(t，J＝12.1Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.34(m，1H)，1.66(d，J-＝13.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.38(m，2H)；MS(M+H)：474(基础峰)。步骤4：
Figure A9981575908412
方法A。向装有顶部机械搅拌器、N2入口、加液漏斗和热电偶的2L3-颈圆底烧瓶中加入400mL(400mmol)1.0M LiHMDS的THF溶液。是该溶液冷却至-21.9℃，并缓缓加入62g(131mmol)N-叔丁基羰基-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对甲苯磺酰腙在400mL THF中的溶液。在整个添加过程中，温度始终不超过-11℃。是反应物再冷却至-19.6℃，并缓缓加入23.0g(131mmol250mL THF溶液)对氯苯甲酰氯。在整个添加过程中，温度始终不超过-13℃。移去冷浴，并使反应物温热至室温。3小时后，用600mL 3N HCl终止反应。使反应物温热至回流，并保持回流2小时。使反应物冷却至室温过夜。反应混合物用1.4L乙醚洗涤，水相用1L2.5N NaOH中和。水相用乙酸乙酯(2×1000mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到21g黄色固体。将该固体悬浮在500mL 2∶1乙醚/己烷中。经超声处理后，过滤分离该固体，得到湿的固体。该固体在真空炉中干燥，得到13.8g 5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑。1H NMR(DMSO-d6)9.18(s，1H)，8.65(d，J＝5.2，1H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.00(d，J＝11.9Hz，2H)，2.52(m，2H)，1.69(m，4H)；MS(M+H)：340(基础峰)。方法B：在3L三颈烧瓶中，向200g(423mmol)N-叔丁基羰基-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对甲苯磺酰腙在800mL THF中的溶液中加入70mL(500mmol)三乙胺。在冰/盐/水浴中将该溶液冷却至0-5℃。向该冷却的溶液中滴加4-氯苯甲酰氯(74g，423mmol)在100mL THF中的溶液，保持温度低于10℃。添加完成后，移去冰浴，并将反应物置于加热罩中。加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(5g，40mmol)，并将反应混合物加热至50℃，保持15-30分钟。将反应混合物过滤，残余物用THF(100mL)洗涤。减压蒸发合并的滤液，得到半固体。将该半固体溶解在450mL THF中，向该溶液中快速加入180mL12N HCl。将反应混合物在65℃加热1.5-2小时，并转入分液漏斗中。弃去有机层，水相用200mLTHF洗涤两次。将水相转回2L烧瓶中，并在冰浴中冷却至0-10℃。通过滴加15N氢氧化铵(～180mL)将溶液的pH调节至9-10。将该混合物转回到分液漏斗中，并用温热的正丁醇(3×150mL)萃取。使合并的正丁醇相减压蒸发至干。然后将残余物与甲醇(200mL)一起搅拌，过滤并干燥，得到129g(90％)所需的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，为米色固体。该物质与方法A制备的物质完全相同。
Figure A9981575908431
步骤5：向1L圆底烧瓶中加入34.2g(102mmol)5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑、500mL二氯甲烷和26.6mL(153mmol)Hunig＇s碱。向该悬浮液中加入16.5g(122mmol)1-羟基苯并三唑和8.1g(106mmol)乙醇酸。然后加入23.7g(122mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌反应物过夜。真空浓缩反应物，得到油状残余物。将残余物溶解在400mL甲醇和50mL 2.5N NaOH中。反应混合物在室温搅拌1小时。该混合物用2N盐酸酸化至pH5，并用二氯甲烷(6×200mL)萃取。合并的有机相经相纸过滤，真空浓缩滤液，得到黄色残余物。该残余物用75mL乙腈处理。形成沉淀。滤出固体，用乙腈和乙醚洗涤，得到31.4g N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑.1H NMR(DMSO-d6)9.20(s，1H)，8.67(d，J＝4.8，1H)，7.40(m，4H)，7.17(d，J＝4.0，1H)，4.53(m，2H)，4.13(s，2H)，3.77(m，1H)，3.05(t，J＝12.7Hz，1H)，2.69(m，1H)，1.90(m，2H)，1.73(m，2H)；MS(M+H)：398(基础峰)。
                          实施例D-2
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐
Figure A9981575908432
向25mL圆底烧瓶中加入65mg(0.164mmol)N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑和2.5mL二噁烷。向该悬浮液中加入在二噁烷中的0.082mL 4N HCl。搅拌该混合物2小时。该混合物用5mL乙醚稀释并过滤。所得固体用固体硫酸钙真空干燥12小时，得到68mg N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)9.18(s，1H)，8.63(d，J＝5.37Hz，1H)，7.40(d，J＝8.59Hz，2H)，7.33(d，J＝8.59Hz，2H)，7.15(m，1H)，4.40(m，1H)，4.06(m，2H)，3.72(m，1H)，3.33(m，1H)，2.97(m，1H)，2.62(m，1H)，1.83(m，2H)，1.64(m，2H)；MS(M+H)：398。
                      实施例D-3
N-(2-甲氧基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(富马酸盐)
向250mg(0.74mmol)5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-1，步骤3)和180mg(1.48mmol)N，N-二甲基氨基吡啶在20mL二氯甲烷中的悬浮液中加入88mg(0.81mmol)2-甲氧基乙酰基氯。搅拌该反应物5小时。用20mL饱和氯化铵终止反应。该混合物用正丁醇萃取，有机层用盐水洗涤。除去溶剂，得到72mg油。将该油溶解在1mL温热的MeOH中。该溶液与温热的1当量富马酸在温热的MeOH中的溶液合并。使该溶液冷却至室温，并搅拌反应物1小时。真空除去溶剂，残余物与乙醚一起研制。过滤分离所得固体，得到56mg米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)13.23(bs，1H)，9.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.16(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，4.45(bd，J＝11.1 Hz，1H)，4.11(qAB，J＝39.0，13.8Hz，2H)，3.86(bd，J＝12.9Hz，1H)，3.32(m，4H)，3.04(bt，J＝12.3Hz，1H)，2.63(bt，J＝12.0Hz，1H)，1.77(m，4H)；MS(M+H)：411(基础峰)。
                      实施例D-4
N-(2-羟基-2-甲基丙酰)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐
Figure A9981575908442
步骤1：向2.05g(6.1mmol)5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(实施例C-1，步骤3)和3.7g(30.5mmol)N，N-二甲基氨基吡啶在30mL二氯甲烷中的悬浮液中加入1.06mL(7.3mmol)2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯。在室温搅拌反应物过夜。用饱和氯化铵和水终止反应。所得水相用二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机层，得到油状固体。该残余物与CH3CN一起研制，并放置15分钟。所得悬浮液用乙醚稀释，并过滤，得到2.2g固体。经LC/MS分析表明该固体是羟基衍生物和乙酰氧基衍生物的混合物。该固体无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：将1g步骤1的固体在10mL MeOH中的溶液用500mg固体K2CO3处理。在室温搅拌该混合物过夜。悬浮液用水处理，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机相经相分离纸过滤(以除去残留的水)，并真空浓缩，得到油状固体。将该固体真空干燥，用CH3CN处理。将该悬浮液过滤，得到825mg米色固体。将该固体悬浮在5mL二噁烷中，并加入0.5mL4N盐酸的二噁烷溶液。搅拌该悬浮液1小时，并过滤，得到固体。该固体用乙醚洗涤，并过滤所得悬浮液，得到900mg标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.69(s，1H)，7.45(m，4H)，7.19(s，1H)，4.8(brm，4H)，3.85(m，2H)，3.38(m，1H)，1.89(m，2H)，1.72(m，2H)，1.37(s，6H)；MS(M+H)：426(基础峰)。
                       实施例D-5
(S)-N-(2-羟基丙酰)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐
Figure A9981575908451
按照实施例C-1的方法，用(S)-乳酸代替乙醇酸，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.15(s，br，1H)，9.12(d，J＝1.07Hz，1H)，8.59(d，J＝5.37Hz，1H)，7.39(d，J＝7.79Hz，2H)，7.31(d，J＝8.33，2H)，7.10(dd，J＝1.34，5.1Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.41(m，2H)，3.99(m，1H)，2.97(m，1H)，2.45(m，1H)，1.83(m，2H)，1.64(m，2H)，1.15(m，3H)；MS(M+H)：412(基础峰)。
                        实施例D-6
(R)-N-(2-羟基丙酰)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑盐酸盐
Figure A9981575908452
按照实施例C-1的方法，用(R)-乳酸代替乙醇酸，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)9.24(s，1H)，8.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.32-7.36(m，4H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，4.72(d，J＝10.5Hz，1H)，4.55(br，1H)，3.88(d，J＝13.1Hz，1H)，3.66(br，1H)，3.19(br，1H)，2.82(t，J＝12.4Hz，1H)，2.10(br，2H)，1.37(d，J＝6.2Hz，3H)，1.81-1.90(m，2H)；MS(M+H)：412(基础峰)。
                    实施例D-7(R)-N-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用(R)-苯基乙酸代替乙醇酸，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)9.15(d，J＝0.9Hz，1H)，8.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(m，9H)，7.13(t，J＝6.6Hz，1H)，5.43(d，J＝19.5Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.04(m，1H)，3.33(m，4H)，2.8(m，2H)，1.68(m，3H)；MS(M+H)：474(基础峰)。
                    实施例D-8
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑
Figure A9981575908462
按照实施例C-1的方法，用4-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.48(s，1H)，9.40(s，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(br，2H)，7.42(bd，J＝5.2Hz，3H)，4.78(br，1H)，4.43(s，2H)，4.04(br，1H)，3.79(br，1H)，3.70(s，1H)，3.34(t，J＝12.2Hz，1H)，3.0(br，1H)，2.21(d，J＝10.9Hz，2H)，2.08(br，1H)；MS(M+H)：382(基础峰)。
                    实施例D-9
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)吡唑
Figure A9981575908463
按照实施例C-1的方法，用4-三氟甲基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.47(s，1H)，9.24(s，1H)，8.73(d，J＝4.0Hz，1H)，7.77(bd，J＝13.3Hz，4H)，7.34(d，J＝4.3Hz，1H)，4.61(br，1H)，4.26(s，2H)，3.87(br，1H)，3.52(s，2H)，3.17(t，J＝12.0Hz，1H)，2.8(br，1H)，2.02(br，2H)，1.91(br，1H)；MS(M+H)：432(基础峰)。
                       实施例D-10
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑
按照实施例C-1的方法，用4-三氟甲氧基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.55(s，1H)，9.40(s，1H)，8.88(d，J＝4.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，2H)，7.64(br，2H)，7.47(d，J＝4.4Hz，1H)，4.75(br，1H)，4.42(s，2H)，4.04(d，J＝12.5Hz，1H)，3.69(br，2H)，3.34(t，J＝12.0Hz，1H)，3.0(br，1H)，2.20(d，J＝11.7Hz，2H)，2.05(br，1H)；MS(M+H)：448(基础峰)。
                        实施例D-11
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(3-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908472
按照实施例C-1的方法，用3-氯苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.41(s，1H)，9.24(s，1H)，8.73(d，J＝4.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(br，2H)，7.41(br，1H)，7.32(d，J＝4.2Hz，1H)，4.60(d，J＝11.7Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.87(d，J＝12.7Hz，1H)，3.52(bs，2H)，3.17(t，J＝12.1Hz，1H)，2.84(d，J＝12.5Hz，1H)，2.03(d，J＝11.9Hz，2H)，1.87(br，1H)；MS(M+H)：398(基础峰)。
                       实施例D-12
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(3-氟苯基)吡唑
Figure A9981575908473
按照实施例C-1的方法，用3-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.38(s，1H)，9.24(s，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0和6.2Hz，1H)，7.24-7.32(m，4H)，4.60(d，J＝13.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.87(d，J＝13.3Hz，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.52(s，1H)，3.17(t，J＝12.2 Hz，1H)，2.82(d，J＝12.9Hz，1H)，2.03(d，J＝10.9Hz，2H)，1.83-1.96(m，1H)；MS(M+H)：382(基础峰)。
                     实施例D-13
N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)吡唑
Figure A9981575908481
按照实施例C-1的方法，用3-三氟甲基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(DMF-d7)13.76(s，1H)，9.41(s，1H)，8.91(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(t，J＝6.5Hz，2H)，7.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，4.78(d，J＝11.9Hz，1H)，4.45(d，J＝16.3Hz，2H)，4.06(d，J＝12.5Hz，1H)，3.69(bs，2H)，3.34(t，J＝11.3Hz，1H)，3.01(d，J＝13.1Hz，1H)，2.20(d，J＝11.1Hz，2H)，2.12(br，1H)；MS(M+H)：432(基础峰)。
按照与上述实施例C1-C13合成类似的方法制备下列化合物。
                    实施例D-14
5-[4-N-(2-羟基-2-(2-氯苯基)乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908482
                    实施例D-15
5-[4-N-(2-羟基-2-(3-氯苯基)乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908483
                    实施例D-16
5-[4-N-(1-羟基-1-环己基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908491
                    实施例D-175-[4-N-(2-羟基-1-环己基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908492
                    实施例D-185-[4-N-(3-羟基-1-环己基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908493
                    实施例D-195-[4-N-(4-羟基-1-环己基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908494
                    实施例D-205-[4-N-(1-羟基-1-环戊基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908495
                    实施例D-215-[4-N-(2-羟基-1-环戊基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908501
                    实施例D-225-[4-N-(3-羟基-1-环戊基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908502
                    实施例D-235-[4-N-(3-羟基丙酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908503
                    实施例D-245-[4-N-(2-羟基-3，3，3-三氟丙酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-255-[4-N-(2-羟基-3-甲基丁酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908505
                    实施例D-265-[4-N-(2-羟基异己酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-275-[4-N-(2-羟基-2-环己基乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908512
                    实施例D-285-[4-N-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-295-[4-N-(2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908514
                    实施例D-305-[4-N-(2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-315-[4-N-(2-基-3-苯基丙酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908521
                    实施例D-325-[4-N-(2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-335-[4-N-(2-羟基-3-咪唑丙酰)哌啶基]-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908523
2-取代嘧啶基吡的合成示于反应方案2中。2-甲基巯基-4-甲基嘧啶10与六氢异烟酸(1)的N-Boc甲酯在碱性(碱选自LiHMDS或LDA或tBuOK)条件下、于无水溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应，得到所需的酮11。酮11与甲苯磺酰肼在回流条件下、在甲苯或苯中缩合，得到腙12。在碱性(碱选自LiHMDS或LDA或tBuOK)条件下、于无水溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，使腙12脱质子，并且使阴离子就地与适当取代的苯甲酰氯5反应，经适度的水处理后，得到所需的完全保护的吡唑13。将存在于13中的2-巯基甲基用选自、但不限于Oxone_、H2O2或mCPBA的氧化剂在溶剂例如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中进行氧化，得到2-甲磺酰基吡唑14。在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰基或乙腈中，在20-200℃，将14中的2-甲磺酰基方便地用各种胺、酚盐或醇盐替换。在这些反应条件下，吡唑上的甲苯磺酰基保护基也同时脱保护。经水处理，得到所需的甲苯磺酰基脱保护的2-烷氧基或2-芳氧基或2-氨基取代的吡唑15。醇盐或酚盐由与其相应的醇或酚与适当的碱例如LiHMDS、NaH、LDA或tBuOK在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中反应生成。在溶剂例如二氯甲烷或二噁烷中，用三氟乙酸或盐酸使15中剩余的N-Boc基团脱保护，得到吡唑16。在碱存在下用酰氯7处理吡唑16，或者在标准肽偶合条件(添加有例如HOBt或HATU和碱例如N-甲基吗啉或二异丙基乙胺的EDC或DCC或PyBrOP)下、用酸8处理吡唑16，得到所需的最终产物17。
                    反应方案D-2
Figure A9981575908531
可以如上所述、特别是按照与上述反应方案D-2所述类似的方法，制备下列2-取代的嘧啶化合物。
                    实施例D-345-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-硫甲基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-355-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-甲磺酰基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908542
                    实施例D-365-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908543
                    实施例D-375-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-甲氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-385-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-异丙基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908545
                    实施例D-395-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-S-甲基苄基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-405-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-R-甲基苄基氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
                    实施例D-415-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908553
                    实施例D-425-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(对氟苯氧基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
Figure A9981575908554
                    实施例D-435-[4-N-(2-羟基乙酰基)哌啶基]-4-[4-(对氟苯氨基)嘧啶基]-3-(4-氯苯基)吡唑
按照与上述反应方案D-1对合成哌啶类似物6所述类似的方法，通过用适当保护(所示为Boc)的顺-氨基环己烷甲酸10或反-氨基环己烷甲酸11或反-氨基甲基环己烷甲酸12的甲酯或乙酯取代反应方案D-1中的1，制备氨基环己烷类似物，分别得到顺-氨基环己烷13或反-氨基环己烷14或反-氨基甲基环己烷15(反应方案3)。在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃或二氯甲烷中，用1-1.5当量醛或酮使13、14或15适当还原烷基化，分别得到所需的16、17或18的一烷基化衍生物。
                    反应方案3
Figure A9981575908561
其中R4可以是H
通过分别将13、14或15的氨基环烷基在甲醛和甲酸中的溶液在40-110℃加热，可以制备19、20或21的二甲基衍生物。其他令人感兴趣的化合物包括如下：
Figure A9981575908571
各化合物的生物学数据示于下表中。体外P38-α激酶抑制数据示于标有＂P38αIC50(μM)＂一栏中。在体外人全血中，测量化合物抑制LPS刺激的人全血中TNF产生的能力的实验结果示于标有＂HWB IC50(μM)＂一栏中。在大鼠中进行的化合物抑制LPS-刺激的TNF释放的能力的体内评价结果示于标有＂大鼠LPS/％抑制@剂量(mg/kg)＂一栏中，其中管饲口服给药剂量为毫克/千克(mg/kg)，初始给药时间是用LPS激发前4小时。
实施例     p38αIC50(uM) HWB IC50(uM) 大鼠LPS/抑制％@1.0(mg/Kg) 大鼠LPS/抑制％@5.0(mg/Kg) 大鼠LPS/抑制％@20.0(mg/Kg)
  D-1     0.17     83.0
  D-2     0.084     1.79     89.0     95.0
  D-3     0.095     0.46     69.0     88.0     91.0
  D-4     0.91     1.55     42.3     83.0     99.0
  D-5     0.14     4.09     65.0     78.5     83.0
  D-6     0.083     1.33     82.0     96.0     100
  D-7     0.44     ＞25.0     0
  D-8     0.18     1.3     65     85
  D-9     1.63     15.8     5     86
  D-10     3.95     14.8     80
  D-11     0.16     1.5     43     86
  D-12     0.82     7.06     71     91
  D-13     0.33     8.36     53     87

Claims (160)

1.式IB化合物或其可药用盐或互变异构体：其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R25选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R28和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、和羟基酰基的取代基取代，其中所述羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、和羟基酰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；或者
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基环烷基和烷氧基环烷基的取代基取代，其中所述羟基环烷基和烷氧基环烷基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900041
和
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900043
和
Figure A9981575900044
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基的取代基取代，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
2.权利要求1的化合物，其中
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、羟基烷基羰基、羟基链烯基羰基、和羟基链炔基羰基的取代基取代，其中所述羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、烷氧基亚链炔基、羟基烷基羰基、羟基链烯基羰基、和羟基链炔基羰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；或者
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基环烷基、烷氧基环烷基和羟基环烷基羰基的取代基取代，其中所述羟基环烷基、烷氧基环烷基和羟基环烷基羰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下述化合物、其互变异构体和可药用盐：
Figure A9981575900051
Figure A9981575900061
和
Figure A9981575900071
4.具有式XB的权利要求1的化合物、其可药用盐或互变异构体，
Figure A9981575900072
其中Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；且
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、羟基烷基羰基、和羟基链烯基羰基的取代基取代，其中所述羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚链烯基、羟基烷基羰基、和羟基链烯基羰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；或者
R2是哌啶基，所述哌啶基被一个或多个选自羟基环烷基和羟基环烷基羰基的取代基取代，其中所述羟基环烷基和羟基环烷基羰基取代基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；且
R4选自环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基的取代基取代，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R5代表一个或多个独立地选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基的取代基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2是哌啶基，所述哌啶基被至少一个连接在该哌啶环远侧氮杂原子或与远侧氮杂原子相邻的环碳原子上的取代基取代。
6.权利要求4的化合物，其中Z代表碳原子。
7.权利要求4的化合物，其中Z代表氮原子。
8.权利要求4的化合物，其中R1选自氢、烷基、羟基烷基和链炔基。
9.权利要求4的化合物，其中R1是氢。
10.权利要求4的化合物，其中R2是被至少一个选自低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基和羟基环烷基羰基的取代基取代的哌啶基。
11.权利要求4的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
12.权利要求4的化合物，其中R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自氯、氟、溴和碘的基团取代的苯基。
13.权利要求4的化合物，其中R4是任选在间位或对位被一个或多个氯取代的苯基。
14.权利要求4的化合物，其中R5是氢。
15.具有式XX的权利要求1的化合物或其可药用盐或互变异构体，
其中
Z代表碳原子或氮原子；
R400选自羟基烷基、羟基烷基羰基和烷氧基亚烷基，其中所述羟基烷基、羟基烷基羰基和烷氧基亚烷基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；或者
R400是羟基环烷基羰基，所述羟基环烷基羰基可任选被一个或多个选自环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、和杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自亚烷基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基的取代基取代；且
R401a和R401b独立地选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R402选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
16.权利要求15的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中
R400选自低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基和低级烷氧基亚烷基，其中所述低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基和低级烷氧基亚烷基可任选被一个或多个选自环烷基、低级烷基、苯基、低级苯基烷基、低级卤代烷基、和低级杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、低级烷基、苯基、低级苯基烷基、低级卤代烷基、和低级杂芳基烷基取代基可任选一个或多个选自低级亚烷基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基的取代基取代；或者
R400是羟基环烷基羰基，所述羟基环烷基羰基任选被一个或多个选自环烷基、低级烷基、苯基、低级苯基烷基、低级卤代烷基、和低级杂芳基烷基的取代基取代，其中所述环烷基、低级烷基、苯基、低级苯基烷基、低级卤代烷基、和低级杂芳基烷基取代基可任选被一个或多个选自低级亚烷基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基的取代基取代；和
R401a和R401b独立地选自氢、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基，其中所述低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基取代基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代；且
R402选自氢、苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基，其中所述苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代。
17.权利要求15的化合物，其中Z代表碳原子。
18.权利要求15的化合物，其中Z代表氮原子。
19.权利要求15的化合物，其中R400是任选取代的羟基烷基羰基。
20.权利要求15的化合物，其中R400是任选取代的羟基环烷基羰基。
21.权利要求15的化合物，其中R400是任选取代的烷氧基亚烷基。
22.权利要求15的化合物，其中R400是任选取代的羟基烷基。
23.权利要求15的化合物，其中R401代表一个或多个氯、氟、溴和碘。
24.权利要求15的化合物，其中R401是间氯或对氯。
25.权利要求15的化合物，其中R402是氢。
26.权利要求15的化合物，其中：
R400是任选取代的低级羟基烷基羰基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
27.权利要求15的化合物，其中：
R400选自任选取代的2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、2-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基-2-苯基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基-3-甲基丁酰基、2-羟基异己酰基、2-羟基-3-苯基丙酰基、和2-羟基-3-咪唑基丙酰基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
28.权利要求27的化合物，其中R401a是间氯或对氯。
29.权利要求27的化合物，其中R401a是间氯，且R401b是氢。
30.权利要求15的化合物，其中：
R400是任选取代的低级羟基环烷基羰基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
31.权利要求15的化合物，其中：
R400选自任选取代的1-羟基-1-环己基乙酰基、2-羟基-1-环己基乙酰基、3-羟基-1-环己基乙酰基、4-羟基-1-环己基乙酰基、1-羟基-1-环戊基乙酰基、2-羟基-1-环戊基乙酰基、和3-羟基-1环戊基乙酰基、2-羟基-2-环己基乙酰基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
32.权利要求31的化合物，其中R401a是间氯或对氯。
33.权利要求15的化合物，其中
R403是任选取代的低级羟基烷基；
R401选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
34.权利要求15的化合物，其中
R400选自任选取代的羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基异丙基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
35.权利要求34的化合物，其中R401a是间氯或对氯。
36.权利要求15的化合物，其中
R400是任选取代的低级烷氧基亚烷基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
37.权利要求15的化合物，其中
R400选自任选取代的甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、甲氧基异亚丙基、乙氧基亚甲基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、和乙氧基亚异丙基；
R401a选自氯、氟、溴和碘；且
R402是氢。
38.权利要求37的化合物，其中R401a是间氯或对氯。
39.式IC化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900131
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2是被一个或多个选自任选取代的羟基烷基、烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代的环己基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900151
和
Figure A9981575900152
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900153
和
Figure A9981575900154
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基的取代基取代，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
40.权利要求39的化合物，其中所述化合物选自下述化合物、其互变异构体和可药用盐：和
Figure A9981575900161
41.具有式XC的权利要求39的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中
Z代表碳原子或氮原子；
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；且
R2是被一个或多个选自任选取代的羟基烷基、烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代的环己基；且
R4选自环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基的取代基取代，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R5代表一个或多个独立地选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基的取代基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
42.权利要求41的化合物，其中R2是环己基，所述环己基被至少一个连接在该环己基环的4-位环碳原子上的取代基取代。
43.权利要求41的化合物，其中Z代表碳原子。
44.权利要求41的化合物，其中Z代表氮原子。
45.权利要求41的化合物，其中R1选自氢、烷基、羟基烷基和链炔基。
46.权利要求41的化合物，其中R1是氢。
47.权利要求41的化合物，其中R2是被一个或多个选自任选取代的低级羟基烷基、低级烷基氨基亚烷基和环烷基氨基的取代基取代的环己基。
48.权利要求41的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
49.权利要求41的化合物，其中R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自氯、氟、溴和碘的基团取代的苯基。
50.权利要求41的化合物，其中R4是任选在间位或对位被一个或多个氯取代的苯基。
51.权利要求41的化合物，其中R5是氢。
52.具有式XXIA的权利要求41的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中
Z代表碳原子或氮原子；
R403选自羟基烷基、烷基氨基亚烷基和环烷基氨基；且
R404a和R404b独立地选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R405选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、  卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
53.权利要求52的化合物、其可药用盐或互变异构体，其中：
R403选自低级羟基烷基、低级烷基氨基亚烷基和环烷基氨基；且
R404a和R404独立地选自氢、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基，其中所述低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基取代基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代；且
R405选自氢、苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基，其中所述苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代。
54.权利要求52的化合物，其中Z代表碳原子。
55.权利要求52的化合物，其中Z代表氮原子。
56.权利要求52的化合物，其中R403是任选取代的羟基烷基。
57.权利要求52的化合物，其中R403是任选取代的烷基氨基亚烷基。
58.权利要求57的化合物，其中R403是任选取代的二烷基氨基亚烷基。
59.权利要求52的化合物，其中R403是任选取代的环烷基氨基。
60.权利要求52的化合物，其中R404a选自氯、氟、溴和碘。
61.权利要求52的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
62.权利要求52的化合物，其中R405是氢。
63.权利要求52的化合物，其中：
R403是任选取代的低级羟基烷基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
64.权利要求52的化合物，其中：
R403选自任选取代的羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
65.权利要求64的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
66.权利要求52的化合物，其中：
R403是任选取代的低级烷基氨基亚烷基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
67.权利要求52的化合物，其中：
R403选自任选取代的甲氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、甲氨基亚丙基、乙基氨基亚甲基、乙基氨基亚乙基、乙基氨基亚丙基、丙基氨基亚甲基、丙基氨基亚乙基、丙基氨基亚丙基、二甲基氨基亚甲基、二甲基氨基亚乙基、二甲基氨基亚丙基、二乙基氨基亚甲基、二乙基氨基亚乙基、二乙基氨基亚丙基、二丙基氨基亚甲基、二丙基氨基亚乙基、和二丙基氨基亚丙基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
68.权利要求67的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
69.权利要求52的化合物，其中：
R403是任选取代的环烷基氨基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
70.权利要求52的化合物，其中：
R403选自任选取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；且
R405是氢。
71.式XXIB化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900201
其中：
Z代表碳原子或氮原子；
R403选自烷基氨基；且
R404a和R404b独立地选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R405选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
72.权利要求71的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R403选自低级烷基氨基；且
R404a和R404b独立地选自氢、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基，其中所述低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基取代基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代；且
R405选自氢、苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基，其中所述苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代。
73.权利要求71的化合物，其中Z代表碳原子。
74.权利要求71的化合物，其中Z代表氮原子。
75.权利要求71的化合物，其中R403是任选取代的二烷基氨基。
76.权利要求71的化合物，其中R404a选自氯、氟、溴和碘.
77.权利要求71的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
78.权利要求71的化合物，其中R405是氢。
79.权利要求71的化合物，其中：
R403是任选取代的低级烷基氨基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；和
R405是氢。
80.权利要求71的化合物，其中：
R403选自任选取代的甲氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、和二异丁基氨基；
R404a选自氯、氟、溴和碘；和
R405是氢。
81.权利要求80的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
82.式XXII化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900221
其中：
Z代表碳原子或氮原子；
R406是链炔基；且
R407a和R407b独立地选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基，其中所述卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基、链烯基、和链炔基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、亚链炔基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代；且
R408选自氢、芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基，其中所述芳基、烷基氨基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳烷氧基取代基可任选被一个或多个亚烷基、亚链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、芳氧基、杂环基、和杂芳烷氧基取代。
83.权利要求82的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R406选自低级烷基氨基；且
R407a和R407b独立地选自氢、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基，其中所述低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、和低级链炔基取代基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚链炔基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代；且
R408选自氢、苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基，其中所述苯基、低级烷基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、和苯基烷氧基可任选被一个或多个低级亚烷基、低级亚链烯基、羟基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷硫基、低级烷氧基烷基、苯氧基、杂环基、和低级杂芳烷氧基取代。
84.权利要求82的化合物，其中Z代表碳原子。
85.权利要求82的化合物，其中Z代表氮原子。
86.权利要求82的化合物，其中R407a选自氯、氟、溴和碘.
87.权利要求82的化合物，其中R407a是间氯或对氯。
88.权利要求82的化合物，其中R408是氢。
89.权利要求82的化合物，其中：
R406是任选取代的低级链炔基；
R407a选自氯、氟、溴和碘；且
R408是氢。
90.权利要求82的化合物，其中：
R406选自任选取代的乙炔基、丙炔基和丁炔基；
R407a选自氯、氟、溴和碘；且
R408是氢。
91.权利要求82的化合物，其中R406是炔丙基。
92.权利要求82的化合物，其中R407a是间氯或对氯。
93.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900241
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900242
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、和烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自巯基、芳基(羟基烷基)氨基、N-烷基-N-链炔基-氨基、氨基羰基亚烷基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；和
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：羟基、羟基烷基、环烷基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基烷基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、和烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R206，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900271
和
Figure A9981575900272
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900273
和
Figure A9981575900274
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中
R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自-R200-杂环基-R201、-R200-芳基-R201、或-R200-未取代环烷基-R201；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
94.式IXA化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900281
其中
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级芳烷基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；且
R2是低级羟基烷基氨基；或
R2是R200-杂环基-R201、或R200-环烷基-R201，其中
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、低级羟基烷基、低级环烷基、低级羟基烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚芳基、低级羧基烷基羰基、低级烷氧基烷基羰基、低级杂环基烷基羰基、低级烷基磺酰基亚烷基、氨基、低级氨基烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基亚烷基、氨基羰基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氨基亚烷基、低级烷基氨基烷基羰基、低级烷基氨基烷基羰基氨基、低级氨基烷基羰基氨基烷基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基烷基羰基氨基、低级烷氧羰基氨基亚烷基、低级烷基亚氨基羰基、脒基、低级烷基脒基、低级芳烷基脒基、胍基、低级胍基亚烷基、和低级烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基；
y是0、1、2或3；且
R4选自：选自苯基、联苯基、萘基的芳基，其中所述芳基可任选在可取代位点被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、和羟基的基团取代；且
R5选自氢、卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级羟基烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级羟基环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷氨基烷氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，且R63是低级烷基或低级苯基烷基。
95.权利要求94的化合物，其中R2是R200-杂环基-R201。
96.权利要求94的化合物，其中R2是R200-环烷基-R201。
97.权利要求94的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中
其中R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-哌啶基-R201、R200-哌嗪基-R201、或R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；且
R202和R233独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基、和羟基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、乙基羰基、肼基、和1-甲基肼基、或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，且R63是甲基或苄基。
98.权利要求97的化合物，其中R2是R200-哌啶基-R201。
99.权利要求97的化合物，其中R2是R200-哌嗪基-R201。
100.权利要求97的化合物，其中R2是R200-环己基-R201。
101.具有式XA的权利要求94的化合物、其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900311
其中：
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-甲氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
102.权利要求101的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-苄基氨基、甲氨基亚甲基、氨基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、或甲基磺酰基氨基；且
R202选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、  甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
103.权利要求101的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1是氢；
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、N-苄基氨基、甲氨基亚甲基、氨基羰基、甲氧基羰基氨基、和乙氧基羰基氨基；且
R202选自氢、甲基、苯基和苄基；
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
104.权利要求101的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1是氢；
R2是R200-哌啶基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：甲氧基乙基、甲基羰基、羟基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基；且
R202选自氢和甲基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自氢、羟基丙基氨基、羟基环己基氨基、二乙基氨基乙基氨基。
105.具有式XA的权利要求94的化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中：
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
106.权利要求105的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；且
R2是R200-哌嗪基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基-1，1二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、乙氧基亚乙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、和甲基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
107.具有式XA的权利要求94的化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900371
其中：
Z代表碳原子或氮原子；且
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、乙氧基羰基氨基亚甲基、甲基亚氨基羰基、乙基亚氨基羰基、脒基、甲基脒基、甲基脒基、苄基脒基、胍基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、和甲基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、苄基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
108.权利要求107的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
-(CR202R203)y-；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、(1-羟基-1，1二甲基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、乙氧基亚乙基、乙氧基亚丙基、丙氧基亚乙基、丙氧基亚丙基、甲氧基亚苯基、乙氧基亚苯基、丙氧基亚苯基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、羧基甲基羰基、羧基乙基羰基、羧基丙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、乙氧基甲基羰基、乙氧基乙基羰基、乙氧基丙基羰基、丙氧基甲基羰基、丙氧基乙基羰基、丙氧基丙基羰基、甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、哌啶基甲基羰基、哌嗪基甲基羰基、吗啉基羰基、甲基磺酰基亚甲基、氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、和乙氧基羰基氨基亚甲基；且
R202和R203独立地选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基；且
y是0、1或2；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代；且
R5选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、氰基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、甲氨基丙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲氨基丁基氨基、二甲基氨基丁基氨基、甲氨基戊基氨基、二甲基氨基戊基氨基、乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、乙基氨基丁基氨基、二乙基氨基丁基氨基、乙基氨基戊基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、和乙基羰基。
109.权利要求107的化合物或其可药用盐或互变异构体，其中：
R1是氢；
R2是R200-环己基-R201，其中：
R200选自：
亚甲基；
-NR202-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基氨基、苄基氨基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、乙基氨基亚乙基、氨基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲氨基甲基羰基、乙基氨基甲基羰基、甲基羰基氨基亚甲基、乙基羰基氨基亚甲基、氨基甲基羰基氨基羰基亚甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基甲基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基亚甲基、和乙氧基羰基氨基亚甲基；且
R202选自氢、甲基、苯基和苄基；且
R4是苯基，其中所述苯基可任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、和甲氧基的基团取代；且
R5选自选自氢、甲氨基、二甲基氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基丁基氨基、二甲基氨基戊基氨基、二乙基氨基乙基氨基、二乙基氨基丙基氨基、二乙基氨基丁基氨基、和二乙基氨基戊基氨基。
110.权利要求94的化合物，其中R2包含取代的哌啶基或哌嗪基部分，所述哌啶基或哌嗪基部分具有至少一个连接在该哌啶或哌嗪环的远侧氮原子上或者与远侧氮原子相邻的环碳原子上的取代基。
111.权利要求94的化合物，其中R2包含取代的哌啶基部分，所述哌啶基部分具有至少一个连接在该哌啶环的远侧氮原子上或者与远侧氮原子相邻的环碳原子上的取代基。
112.权利要求94的化合物，其中R2包含取代的哌嗪基部分，所述哌嗪基部分具有至少一个连接在该哌嗪环的远侧氮原子上或者与远侧氮原子相邻的环碳原子上的取代基。
113.权利要求94的化合物，其中Z代表碳原子。
114.权利要求94的化合物，其中Z代表氮原子。
115.权利要求94的化合物，其中R1是氢。
116.权利要求94的化合物，其中R200代表一个键。
117.权利要求94的化合物，其中R201代表一个或多个选自下述的基团：低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基、和低级烷基氨基亚烷基.
118.权利要求94的化合物，其中R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、和乙基氨基亚乙基。
119.权利要求94的化合物，其中R4是任选取代的苯基.
120.权利要求94的化合物，其中R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自氯、氟、溴和碘的基团取代的苯基。
121.权利要求94的化合物，其中R4是任选在间位或对位被一个或多个氯取代的苯基。
122.权利要求94的化合物，其中R5是氢。
123.权利要求94的化合物，其中：
R1是氢；
R200代表一个键；
R2代表一个或多个选自低级羟基烷基、低级羟基烷基羰基、和低级烷基氨基亚烷基的基团；
R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自卤素的基团取代的苯基；
R5是氢。
124.权利要求94的化合物，其中：
R1是氢；
R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述的基团：羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、(1-羟基-1，1-二甲基)乙基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、羟基丙基羰基、甲氨基亚甲基、乙基氨基亚甲基、甲氨基亚乙基、和乙基氨基亚乙基；
R4是任选在可取代位点被一个或多个独立地选自氯、氟、溴和碘的基团取代的苯基；且
R5是氢。
125.选自下述化合物、其互变异构体和可药用盐的化合物：
Figure A9981575900421
Figure A9981575900441
Figure A9981575900451
126.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900462
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2是R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；和
-O-；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、和烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
127.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
Figure A9981575900491
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900501
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2是R200-芳基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR300-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z1-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；和
-O-；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团；氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、和烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
R300选自烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6；y1为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z或者y1+z小于或等于6；且
x是0、1或2；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900521
和
Figure A9981575900522
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900523
和
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代；卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
128.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体；
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900541
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2是R200-杂环基-R201，其中R200选自：
-(CR301R302)y-；
-C(O)-(CH2)y1-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR303-；
-NR303-(CH2)y-；
-(CH2)y1-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z1-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；和
-(CH2)y-O-；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、和烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
R301和R302独立地选自芳基和芳烷基；且
R303选自烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6；y1为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z或者y1+z小于或等于6；且
x是0、1或2；其中当R200是-S(O)x-(CR202R203)y-时，x或y不是0；
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900561
和
Figure A9981575900562
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900563
和
Figure A9981575900564
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
129.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
其中；
i是O-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2为下式所示基团：
Figure A9981575900601
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；
且
R3选自马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900611
和
Figure A9981575900612
其中R3马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
Figure A9981575900614
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：R3不是  和   
Figure A9981575900616
(IV)                  (V)
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；且
进一步的条件是：当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；且
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
130.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900622
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)2-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；和
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2为下式所示基团：
Figure A9981575900651
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；
且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
Figure A9981575900662
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基被一个或多个独立地选自酮基、卤代芳基氨基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基芳基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、烷基杂环基烷氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基和卤代烷基磺酰基的基团取代；且
其中R3马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，和
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：
当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；且
R3不是
Figure A9981575900671
  和  
Figure A9981575900672
(IV)                   (V)
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；且
进一步的条件是：当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；且
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基；和
R1不是甲基磺酰基苯基。
131.式IA化合物或其可药用盐或互变异构体：
其中
R1选自羟基和烷氧基芳基；且
R2选自氢、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、杂环基烷基杂环基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-链炔基-氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷氨基烷氨基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、环烷基、环烯基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、杂环基磺酰基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；其中所述芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基可任选被一个或多个独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷氨基烷氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基的基团取代；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；和
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基羰基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、或烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R208选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；或者
R2为下式所示基团：
其中：
j是0-8的整数；且
m是0或1；且
R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、和烷基羰基氧基烷基；且
R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；
R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR36、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；且
R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42，其中R41是芳基，且R42是羟基；
且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900701
和
Figure A9981575900702
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900703
和
Figure A9981575900704
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
条件是：当R4是含有2-羟基取代基的苯环、并且当R1是氢时，则R3不是2-吡啶基；
当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；
R4不是甲基磺酰基苯基或氨基磺酰基苯基。
132.药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求1、39、71、82和94中任一项的化合物或其可药用盐。
133.治疗TNF介导的疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的化合物治疗患有或易患有所述疾病的个体，所述化合物选自权利要求1、39、71、82和94中任一项的化合物或其可药用盐。
134.治疗p38激酶介导的疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的化合物治疗患有或易患有所述疾病的个体，所述化合物选自权利要求1、39、71、82和94中任一项的化合物或其可药用盐。
135.权利要求134的方法，其中所述p38激酶介导的疾病选自骨吸收、移植物对宿主的反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、局部炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎性疾病、心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、血栓、肾小球性肾炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病和噁病质。
136.权利要求134的方法，其中所述p38激酶介导的疾病是炎症。
137.权利要求134的方法，其中所述p38激酶介导的疾病是关节炎。
138.权利要求134的方法，其中所述p38激酶介导的疾病是哮喘。
139.治疗炎症的方法，所述方法包括用治疗有效量的化合物治疗患有或易患有炎症的个体，所述化合物选自权利要求1、39、71、82和94中任一项的化合物或其可药用盐。
140.治疗关节炎的方法，所述方法包括用治疗有效量的化合物治疗患有或易患有关节炎的个体，所述化合物选自权利要求1、39、71、82和94中任一项的化合物或其可药用盐。
141.制备式IA化合物、其可药用盐或互变异构体的方法：
其中
R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者
R1为下式所示基团
Figure A9981575900721
其中：
i是0-9的整数；
R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且
R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、和烷基磺酰基亚芳基可任选被一个或多个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基的基团取代；或者
R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，且R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基、和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基可任选被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团取代；或者
R26和R27与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环可任选被一个或多个独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代；且
R2选自巯基、芳基(羟基烷基)氨基、N-烷基-N-链炔基氨基、氨基羰基亚烷基、烷基羰基氨基亚烷基、氨基烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷硫基、烷氨基羰基烷硫基、烷氨基烷氨基羰基烷硫基、氰基烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、羧基烷硫基、烷氧羰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷氧基烷硫基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷氧羰基氨基烷氧基、芳烷硫基、杂环基烷硫基、氨基烷氧基、氰基烷氧基、羧基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、和杂环基烷氧基；或者
R2是R200-杂环基-R201、R200-芳基-R201、或R200-环烷基-R201，其中R200选自：
-(CR202R203)y-；
-C(O)-；
-C(O)-(CH2)y-；
-C(O)-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-C(O)-；
-NR202-；
-NR202-(CH2)y-；
-(CH2)y-NR202-；
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-；
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-；
-S(O)x-(CR202R203)y-；
-(CR202R203)y-S(O)x-；
-S(O)x-(CR202R203)y-O-；
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-；
-O-(CH2)y-；
-(CH2)y-O-；
-S-；和
-O-；
或者R200代表一个键；
R201代表一个或多个选自下述基团的基团；羟基、羟基烷基、环烷基、羟基烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、卤代芳基羰基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、羧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基烷基羰基、烷基磺酰基亚烷基、氨基烷基、芳烷基氨基、烷基氨基亚烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基亚烷基、烷基亚氨基羰基、脒基、烷基脒基、芳烷基脒基、胍基、胍基亚烷基、和烷基磺酰基氨基；且
R202和R203独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基；且
y和z独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中y+z小于或等于6；且
x是0、1或2；或者
R2是-NHCR204R205，其中R204是烷基氨基亚烷基，且R205是芳基；或者
R2是-C(NR206)R207，其中R206选自氢和羟基，且R207选自烷基、芳基和芳烷基；且
R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900741
和
其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、马来酰亚胺基、吡啶酮基、噻唑基、噻唑基烷基、噻唑基氨基，
Figure A9981575900743
和
Figure A9981575900744
可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、酮基、烷基、芳烷基、芳烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、卤代芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基亚烷基、链烯氧基亚烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氨基烷氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、芳基(羟基烷基)氨基、烷氨基烷氨基烷氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷氨基、芳烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷氨基、烷氧羰基杂环基氨基、硝基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代烷基磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、和-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，且R45是烷基或芳烷基；且
R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、和杂环基，其中R4可任选被一个或多个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；
所述方法包括用酰基肼处理取代的酮以生成吡唑的步骤。
142.权利要求141的方法，其中所述方法是在酸性溶剂中进行的。
143.权利要求141的方法，其中所述酸性溶剂是乙酸。
144.权利要求141的方法，其中所述酸性溶剂是含有酸的有机溶剂。
145.化合物：
Figure A9981575900751
或其互变异构体或可药用盐。
146.权利要求71的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900761
或其互变异构体或可药用盐。
147.权利要求39的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900762
或其互变异构体或可药用盐。
148.化合物：
Figure A9981575900763
或其互变异构体或可药用盐。
149.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900764
或其互变异构体或可药用盐。
150.化合物：或其互变异构体或可药用盐。
151.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：或其互变异构体或可药用盐。
152.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900773
或其互变异构体或可药用盐。
153.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900781
或其互变异构体或可药用盐。
154.权利要求39的化合物，其中所述化合物是：或其互变异构体或可药用盐。
155.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900783
或其互变异构体或可药用盐。
156.权利要求82的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900784
或其互变异构体或可药用盐。
157.权利要求42的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900791
或其互变异构体或可药用盐。
158.权利要求71的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900792
或其互变异构体或可药用盐。
159.权利要求71的化合物，其中所述化合物是：
Figure A9981575900793
或其互变异构体或可药用盐。
160.权利要求70的化合物，其中R404a是间氯或对氯。
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Correct: A * Anantana Narayan|M. Clair|P * Cor Collins|J * Z * Crete|R * Deverey|D * L * Frien|L Geng|M * J * Granato|C * E * Hannan|GJ Hansen|S * J * Hartman|M. Haipulei|H * Huang | I * K * Kahanna | F * J * Kesike | S * Liao | S * Metz | R * A * Patis | T * D * Perry | S * N * labor | S * R * Cernus | M * S * Seth | M * A * Steele | J * J * Tully | M * L * Vazquez | R * M * Weir | X * Xu | Y

False: A * Anantana Narayan|M. Clair|P * Cor Collins|J * Z * Crete|R * Deverey|D * L * Frien|L Geng|M * J * Granato|C * E * Hannan|GJ Hansen|S * J * Hartman|M. Haipulei|H * Huang | I * K * Kahanna | F * J * Kesike | S * Liao | S * Metz | R * A * Patis | T * D * Perry | S * N * labor | S * R * Celnis | M * S * Sauce | M * A * Steele

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