DE69920966T2 - Substituierte pyrazole als p38-kinaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Pyrazolverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von durch p38-Kinase vermittelten Störungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP) sind eine Familie von auf Prolin gerichteten Serin-/Threonin-Kinasen, die ihre Substrate durch duale Phosphorylierung aktivieren. Die Kinasen werden durch eine Reihe von Signalen aktiviert, die Nahrungs- und osmotischen Stress, UV-Licht, Wachstumsfaktoren, Endotoxin und inflammatorische Cytokine einschließen. Die p38-MAP-Kinasegruppe ist eine MAP-Familie mit zahlreichen Isoformen, einschließlich p38α, p38β und p38γ, und ist verantwortlich für die Phosphorylierung und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (z.B. ATF2, CHOP und MEF2C) sowie anderen Kinasen (z.B. MAPKAP-2 und MAPKAP-3). Die p38-Isoformen werden durch bakterielles Lipopolysaccharid, physikalischen und chemischen Stress und pro-inflammatorische Cytokine, unter Einschluss von Tumornekrosefaktor (TNF-α) und Interleukin-1 (IL-1), aktiviert. Die Produkte der p38-Phosphorylierung vermitteln die Bildung inflammatorischer Cytokine unter Einschluss von TNF und IL-1 und Cyclooxygenase-2.
  • TNF-α ist ein Cytokin, das primär durch aktivierte Monozyten und Makrophagen gebildet wird. Übermäßige oder nicht-regulierte TNF-Bildung wurde mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht. Neuere Studien weisen darauf hin, dass TNF bei der Pathogenese rheumatoider Arthritis eine ursächliche Rolle spielt. Zusätzliche Studien belegen, dass die Inhibierung von TNF eine breite Anwendung in der Behandlung von Entzündungen, entzündlicher Darmkrankheit, multipler Sklerose und Asthma hat.
  • TNF spielt vermutlich auch bei viralen Infektionen, wie durch HIV, Influenzavirus und Herpesvirus, einschließlich Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus Typ 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus, menschliches Herpesvirus 6 (HHV-6), menschliches Herpesvirus 7 (HHV-7), menschliches Herpesvirus 8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis, u.a. eine Rolle.
  • IL-8 ist ein weiteres pro-inflammatorisches Cytokin, das durch einkernige Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten gebildet wird und das mit Krankheitszuständen, einschließlich Entzündung, in Verbindung gebracht wird.
  • IL-1 wird durch aktivierte Monozyten und Makrophagen gebildet und ist in der inflammatorischen Reaktion involviert. IL-1 spielt eine Rolle in vielen pathophysiologischen Reaktionen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Fieber und Verringerung der Knochenresorption.
  • TNF, IL-1 und IL-8 beeinflussen eine große Zahl von Zellen und Geweben und sind wichtige inflammatorische Vermittler einer großen Zahl von Krankheitszuständen und Störun gen. Die Inhibierung dieser Cytokine durch Inhibierung der p38-Kinase ist bei der Kontrolle, Verringerung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände von Nutzen.
  • Zahlreiche Pyrazole sind bereits beschrieben worden. Das Beiler und Binon US-Patent Nr. 4 000 281 beschreibt 4,5-Aryl/Heteroaryl-substituierte Pyrazole mit antiviraler Aktivität gegen sowohl RNA- als auch DNA-Viren, wie Myxoviren, Adenoviren, Rhinoviren, und zahlreiche Viren der Herpes-Gruppe. Die am 12. November 1992 veröffentlichte WO 92/19615 beschreibt Pyrazole als neue Fungizide. Das an Cueremy und Renault erteilte US-Patent Nr. 3 984 431 beschreibt Derivate der Pyrazol-5-essigsäure als Entzündungshemmer. Insbesondere wird die [1-Isobutyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl]essigsäure beschrieben. Das an Hinsgen et al. erteilte US-Patent Nr. 3 245 093 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen. Die am 3. Februar 1983 veröffentlichte WO 83/00330 beschreibt ein neues Verfahren für die Herstellung von Diphenyl-3,4-methyl-5-pyrazol-Derivate. Die am 2. März 1995 veröffentlichte WO 95/06036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten. Das T. Goto et al. erteilte US-Patent 5 589 439 beschreibt Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung als Herbizide. Das EP 515 041 beschreibt Pyrimidyl-substituierte Pyrazol-Derivate als neue, in der Landwirtschaft einsetzbare Fungizide. Das japanische Patent 4 145 081 beschreibt Pyrazolcarbonsäure-Derivate als Herbizide. Das japanische Patent 5 345 772 beschreibt neue Pyrazol-Derivate als Acetylcholinesterase-Inhibitoren.
  • Pyrazole sind für die Verwendung zur Behandlung von Entzündung beschrieben worden. Das japanische Patent 5 017 470 beschreibt die Herstellung von Pyrazol-Derivaten als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen, Rheuma, bakteriellen und viralen Erkrankungen. Das am 30. Dezember 1983 veröffentlichte EP 115640 beschreibt 4-Imidazolylpyrazol-Derivate als Inhibitoren der Thromboxansynthese. 3-(4-Isopropyl-1-methylcyclohex-1-yl)-4-(imidazol-1-yl)-1H-pyrazol wird insbesondere beschrieben. Die am 16 Januar 1997 veröffentlichte WO 97/01551 beschreibt Pyrazolverbindungen als Adenosin-Antagonisten. Insbesondere wird das 4-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-3-phenylpyrazol beschrieben. Das an Matsuo et al. erteilte US-Patent Nr. 5 134 142 beschreibt 1,5-Diarylpyrazole mit anti-inflammatorischer Aktivität.
  • Das an Adams et al. erteilte US-Patent Nr. 5 559 137 beschreibt neue (1,3,4-substituierte) Pyrazole als Inhibitoren von Cytokinen, die in der Behandlung von Cytokin-Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere wird das 3-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methylsulfinylphenyl)-4-(4-pyridyl)-5H-pyrazol beschrieben. Die am 8. Februar 1996 veröffentlichte WO 96/03385 beschreibt 3,4-substituierte Pyrazole mit anti-inflammatorischer Aktivität. Insbesondere werden 3-Methylsulfonylphenyl-4-arylpyrazole und 3-Aminosulfonylphenyl-4-arylpyrazole beschrieben.
  • Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8 (1998) 2689-2694, beschreibt bestimmte Furane, Pyrrole und Pyrazolone, insbesondere 3-Pyridyl-2,5-diarylpyrrole, als Inhibitoren der p38-Kinase.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolylverbindungen können als p38-Kinase-Inhibitoren verwendet werden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Tautomere der Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen oder der Tautomeren, wie sie in den beigefügten Patentansprüchen 1 bis 131 und 145 bis 151 beansprucht werden. Des weiteren betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen, Tautomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon umfasst. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindungen, Tautomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von durch Tumornekrosefaktor vermittelten Störungen oder zur Behandlung von durch p38-Kinase vermittelten Störungen. Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen, Tautomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung und Arthritis.
  • Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazols, eines Tautomeren des Pyrazols oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Pyrazols oder eines Tautomers, wie es in den Patentansprüchen 141 bis 144 beansprucht wird.
  • In den zahlreichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die generisch hierin offenbarten neuen Verbindungen vorzugsweise nicht die substituierten Pyrazole ein, die in der am 26. November 1998 veröffentlichten WO 98/52940 offenbart sind.
  • Verbindungen der Formel I und/oder IA sollen unter anderem für die Behandlung von Störungen oder Krankheitszuständen im Menschen oder einem Säugetier nützlich sein, die durch übermäßige oder unregulierte TNF- oder p38-Kinase-Bildung verschlimmert oder hervorgerufen werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch Cytokin vermittelten Krankheit bereit, das die Verabreichung einer wirksamen, mit Cytokin interferierenden Menge einer Verbindung der Formel I und/oder IA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
  • Verbindungen der Formel I und/oder IA sollen unter anderem zur Behandlung von Entzündung, als Analgetikum, zur Behandlung von Schmerz, unter anderem neuropathischem Schmerz, und zur Verwendung als Antipyretikum zur Behandlung von Fieber nützlich sein. Erfindungsgemäße Verbindungen sollen auch zur Behandlung von Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gicht-artiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und juveniler Arthritis, Osteoarthritis, Gicht-artiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, geeignet sein. Solche Verbindungen sollen für die Behandlung von pulmonalen Störungen oder Lungenentzündung, einschließlich Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, pulmonaler Sarcoisosis, Asthma, Silikose und chronischen pulmonalen Entzündungskrankheiten, nützlich sein. Die Verbindungen sollen auch zur Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen, einschließlich Sepsis, septischem Schock, gram-negativer Sepsis, Malaria, Meningitis, Kachexie infolge von Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von AIDS (acquired immune deficiency syndrome), ARC (AIDS related complex), Lungenentzündung und Herpesvirus, nützlich sein. Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, endotoxischem Schock, dem toxischen Schocksyndrom, Reperfusions-Verletzung, Autoimmunkrankheiten, einschließlich Abstoßungsreaktionen und Allotransplantatabstoßungen, kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Ateriosklerose, myokardialen Infarkten, Thrombose, kongestivem Herzversagen und Herzreperfusions-Verletzung, Nierenreperfusions-Verletzung, Lebererkrankungen und Nephritis, und Myalgie infolge von Infektion.
  • Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von Influenza, multipler Sklerose, Leukämie, Lymphom, Diabetes, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Neuroinflammation, Ischämie, einschließlich Schlaganfall und Gehirnischämie, Gehirntrauma, Gehirnödem, Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen, Dermatitis, Keloidbildung, Narbengewebsbildung und angiogenischen Störungen, nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, wie entzündlicher Darmkrankheit, Crohn'scher Krankheit, Gastritis, entzündlichem Darmsyndrom und ulzerativer Colitis, nützlich sein. Die Verbindungen sollen auch in der Behandlung ophthalmischer Erkrankungen, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie und akuter Verletzung des Augengewebes, nützlich sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch zur Behandlung von Angiogenese, einschließlich Neoplasie; Metastasenbildung; ophthalmologischen Zuständen, wie Abstossung übertragener Hornhaut, okularer Neovaskularisierung, retinaler Neovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung infolge von Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroblasie und neovaskularem Glaukom; ulzerativen Erkrankungen, wie Magengeschwüren; pathologischen, aber nicht malignen Zuständen, wie Hämanginomen, einschließlich infantilen Hämaginomen, Angiofibromen der Nasopharynx und avaskulärer Knochennekrose, diabetischer Nephropathie und Kardiomyopathie, und Störungen des weiblichen Genitalapparats, wie Endometriose, nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Unterdrückung der Cyclooxygenase-2-Bildung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch zur Prävention oder Behandlung von gut- und bösartigen Tumoren/Neoplasie, einschließlich Krebs, wie colorektalem Krebs, Gehirntumoren, Knochenkrebs, Epithelzellen-Neoplasie (Epithelkarzinom), wie Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, gastrointestinalem Krebs, wie Lippenkrebs, Mundkrebs, ösophagealem Krebs, Dünndarmkrebs und Magenkrebs, Colonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, ovarialer Krebs, cervicaler Krebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Schuppen- und Basalzellenkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellenkrebs und andere bekannte Krebsarten, die im Körper vorhandene Epithelzellen beeinträchtigen, einsetzbar sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch für die Behandlung von bestimmten Störungen des Zentralnervensystems nützlich sein, wie Alzheimer und Parkinson.
  • Neben ihrer Anwendbarkeit in der Humanmedizin, sind diese Verbindungen auch in der Veterinärmedizin einsetzbar zur Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren, einschließlich Säugetieren, Nagetieren und dergleichen. Bevorzugtere Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch in Co-Therapien teilweise oder vollständig anstelle von anderen konventionellen entzündungshemmenden Mitteln, wie mit Steroiden, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, DMIARDs, Immunsuppressiva, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolase-Inhibitoren, verwendet werden.
  • So, wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff "durch TNF vermittelte Störung" sämtliche Störungen und Krankheitszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Kontrolle von TNF selbst oder durch die Freisetzung eines anderen Monokins durch TNF, wie beispielsweise IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem z.B. IL-1 eine Hauptkomponente darstellt und dessen Bildung oder Wirkung als Antwort auf TNF beeinträchtigt oder abgesondert wird, würde daher als eine durch TNF-vermittelte Störung angesehen.
  • So, wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff "durch p38 vermittelte Störung" sämtliche Störungen und Krankheitszustände, bei denen p38 eine Rolle spielt, entweder durch Kontrolle von p38 selbst oder durch die Freisetzung eines anderen Faktors durch p38, wie beispielsweise IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente darstellt und dessen Bildung oder Wirkung in Erwiderung auf p38 beeinträchtigt oder abgesondert wird, würde daher als eine durch p38 vermittelte Störung angesehen.
  • Da TNF-β eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da beide ähnliche biologische Antworten induzieren und an den gleichen Zellrezeptor binden, wird die Synthese von sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert, und sie werden daher hierin kollektiv als "TNF" bezeichnet, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Eine Familie von speziellen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I und/oder IA besteht aus Verbindungen, Tautomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, wie folgt:
    4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[5-Methyl-3-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Methyl-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Methyl-3-[4-(methylthio)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-[3-(phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-[2-(phenylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol;
    3-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol;
    1-Hydroxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridinium;
    5-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Fluorphenyl)-N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridin;
    4-[(5-Cyclohexyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-propyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]pyridin;
    4-[3,5-Bis-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[4-Methyl-2-(2-trifluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Methyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Fluor-2-methylphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    N,N-Dimethyl-4-[5-methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolamin;
    4-[3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Bromphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-(3-Ethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[5-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Ethyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3,4-Difluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Methyl-5-(3-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-propanoat;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyridin;
    5-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    5-[3-Methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    5-[3-Methyl-5-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    5-[5-(4-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    5-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    5-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrindin-2-amin;
    5-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(4-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    5-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    2-Methoxy-5-[3-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methoxy-5-[5-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyrdin;
    2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    5-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(4-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    5-[5-(3-Chorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(3-Methylphenyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(Benzofuran-6-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Chlor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(1-Cyclohexylen-1-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(1,3-Cyclohexadien-1-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(5,6-Dihydro-2-H-pyran-4-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-(5-Cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[5-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Methoxy-5-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Furyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    2-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-carboxylat;
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-carboxamid;
    1-[4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]ethanon;
    N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-2-yl)pyridin-2-amin;
    3-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    3-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-carboxylat;
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-carboxamid;
    1-[4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]ethanon;
    3-Brom-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-2-yl)pyridin-3-amin;
    2-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    2-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
    N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
    4-(5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    3-Methyl-5-phenyl-4-(3-thienyl)-1H-pyrazol;
    4-(3-Furyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    3-Methyl-5-phenyl-4-(2-thienyl)-1H-pyrazol;
    4-(2-Furyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    4-(3-Isothiazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    4-(3-Isoxazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    4-(5-Isothiazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    4-(5-Isoxazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    3-Methyl-5-phenyl-4-(5-thiazolyl)-1H-pyrazol;
    3-Methyl-4-(5-oxazolyl)-5-phenyl-1H-pyrazol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-(1-Methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-(3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    2-Methyl-4-(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[3-(3-Chorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Chorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Chorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Cuorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
    5-(4-Chorphenyl)-N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Chorphenyl)-N-methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Chorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amindihydrat;
    5-(3-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    N,N-Dimethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    N-Methyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    N-Ethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    N,N-Diethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Chlorphenyl)-N,N-diethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]morpholin;
    5-(4-Chlorphenyl)-N-propyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Chlorphenyl)-N-(phenylmethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-aminhydrat (2:1);
    5-(4-Chlorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin, Monohydrat;
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochlorid;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin;
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochlorid;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
    N-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-[2-(phenylmethyl)amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin, Trihydrochlorid;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(phenylmethyl)piperazin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin, Dihydrochlorid;
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]carbamat;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin, Trihydrochloridmonohydrat;
    1,1-Dimethylethyl-[2-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]ethyl]carbamat;
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-chlorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]carbamat;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-ethylpiperazin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-ethandiamin;
    4-[3-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Ethylphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Ethyl-5-(3-ethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Cyclopropyl-3-(4-(fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    5-Cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methoxy-4-pyridinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon;
    1-Acetyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon;
    Ethyl-2-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarboxylat;
    2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarbonsäure;
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[3-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure;
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-methanol;
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]piperazin;
    1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat;
    4-(1,5-Dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-(1,3-Dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-Ethyl-1-methyl-3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-Ethyl-1-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(2-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-butanol;
    4-[5-Brom-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitril;
    4-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl]morpholin;
    3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-α-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-methanol;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholinethanamin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyridinonhydrazon;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyridinamin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylethyl)-2-pyridinamin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamid;
    Methyl-4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxylat;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyridincarboxamid;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonsäure;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
    4-[5-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[1-methyl-3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[1-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-(3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    4-[3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[1-Methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin;
    4-[3-(4-Bromphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Bromphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    (E)-4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(2-phenylethenyl)pyridin;
    (S)-4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(2-methylbutyl)-2-pyridinamin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pyridinamin;
    N-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-2-pyridinmethanamin;
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-2-pyridinmethanamin;
    2-Fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Iodphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Iodphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[1-Methyl-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    N-[1-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-(1-methylhydrazin)pyridin;
    2-Fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin;
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin;
    3-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin;
    2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2-pyridinamin;
    N'-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-N,N-dimethyl-1,2-ethandiamin;
    2,4-Bis-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-morpholinethanamin;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-2-pyridinamin;
    4-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl]morpholin;
    (E)-3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethenyl]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-ethanamin;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyridinamin;
    4-[1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-pyridinamin;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-pyridinyl]-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-ethanamin;
    N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-[3 (oder 5)-(4-fluorphenyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-4-piperadinyl-2-pyridinamin;
    N,N-Diethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin;
    4-[1-[2-(Diethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-pyridinamin;
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethanol;
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethanol;
    3-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-propanol;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    5-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    N,N-Diethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin;
    N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholinpropanamin;
    N'-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin;
    5-(4-Fluorphenyl)-N-2-propinyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    5-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]chinolin;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]glycinmethylester;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]glycin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4,4'-(1H-Pyrazol-3,4-diyl)bis[pyridin];
    4-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin;
    2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyrimidinonhydrazon;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyrimidinamin;
    N-Cyclopropyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin;
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)acetamid;
    Ethyl-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]carbamat;
    4-[3-(3-Methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-cyclopropylpiperazin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-methylpiperazin, Dihydrat;
    Methyl-4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat, Monohydrat;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutansäure, Dihydrat;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutansäure, Mononatriumsalzdihydrat;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazin, Monohydrat;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochloridmonohydrat;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-2-propinyl-2-pyrimidinamin;
    N-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(2-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin;
    1-[5-(3-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-4-piperidinamin;
    Ethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, Monohydrat;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-phenylpiperazin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-4-piperidinamin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-propinyl)piperazin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-[(phenylmethyl)amino]-4-pyridinyl-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]carbamat;
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    Ethyl-4-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat;
    1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat;
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazin;
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperazin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid, Monohydrat;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-N,1-dimethyl-4-piperidinamin, Dihydrat;
    1-[2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]piperazin;
    1-[2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
    1-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]piperazin;
    1-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methylpiperazin;
    1-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanol;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanamin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanol;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanamin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,6-trimethylpiperazin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,6-trimethylpiperazin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-methylpiperazin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-dimethylpiperazin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-methylpiperazin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-dimethylpiperazin;
    5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-pyrrolidinamin;
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-pyrrolidinamin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin;
    5-(4-Chlorphenyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    5-(4-Fluorphenyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-3-piperidinamin;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-piperidinamin;
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-3-piperidinamin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanol;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanamin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanol;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanamin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanol;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanamin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanol;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanamin;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
    1-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperidinol;
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperidinol;
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarbonsäure;
    Ethyl-4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxylat;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarbonsäure;
    Ethyl-4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxylat;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxamid;
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxamid;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarbonsäure;
    Ethyl-4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxylat;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxamid;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarbonsäure;
    Ethyl-4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxylat;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxamid;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-ethyl-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin;
    1-Acetyl-N-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(2-propinyl)-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-cyclopropyl-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(methoxyacetyl)-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(methylethyl)-4-piperidinamin;
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-propyl-4-piperidinamin;
    Ethyl-4-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat;
    5-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-N-2-propinyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
    (βR)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolethanol;
    (βS)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolpropanol;
    (βS)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolethanol;
    (βR)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolpropanol;
    N-[2-(1-Ethyl-2-piperidinyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    N2,N2-Diethyl-N1-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-phenyl-1,2-ethandiamin;
    N-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2-pyridinamin;
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-3-methyl-1-butanol;
    (2S)-2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-4-methyl-1-pentanol;
    N1,N1-Diethyl-N4-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-1,4-pentandiamin;
    (2R)-1-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-2-propanol;
    N4-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-N1,N1-diethyl-1,4-pentandiamin;
    (2S)-1-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-2-propanol;
    1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]4-methylpiperazin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2-pyridinamin;
    N,N-Diethyl-N'-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1,2-ethandiamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin, Monohydrochlorid;
    8-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinon;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinol;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,3,6-hexahydropyridin;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl)-N,N-dimethyl-4-piperidinamin, Trihydrochlorid;
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin, Trihydrochlorid;
    Ethyl-4-[[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-piperidincarboxylat;
    1-Methyl-4-[5-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
    1-[5-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]morpholin;
    N1,N1-Diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1,4-pentandiamin;
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl]-2-pyridinamin;
    Ethyl-4-[5-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat;
    N,N-Diethyl-N'-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin;
    N1,N1-Diethyl-N4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,4-pentandiamin;
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-methyl-1-piperazinpropanamin-(2E)-2-butendioat (1:1);
    N-(2-[1,4'-Bipiperidin]-1'-ylethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
    N-[2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethyl]-N,N',N'-trimethyl-1,3-propandiamin;
    N,N,N''-Triethyl-N'-[2-[[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethyl]-1,3-propandiamin;
    3-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1,2-propandiol;
    trans-4-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]cyclohexanol;
    4-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]cyclohexanon; und
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-diethyl-4-piperidinamin, Trihydrochlorid.
  • Innerhalb der Formel IA befindet sich eine weitere Unterklasse von Verbindungen von Interesse der Formel IXA:
    Figure 00190001
    wie sie in Anspruch 94 beansprucht wird.
  • Wenn der Substituent in 4-Stellung des Pyrazolrings ein substituiertes Pyridinyl ist, befindet sich mindestens einer der Substituenten vorzugsweise an einem Ringkohlenstoffatom, das dem Stickstoffheteroatom des Pyrindinrings benachbart ist. Wenn der Substituent an der 4-Stellung des Pyrazolrings ein substituiertes Pyrimidinyl ist, befindet sich mindestens einer der Substituenten vorzugsweise an dem Kohlenstoffringatom zwischen den Stickstoffheteroatomen des Pyrinridinrings. Wenn R2 eine substituierte piperidinyl- oder Piperazinylgruppe umfasst, befindet sich mindestens einer der Substituenten vorzugsweise an dem distalen Stickstoffheteroatom oder an einem Kohlenstoffringatom, das dem distalen Stickstoffheteroatom des Piperidin- oder Piperazinrings benachbart ist.
  • Der Begriff "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes gebunden sein oder zwei Hydridoreste können an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines Methylen- (-CH2-)-Restes gebunden sein. Der Begriff "Alkyl" bedeutet, wenn er allein oder zusammen mit anderen Begriffen, wie "Halogenalkyl", "Alkylsulfonyl", "Alkoxyalkyl" und "Hydroxyalkyl", "Cyanoalkyl" und "Mercaptoalkyl", verwendet wird, geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkylreste sind "Niederalkyl"-Reste mit ein bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkylreste mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dergleichen, ein. Der Begriff "Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkenylreste sind "Niederalkenyl"-Reste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylreste schließen Ethenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl ein. Die Begriffe "Alkenyl" und "Niederalkenyl" umfassen Reste mit "cis"- und "trans-"Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen. Der Begriff "Alkenyl" umfasst geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit mindestens einer Kohlenstoff Kohlenstoff Dreifachbindung mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkinylreste sind "Niederalkinyl"-Reste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkinylreste schließen Propargyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butin, 2-Butinyl und 1-Pentinyl ein. Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Cycloalkylreste sind "Niedercycloalkyl"-Reste mit drei bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Begriff "Cycloalkylalkylen" umfasst Alkylreste, die mit einem Cycloalkylrest substituiert sind. Mehr bevorzugte Cycloalkylalkylenreste sind "Niedercycloalkylalkylen", die Niedrigalkylreste umfassen, die mit einem Niedercycloalkylrest, wie er oben definiert ist, substituiert sind. Beispiele für solche Reste schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl ein. Der Begriff "Cycloalkenyl" umfasst teilweise ungesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Cycloalkenylreste, die teilweise ungesättigte carbocyclische Reste sind, die zwei Doppelbindungen enthalten (die konjugiert sein können oder nicht), können als "Cycloalkyldienyl" bezeichnet werden. Mehr bevorzugte Cycloalkenylreste sind "Niedercycloalkenyl"-Reste mit vier bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Der Begriff "Halogen" bezeichnet Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff "Halogenalkyl" umfasst Reste, worin eines oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Halogenatom substituiert ist (sind). Insbesondere umfasst werden Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylreste. Ein Monohalogenalkylrest kann beispielsweise ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Rests aufweisen. Dihalogen- und Polyhalogenalkylreste können zwei oder mehr derselben Halogenatome oder eine Kombination von verschiedenen Halogenresten aufweisen. "Niederhalogenalkyl" umfasst Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Halogenalkylreste schließen Fluormethyl, Difluormethyl, trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl ein. Der Begriff "Hydroxyalkyl" umfasst geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert sein kann. Mehr bevorzugte Hydroxyalkylreste sind "Niederhydroxyalkyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele solcher Reste schließen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Sauerstoffhaltige Reste, jeweils mit Alkylanteilen von einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkoxyreste sind "Niederalkoxy"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxy ein. Der Begriff "Alkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyradikalen, die an das Alkylradikal gebunden sind, d.h. um Monoalkoxyalkyl und Dialkoxyalkylreste zu bilden. Die "Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein um Halogenalkoxyreste zu bilden. Der Begriff "Aryl" bedeutet, allein oder in Kombination, ein carbocyclisches aromatisches System, das einen, zwei oder drei Ringe enthält, worin solche Ringe aneinanderhängen oder verschmolzen sein können. Der Begriff "Aryl" umfasst aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Arylreste können auch in einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkylen, Arylthioalkylen, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkylen, Arylsulfinylalkylen, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkylen, Arylsulfonylalkylen, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkylen, Arylaminoalkylen, Aminoalkylamino, Hydroxy, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkylen, Acyl, Carboxy und Aralkoxycarbonyl ausgewählt sind. Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesättigte, teilweise ungesättigte und ungesättigte ringförmige Reste, die Heteroatome enthalten und auch entsprechend "Heterocyclyl", "Heterocycloalkenyl" und "Heteroaryl" genannt werden können, wobei die Heteroatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind. Beispiele für gesättigte Heterocyclylreste schließen gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, etc.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Morpholinyl, etc.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (Thiazolidinyl, etc.) ein. Beispiele für teilweise ungesättigte heterocyclische Reste schließen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol ein. Heterocyclische Radikale können ein 5-wertiges Stickstoffatom einschließen, wie in Tetrazolium- und Pyridiniumresten. Der Begriff "Heteroaryl" umfasst ungesättigte heterocyclische Radikale. Beispiele für heterocyclische Radikale schließen ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.), etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 5 Stickstoffatomen, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z.B. Tetrazolo-[1,5-b]pyridazinyl, etc.), etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom, z.B. Pyranyl, Furyl, etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, z.B. Thienyl, etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.), etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauer stoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.); ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.) und dergleichen, ein. Der Begriff "heterocyclisch" umfasst auch Reste, bei denen heterocyclische Reste mit Aryl- oder Cycloalkylresten verschmolzen sind. Beispiele solcher verschmolzener bzw. kondensierter bicyclischer Reste schließen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen, ein. Diese "heterocyclische Gruppe" kann 1 bis 3 Substituenten, wie Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Alkoxy, Oxo, Amino, Alkylthio und Alkylamino, aufweisen. Der Begriff "Heterocyclylalkylen" umfasst Heterocyclyl-substituierte Alkylreste. Mehr bevorzugte Heterocyclylalkylenreste sind "Niederheterocyclylalkylen"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem Heterocyclylrest. Der Begriff "Alkylthio" umfasst Reste, die einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen an ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden umfassen. Mehr bevorzugte Alkylthioreste sind "Niederalkylthio"-Reste mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Begriff "Alkylthioalkylen" umfasst Reste, die einen Alkylthiorest über das zweiwertige Schwefelatom an einen Alkylrest mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen gebunden umfassen. Mehr bevorzugte Alkylthioalkylenreste sind "Niederalkylthioalkylenreste" mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioalkylenreste schließen Methylthiomethyl ein. Der Begriff "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest von einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen umfassen, der an einen zweiwertigen -S(=O)-Rest gebunden ist. Mehr bevorzugte Alkylsulfinylreste sind "Niederalkylsulfinyl"-Reste mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfinylreste schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Hexylsulfinyl ein. Der Begriff "Sulfonyl" bedeutet, wenn er einzeln oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie "Alkylsulfonyl", "Halogensulfonyl", verwendet wird, einen zweiwertigen Rest, -SO2-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Mehr bevorzugte Alkylsulfonylreste sind "Niederalkylsulfonyl"-Reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfonylreste schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl ein. Die "Alkylsulfonyl"-Reste können weiter durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, so dass Halogenalkylsulfonylreste erhalten werden. Der Begriff "Halogensulfonyl" umfasst Halogenreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind. Beispiele für solche Halogensulfonylreste schließen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl ein. Die Begriffe "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen NH2O2S-. Der Begriff "Acyl" bezeichnet einen Rest, der durch Entfernen der Hydroxylgruppe von einer organischen Säure erhalten wird. Beispiele für solche Acylreste schließen Alkanoyl- und Aroylreste ein. Beispiele für solche Alkanoylreste schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl und Reste, die aus Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucoron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Mandel-, Pantothen-, β-Hydroxybutter-, Galactar- und Galacturonsäure gebildet werden, ein. Der Begriff "Carbonyl" bezeichnet, entweder allein oder zusammen mit anderen Begriffen, wie "Alkoxycarbonyl", -(C=O)-. Die Begriffe "Carboxy" oder "Carboxyl" bezeichnen, wenn sie einzeln oder zusammen mit anderen Begriffen, wie "Carboxyalkyl" verwendet werden, -CO2H. Der Begriff "Carboxyalkyl" umfasst Alkylreste, die mit einer Carboxygruppe substituiert sind. Mehr bevorzugt sind "Niedercarboxyalkyl", die Niederalkylreste, wie sie oben definiert sind, umfassen, und zusätzlich an dem Alkylrest mit Halogen substituiert sein können. Beispiele für solche Niedercarboxyalkylreste schließen Carboxymethyl, Carboxyethyl und Carboxypropyl ein. Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bezeichnet einen Rest, der einen Alkoxyrest, wie er oben definiert ist, enthält, der über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest gebunden ist. Mehr bevorzugt sind "Niederalkoxycarbonyl"-Reste mit Alkylanteilen von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkoxycarbonyl(ester)-Reste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl ein. Der Begriff "Alkoxycarbonylalkyl" umfasst Alkylreste, die mit einem wie oben definierten Alkoxycarbonylrest substituiert sind. Mehr bevorzugt sind "Niederalkoxycarbonylalkyl"-Reste mit Alkylanteilen von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkoxycarbonylalkylreste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl und Ethoxycarbonylethyl ein. Der Begriff "Alkylcarbonyl" schließt Reste mit wie hier definierten Alkyl-, Hydroxyalkylresten, die an einen Carbonylrest gebunden sind, ein. Beispiele für solche Reste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, Pentylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl ein. Der Begriff "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Die Arylgruppe in dem Aralkylrest kann zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Amino und Nitro ausgewählt sind. Die Begriffe Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Der Begriff "Heterocyclylalkylen" umfasst gesättigte und teilweise ungesättigte heterocyclisch substituierte Alkylreste (sie können auch entsprechend als Heterocycloalkylalkylen und Heterocycloalkenylalkylen bezeichnet werden), wie Pyrrolidinylmethyl, und Heteroaryl-substituierte Alkylreste (die auch als Heteroarylalkylene bezeichnet werden können), wie Pyridylmethyl, Chinolylmethyl, Thienylmethyl, Furylethyl und Chinolylethyl. Die Heteroarylgruppe in dem Heteroaralkylrest kann zusätzlich mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein. Der Begriff "Aryloxy" umfasst Arylreste, die durch ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Der Begriff "Aralkoxy" umfasst Aralkylreste, die durch ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Der Begriff "Aminoalkyl" umfasst Alkylreste, die mit Aminoresten substituiert sind. Mehr bevorzugt sind "Niederaminoalkyl"- Reste. Beispiele für solche Reste schließen Aminomethyl, Aminoethyl und dergleichen, ein. Der Begriff "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder mehreren Alkylresten substituiert sind. Bevorzugt sind "Niederalkylamino"-Reste mit Alkylanteilen von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Geeignete Niederalkylaminoreste können monosubstituiertes N-Alkylamino oder disubstituiertes N,N-Alkylamino, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-diethylamino oder dergleichen, sein. Der Begriff "Arylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylresten substituiert sind, wie N-Phenylamino. Die "Arylamino"-Reste können weiter an dem Arylringteil des Restes substituiert sein. Der Begriff "Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amidgruppe der Formel -C(=O)NH2. Der Begriff "Alkylaminocarbonyl" bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, die mit einem oder zwei Alkylresten an dem Aminstickstoffatom substituiert worden ist. Bevorzugt sind "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl"-Reste. Mehr bevorzugt sind "Nieder-N-alkylaminocarbonyl"- und "Nieder-N,N-dialkylaminocarbonyl"-Reste mit den wie oben definierten Niederalkylanteilen. Der Begriff "Alkylcarbonylamino" umfasst Aminogruppen, die mit einem Alkylcarbonylrest substituiert sind. Mehr bevorzugte Alkylcarbonylaminoreste sind "Niederalkylcarbonylamino"-Reste mit Niederalkylcarbonylresten, wie sie oben definiert sind, die an Aminoreste gebunden sind. Der Begriff "Alkylaminoalkylen" umfasst Reste mit einem oder mehreren Alkylresten, die an einen Aminoalkylrest gebunden sind.
  • Die "Kohlenwasserstoff"-Gruppen, die hier beschrieben werden, sind organische Verbindungen oder Reste, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Diese Gruppierungen schließen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppen ein. Diese Gruppen können auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppen einschließen, die mit anderen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sind, wie Alkaryl, Alkenaryl und Alkinaryl. Vorzugsweise umfassen diese Gruppen ein bis zwanzig Kohlenstoffatome.
  • Die hier beschriebenen heterosubstituierten Kohlenwasserstoffgruppen sind Kohlenwasserstoffgruppen, die mit mindestens einem anderen Atom als einem Kohlenstoffatom substituiert sind, einschließlich Gruppen, in denen ein Kohlenstoffkettenatom durch ein Heteroatom, wie ein Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel- oder Halogenatom, substituiert ist. Diese Substituenten schließen Niederalkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heterocyclyl, wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy; Hydroxy; geschützte Hydroxygruppen; Acyl; Acyloxy; Nitro; Cyano; Amino; und Amido ein.
  • Die zusätzlichen Begriffe, die verwendet werden um die Substituenten des Pyrazolrings zu beschreiben und hierin nicht speziell definiert sind, werden in einer ähnlichen Weise, wie sie in den vorgenannten Definitionen erläutert ist, festgelegt. Wie oben, sind bevorzugtere Substituenten diejenigen, die "niedere" Reste enthalten. Soweit nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Begriff "Nieder-", wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, dass jeder Alkylrest eines Pyrazolring-Substituenten, der ein oder mehrere Alkylreste umfasst, ein bis sechs Kohlenstoffatome aufweist; jeder Alkenylrest eines Pyrazolring-Substituenten mit einem oder mehreren Alkenyl resten zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatome aufweist; jeder Alkinylrest eines Pyrazolring-Substituenten mit einem oder mehreren Alkinylresten zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatome aufweist; jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest eines Pyrazolring-Substituenten mit einem oder mehreren Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylresten ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylrest ist; jeder Arylrest eines Pyrazolring-Substituenten mit einem oder mehreren Arylresten ein monocyclischer Arylrest ist; und jeder heterocyclische Rest eines Pyrazolring-Substituenten mit einem oder mehreren heterocyclischen Resten ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die tautomeren Formen der Verbindungen der Formeln I und IX (sowie die Verbindungen der Formeln (IA und IXA)). Wie nachstehend erläutert, sind die Pyrazole der Formeln I und I' magnetisch und strukturell aufgrund der prototropen tautomeren Natur des Wasserstoffs äquivalent:
    Figure 00250001
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formeln I, IA, IX, IXA, X, XA und XI mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Dem Fachmann ist bekannt, das diejenigen erfindungsgemäßen Pyrazole mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Diastereomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können. Sämtliche Formen werden durch die vorliegende Erfindung erfasst. Insbesondere schließt die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere, racemische Gemische und andere Gemische davon, ein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer durch TNF-vermittelten Störung, einer durch p38-Kinase vermittelten Störung, Entzündung und/oder Arthritis, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und/oder IA oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes oder Tautomeren davon in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin substituierte Pyrazole, die spezifisch an die ATP-Bindungsstelle der p38-Kinase binden. Ohne durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, vermuten die Anmelder, dass diese substituierten Pyrazole wie nachstehend beschrieben mit der p38-Kinase interagieren. Sobald sich der Substituent in 3-Stellung des Pyrazolrings der ATP-Bindungsstelle der p38-Kinase nähert, bildet sich eine hydrophobe Höhle bzw. Tasche in der p38-Kinase um den Substituenten in 3-Stellung an der Bindungsstelle. Es wird vermutet, dass sich diese hydrophobe Tasche bildet, wenn der Substituent in 3-Stellung an eine spezielle Peptid sequenz des Enzyms bindet. Insbesondere wird vermutet, dass er an die Seitenketten von Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu101 und die Methylgruppe der Thr103-Seitenkette der p38-Kinase an der ATP-Bindungsstelle bindet (wobei die Nummerierung der üblicherweise für ERK-2 verwendeten Nummerierung entspricht). Wo der Substituent in 3-Stellung Aryl oder Heteroaryl ist, kann Aryl oder Heteroaryl weiter substituiert sein. Es wird vermutet, dass solche Ringsubstituenten dazu beitragen, die Hydroxylierung oder eine weitere Metabolisierung des Rings zu verhindern.
  • Der Substituent in der 4-Stellung des Pyrazolrings ist einer, der teilweise den Adeninring von ATP nachbildet, obwohl er umfangreicher bzw. komplizierter sein kann. Vorzugsweise ist es ein planarer Substituent, welcher endständig eine geeignete Wasserstoffbindungsakzeptorfunktionalität trägt. Es wird vermutet, dass dieser Akzeptorwasserstoff an das N-H-Skelett des Met106-Rests bindet, während eine Ecke dieses Substituenten sich in Kontakt mit dem Hauptlösungsmittel befindet.
  • Die Substitution in der 5-Stellung des Pyrazolrings wird gut toleriert und kann zu einer erhöhten Wirkung und Selektivität führen. Es wird vermutet, dass solche Substituenten sich in der Richtung des Hauptlösungsmittels ausdehnen und dass eine geeignete polare Funktionalität in seiner endständigen Position mit den Seitenketten von Asp109 wechselwirken kann, was zu einer erhöhten Wirksamkeit und Selektivität führt.
  • In ähnlicher Weise wird die Substitution an dem Stickstoffatom an der 1- oder 2-Position des Pyrazolrings gut toleriert und führt zu einer erhöhten Wirksamkeit. Es wird vermutet, dass ein Wasserstoff Substituent, der an eines der Ringstickstoffatome gebunden ist, über Wasserstoffbrückenbindungen an Asp165 gebunden ist. Vorzugsweise ist das Stickstoffatom in 2-Stellung an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Pyrazolrings doppelt gebunden, während das Stickstoffatom in 1-Stellung des Pyrazols für eine Substitution durch Wasserstoff oder andere Substituenten zur Verfügung steht.
  • Der Substituent in 5-Stellung und der Substituent in 1- oder 2-Stellung des Pyrazols kann so ausgewählt werden, dass er die physikalischen Eigenschaften verbessert, insbesondere die Wasserlöslichkeit und die Wirkstoffabgabe bzw. -freisetzung des substituierten Pyrazols. Vorzugsweise haben diese Substituenten jeweils ein Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten. Vorzugsweise weisen diese Substituenten jeweils ein Molekulargewicht von weniger als etwa 250 Atommasseneinheiten auf. Noch mehr bevorzugt besitzen diese Substituenten ein kombiniertes Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten.
  • Eine Klasse von substituierten Pyrazolen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel:
    Figure 00260001
    worin
    R1 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten ist; und
    R2 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest ist, der mit der p38-Kinase an der ATP-Bindungsstelle der p38-Kinase bindet; und
    R3 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest mit einer Wasserstoffbindungsakzeptorfunktionalität ist; und
    R4 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten ist;
    mit der Maßgabe, dass R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 für Hydrido steht; mit der weiteren Maßgabe, dass R2 aus Aryl, Heterocyclyl, unsubstituiertem Cycloalkyl und Cycloalkenyl ausgewählt ist, wenn R4 für Hydrido steht und mit der weiteren Maßgabe, dass R4 nicht Methylsulfonylphenyl ist; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Tautomer davon.
  • In dieser Ausführungsform der Erfindung sind einer oder mehrere von R1, R2, R3 und R4 vorzugsweise aus den entsprechenden Gruppen der Verbindungen der Formel I und/oder IA ausgewählt. Mehr bevorzugt ist R3 gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl oder Pyrimidinyl, R4 Halogen-substituiertes Phenyl, und R1 und R2 haben die direkt oben angegebenen Bedeutungen.
  • Eine Klasse von substituierten Pyrazolen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel XI, worin
    R1 für einen Hydrocarbyl-, heterosubstituieren Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten steht; und
    R2 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest ist, worin der Rest an Lys52-, Glu69-, Leu73-, Ile82-, Leu84-, Leu101- und Thr103-Seitenketten der ATP-Bindungsstelle der p38-Kinase bindet, wobei der Rest im Wesentlichen innerhalb einer hydrophoben Tasche angeordnet ist, die während der Bindung durch die p38-Kinase an die ATP-Bindungsstelle gebildet wird; und
    R3 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl- oder Heterocyclylrest mit einer Wasserstoffbindungsakzeptorfunktionalität ist, die mit dem N-H-Rückgrat bzw. -Skelett von Met106 der p38-Kinase Wasserstoffbrückenbindungen bildet; und
    R4 ein Hydrocarbyl-, heterosubstituierter Hydrocarbyl oder Heterocyclylrest mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 360 Atommasseneinheiten ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder IA in der Herstellung von Medikamenten gerichtet, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe von durch p38-Kinase vermittelten Zuständen und Störungen nützlich sind.
  • Ebenfalls eingeschlossen in die Familie von Verbindungen der Formeln I und/oder IA sind pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise verwendet werden um Alkalimetallsalze und Additionssalze der freien Säuren und freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln I und/oder IA können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, Carbon- und Sulfonklassen organischer Säuren ausgewählt werden, und Beispiele dafür sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucoron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Methylsulfon-, Stearin-, Salicyl-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon- (Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-, Toluolsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Galactar- und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I und/oder IA schließen Metallsalze und organische Salze ein. Mehr bevorzugte metallische Salze schließen unter anderem geeignete Alkalimetall (Gruppe Ia)-Salze, Erdalkalimetall (Gruppe IIa)-Salze und andere physiologisch annehmbare Metalle, ein. Solche Salze können aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink hergestellt werden. Bevorzugte organische Salze können aus tertiären Aminen und quaternären Ammoniumsalzen hergestellt werden, die Tromethamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain einschließen. Alle diese Salze können durch konventionelle Verfahren aus der entsprechenden Verbindung der Formeln I und/oder IA hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung der Formeln I und/oder IA.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst zusätzlich eine Klasse von Verbindungen der Formel XX:
    Figure 00280001
    worin R3 und R4 wie für die Verbindungen der Formeln I und/oder IA definiert sind. Ebenfalls eingeschlossen in der Familie der Verbindungen der Formel XX sind pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  • Die Verbindungen der Formel XX sind als Zwischenstufen bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln I und/oder IA nützlich. Überdies wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel XX selbst als p38-Kinase-Inhibitoren verwendet werden können. Diese Verbin dungen sind für die Prophylaxe und Behandlung derselben durch p38-Kinase vermittelten Störungen und Zustände nützlich wie die Verbindungen der Formeln I und/oder IA. Entsprechend wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch Cytokin vermittelten Krankheit bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen, mit Cytokin interferierenden Menge einer Verbindung der Formel XX oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer durch TNF vermittelten Störung, einer durch die p38-Kinase vermittelten Störung, Entzündung und/oder Arthritis, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel XX oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren der Schemata I-XXIX hergestellt werden, worin R1, R2, R3, R4, R5 und Ar1 die gleiche Bedeutung wie vorher für die Verbindungen der Formeln I, IX, X und XI definiert haben, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
  • SCHEMA I
    Figure 00290001
  • Das Schema I zeigt die Synthese des Pyrazols 5 auf zwei Wegen. Die Kondensation des Pyridylmethylketons 1 mit dem Aldehyd 2 in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit von Essigsäure unter Rückfluss liefert das α,β-ungesättigte Keton 3. Bei dem Weg 1 wird das Keton 3 zunächst zu dem Epoxid 4 umgewandelt, wie beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoffperoxidlösung bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid. Die Behandlung des Epoxids 4 mit Hydrazin in Ethanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zum Rückfluss liefert das Pyrazol 5. Auf dem Weg 2 wird das Keton 3 direkt mit Tosylhydrazid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, unter Rückfluss kondensiert, wodurch das Pyrazol 5 erhalten wird. Alternativ kann das Tosylhydrazon als Zwischenstufe isoliert werden, seine Umwandlung in das Pyrazol 5 wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 150°C durchgeführt.
  • SCHEMA II
    Figure 00300001
  • Das Schema II zeigt die Synthese des Pyrazol 12 gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Behandlung des Pyridin-Derivats 7 mit dem Ester 8 in Gegenwart einer Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, liefert das Keton 9. Die Behandlung des Ketons 9 oder eines Hydrohalogenidsalzes des Ketons 9 mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Methylenchlorid, Methanol oder Kombinationen davon, liefert das α-halogenierte Keton 10 (worin X Halogen bedeutet). Beispiele für geeignete Hydrohalogenidsalze schließen Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze ein. Die Umsetzung des halogenierten Ketons 10 mit Thiosemicarbazid 11 (worin R6 und R7 für Hydrido, Niederalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und dergleichen, stehen können oder worin R6 und R7 einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält) liefert das Pyrazol 12. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Ethanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base oder Säure bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt werden.
  • Thiosemicarbazide, die nicht handelsüblich sind, können in einfacher Weise durch den Fachmann hergestellt werden, indem zunächst ein entsprechendes Amin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und anschließend mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, behandelt wird. Die Behandlung des resultierenden Alkyldithiocarbamats mit Hydrazin liefert das gewünschte Thiosemicarbazid. Diese Chemie ist weiter in E. Lieber und R.C. Orlowski, J. Org. Chem., Bd. 22, S. 88 (1957), beschrieben. Ein alternativer Ansatz ist die Zugabe von Hydrazin zu entsprechend substituierten Thiocyanaten, wie das in Y. Nomoto et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 39, S. 86 (1991), beschrieben ist. Die Veröffentlichungen von Lieber und Nomoto werden hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In den Fällen, in denen die Verbindung 12 ein zweites derivatisierbares Stickstoffatom enthält, können eine Vielzahl von Substituenten an das Atom durch dem Fachmann bekannte Verfahren gebunden werden. In Fällen zum Beispiel, in denen R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring umfassen, kann das distale Stickstoffatom des Rings z.B. (i) durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd methyliert werden; (ii) durch Umsetzung mit Propargylbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, propargyliert werden; (iii) durch Umsetzung mit einem geeigneten Acyl- oder Sulfonyl-Derivat in Pyridin acyliert oder sulfonyliert werden; oder (iv) durch Umsetzung mit [1-(1-Ethoxycyclopropyl)oxy]trimethylsilan unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart von Essigsäure cyclopropaniert werden.
  • Zusätzlich kann eines der Stickstoffatome des Pyrazolrings gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie Propagylbromid, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, alkyliert werden.
  • SCHEMA III
    Figure 00320001
  • Das Schema III zeigt die Synthese des Pyrazols 19 in allgemeinerer Form auf drei Wegen. Auf dem Weg 1 wird das Keton 13 mit Hydrazin 14 kondensiert, wodurch das substituierte Hydrazid 16 erhalten wird, das anschließend mit einem Acylhalogenid oder Anhydrid 17 bei niedriger Temperatur umgesetzt wird, wodurch das Acylhydrazon 18 erhalten wird. Beim Erhitzen auf eine Temperatur bis 200°C wird das Acylhydrazon 18 in das Pyrazol 19 umgewandelt. Auf dem Weg 2 wird das Acylhydrazon 18 direkt durch Umsetzung des Ketons 13 mit Acylhydrazid 15 gebildet, das durch Reaktion von Hydrazin mit einem Carbonsäureester bei Raumtemperatur gebildet wird. Das Erhitzen des Acylhydrazons 18, wie oben, liefert anschließend das Pyrazol 19. Auf dem Weg 3 wird das Keton 13 mit Acylhadrazid 15 bei einer geeigneten Temperatur, die von Raumtemperatur bis etwa 200°C reicht, behandelt, wodurch direkt das Pyrazol 19 erhalten wird. Alternativ kann diese Kondensation in einem sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder in einem Essigsäure-enthaltenden Lösungsmittel durchgeführt werden
  • SCHEMA IV
    Figure 00330001
  • Das Schema V zeigt die Zwei-Stufen-Synthese der 3-substituierten 4-Pyridyl-5-arylpyrazole 33 der vorliegenden Erfindung durch Cyclisierung von Hydrazondianionen mit Carboxylaten. In Stufe 1 liefert die Umsetzung substituierter Pyridylmethylketone 31 (die z.B. wie später in Schema IX beschrieben hergestellt werden) mit Hydrazinen in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Ethanol, Ketohydrazone 32. Beispiele geeigneter Hydrazine schließen unter anderem Phenylhydrazin und p-Methoxyphenylhydrazin ein. In Stufe 2 werden die Hydrazone 32 mit zwei Äquivalenten einer Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt, wodurch Dianionen gebildet werden. Diese Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C oder darunter durchgeführt werden. In der gleichen Stufe werden die Dianionen anschließend mit Estern, wie Methylisonicotinat, Methylcyclopropancarboxylat, kondensiert, wodurch die gewünschten Pyrazole 33 erhalten werden. Es kann erforderlich sein, das Produkt aus dieser Stufe mit einem Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, zu behandeln um in einigen Fällen das angestrebte Pyrazol zu erhalten.
  • SCHEMA VI
    Figure 00340001
  • Das Schema VI zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen, die in der 5-Stellung des Rings unsubstituiert sind. Nach diesem Verfahren wird ein Heteroarylmethylketon 34 hergestellt, indem zunächst ein Heteroarylmethan mit einer starken Base, wie Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid, behandelt wird. Beispiele für geeignete Heteroarylmethane sind 4-Methylpyridin, 4-Methylpyrimidin, 2,4-Dimethylpyridin, 2-Chlor-4-methylpyrimidin, 2-Chlor-4-methylpyridin und 2-Fluor-4-methylpyridin. Die erhaltene Heteroarylmethyllithium-Spezies wird anschließend mit einem substituierten Benzoatester umgesetzt um das Keton 34 herzustellen. Beispiele für geeignete Benzoatester sind Methyl- und Ethyl-p-fluorbenzoat und Ethyl-und Methyl-p-chlorbenzoat. Das Keton 34 wird in das Aminomethylen-Derivat 35 durch Umsetzung mit einem Aminomethylinierungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetal oder tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan, umgewandelt. Das Keton 35 wird in das Pyrazol 36 durch Behandlung mit Hydrazin umgewandelt.
  • Eine Modifikation dieses Synthesewegs dient dazu, das Pyrazol 38 regioselektiv zu synthetisieren, das ein substituiertes Stickstoffatom in Stellung 1 des Rings enthält. Das Keton 34 wird zunächst zu dem Hydrazon 37 durch Umsetzung mit dem entsprechend substituierten Hydrazin umgewandelt. Beispiele für geeignete Hydrazine sind N-Methylhydrazin und N-(2-Hydroxyethyl)hydrazin. Die Umsetzung des Hydrazons 37 mit einem Aminomethylenierungsmittel liefert das Pyrazol 38. Beispiele für geeignete Aminomethylinierungsmittel schließen Dimethylformamiddimethylacetal und tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan ein.
  • In den Fällen, in denen der Substituent R3 der Pyrazole 36 und 38 eine Abgangsgruppe, wie ein ersetzbares Halogenatom, trägt, liefert die nachfolgende Behandlung mit einem Amin ein Amino-substituiertes heteroaromatisches Derivat. Beispiele für solche Amine schließen Benzylamin, Cyclopropylamin und Ammoniak ein.
  • Die Abgangsgruppe kann auch durch andere Nukleophile, wie Mercaptide und Alkoxide, ersetzt werden. Beispiele für substituierbare R3-Gruppen schließen unter anderem 2-Chlorpyridinyl- und 2-Brompyridinylgruppen ein.
  • Figure 00360001
  • Das Schema VII beschreibt die Herstellung von Derivaten aus dem Pyrazol 5 (das gemäß Schema I hergestellt wurde), wenn R2 = CH3. Die Oxidation des Pyrazols 5 liefert Carbonsäure 39, die anschließend zur Hydroxymethylverbindung 40 reduziert oder mit einem Amin NR10R11 (worin R10 und R11 unabhängig aus beispielsweise Wasserstoff, Alkyl und Aryl, ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, der zusätzlich ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten kann, bilden) gekuppelt wird um das Amin 41 herzustellen, woran sich eine Reduktion anschließt um das Amin-Derivat 42 herzustellen.
  • SCHEMA VIII
    Figure 00370001
  • Das Schema VIII illustriert die Synthese der Pyrazole 44 und 45 aus dem Pyrazol 43. Die Alkylierung der Ring-Strickstoffatome des Pyrazols 43 kann durch herkömmliche Verfahren erreicht werden. Die Behandlung des Pyrazols 43 mit einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydrid) und die anschließende Behandlung mit einem Alkylhalogenid (z.B CH3I) liefert ein Gemisch der Isomere 44 und 45.
  • SCHEMA IX
    Figure 00380001
  • Schema IX illustriert die Synthese der erfindungsgemäßen 3-Aryl-4-pyridyl-pyrazole. Das Benzoat 46 wird mit Pyridin 47 in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetallhexamethyldisilazid (vorzugsweise Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumhexamethyldisilazid), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, wodurch Desoxybenzoin 48 erhalten wird. Das Desoxybenzoin 48 wird anschließend in das Keton 49 durch Behandeln mit einem Überschuss Dimethylformamiddimethylacetal umgewandelt. Das Keton 49 wird anschließend mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, umgesetzt, wodurch das Pyrazol 50 erhalten wird. In Schema IX steht R12 für einen oder mehrere Reste, die unabhängig aus den optionalen Substituenten ausgewählt sind, die vorher für R4 definiert worden sind. Vorzugsweise steht R12 für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyano oder bedeutet Methylendioxy.
  • Die erfindungsgemäßen 3-Aryl-4-pyrimidinyl-Pyrazole können in der in Schema IX gezeigten Weise synthetisiert werden, indem das Pyridin 47 durch das entsprechende Pyrimidin ersetzt wird. In ähnlicher Weise können die Schemata X bis XVII verwendet werden um 3-Aryl-4-pyrimidinylpyrimidine herzustellen, die den 3-Aryl-4-pyrimidinyl-pyrazolen, welche in diesen Schemata gezeigt sind, entsprechen.
  • SCHEMA X
    Figure 00390001
  • Das Schema X illustriert eine Variation des Schemas IX, die verwendet werden kann um 3-Aryl-4-pyridyl-pyrazole herzustellen, die weiter an dem Stickstoffatom in Stellung 1 des Pyrazolrings substituiert sind. Wenn Desoxybenzoin 48 (das gemäß Schema IX hergestellt wurde) abweichend zunächst zu dem Hydrazon 51 durch Behandlung mit Hydrazin umgewandelt wird und das Hydrazon 51 anschließend mit Dimethylformamiddimethylacetal behandelt wird, ist das resultierende Produkt das Pyrazol 52.
  • Die Schemata XI bis XVIII erläutern weitere Abwandlungen des Schemas IX um andere 3-Aryl-4-pyridyl-pyrazole mit alternativen Substituenten herzustellen.
  • SCHEMA XI
    Figure 00400001
  • In Schema XII ist X Chlor, Fluor oder Brom; R13 beispielsweise Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Amino oder Alkylamino; und R20 beispielsweise Wasserstoff oder Alkyl.
  • SCHEMA XIII
    Figure 00410001
  • SCHEMA XV
    Figure 00420001
  • In Schema XV ist n 1, 2, 3, 4 oder 5; und R14 und R15 sind unabhängig ausgewählt aus beispielsweise Wasserstoff, Alkyl oder Aryl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten kann.
  • SCHEMA XVI
    Figure 00420002
  • In Schema XVI ist R16 beispielsweise aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl ausgewählt.
  • SCHEMA XVII
    Figure 00430001
  • In Schema XVII ist R17 beispielsweise aus Alkyl, Phenylalkyl und Heterocycylalkyl ausgewählt.
  • SCHEMA XVIII
    Figure 00440001
  • Verbindungen, in denen die Stellung 2 des Pyridinrings durch eine Carboxylgruppe oder ein Carboxyl-Derivat substituiert ist, können gemäß den in Schema XVIII skizzierten Verfahren synthetisiert werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyridylpyrazol 67 wird in das 2-Cyano-Derivat 68 umgewandelt, indem es zunächst in sein Pyridin-N-oxid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, umgewandelt wird. Die Behandlung des Pyridin-N-oxids mit Trimethylsilylcyanid und anschließend Dimethylcarbamoylchlorid liefert die 2-Cyanoverbindung 68. Die Verbindung 68 wird in ihr Carboxamid 69 durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer geeigneten Base umgewandelt. Beispiele für geeignete Basen schließen Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat ein. Das Carboxamid 69 wird in seinen Methylester 70 durch Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal in Methanol umgewandelt. Der Ester 70 wird in seine Carbonsäure 71 durch Verseifung umgewandelt. Typische Verseifungsbedingungen schließen die Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Ethanol und Wasser oder Methanol und Wasser oder dergleichen, ein. Der Ester 70 kann auch in das substituierte Amid 72 durch Behandlung mit einem gewünschten Amin, wie Methylamin, bei einer geeigneten Temperatur umgewandelt werden. Die Temperaturen können von Raumtemperatur bis 180°C reichen. In Schema XVIII sind R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus beispielsweise Wasserstoff, Alkyl und Aryl, oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten kann.
  • SCHEMA XIX
    Figure 00450001
  • Die Synthese der Verbindung 77, in der die Aminogruppe zwei Methylen-Einheiten von dem Pyrazolring entfernt ist, wird in dem Schema XIX oben erläutert. Die Umsetzung des Pyrazols 73 mit einem Schutzgruppenreagens, wie 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl), in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, ergibt das geschützte Pyrazol 74. Diese Reaktion führt zu einem Gemisch von Regioisomeren, worin die 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM)-Gruppe an ein beliebiges der beiden Stickstoffatome des Pyrazolrings gebunden sein kann. Alternativ können auch Schutzgruppenreagentien, wie 2-Methoxyethoxymethylchlorid (MEMCl), verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung 74 mit einem geeigneten Dimethylformamid-Derivat und Zugabe von Wasser führt zu dem Aldehyd 75. Beispiele für geeignete Dimethylformamid-Derivate schließen tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan und Dimethylformamiddimethylacetal ein. Es versteht sich für den Fachmann, dass dies zu der Bildung eines reaktiven Vinylamins als Zwischenstufe führt. Die Reaktion kann in dem Reagens selbst oder in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von 50°C bis etwa 153°C. Das In-Kontakt-bringen des als Zwischenstufe entstehenden Vinylamins mit Wasser kann in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Aceton oder Dioxan, durchgeführt werden. Alternativ kann eine Lösung des Vinylamins in einem geeigneten Lösungsmittel mit hydratisiertem Kieselgel in Kontakt gebracht werden.
  • Der Aldehyd 75 kann zu dem Amin 76 durch Umsetzung mit dem gewünschten Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels reduktiv aminiert werden. Typische Reduktionsmittel schließen Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladium/Kohlenstoff-Katalysators, oder einem Raney-Nickel-Katalysator, entweder bei Atmosphärendruck oder unter Druck, ein. Ein saurer Katalysator, wie Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
  • Das Pyrazol 77 wird durch Abspalten der Schutzgruppe für das Pyrazol-Stickstoffatom erhalten. Die für das Entschützen verwendete Reaktion wird von der speziellen abzuspaltenden Schutzgruppe abhängen. Eine 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe kann beispielsweise durch Reaktion des Amins 76 mit Tetrabutylammoniumfluorid abgespalten werden, während eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe beispielsweise durch Säurehydrolyse entfernt werden kann.
  • Figure 00470001
  • Das Schema XX zeigt die Synthese des Pyrazols 82 und seiner Derivate 83 und 85. Ein substituiertes 4-Picolin 78 wird mit einem Ethylester-Derivat 79 in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, kondensiert, wodurch das Keton-Derivat 80 erhalten wird. Ein Beispiel für ein geeignetes Picolin ist 4-Picolin. Geeignete Ethylester-Derivate schließen Ethyl-4-piperidinylacetat (Verbindung 79, n = 1) ein. Der Ester 79 kann beispielsweise durch Hydrierung von Ethyl-4-pyridylacetat und Schützen des erhaltenen Piperidinstickstoffs als das tert.-Butoxycarbonyl (Boc)-Derivat durch Umsetzung mit tert.-Butoxycarbonylchlorid synthetisier werden. Die Hydrierung kann beispielsweise bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis 100 psi durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren schließen 5%iges Platin auf Kohlenstoff ein. Die Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, kann die Reaktionsausbeute verbessern.
  • Die Behandlung von 80 mit einem substituierten Benzaldehyd liefert das ungesättigte Keton 81. Das Pyrazol 82 kann durch Behandlung von 81 mit p-Toluolsulfonylhydrazid in Gegenwart von Essigsäure synthetisiert werden. Während dieser Reaktion wird die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten. Die Derivatisierung des Pyrazols 82 durch geeignete Verfahren, wie sie im Schema II für analoge Piperazin-Derivate beschrieben sind, liefert zahlreiche Pyrazol-Derivate 83.
  • Alternativ kann das ungesättigte Keton 81 in das Pyrazol 84 umgewandelt werden, indem zunächst eine Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid und anschließend eine Umsetzung mit Hydrazin erfolgt. Unter Verwendung von Trifluoressigsäure kann die tert.-Butoxycarbonylgruppe von dem Pyrazol 84 unter Erhalt des Pyrazols 82 entfernt werden.
  • Alternativ kann die tert.-Butoxycarbonylgruppe von 84 mit einem Reagens, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden, wodurch das Methyl-Derivat 85 erhalten wird.
  • SCHEMA XXI
    Figure 00490001
  • Das Schema XXI zeigt die Synthese der Pyrazole 92. Die Behandlung der Verbindung 86 mit dem Ester 87 in Gegenwart einer Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, liefert das Keton 88. Der Substituent R3 ist typischerweise Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinyl oder Pyrimidinyl, und mehr bevorzugt 4-Pyridinyl. Der Substituent R4 ist typischerweise Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituier tes Heteroaryl, Alkyl oder Aralkyl, und vorzugsweise substituiertes Phenyl. R103 kann beispielsweise Niederalkyl sein.
  • Die Behandlung des Ketons 88 mit Kohlenstoffdisulfid, Dibrommethan und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, liefert das Dithietan 89. Andere geeignete Basen schließen unter anderem Carbonate, wie Natriumcarbonat, tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Diazabicycloundecan (DBU), und Alkoxide, wie Kalium-tert.-butoxid, ein. Andere geeignete Lösungsmittel schließen unter anderem Ketone mit niedrigem Molekulargewicht, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Glyme, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Benzol-substituierte Benzole und Toluol ein.
  • Das Dithietan 89 kann mit einem geeigneten Amin, gegebenenfalls unter Erhitzen, in einem annehmbaren Lösungsmittel, wie Toluol oder Acetonitril, umgesetzt werden um das Thioamid 90 herzustellen. Das Thioamid 90 wird mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, gegebenenfalls unter Erhitzen, behandelt um das Pyrazol 92 und/oder sein Tautomer herzustellen.
  • Alternativ kann das Thioamid 90 mit einem Alkylhalogenid oder einem Sulfonsäureester umgesetzt werden um das substituierte Thioamid 91 herzustellen. Das substituierte Thioamid 91 wird mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, gegebenenfalls unter Erhitzen, behandelt um das Pyrazol 92 oder sein Tautomer herzustellen.
  • R104 und R105 können unabhängige Reste sein oder einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und/oder ein zusätzliches Heteroatom enthält.
  • SCHEMA XXII
    Figure 00510001
  • Das Schema XXII zeigt die Synthese substituierter 5-Aminopyrazole 98 und 99. Desoxybenzoin 93 (das beispielsweise gemäß Schema IX oben oder Beispiel C-1 unten hergestellt wurde) wird mit einem Aminomethylinierungsmittel, wie N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, umgesetzt um das Aminomethylenketon 94 herzustellen. Das Aminomethylenketon 94 wird in Isoxazol 95 durch Behandlung mit einem Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, umgewandelt. Das Isoxazol 95 wird mit einer Base, wie verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung, behandelt um das Cyanoketon 96 herzustellen. Das Cyanoketon 96 wird anschließend mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, umgesetzt um ein Vinylchlorid herzustellen, das anschließend mit Hydrazinhydrat (oder einem substituierten Hydrazinhydrat) behandelt wird um das Aminopyrazol 97 herzustellen. Das Aminopyrazol 97 kann weiter mit einer Vielzahl von Alkylhalogeniden, wie Methylbromacetat, Bromacetonitril und Chlorethylamin, umgesetzt werden um die entsprechenden mono- oder disubstituierten, cyclischen oder acyclischen Aminopyrazole 98 herzustellen. Typische R106- und R107-Substituenten schließen beispielsweise Wasserstoff und Alkyl ein. Zusätzlich kann das Aminopyrazol 97 weiter mit einer Vielzahl von Acylierungsmitteln, wie Benzyliminodiessigsäure und N,N-Dimethylglycin, umgesetzt werden um das entsprechende mono- oder disubstituierte, cyclische oder acyclische Amid oder Imid 99 herzustellen. Typische R108- und R109-Substituenten schließen beispielsweise Wasserstoff, Alkyl und Acyl ein.
  • SCHEMA XXIII
    Figure 00520001
  • Schema XXIII zeigt die Synthese des Sulfoxids/Sulfons 103. Das Keton 100, worin X vorzugsweise Halogen, wie Fluor oder Chlor, ist, wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, behandelt um eine Enolat-Zwischenstufe herzustellen. Die Enolat-Zwischenstufe wird mit Kohlenstoffdisulfid umgesetzt und anschließend mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, Benzylbro mid oder Trimethylsilylchlorid, alkyliert um ein Dithioketenacetal 101 herzustellen. Das Dithioketenacetal 101 kann zu dem Pyrazol 102 unter Verwendung von Hydrazin oder seinem Hydrat (oder einem substituierten Hydrazin oder seinem Hydrat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethanol, cyclisiert werden. Das Pyrazol 102 wird anschließend mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumperoxymonosulfat, Ammoniumpersulfat oder 3-Chlorperoxybenzoesäure, behandelt um das Sulfoxid 103 (n = 1) und/oder Sulfon 103 (n = 2) herzustellen.
  • SCHEMA XXIV
    Figure 00530001
  • Das Schema XXIV zeigt die Synthese des Pyrazols 106. Das Dithioketenacetal 104 wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit einem sekundären Amin kombiniert, worin Z vorzugsweise S oder -NCH3 ist, und auf etwa 80 bis 110°C erhitzt. Nachdem die Lösung mehrere Stunden lang erhitzt worden ist, kann etwaiges unlösliches bis-substituiertes Material durch Filtration entfernt werden. Das monosubstituierte Produkt 105 wird anschließend mit Hydrazin oder seinem Hydrat (oder einem substituierten Hydrazin oder seinem Hydrat) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethanol, bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur umgesetzt um das Pyrazol 106 herzustellen.
  • SCHEMA XXV
    Figure 00540001
  • Das Schema XXV zeigt die Synthese des Pyrazols 109. Das Dithietan 107 wird zu einer Lösung eines Natrium- oder Kaliumalkoxids in Tetrahydrofuran gegeben. Das Alkoxid kann gebildet werden, indem ein Alkohol in Tetrahydrofuran mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid oder Kaliumhexamethyldisilazid behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Thionoester 108 wird mit Hydrazin oder seinem Hydrat (oder einem substituierten Hydrazin oder seinem Hydrat) in Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für etwa 2 bis 18 Stunden umgesetzt um das Pyrazol 109 herzustellen.
  • SCHEMA XXVI
    Figure 00540002
  • Das Schema XXVI zeigt die Synthese des Pyrazols 112. Zu dem Dithietan 107 wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, ein Amin zugesetzt, wie beispielsweise Thiomorpholin, und auf etwa 80 bis 110°C erhitzt um das Thioamid 110 zu bilden. Das Thioamid 110 kann isoliert oder direkt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden. Das Thioamid 110 in Tetrahydrofuran wird mit einer geeigneten Base versetzt, wie Kalium-t-butoxid, und das resultierende Thiolanion wird mit Iodmethan alkyliert um das alkylierte Thioamid 111 herzustellen. Das alkylierte Thioamid 111 kann mit Hydrazin (oder einem substituierten Hydrazin) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethanol, cyclisiert werden um das Pyrazol 112 herzustellen.
  • SCHEMA XXVII
    Figure 00550001
  • Das Schema XXVII zeigt die Synthese des Pyrazols 114. Das Dithietan 107 wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethanol, mit Hydrazin oder seinem Hydrat (oder einem substituierten Hydrazin oder seinem Hydrat) bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt um das Thiopyrazol 113 herzustellen. Die Thiolgruppe des Thiopyrazols 113 kann mit einer Reihe von Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden oder Michael-Akzeptoren, einschließlich unter anderem Methylchloracetat, Ethylacrylat und Benzylbromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumethoxid oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Ethanol, umgesetzt werden um das Pyrazol 114 herzustellen.
  • SCHEMA XXVIII
    Figure 00560001
  • Das Schema XXVIII zeigt die Synthese des Pyrazols 117. Pyrazole, die Säure-labile Aminschutzgruppen enthalten, wie das Pyrazol 115, können mit einem geeigneten sauren Katalysator, wie Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder HCl in Ethanol oder Dioxan, behandelt werden um das Amin 116 herzustellen. Das Amin 116 kann anschließend acyliert oder alkyliert werden, und zwar durch Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, wie die Umsetzung des Amins 116 mit einem Reagens, wie Acetylchlorid oder Methyliodid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Zusätzlich kann die N-Methylierung direkt durchgeführt werden unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure in Methanol/Wasser unter Rückfluss um das Pyrazol 117 herzustellen, worin R114 Methyl ist.
  • SCHEMA XXIX
    Figure 00570001
  • Das Schema XXIX zeigt die Synthese des Pyrazols 120. Pyrazole, die Basen-labile Ester enthalten, wie das Pyrazol 118, können mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, behandelt werden um die freie Säure 119 herzustellen. Die Säure 119 kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren aminiert werden, wie durch Behandlung der Säure 119 mit einem geeigneten Kupplungsreagens, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, und zwar mit oder ohne Katalysatoren, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid, und einem geeigneten Amin. Zusätzlich kann die Amidierung direkt durchgeführt werden, indem der Methylester mit einem geeigneten Amin, z.B. N-Methylpiperazin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur behandelt wird um das Pyrazol 120 herzustellen.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, IA, IX, X, XI und XX. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Umfang und dienen der beispielhaften Erläuterung der oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen lediglich zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Sämtliche Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen sind in Grad Celsius, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den zugeordneten Strukturen übereinstimmen. In einigen Fällen wurden die gezeigten Strukturen durch NOE-Versuche (Kern-Overhauser-Effekt) bestätigt.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • HCl
    – Chlorwasserstoffsäure
    MgSO4
    – Magnesiumsulfat
    Na2SO4
    – Natriumsulfat
    NaIO4
    – Natriumperiodat
    NaHSO3
    – Natriumbisulfit
    NaOH
    – Natriumhydroxid
    KOH
    – Kaliumhydroxid
    P2O5
    – Phosphorpentoxid
    Me
    – Methyl
    Et
    – Ethyl
    McOH
    – Methanol
    EtOH
    – Ethanol
    HOAc (oder AcOH)
    – Essigsäure
    EtOAc
    – Ethylacetat
    H2O
    – Wasser
    H2O2
    – Wasserstoffperoxid
    CH2Cl2
    – Methylenchlorid
    K2CO3
    – Kaliumcarbonat
    KMnO4
    – Kaliumpermanganat
    NaHMDS
    – Natriumhexamethyldisilazid
    DMF
    – Dimethylformamid
    EDC
    – 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HOBT
    – 1-Hydroxybenzotriazol
    mCPBA
    – 3-Chlorperoxybenzoesäure
    Ts
    – Tosyl
    TMSCN
    – Trimethylsilylcyanid
    Mc2NCOCl
    – N,N-Dimethylcarbamoylchlorid
    SEM-Cl
    – 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
    h
    – Stunde
    min
    – Minuten
    THF
    – Tetrahydrofuran
    TLC
    – Dünnschichtchromatographie
    DSC
    – differential scanning calorimetry
    S.p.
    – Siedepunkt
    F.p.
    – Schmelzpunkt
    Äq
    – Äquivalent
    RT
    – Raumtemperatur
    DMF DMA
    – Dimethylformamid-dimethylacetal
    TBAF
    – Tetrabutylammoniumfluorid
    Boc
    – tert.-Butoxycarbonyl
    DBU
    – Diazabicycloundecan
    DMF(OMe)2
    – N,N-Dimethylformamiddimethylacetal
    Et3N
    – Triethylamin
    TMSCl
    – Trimethylsilylchlorid
    TFA
    – Trifluoressigsäure
    TBTU
    – O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
    psi
    – pounds per square inch
    ESHRMS
    – Hochauflösende electron spray-Massenspektroskopie
  • Beispiel A-1
  • Figure 00590001
    4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-pyridyl-3-buten-2-on
  • Eine Lösung von 4-Pyridylaceton (1,0 g, 7,4 mmol), 3-Fluor-p-anisaldehyd (1,25 g, 8,1 mmol) und piperidin (0,13 g, 1,5 mmol) in Toluol (50 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion bzw. das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt (3,0 g) wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 65:35 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-pyridyl-3-buten-2-on als blassgelber Feststoff (1,60 g, 80%) erhalten wurde.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin
  • Zu einer Lösung von 3-Pyridyl-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-3-buten-2-on (Stufe 1) (0,99 g, 3,65 mmol) in Essigsäure (25 ml) wurde p-Toluolsulfonylhydrazid (0,68 g, 3,65 mmol) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Essigsäure wurde durch Destillation aus der Reaktionslösung entfernt. Der resultierende Rest wurde mit CH2Cl2 (150 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (1,5 g) wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, wodurch 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin als blassgelber Feststoff (213 mg, 20,7%) erhalten wurde: Anal. berechnet für C16H14N3OF, 0,1 H2O: C, 67,41; H, 5,02; N, 14,74. Gefunden: C, 67,37; H, 4,88; N, 14,35.
  • Beispiel A-2
  • Figure 00600001
    4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Pyridylaceton
  • 4-Pyridylaceton wurde gemäß dem Verfahren von Ippolito et al., US-Patent 4 681 944, hergestellt.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel A-1, Stufe 1, wurde 4-Pyridylaceton (Stufe 1) (1 g, 7,4 mmol) mit Benzaldehyd (790 mg, 7,4 mmol) in Benzol (15 ml), das Piperidin (50 mg) enthielt, unter Rückfluss kondensiert. Das gewünschte Herstellung von 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on (1,3 g, 78%) wurde als kristalliner Feststoff erhalten: F.p. 101-103°C. Anal. berechnet für C15H13NO (223,28): C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27. Gefunden: C, 80,59; H, 5, 79; N, 6,18.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon
  • Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel A-1, Stufe 2, wurde eine Lösung von 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on (Stufe 2) (1,25 g, 5,6 mmol) in Methanol (20 ml) mit 30% wässrigem Wasserstoffperoxid (1 ml) in Gegenwart von Natriumhydroxid (230 mg, 5,7 mmol) behandelt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 1:1 Ethylacetat/Hexan) behandelt um 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon (270 mg, 20%) herzustellen.
  • Stufe 4: Herstellung von 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel A-1, Stufe 3, wurde eine Lösung von 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon (Stufe 3) (250 mg, 1 mmol) in Ethanol (15 ml) mit wasserfreiem Hydrazin (50 mg, 1,5 mmol) behandelt und unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, 1:1 Aceton/Hexan) gereinigt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert um 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin (81 mg, 35%) als kristallinen Feststoff herzustellen: F.p. 212-214°C. Anal. berechnet für C15H13N3 (235,29): C, 76,57; H, 5,57; N, 17,86. Gefunden: C, 76,49; H, 5,42; N, 17,39.
  • Beispiel A-3
  • Figure 00610001
    4-[5-Methyl-3-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on
  • Eine Lösung aus 4-Pyridylaceton (Beispiel A-5, Stufe 1) (0,75 g, 5,56 mmol), o-Tolualdehyd (0,73 g, 5,56 mmol) und Piperidin (100 mg) in Toluol (50 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wurde mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zu einem orangefarbenen, Öl-artigen Rückstand aufkonzentriert. Das als Rohprodukt erhaltene Keton wurde durch Chromatographie gereinigt, wodurch 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on erhalten wurde: Anal. berechnet für C16H15NO (237,30): C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90. Gefunden: C, 80,78; H, 6,61; N, 5,85.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on (Stufe 1) (1,0 g, 4,2 mmol) in Methylalkohol (18 ml) wurde eine Lösung von H2O2 (30% Gew.) (0,95 g, 8,4 mmol) und Natriumhydroxid (0,18 g, 4,6 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Methylalkohols wurden Wasser (25 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, und das 2-Phasen-Gemisch wurde 30 Minuten lange gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat gewaschen (100 ml). Die vereinigte organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde. 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon wurde aus dem Öl-artigen Rückstand durch Chromatographie isoliert.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-Methyl-3-(2-methylphenyl)-1H-nyrazol-4-yl]pyridin
  • Eine Lösung von 4-(2-Methylphenyl)-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon (Stufe 2) (0,11 g, 0,434 mmol) und Hydrazinhydrat (0,043 g, 0,868 mmol) in Ethylalkohol (50 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt um 4-[5-Methyl-3-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin herzustellen: Anal. berechnet für C16H15N3 (249,32): C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85. Gefunden: C, 76,66; H, 5,91; N, 16,84.
  • Beispiel A-4
  • Figure 00620001
    4-[5-Methyl-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Nach dem Verfahren aus Beispiel A-3 und unter Verwendung von p-Fluorbenzaldehyd anstelle von o-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung hergestellt: Anal. berechnet für C15H12N3F + 0,1 H2O (249,32): C, 70,63; H, 4,82; N, 16,47. Gefunden: C, 70,63; H, 4,78; N, 16,40.
  • Beispiel A-5
  • Figure 00620002
    4-[5-Methyl-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Durch das Verfahren gemäß Beispiel A-3 (mit einer kleinen Abwandlung: in Stufe 2 wurde die Herstellung der Epoxid-Zwischenstufe bei 0-10°C über 1 Stunde erzielt und die Reaktion wurde gequentscht durch eine Verteilung zwischen Wasser, das 2 Äq. Natriumbisulfit enthielt, und Ethylacetat) und durch Verwendung von p-Tolualdehyd anstelle von o-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung isoliert: Anal. berechnet für C16H15N3 (249,32): C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85. Gefunden: C, 76,97; H, 6,09; N, 16,90.
  • Beispiel A-6
  • Figure 00620003
    4-[5-Methyl-3-[4-(methylthio)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel A-5 und durch Verwendung von 4-(Methylthio)benzaldehyd anstelle von p-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung hergestellt: Anal. berechnet für C16H15N3S (281,38): C, 68,30; H, 5,37; N, 14,93. Gefunden: C, 68,34; H, 5,09; N, 14,78.
  • Beispiel A-7
  • Figure 00630001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel A-5 und durch Verwendung von p-Chlorbenzaldehyd anstelle von p-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung hergestellt: Anal. berechnet für C15H12N3Cl(269,77): C, 66,79; H, 4,48; N, 15,58. Gefunden: C, 66,43; H, 4,44; N, 15,78.
  • Beispiel A-8
  • 4-[3-Methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
    Figure 00630002
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel A-5 und durch Verwendung von m-Tolualdehyd anstelle von p-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung hergestellt: Anal. berechnet für C16H15N3 + 0,2 H2O: C, 75,98; H, 6,14; N, 16,61. Gefunden: C, 76,06; H, 6,05; N, 16,38.
  • Beispiel A-9
  • Figure 00630003
    4-(5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel A-5 und durch Verwendung von 2,5-Dimethylbenzaldehyd anstelle von p-Tolualdehyd wurde die Titelverbindung hergestellt: Anal. berechnet für C17H17N3 + 0,1 H2O: C, 77,01; H, 6,54; N, 15,85. Gefunden: C, 76,96; H, 6,81; N, 15,51.
  • Beispiel A-10
  • Figure 00640001
    4-(5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 4-Pyridylaceton (1,5 g, 12 mmol), Piperonal (1,6 g, 10,6 mmol), Essigsäure (110 mg, 1,8 mmol) und Piperidin (110 mg, 1,3 mmol) wurden in Toluol (30 ml) aufgelöst und 2 Stunden unter Rückfluss in einem Kolben erhitzt, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat wurde zugesetzt um einen Feststoff auszufällen, der auf einem Filterblatt (1,25 g) gesammelt wurde. Eine Probe (500 mg) dieses Feststoffs wurde mit p-Toluolsulfonylhydrazid (348 mg, 1,81 mmol) in Essigsäure (5 ml) bei 80°C 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit Methylenchlorid verrieben, wodurch 4-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin erhalten wurde, das auf einem Filterblatt (220 mg, 42% Ausbeute) gesammelt wurde. Anal. berechnet für C16H13N3O2: C, 68,81; H, 4,69; N, 15,04. Gefunden: C, 68,02; H, 4,54; N, 14,76. MS (M+H): 280 (Basispeak).
  • Beispiel A-11
  • Figure 00640002
    4-[3-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 4-Pyridylaceton (1,5 g, 12 mmol), 4-Phenoxybenzoldehyd (92,1 g, 10,6 mmol), Essigsäure (110 mg, 1,8 mmol) und Piperidin (110 mg, 1,3 mmol) wurden in Toluol (30 ml) aufgelöst und 2 Stunden unter Rückfluss in einem Kolben erhitzt, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat zugesetzt um einen Feststoff auszufällen, der auf einem Filterblatt (1,25 g) gesammelt wurde. Eine Probe (223 mg) dieses Feststoffs wurde mit p-Toluolsulfonylhydrazid (348 mg, 1,81 mmol) in Ethylenglykol mit Kaliumhydroxid (77 mg) bei 110°C 0,5 Stunden lang erhitzt. Die Aufarbeitung war die gleiche wie die in Beispiel A-10. Es wurde 4-[3-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin erhalten (100 mg, 66% Ausbeute): Anal. berechnet für C21H17N3O + 0,1 H2O: C, 76,62; H, 5,27; N, 12,76. Gefunden: C, 76,37; H, 5,19; N, 12,64. MS (M+H): 328 (Basispeak).
  • Beispiel A-12
  • Figure 00650001
    4-[5-[[1,1'-Biphenyl]-4-yl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 4-Formylbiphenyl anstelle von Piperonal verwendet wurde um 4-[-5-[(1,1-Biphenyl)-4-yl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin als weißen Feststoff herzustellen: MS (M+H): 312 (Basispeak).
  • Beispiel A-13
  • Figure 00650002
    4-[3-Methyl-5-[3-(phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 3-Phenoxybenzaldehyd anstelle von Piperonal verwendet wurde um 4-[3-Methyl-5-[3-(phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin als weißen Feststoff herzustellen.
  • Beispiel A-14
  • Figure 00650003
    4-[3-Methyl-5-[3-(phenylmethoλy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 3-Benzyloxybenzaldehyd anstelle von Piperonal verwendet wurde um 4-[3-Methyl-5-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin als weißen Feststoff herzustellen: MS (M+H): 342 (Basispeak).
  • Beispiel A-15
  • Figure 00660001
    4-[3-Methyl-5-[2-(phenylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 2-Benzyloxybenzaldehyd anstelle von Piperonal verwendet wurde um 4-[3-Methyl-5-[2-(phenylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin herzustellen. MS (M+H): 342 (Basispeak).
  • Beispiel A-16
  • Figure 00660002
    2-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 2-Hydroxybenzaldehyd anstelle von Piperonal verwendet wurde um 2-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol herzustellen. MS (M+H): 252 (Basispeak).
  • Beispiel A-17
  • Figure 00660003
    3-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol
  • Das gleiche Verfahren wie für die Herstellung gemäß Beispiel A-10 wurde angewendet, wobei 3-Hydroxybenzaldehyd anstelle von Piperonal verwendet wurde um 3-[3-Methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenol herzustellen. MS (M+H): 252 (Basispeak).
  • Beispiel A-18
  • Figure 00670001
    1-Hydroxy-4-[3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridinium
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (Beispiel A-2) (2,06 g, 8,76 mmol) in einem Gemisch aus CH2Cl2 (10 ml) und McOH (20 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86%) (2,65 g, 8,76 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, mit einer K2CO3-Lösung (25%, 15 ml) gequentscht und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde zwischen EtOAc (2,0 l) und H2O (500 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (500 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wodurch 1-Hydroxy-4-[3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridinium (1,12 g, 54,4%) erhalten wurde: MS (M+H): 252 (Basispeak).
  • Beispiel A-19
  • Figure 00670002
    5-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol
  • Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 ml, 1,0 M in THF) bei 0°C wurde mit einer Lösung von 4-Picolin (18,6 g, 0,20 mol) in trockenem THF (200 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-10°C über weitere 30 Minuten gerührt, anschließend wurde es zu einer Lösung von Ethyl-4-fluorbenzoat (16,8 g, 0,10 mol) in trockenem THF (200 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Innentemperatur nicht über 15°C stieg. Nach der Zugabe wurde die resultierende gelbe Flüssigkeit bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde Wasser (76 ml) zugesetzt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 200 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, wodurch 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol (19,9 g, 92%) als Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte: F.p.: 90-91°C; Anal. berechnet für C13H10FNO: C, 72,55; H, 4,68; N, 6,51. Gefunden: C, 72,07; H, 4,66; N, 6,62.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-Fluor-4-(4'-pyridylbromacetyl)benzol
  • Zu einer Lösung von 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol (Stufe 1) (10,0 g, 0,046 mol) in Essigsäure (200 ml) wurde eine Lösung von Brom (8,2 g, 0,052 mol) in Essigsäure (20 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat verrührt. Es bildete sich ein gelber Feststoff, der filtriert und luftgetrocknet wurde, so dass 1-Fluor-4-(4'-pyridylbromacetyl)benzol (14,5 g) erhalten wurde. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl-N,N-dimethyl-4-(4-pryridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • Ein Gemisch aus 1-Fluor-4-(4'-pyridylbromacetyl)benzol (Stufe 2) (3,8 g, 0,01 mol) und 4,4-Dimethylamino-3-thiosemicarbazid (1,2 g, 0,01 mol) in Ethanol (10 ml) wurde unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Die dunkelgrüne Lösung wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, wodurch 0,3 g 5-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin (0,3 g, 11%) als blassgelber Feststoff erhalten wurde: F.p.: 245-247°C. Anal. berechnet für C16H15FN4: C, 68,07; H, 5,36; N, 19,84. Gefunden: C, 68,00; H, 5,37; N, 19,61.
  • Beispiel A-20
  • Figure 00680001
    5-(4-Fluorphenyl)-N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • 5-(4-Fluorphenyl)-N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel A-19 beschrieben, hergestellt: F.p. 218-219°C. Anal. berechnet für C20H15FN4 + 0,1 H2O: C, 72,33; H, 4,61; N, 16,87. Gefunden: C, 72,16; H, 4,56; N, 16,77.
  • Beispiel A-21
  • Figure 00680002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Fluor-4-(4Õ-pyridylacetyl)benzol-N-benzoylhydrazon
  • Zu einer Lösung von Benzoesäurehydrazid (1,36 g, 0,01 mol) in THF (20 ml) wurde 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol (2,15 g, 0,011 mol) auf einmal zugegeben und danach ein Tropfen konz. HCl. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, dieser wurde abfiltriert, anschließend wurde mit Ether gewaschen und an Luft getrocknet, wodurch 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetal)benzol-N-benzoylhydrazon (2,90 g, 79%) als Gemisch von cis- und trans-Isomeren (Verhältnis 1:9) erhalten wurde.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetal)benzol-N-benzoylhydrazon (Stufe 1) (0,50 g, 1,5 mmol) wurde bei 180°C unter N2 15 Minuten lang behandelt und anschließend abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 1:1 Ethylacetat/Hexan) gereinigt um 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (0,25 g, 53%) als blassgelben Feststoff zu erhalten: F.p. 265-267°C. Anal. berechnet für C20H14FN3 + 0,25 H2O: C, 75,10; H, 4,57; N, 13,14. Gefunden: C, 74,98; H, 4,49; N, 12,87.
  • Beispiel A-22
  • Figure 00690001
    4-[5-(3-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 3-(4'-Pyridylacetyl)toluol
  • 3-(4'-Pyridylacetyl)toluol wurde auf die gleiche Weise, wie in Beispiel A-19, Stufe 1, beschrieben, in 70%iger Ausbeute hergestellt.
  • Stufe 2: Herstellung von Trifluoracetylhydrazid
  • Ein Gemisch aus Ethyltrifluoracetat (14,2 g, 0,10 mol) und Hydrazinhydrat (5,54 g, 0,11 mol) in Ethanol (25 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wodurch Trifluoracetylhydrazid (12,3 g, 96%) als klares Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 3-(4'-Pyridylacetyl)toluol (2,11 g, 0,01 mol) und Trifluoracetylhydrazid (Stufe 2) (1,0 g, 0,01 mol) wurde bei 200°C unter N2 15 Minuten lang erhitzt. Der als Rohprodukt erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 35:65 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (0,56 g) als weißer Feststoff erhalten wurde: F.p. 237-239°C. Anal. berechnet für C16H12F3N3: C, 63,36; H, 3,99; N, 13,85. Gefunden: C, 63,6; H, 4,00; N, 13,70.
  • Beispiel A-23
  • Figure 00700001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol (1,0 g, 4,6, mmol) und Isonicotinhydrazid (0,63 g, 4,6 mmol) in THF (25 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde erst auf 140°C erhitzt, was zu einer Phasenänderung führte, und anschließend bei weiterem Erhitzen bis 180°C aufgeschmolzen, wonach ein Feststoff auskristallisierte. Das Reaktionsgemisch wurde sofort abgekühlt, mit 10% HCl (50 ml) verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Bicarbonat neutralisiert, und ein bräunlicher Feststoff wurde ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Behandlung mit Aktivkohle (Darco®) in siedendem McOH (100 ml) gereinigt, worauf sich eine Filtration und Aufkonzentration anschloss, um 4-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridin (1,05 g, 69%) als bräunlichen Feststoff zu erhalten: F.p. 304°C (DSC). Mass (MH+) 137 (100%). Anal. berechnet für C19H13N4F.1/4H2O: C, 71,13; H, 4,24; N, 17,46. Gefunden: C, 70,88; H, 3,87; N, 17,38.
  • Beispiel A-24
  • Figure 00700002
    4-(5-Cyclohexyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl-pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Cyclohexyl-3-pyridyl-3-buten-2-on
  • 4-Cyclohexyl-3-pyridyl-3-buten-2-on wurde durch das Verfahren von Beispiel A-1, Stufe 1, hergestellt, indem 3-Fluor-p-anisaldehyd durch Cyclohexancarboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-(5-Cyclohexyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl-pyridin
  • 4-(5-Cyclohexyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl-pyridin wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel A-1, Stufe 2, hergestellt, indem 4-(3-Fluor-4-methoxylphenyl)-3-pyridyl-3-buten-2-on durch 4-Cyclohexyl-3-pyridyl-3-buten-2-on (Stufe 1) ersetzt wurde: Anal. berechnet für C15H19N3: C, 73,56; H, 7,98; N, 17,16. Gefunden: C, 73,72; H, 7,91; N, 19,98.
  • Beispiel A-25
  • Figure 00710001
    4-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 4-{5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl}pyridin wurde durch das Verfahren von Beispiel A-1, Stufen 1 und 2, hergestellt, indem 3-Fluor-p-anisaldehyd durch 3-Fluor-m-anisaldehyd ersetzt wurde: Anal. berechnet für C16H14N3OF: C, 67,83; H, 4,98; N, 14,83. Gefunden: C, 67,68; H, 4,92; N, 14,92.
  • Die folgenden Beispiele (Nr. 26-55), die in Tabelle 1 aufgelistet sind, wurden durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt. TABELLE 1
    Figure 00720001
    Figure 00730001
  • Die folgenden Pyrazole konnten durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
    Beispiel A-56 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-57 5-[3-Methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-58 5-[3-Methyl-5-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-59 5-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-60 5-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-61 5-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-62 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-63 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-64 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-65 4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-66 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-67 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-68 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin;
    Beispiel A-69 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    Beispiel A-70 2-Methoxy-5-[3-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-71 2-Methoxy-5-[5-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-72 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    Beispiel A-73 2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-74 2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-75 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    Beispiel A-76 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
    Beispiel A-77 2-Methoxy-4-[3-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-78 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-79 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-80 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-81 4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-82 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-83 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-84 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
    Beispiel A-85 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-86 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol=4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-87 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-88 4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-89 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-90 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-91 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-methanamin;
    Beispiel A-92 5-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-93 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-94 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-95 4-[5-(2-Methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-96 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-97 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-98 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-99 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-100 4-[5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-101 4-[5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-102 4-[5-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-103 4-[5-(Benzofuran-6-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-104 4-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-105 4-[5-(3-Chlor-5-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-106 4-[5-(1-Cyclohexyen-1-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-107 4-[5-(1,3-Cyclohexadien)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-108 4-[5-(5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-109 4-(5-Cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-110 4-[5-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-111 4-[5-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-112 4-[5-(3-Methoxy-5-methylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-113 4-[5-(3-Furanyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-114 2-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-115 2-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-116 Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-carboxylat;
    Beispiel A-117 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-carboxamid;
    Beispiel A-118 1-[4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]ethanon;
    Beispiel A-119 N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-2-yl)pyridin-2-amin;
    Beispiel A-120 3-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-121 3-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-122 Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-carboxylat;
    Beispiel A-123 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-carboxamid;
    Beispiel A-124 1-[4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]ethanon;
    Beispiel A-125 3-Brom-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-126 N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-2-yl)pyridin-3-amin;
    Beispiel A-127 2-Methyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    Beispiel A-128 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    Beispiel A-129 2-Methoxy-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
    Beispiel A-130 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-131 N,N-Dimethyl-4-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
    Beispiel A-132 4-(5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-133 3-Methyl-5-phenyl-4-(3-thienyl)-1H-pyrazol;
    Beispiel A-134 4-(3-Furanyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-135 3-Methyl-5-phenyl-4-(2-thienyl)-1H-pyrazol;
    Beispiel A-136 4-(2-Furanyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-137 4-(3-Isothiazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-138 4-(3-Isoxazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-139 4-(5-Isothiazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-140 4-(5-Isoxazolyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-141 3-Methyl-5-phenyl-4-(5-thiazolyl)-1H-pyrazol;
    Beispiel A-142 3-Methyl-4-(5-oxazolyl)-5-phenyl-1H-pyrazol;
    Beispiel A-143 2-Methyl-4-[3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-144 4-(1-Methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-145 4-(3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin;
    Beispiel A-146 2-Methyl-4-(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin
    Beispiel A-147 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-148 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-149 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-150 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-151 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
    Beispiel A-152 4-[3-(3-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin;
    Beispiel A-153 4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin; und
    Beispiel A-154 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-2-methylpyridin.
  • Die Verbindungen der Beispiele A-155 bis A-172 wurden gemäß der oben beschriebenen (insbesondere Schema II) und durch viele der vorher offenbarten Beispiele illustrierten Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-155
  • Figure 00760001
    5-(4-Chlorphenyl)-N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 261°C. Anal. berechnet für C20H15ClN4 + 0,25 H2O (MW 351,32): C, 68,38; H, 4,30; N, 15,95. Gefunden: C, 68,25; H, 4,41; N, 15,74.
  • Beispiel A-156
  • Figure 00760002
    5-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 260°C. Anal. berechnet für C15H13ClN4 + 0,125 H2O (MW 287,00): C, 62,77; H, 4,57; N, 19,52. Gefunden: C, 62,78; H, 4,33; N, 19,22.
  • Beispiel A-157
  • Figure 00770001
    5-(4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amindihydrat
  • DSC 230°C. Anal. berechnet für C16H15ClN4 + 2 H2O (MW 334,81): C, 57,40; H, 4,52; N, 16,73. Gefunden: C, 57,72; H, 4,85; N, 16,54.
  • Beispiel A-158
  • Figure 00770002
    5-(3-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 227°C. Anal. berechnet für C16H15FN4 + 0,125 H2O (MW 284,57): C, 67,53; H, 5,31; N, 19,69. Gefunden: C, 67,60; H, 5,20; N, 19,84.
  • Beispiel A-159
  • Figure 00770003
    N,N-Dimethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 222°C. Anal. berechnet für C17H18N4 + 0,25 H2O (MW 282,86): C, 72,19; H, 6,41; N, 19,81. Gefunden: C, 71,99; H, 6,46; N, 19,90.
  • Beispiel A-160
  • Figure 00770004
    N-Methyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 226°C. Anal. berechnet für C16H16N4 + 0,125 H2O (MW 266,58): C, 72,09; H, 6,05; N, 21,02. Gefunden: C, 72,12; H, 6,12; N, 20,83.
  • Beispiel A-161
  • Figure 00780001
    N-Ethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 227°C. Anal. berechnet für C17H18N4 + 0,125 H2O (MW 280,61): C, 72,77; H, 6,47; N, 19,97. Gefunden: C, 72,63; H, 6,40; N, 19,73.
  • Beispiel A-162
  • Figure 00780002
    N,N-Diethyl-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 234°C. Anal. berechnet für C19H22N4 (MW 306,41): C, 74,48; H, 7,24; N, 18,29. Gefunden: C, 74,12; H, 7,18; N, 18,13.
  • Beispiel A-163
  • Figure 00780003
    5-(4-Chlorphenyl)-N,N-diethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • F.p. 260-261°C. Anal. berechnet für C18H19ClN4 (MW 326,83): C, 66,15; H, 5,86; N, 17,14. Gefunden: C, 66,03; H, 5,72; N, 17,23.
  • Beispiel A-164
  • Figure 00790001
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]morpholin
  • DSC 279°C. Anal. berechnet für C18H17ClN4O + 0,25 H2O (MW 345,32): C, 62,61; H, 4,96; N, 16,23. Gefunden: C, 62,52; H, 4,77; N, 16,52.
  • Beispiel A-165
  • Figure 00790002
    5-(4-Chlorphenyl)-N-propyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • DSC 244°C. Anal. berechnet für C17H17ClN4 + 0,125 H2O (MW 315,06): C, 64,81; H, 5,44; N, 17,78. Gefunden: C, 64,94; H, 5,43; N, 17,78.
  • Beispiel A-166
  • Figure 00790003
    Isoliert als 5-(4-Chlorphenyl)-N-(phenylmethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin, Hydrat (2:1)
  • DSC 237°C. Anal. berechnet für C21H17ClN4 + 0,5 H2O (MW 369,86): C, 68,20; H, 4,63; N, 15,15. Gefunden: C, 68,09; H, 4,55; N, 15,15.
  • Beispiel A-167
  • Figure 00800001
    Isoliert als 5-(4-Chlorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin, Monohydrat
  • DSC 223°C. Anal. berechnet für C17H17ClN4O + H2O (MW 364,82): C, 58,87; H, 4,94; N, 16,15. Gefunden: C, 58,59; H, 4,79; N, 16,02.
  • Beispiel A-168
  • Figure 00800002
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • DSC 251°C. Anal. berechnet für C23H26ClN5O (MW 439,95): C, 62,79; H, 5,96; N, 15,92. Gefunden: C, 62,44; H, 5,82; N, 15,82.
  • Beispiel A-169
  • Figure 00800003
    Isoliert als 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochlorid
  • DSC 99°C. Anal. berechnet für C18H18ClN4 + 3 HCl (MW 449,21): C, 48,13; H, 4,71; N, 15,59. Gefunden: C, 47,76; H, 5,07; N, 15,51.
  • Beispiel A-170
  • Figure 00810001
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p. 247-249°C. Anal. berechnet für C19H20ClN5 + 0,75 H2O (MW 367,33): C, 62,12; H, 5,49; N, 19,06. Gefunden: C, 62,45; H, 5,86; N, 19,32.
  • Beispiel A-171
  • Figure 00810002
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • F.p. 243-244°C. Anal. berechnet für C23H26FN5O2 + 0,5 CH3CH2CO2CH2CH3 (MW 467,55): C, 64,22, H, 6,47, N, 14,98. Gefunden: C, 63,90, H, 6,61, N, 14,88.
  • Beispiel A-172
  • Figure 00810003
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochlorid
  • F.p. 204-206°C. Anal. berechnet für C18H18Fn5 + 3 HCl + 0,5 H2O (MW 441,77): C, 48,94, H, 4,79, N, 15,85. Gefunden: C, 48,66, H, 4,88, N, 15,50.
  • 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin: F.p. 264-265°C. Anal. berechnet für C18H18ClN5 + 0,125 H2O (MW 342,08): C, 63,20, H, 5,30, N, 20,47. Gefunden: C, 63,04, H, 5,36, N, 20,33.
  • Weitere Beispiele, die gemäß der in Schema II beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt wurden, schließen weiter die in Tabelle 2 offenbarten Verbindungen ein.
  • Figure 00830001
  • Beispiel A-173
  • Figure 00840001
    N-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-[2-(phenylmethyl)amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-174
  • Figure 00840002
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(phenylmethyl)piperazin
  • Beispiel A-175
  • Figure 00840003
    Isoliert als 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin, Dihydrochlorid
  • Beispiel A-176
  • Figure 00850001
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]-carbamat
  • Beispiel A-177
  • Figure 00850002
    Isoliert als N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin, Trihydrochloridmonohydrat
  • Beispiel A-178
  • Figure 00850003
    1,1-Dimethylethyl-[2-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]ethyl]carbamat
  • Beispiel A-179
  • Figure 00860001
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-chlorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • Beispiel A-180
  • Figure 00860002
    1,1-Dimethylethyl-4-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • Beispiel A-181
  • Figure 00860003
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]carbamat
  • Beispiel A-182
  • Figure 00870001
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-ethylpiperazin
  • Beispiel A-183
  • Figure 00870002
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-ethandiamin
  • Die Verbindungen aus den Beispielen A-184 bis A-189 wurden gemäß der oben beschriebenen (insbesondere Schemata I und IV) und durch die vorher offenbarten Beispiele erläuterten Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-184
  • Figure 00870003
    4-[3-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C15H11F2N3: C, 66,42; H, 4,09; N, 15,49. Gefunden: C, 66,20; H, 3,94; N, 15,16; F.p. 236,67°C.
  • Beispiel A-185
  • Figure 00870004
    4-[3-(3-Ethylphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C17H17N3: C, 77,54; H, 6,51; N, 15,96. Gefunden: C, 77,16; H, 6,27; N, 15,69; F.p. (DSC) 189,25°C.
  • Beispiel A-186
  • Figure 00880001
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C16H14ClN3·0,1 mol H2O: C, 67,15; H, 4,91; N, 14,33. Gefunden: C, 66,95; H, 5,00; N, 14,36; DSC: 176,18°C.
  • Beispiel A-187
  • Figure 00880002
    4-[3-Ethyl-5-(3-ethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C18H19N3·0,1 mol H2O: C, 77,44; H, 6,93; N, 15,05. Gefunden: C, 77,39; H, 6,94; N, 14,93; F.p. (DSC): 192,66°C.
  • Beispiel A-188
  • Figure 00880003
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C17H16ClN2·0,4M EtOAc: C, 67,08; H, 5,81; N, 12,62. Gefunden: C, 67,40; H, 6,15; N, 12,34.
  • Beispiel A-189
  • Figure 00880004
    4-[3-Cyclopropyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C17H14FN3: C, 73,1; H, 5,05; N, 15,04. Gefunden: C, 73,23; H, 4,89; N, 14,63. F.p.: 239-240°C.
  • Die Verbindung aus dem Beispiel A-190 wurde gemäß der oben beschriebenen (insbesondere Schema III) und durch die vorher offenbarten Beispiele erläuterten Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-190
  • Figure 00890001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Diese Verbindung wurde durch dasselbe Verfahren, das für Beispiel A-22 beschrieben wurde, hergestellt, wobei 3-(4'-Pyridylacetyl)toluol durch 1-Fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzol (das wie in Beispiel A-19 beschrieben hergestellt wurde) ersetzt wurde.
  • Anal. berechnet für C15H9F4N3: C, 58,64; H, 2,95; N, 13,68. Gefunden: C, 58,57; H, 3,07; N, 13,31. F.p. (DSC): 281,94°C.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen A-191 bis A-198 wurden gemäß der oben beschriebenen (insbesondere in Schema V) und durch die vorher offenbarten Beispiele erläuterten Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-191
  • Figure 00890002
    4-[5-Cyclopropyl-3-(4-(fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanonmethvlhydrazon
  • Figure 00890003
    1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanonmethylhydrazon
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridinylmethan (8,60 g, 0,04 mol) und Methylhydrazin (2,14 g, 0,044 mol) in 50 ml Ethanol wird mit zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt aus Diethylether und Hexan umkristallisiert, wodurch 7,5 g eines gelben Feststoffs (77% Ausbeute), nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanonmethylhydrazon, erhalten wurden.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(Cyclopropyl-3-(4-(fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (5,5 ml, 1,0 M in THF) wurde bei 0°C mit einer Lösung der in Stufe 1 (0,67 g, 0,0028 mol) hergestellten Verbindung in 10 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Methylcyclopropancarboxylat (0,34 g, 0,0034 mol) in 5 ml trockenem THF zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan/Aceton, 10:9:1) gereinigt, wodurch 0,45 g des Produkts, nämlich 4-[5-(Cyclopropyl-3-(4-(fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin, als leicht gelber Feststoff (55% Ausbeute, erhalten wurden: F.p.: 129-130°C; 1H-NMR (CDCL3): δ 8,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), Anal. berechnet für C18Hi6FN3: C, 73,70; H, 5,50; N, 14,32. Gefunden: C, 73,63; H, 5,57; N, 14,08.
  • Beispiel A-192
  • Figure 00900001
    5-Cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Stufe 1: Herstellung, von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-(2-hdyroxyethyl)hydrazon
  • Figure 00910001
    1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-(2-hydroxyethyl)hydrazon
  • In einen Kolben mit Hydroxyethylhydrazin (3,4 g, 0,04 mol) bei 80°C wurde 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridinylmethan (8,6 g, 0,04 mol) portionsweise gegeben. Das gelbe Öl wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit heißem Ethylacetat aufgelöst und anschließend mit Hexan verrührt, wodurch 8,9 g des Produkts 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-(2-hydroxyethyl)hydrazon in Form gelber Kristalle erhalten wurden (81%), F.p.: 122-123°C.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethysilyl]oxy]ethyl]hydrazon
  • Figure 00910002
    1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]hydrazon
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-(2-hydroxyethyl)hydrazon, das in Stufe 1 (2,73 g, 0,01 mol) hergestellt worden war, und (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilylchlorid (1,5 g, 0,01 mol) in 25 ml DMF wurde portionsweise Imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, anschließend mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, wodurch 3,8 g des Rohprodukts 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethanon-[2-[[(1,1-dimethylsilyl]oxy]ethyl]hydrazon als gelbes Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-Cyclopropyl-1-[2-[[(11-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
  • Figure 00910003
    5-Cyclopropyl-1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (4,2 ml, 1,0 M in THF) bei 0°C wurde mit einer Lösung der in Stufe 2 hergestellten Verbindung (0,28 g, 0,002 mol) in 10 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wird eine Lösung von Methylcyclopropancarboxylat (0,27 g, 0,0026 mol) in 5 ml trockenem THF zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und anschließend 3 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 3:7) gereinigt, wodurch 0,30 g des Produkts, 5-Cyclopropyl-1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol, als leicht gelbes Öl (35% Ausbeute) erhalten wurden, 1H-NMR (CDCl3): δ 8,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (d, J=5,6Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,47 (t, J=4,8Hz, 2H), 4,14 (t, J=4,8Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,41 (m, 2H); Anal. berechnet für C25H32FN3OSi: C, 68,61; H, 7,37; N, 9,60. Gefunden: C, 68,39; H, 7,81; N, 9,23.
  • Stufe 4: Herstellung von 5-Cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Zu einer Lösung der in Stufe 3 hergestellten Verbindung (0,27 g, 0,00062 mol) in 5 ml THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,9 ml einer 1,0 M THF-Lösung) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 9:1) gereinigt, wodurch 0,16 g des Produkts 5-Cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyridinyl)-1H-pyrazol-2-ethanol als blassgelber Feststoff erhalten wurden, F.p.: 155-157°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,53 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (d, J=5,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,42 (t, J=4,8Hz, 2H), 4,14 (t, J=4,8Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). Anal. berechnet für C19H18FN3O: C, 70,57; H, 5,61; N, 12,99. Gefunden: C, 70,46; H, 5,87; N, 12,84.
  • Beispiel A-193
  • Figure 00920001
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methoxy-4-pyridinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (7,4 ml, 1,0 M in THF) bei 0°C wurde mit einer Lösung der in Stufe 2 hergestellten Verbindung von Beispiel A-192 (1,25 g, 0,0034 mol) in 15 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei dieser Tempe ratur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Methyl-4-(2-methoxy)pyridincarboxylat (0,0,59 g, 0,0035 mol) in 5 ml trockenem THF zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte anschließend 3 Stunden. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan, 1:1), wodurch 0,28 g des Produkts 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methoxy-4-pyridinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol als gelber Feststoff erhalten wurden, F.p.: 168-169°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,42 (m, 2H), 8,20 (dd, 7=0,7, 5,2Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (dd, J=1,4, 5,2Hz, 1H), 6,66 (t, J=0,7Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,95 (s, 3H); Anal. berechnet für C22H19FN4O2: C, 67,86; H, 4,91; N, 14,35. Gefunden: C, 67,46; H, 5,08; N, 14,03.
  • Figure 00930001
    4-[1-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-[4-fluorphenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2-methoxypyridin
  • Eine zweite Verbindung, 4-[1-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-(4-fluorphenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2-methoxypyridin, wurde auch aus dem vorgenannten Reaktionsgemisch als gelbes Öl durch Chromatographie isoliert. 1H-HMR (CDCl3): δ 8,45 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
  • Beispiel A-194
  • Figure 00930002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon
  • Eine Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methoxy-4-pyridinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol (0,28 g, 0,0006 mol) in 5 ml Essigsäure wurde mit 3 ml 48%iger Bromwass erstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Gemisch wurde anschließend mit Wasser behandelt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 5:94:1) gereinigt, wodurch 0,07 g des Produkts, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon, als gelber Feststoff (32% Ausbeute) erhalten wurden, F.p. 250-251°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,74 (s, 1H), 8,45 (d, 7=5,0Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J=5,0Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,05 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H); Anal. berechnet für C21H17FN4O2·0,2 H2O: C, 66,06; H, 4,65; N, 14,67. Gefunden: C, 66,31; H, 4,49; N, 14,27.
  • Beispiel A-195
  • Figure 00940001
    1-Acetyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon
  • 1-Acetyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon wurde als Nebenprodukt der Reaktion von Beispiel A-194 in Form eines gelben Feststoffs (38% Ausbeute) erhalten, F.p.: 220-221°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,50 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,02 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 6,08 (dd, J=1,4, 5,2Hz, 1H), 4,52 (t, J=6,OHz, 2H), 4,43 (t, 7=6,OHz, 2H), 2,04 (s, 3H); Anal. berechnet für C23H19FN4O3·0,3 H2O: C, 65,46; H, 4,63; N, 13,28. Gefunden: C, 65,06; H, 4,64; N, 12,99.
  • Beispiel A-196
  • Figure 00940002
    Ethyl-2-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarboxylat
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (17,0 ml, 1,0 M in THF) bei 0°C wurde mit einer Lösung der in Stufe 1 von Beispiel A-192 hergestellten Verbindung (1,37 g, 0,005 mol) in 20 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Diethyl-1,2-cyclopropandicarboxylat (1,12 g, 0,006 mol) in 10 ml trockenem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 2 Stunden lang. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan, 8:2), wodurch 0,18 g des Produkts, Ethyl-2-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarboxylat, als leicht gelbes Öl erhalten wurden (35% Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,55 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,16 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,0Hz, 3H), (m, 2H), 0,90 (m, 2H); Anal. berechnet für C22H22FN3O3·0,25 H2O: C, 66,07; H, 5,67; N, 10,51. Gefunden: C, 65,89; H, 5,80; N, 9,95.
  • Beispiel A-197
  • Figure 00950001
    2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarbonsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-2-[3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarboxylat, das gemäß Beispiel A-196 hergestellt worden war, (0,21 g, 0,00045 mol) in 10 ml Methanol wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (0,09 g, 0,0022 mol) in 2 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 10 ml 1N HCl aufgelöst und 30 Minuten lang gerührt. Der pH wurde anschließend auf 5-6 durch Zugabe von 1N Natriumhydroxidlösung eingestellt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt durch Umkristallisation aus Ethanol und Ether gereinigt, wodurch 0,1 g des Produkts, 2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopropancarbonsäure, als weißer Feststoff (60% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 253-255°C; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,46 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,39 (t, J=5,0Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 0,97 (m, 2H); Anal. berechnet für C20H18FN3O3: C, 65,39; H, 4,94; N, 11,44. Gefunden: C, 64,92; H, 4,77; N, 11,20.
  • Beispiel A-198
  • Figure 00960001
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Stufe 1: Herstellung von Methyl-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-pyrrol-3-carboxylat
  • Figure 00960002
    Methyl-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrol-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (1,0 g, 0,025 mol) in 50 ml DMF wurde portionsweise bei Raumtemperatur mit Methyl-4-imidazolcarboxylat (2,95 g, 0,023 mol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde SEM-Cl (4,17 g, 0,025 mol) tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und durch Zugabe von Wasser gequentscht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 8:2) gereinigt, wodurch 4,0 g des Hauptregioisomeren als klares Öl erhalten wurden.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[1-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyll-3-(4-fluorphenyl-5-[1-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl-1H-imidizol-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Figure 00960003
    4-[1-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-(4-fluorphenyl-5-[1-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl)-1H-imidizol-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (4,5 ml, 1,0 M in THF) bei 0°C unter Ar wurde mit einer Lösung der in Stufe 2 von Beispiel A-192 hergestellten Verbindung (0,8 g, 0,002 mol) in 10 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung der in Stufe 1 des vorliegenden Beispiels hergestellten Verbindung (0,54 g, 0,0021 mol) in 5 ml trockenem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexanl, 8:2) gereinigt, wodurch 0,98 g des Produkts als leicht gelbes Öl erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen verfestigte (91% Ausbeute), F.p. 79-80°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,48 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,68 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,38 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 7=1,3Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,12 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,84 (t, J=8,0Hz, 2H), 0,92 (t, 7=8,0Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,021 (s, 18H); Anal. berechnet für C31H44FN5O2Si2: C, 62,70; H, 7,47; N, 11,79. Gefunden: C, 62,98; H, 7,74; N, 11,88.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Eine Lösung der in Stufe 2 des vorliegenden Beispiels hergestellten Verbindung (0,54 g, 0,001 mol) in 10 ml THF wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF) versetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das rohe Produkt auf Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid/Methanol, 95:5) um 0,22 g des Produkts, 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol, als weißen Feststoff (63% Ausbeute) zu erhalten, F.p. 227-228°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,45 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 4H)7,09 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,81 (m, 2H); Anal. berechnet für C19H16FN5O: C, 65,32; H, 4,62; N, 20,05. Gefunden: C, 64,98; H, 4,55; N, 19,79.
  • Die Verbindung von Beispiel A-199 wurde gemäß der oben beschriebenen (insbesondere in Schema VI) Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-199
  • Figure 00970001
    4-[3-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C15H12N3Cl (269,74): C, 66,79; H, 4,48; N, 15,58. Gefunden: C, 66,57; H, 4,15; N, 15,54. F.p. (DSC): 198,17°C.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen A-200 bis A-202 wurden gemäß der oben beschriebenen (insbesondere in Schema VII) Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-200
  • Figure 00980001
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin, das wie in Beispiel A-4 beschrieben hergestellt worden war (5,83 g, 24,0909 mmol) und Kaliumpermanganat (7,6916 g, 48,1818 mmol) in Wasser (7,5 ml) und tert.-Butanol (10 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht (oder so lange, bis das Kaliumpermanganat verbraucht war). Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Wasser verdünnt (150 ml). Mangandioxid wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit 1N HCl angesäuert um den pH auf 6 zu erhöhen. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde um 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure (als Monohydratsalz isoliert) zu erhalten (2,9777 g, 43,7%). Anal. berechnet für C15H10N3FO2·H2O (283 + 18): C, 59,80; H, 4,01; N, 13,95. Gefunden: C, 59,48; H, 3,26; N, 13,65. MS (MH+): 284 (Basispeak).
  • Beispiel A-201
  • Figure 00980002
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-methanol
  • Eine Suspension des gemäß Beispiel A-200 hergestellten 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrats (0,526 g, 2,0 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde am Rückfluss unter Stickstoff mit einer Lösung von 1N Lithiumaluminiumhydrid in THF (4,0 ml, 4,0 mmol) tropfenweise über 15 Minuten versetzt. Es bildete sich ein Nieder schlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gekocht. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde anschließend zersetzt, indem vorsichtig eine Lösung von 4N Kaliumhydroxid in Wasser (0,5 ml) zugegeben wurde. Bei der Hydrolyse fiel ein weißes Salz aus. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die heiße Lösung wurde durch Absaugen über einen Büchner-Trichter filtriert, und das verbleibende Produkt wurde aus dem Niederschlag durch Refluxieren mit THF (15 ml) über 1 Stunde extrahiert, woran sich wiederum eine Absaugfiltration anschloss. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, wodurch ein Rohprodukt (0,45 g) erhalten wurde. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol ergab 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-methanol (0,2808 g, 56,5%). DSC: 260,26°C; Anal. berechnet für C15H12N3FO (269): C, 66,91; H, 4,49; N, 15,60. Gefunden: C, 66,07; H, 4,63; N, 15,20. MS (MH+): 270 (Basispeak).
  • Beispiel A-202
  • Figure 00990001
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]piperazin
  • Stufe 1: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)- 1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat
  • Figure 00990002
  • Eine Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrat, die gemäß Beispiel A-200 hergestellt worden war (0,9905 g, 3,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,4824 g, 3,57 mmol) in DMF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, Hydrochlorid (0,6984 g, 3,57 mmol, Aldrich Chemical Co.) versetzt. Die Lösung wurde bei 0°C 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt und anschließend wurde 1-Butoxycarbonylpiperazin (0,6585 g, 3,5 mmol) und anschließend N-Methylmorpholin (0,40 ml, 3,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht von 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Nach 19 Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt um ein Rohprodukt (1,7595 g) zu erhalten. 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat (1,2372 g, 78,4%) wurde durch Chromatographie erhalten. Anal. berechnet für C24H26N5O3F (451): C, 63,85; H, 5,80; N, 15,51. Gefunden: C, 63,75; H, 5,71; N, 15,16. MS (MH+): 452 (Basispeak).
  • Stufe 2: Herstellung von 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-carbonyl]piperazin, Bis(trifluoracetat), Monohydrat
  • Eine Lösung der in Stufe 1 hergestellten Verbindung (0,1804 g, 0,4 mmol) in Methylenchlorid (1,0 ml) und TFA (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und TFA durch Methylenchlorid und Methanol verdrängt. Der resultierende farblose, Öl-artige Rückstand wurde im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]piperazin (als Bis(trifluoracetat), Monohydratsalz isoliert) (0,2400 g, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde Anal. berechnet für C19H18N5OF.2CF3COOH.H2O (351 + 228 + 18): C, 46,24; H, 3,71; N, 11,72. Gefunden: C, 45,87; H, 3,43; N, 11,45. MS (MH+): 352 (Basispeak).
  • Die Verbindungen aus den Beispielen A-203 bis A-206 wurden gemäß der oben beschriebenen (insbesondere in Schema VIII) Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-203
  • Figure 01000001
    4-(1,5-Dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin
  • Figure 01000002
    4-(1,3-Dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin
  • Eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid (41 mg, 0,00172 mol) (das vorher mit Hexan gewaschen worden war) in Mineralöl (69 mg) wurde mit 5 ml Dioxan zu einer gerührten Lösung von 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin (200 mg, 0,00086 mol) (hergestellt wie in Beispiel A-2 beschrieben) in 50 ml Dioxan gegeben. Nach 3 Stunden wurde eine Lösung von CH3I (122 mg, 0,00086 mol) in 10 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde bis zum Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert. Die Produkte wurden zwischen Wasser (15 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zum Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert. Die Produkte wurden gereinigt und durch radiale Chromatographie getrennt. NMR-(NOE-Experimente) zeigte, dass die erste Komponente aus der Säule (das Nebenprodukt) das 4-(1,3-Dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin und dass das zweite Material aus der Säule 4-(1,5-Dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin war.
  • Hauptisomer (4-(1,5-Dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin): F.p. 94-99°C. Anal. berechnet für C16H15N3·0,1MH2O: C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85. Gefunden: C 76,59; H, 5,70; N, 16,62.
  • Beispiel A-204
  • Figure 01010001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Figure 01010002
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (die Verbindung von Beispiel A-32)
  • 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin und 4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurden durch das für Beispiel A-203 beschriebene Verfahren hergestellt, indem 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin durch 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (das wie in Beispiel A-7 beschrieben hergestellt worden war) ersetzt wurde.
  • Hauptisomer (4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin). Anal. berechnet für C16H14N3Cl (283,76): C, 67,72; H, 4,97; N, 14,81. Gefunden: C, 67,45; H, 4,71; N, 14,63. F.p. (DSC): 190,67°C
  • Nebenisomer (4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin): F.p.: 82-88°C. Anal. berechnet für C16H14N3Cl: C, 67,72; H, 4,97; N, 14,81. Gefunden: C, 67,56; H, 4,96; N, 14,73.
  • Beispiel A-205
  • Figure 01020001
    4-[5-Ethyl-1-methyl-3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Figure 01020002
    4-[3-Ethyl-1-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 4-[5-Ethyl-1-methyl-3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin und 4-[3-Ethyl-1-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurden durch das für Beispiel A-203 beschriebene Verfahren hergestellt, indem 4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin durch 4-(3-(4-Methylphenyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin (das wie in Beispiel A-45 beschrieben hergestellt worden war) ersetzt wurde.
  • Hauptisomer (4-[5-Ethyl-1-methyl-3-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin): Anal. berechnet für C18H19NO3·0,45MH2O: C, 75,73; H, 7,03; N, 14,77. Gefunden: C, 76,03; H, 6,87; N, 14,28.
  • Nebenisomer (4-[3-Ethyl-1-methyl-5-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin): Anal. berechnet für C18H19NO3·0,30MH2O: C, 76,46; H, 6,99; N, 14,86. Gefunden: C, 76,58; H, 6,98; N, 14,63.
  • Beispiel A-206
  • Figure 01020003
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C17H16N3Cl (297,79): C, 68,57; H, 5,42; N, 14,11. Gefunden: C, 68,33; H, 5,27; N, 14,08; F.p. (DSC): 164,36°C.
  • Beispiel A-207
  • Figure 01030001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Anal. berechnet für C17H16N3Cl (297,79): C, 68,57; H, 5,42; N, 14,11. Gefunden: C, 68,25; H, 5,36; N, 13,74; F.p. (DSC): 153,46°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele A-208 und A-209 wurden gemäß der oben beschriebenen Chemie (insbesondere Schema IX) hergestellt:
  • Beispiel A-208
  • Figure 01030002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan
  • Ein Gemisch aus 4-Picolin (32,6 g, 0,35 mol) und Ethyl-4-fluorbenzoat (50,45 g, 0,3 mol), das bei 20°C gehalten worden war, wurde mit Lithiumbis(trimethylsilylamid) (600 ml (1M)) in einem stetigen, aber raschen Guss versetzt, so dass Raumtemperatur beibehalten wurde. Die ursprünglich gelbe Lösung verwandelte sich in eine Suspension, die anschließend noch 2 Stunden gerührt wurde. Toluol (250 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter HCl bei 0°C gequentscht um den pH auf etwa 7 abzusenken. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Toluol(100 ml) reextrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert und lieferte einen gelben Feststoff, der nach Verreiben mit Hexan (200 ml) das reine Desoxybenzoin, 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan, in 90%iger Ausbeute (58 g) ergab. Das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Stufe 2:
  • Eine Suspension des in Stufe 1 hergestellten Desoxybenzoins (30 g, 0,14 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Dimethylformamiddimethylacetal (50 ml) versetzt und das Gemisch 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend bis zur Trocke ne konzentriert, und die erhaltene feste Paste wurde mit Hexan (150 ml) verrührt um einen gelben Feststoff zu erhalten, der von genügender Reinheit war (dies wurde durch NMR bestimmt) und für die nächste Stufe ohne zusätzliche Reinigung eingesetzt wurde. Ausbeute: 33,9 g (90%). Das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Stufe 3:
  • Das in Stufe 2 hergestellte Vinylamin (33,9 g, 0,1255 mol) wurde in 125 ml Ethanol aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Hydrazinhydrat (8,0 g wasserfrei oder 16,0 g des Hydrats, 0,25 mol) wurden anschließend auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt und auf Umgebungstemperatur über eine Gesamtreaktionszeit von 3 Stunden aufwärmen gelassen. Das Gemisch wurde konzentriert und in 200 ml Chloroform aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser (100 ml) wurde die organische Schicht mit 150 ml 10% HCl extrahiert. Die Wasserphase wurde anschließend mit 0,5 g Aktvikohle bei 70°C 10 Minuten lang behandelt, über Celite abfiltriert und vorsichtig unter heftigem Rühren auf einen pH von 7-8 neutralisiert und abgekühlt (20%ige Natriumhydroxidlösung wurde verwendet). Der feine mattweiße Niederschlag wurde filtriert und getrocknet um 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin zu erhalten. Ausbeute: 27,3 g (91 %). Massenspektrum: m/z = 240. 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C14H10FN3: C, 70,28; H, 4,21; N, 17,56. Gefunden: C, 70,11; H, 4,33; N, 17,61.
  • Beispiel A-209
  • Figure 01040001
    4-[3-(2-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Die Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel A-208 beschrieben, hergestellt, unter Verwendung der entsprechenden Startreagentien.
  • Anal. berechnet für C14H10ClN3: C, 65,76; H, 3,94; N, 16,43. Gefunden: C, 65,22; H, 3,91; N, 16,50. F.p. (DSC): 208,46°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele A-210 und A-211 wurden gemäß der oben beschriebenen Chemie (insbesondere Schema X) hergestellt:
  • Beispiel A-210
  • Figure 01040002
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Das in Stufe 1 hergestellte Desoxybenzoin von Beispiel A-208, 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan (12,7 g, 0,059 mol), wurde mit 90% Hydroxyethylhydrazin (5,3 g, 0,062 mol) in 30 ml Ethanol, enthaltend 0,5 ml Essigsäure, in einem 500 ml-Erlenmeyer-Kolben gemischt. Nach schwachem Sieden (1 Stunde) wurde eine kleine Probe unter hohem Vakuum evakuiert und durch 1H-NMR untersucht um den vollständigen Ablauf der Hydrazonbildung zu bestätigen. Bei Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich die Reaktionsmasse zu einem gelben Kuchen. DMF Dimethylacetal (36 ml, 0,27 mol) wurde anschließend zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang auf 80°C erhitzt, wobei sich sämtliche Feststoffe auflösten und eine klare, gelbe, viskose Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend sofort langsam auf 25°C abkühlen gelassen, und Wasser (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei eine trübe, gelbe, ölige Suspension erhalten wurde. Die Lösung wurde nun auf etwa 50-60°C aufgewärmt, wonach die Lösung klar-gelb wurde. Das langsame Abkühlen auf Umgebungstemperatur unter Rühren (ein Impfkristall, sofern verfügbar, beschleunigt den Prozess) führt zu einer umfangreichen Kristallbildung. Absaugfiltration und anschließendes Waschen mit 10% Ethanol-Wasser (50 ml) und anschließendem Trocknen lieferte das 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol als einen leicht gelben, kristallinen Feststoff Das Wiedererhitzen des Filtrats, bis wie zuvor eine klare Lösung erhalten wird, und anschließendes Abkühlen lieferte weiteres Produkt. Das dritte und vierte aus der Mutterlauge gewonnene Produkt beim Stehenlassen über Nacht lieferte das restliche 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol. Gesamtausbeute: {12,3 + 3,3 + 0,4 + 0,4} = 16,4 g (97,6%). Massenspektrum, m/z = 284. Das 1H-HMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C16H14FN3O + H2O: C, 63,78; H, 5,35; N, 13,95. Gefunden: C, 63,55; H, 5,07; N, 13,69.
  • Beispiel A-211
  • Figure 01050001
    3-(4-Fuorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Die Verbindung wurde auf gleiche Weise, wie für Beispiel 210 beschrieben, hergestellt, ausgenommen, dass 4-Picolin, das zur Herstellung von Desoxybenzoin verwendet wurde, durch 4-Methylpyrimidin ersetzt wurde.
  • Die Verbindung von Beispiel A-212 wurde gemäß der Chemie von Schema XI hergestellt:
  • Beispiel A-212
  • Figure 01060001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Das in Stufe 2 von Beispiel A-208 hergestellte Vinylamin (5,0 g, 0,0185 mol) wurde in Ethanol (75 ml) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Methylhydrazin (1,7 g, 0,037 mol) in Ethanol (75 ml) wurde auf einmal zugesetzt, während die Temperatur auf 0-10°C gehalten wurde. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert, wodurch das Regioisomerengemisch als Rohprodukt in Form eines leicht bräunlichen Feststoffs (80:20 gemäß NMR zugunsten der Titelverbindung) erhalten wurde. Das als Rohprodukt erhaltene Isomerengemisch wurde in 10% HCl (100 ml) aufgenommen und mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen und die Wasserphase mit Aktivkohle behandelt (0,5 g). Nach Abfiltration über Celite wurde die Lösung mit Natriumhydroxid (20%) bis zu einem pH von 8 unter gutem Rühren und Abkühlen neutralisiert. Der cremefarbene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff (5 g) wurde in heißem, 10%igem Heptan/Toluol(70 ml) aufgelöst und langsam abkühlen gelassen, und zwar erst auf Raumtemperatur und anschließend auf 15°C. Das Ankratzen der Kolbenseitenwände initiiert den Kristallisationsprozess. Nach 2-stündigem Stehenlassen wurden die entstandenen Feststoffe abfiltriert, mit kaltem, 50%igem Toluol/Heptan (25 ml) und anschließend mit Hexan (25 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde. 1H-NMR bestätigte die Struktur (einschließlich der Regiochemie unter Verwendung von NOE-Experimenten). Ausbeute: 2,1 g (45%). Massenspektrum, m/z = 254 (Basispeak). Anal. berechnet für C15H12FN3 + 0,2 H2O: C, 70,15; H, 4,86; N, 16,4. Gefunden: C, 70,18; H, 4,6; N, 16,47.
  • Die Verbindung aus Beispiel A-213 wurde gemäß der Chemie von Schema XII hergestellt:
  • Beispiel A-213
  • Figure 01070001
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-butanol
  • Ein inniges Gemisch aus 2-Fluorpyridinylpyrazol (0,2 g), (hergestellt nach demselben Verfahren, wie für Beispiel A-210 beschrieben, mit der Ausnahme, dass das zur Herstellung des Desoxybenzoins verwendete 4-Picolin durch 2-Fluor-4-methylpyridin ersetzt wurde) und (R, S)-2-Amino-1-butanol (4facher molarer Überschuss) wurde in einer verschlossenen Ampulle 1,5 Stunden auf 210-220°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 100°C wurde die Ampulle vorsichtig geöffnet und 5 ml Toluol und 5 ml Wasser wurden zugesetzt und 1 Stunde gut gerührt. Der erhaltene Feststoff, 2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-butanol, wurde abgesaugt und mit zusätzlichen 5 ml Wasser und anschließend Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 190 mg (71 %). Massenspektrum, m/z = 343. Das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Die Verbindung von Beispiel A-214 wurde gemäß der Chemie von Schema XIII hergestellt:
  • Beispiel A-214
  • Figure 01070002
    4-[5-Brom-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Eine Lösung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (2,7 g, 10,67 mmol) (hergestellt gemäß Beispiel A-212) in Essigsäure (30 ml) und DMF (13 ml) wurde mit Brom (19,5 g, 122,0 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Eine Dünnschichtchromatographie zeigte an, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Ge misch wurde langsam mit K2CO3 (25 g) gequentscht. Als der pH etwa 5 betrug, bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde mit Wasser (50 ml × 5) gewaschen, wodurch 4-[5-Brom-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (1,24 g, 35%) erhalten wurde: F.p. 174,38°C; Massenspektrum, m/z = 332, 334; das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C15H11N3FBr·0,2 H2O: C, 53,66; H, 3,42; N, 12,51. Gefunden: C, 53,58; H, 3,12; N, 12,43.
  • Die Verbindung aus Beispiel A-215 wurde gemäß der Chemie von Schema XIV hergestellt:
  • Beispiel A-215
  • Figure 01080001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitril
  • Stufe 1:
  • Eine Lösung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (4,3 g, 17,97 mmol) (hergestellt gemäß Beispiel A-208) in Methanol (100 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (5,44 g mit 57% Reinheit, 17,97 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert. K2CO3 (10%, 100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, dieser wurde abfiltriert und mit Wasser (30 ml × 3) gewaschen um das entsprechende N-Oxid (3,764 g, 81,66%) zu erhalten.
  • Stufe 2:
  • Einer Suspension des in Stufe 1 hergestellten N-Oxids (0,40 g, 1,567 mmol) in DMF (5 ml) wurde Trimethylsilylcyanid (0,3 ml, 2,25 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 25°C gerührt. Dimethylcarbamylchlorid (0,8 ml, 8,69 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C 2 Stunden lang gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, dass die Ausgangsmaterialien nicht mehr vorhanden waren. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat:Wasser (100 ml:20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit K2CO3 (10%, 20 ml), Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitril (0,23 g, 56% Ausbeute) erhalten wurde: F.p. 209,22°C; Massenspektrum (chemische Ionisierung): m/z = 265; das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C15H9N4F· 0,2 H2O: C, 67,26; H, 3,54; N, 20,92. Gefunden: C, 67,44; H, 3,40; N, 20,69.
  • Die Verbindung von Beispiel A-216 wurde gemäß der Chemie von Schema XV hergestellt:
  • Beispiel A-216
  • Figure 01090001
    4-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl]morpholin
  • Stufe 1:
  • 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol (hergestellt gemäß Beispiel A-210) (10,0 g, 0,0353 mol) wurde in Pyridin (100 ml) suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (4,4 g, 0,0388 mol) wurde langsam zugegeben, während die Temperatur auf 0°C gehalten wurde. Nach Rühren über Nacht bei 10°C wurden Eiswasser (100 ml) und Methylenchlorid (150 ml) zugegeben und die zwei Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet und bis zu einer Paste aufkonzentriert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurde ein leicht bräunlicher Kuchen erhalten, der mit Ether (75 ml) verrieben, abfiltriert und getrocknet wurde, so dass ein cremefarbener Feststoff in 79%iger Ausbeute (10,1 g) erhalten wurde. Das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Die Verbindung wurde so für Stufe 2 verwendet.
  • Stufe 2:
  • Das in Stufe 1 hergestellte Mesylat (5,0 g, 0,0138 mol) wurde in einem achtfachen Überschuss von Morpholin (9,6 g, 0,11 mol) in Methanol (50 ml) aufgelöst und 3-4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem eine NMR-Probe den vollständigen Umsatz anzeigte, wurde das Gemisch aufkonzentriert und in Methylenchlorid (150 ml) aufgenommen und mit Wasser (100 ml) und anschließend mit 75 ml 5% HCl gewaschen. Die Wasserphase wurde bis pH 8 neutralisiert und mit Methylenchlord (100 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen und Konzentrieren wurde ein leicht gelber, pastöser Feststoff erhalten, der mit 25 ml Ether verrieben wurde um einen Feststoff zu liefern. Die Umkristallisation aus Toluol/Hexan ergab das 4-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl]morpholin als Feststoff Ausbeute: 4,5 g (86%). Massenspektrum, m/z = 353. Das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C20H21FN4O: C, 68,16; H, 6,01; N, 15,90. Gefunden: C, 68,20; H, 6,21; N, 15,80.
  • Die Verbindung von Beispiel A-217 wurde gemäß der Chemie von Schema XVI hergestellt:
  • Beispiel A-217
  • Figure 01100001
    3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-α-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-methanol
  • Zu festem Magnesium (60 mg, 5 mmol) unter Stickstoff wurde eine Lösung von 4-[5-Brom-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (450 mg, 1,35 mmol) (hergestellt gemäß Beispiel A-214) in Tetrahydrofuran (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 40°C gehalten. Benzaldehyd (1 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 45°C gehalten. Es wurde mit HCl (10 ml, 1N) gequentscht und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige saure Phase wurde basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, so dass ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-α-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-methanol) erhalten wurde (59 mg, 12% Ausbeute). MS: m/z = 360 (M+1); das 1H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Anal. berechnet für C22H18N2OF·0,6 EtOAc: C, 71,1; H, 5,6; N, 10,2. Gefunden: C, 70,9; H, 5,47; N, 10,2.
  • Die Verbindung von Beispiel A-218 wurde gemäß der oben beschriebenen Chemie (insbesondere Schema XVII) hergestellt:
  • Beispiel A-218
  • Figure 01100002
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholinethanamin
  • Das Ausgangs-Desoxybenzoin, hergestellt in Stufe 1 von Beispiel A-208, 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan, (1,0 g, 0,0046 mol) wurde in 10 ml DMF aufgelöst und auf –10°C abgekühlt (Trockeneis-wässriges Isopropanol). N-Chlorsuccinimid (0,62 g, 0,0046 mol) wurde auf einmal zugegeben, während die Temperatur auf –10°C gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde das Thiosemicarbazid (0,0046 mol) auf einmal bei 0°C zugesetzt und man ließ langsam über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt und Wasser und Toluol (je 25 ml) zugesetzt und gut gerührt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die Wasserphase (mit einem pH von zunächst 5,5) mit Bicarbonat bis pH 8 behandelt. Der erhaltene feine Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Toluol und Ether gewaschen. Eine abschließende Verreibung mit Ether (25 ml) lieferte einen mattweißen Feststoff, N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholinethanamin, der nochmals abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 0,95 g (56%). Massenspek. m/z: 368 (Basispeak). Anal. berechnet für C20H22FN5O: C, 65,38; H, 6,04; N, 19,06. Gefunden: C, 64,90; H, 5,92; N, 18,67.
  • Beispiel A-219
  • Figure 01110001
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyridinonhydrazon
  • Stufe 1: Herstellung von (E)-2-(2-Brom-4-pyridinyl)-N,N-dimethylethenamin
  • Figure 01110002
  • 4-Methyl-2-brompyridin (1,0 g, 5,8 mmol) und t-Butoxybis(dimethylamino)methan (5 ml) wurden 16 Stunden lang auf 150°C gehalten. Das 4-Methyl-2-brompyridin wurde wie in B. Adger et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, S. 2791-2796 (1988), hergestellt, wobei diese Literaturstelle hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die Inhaltsstoffe wurden eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 1 g (E)-2-(2-Brom-4-pyridinyl)-N,N-dimethylethenamin als Öl erhalten wurde, das zur Verwendung in Stufe 2 geeignet war.
  • Stufe 2: Herstellung von (Z)-2-(2-Brom-4-pyridinyl)-1-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
  • Figure 01120001
  • Das Produkt aus Stufe 1 (1,0 g, 4,4 mol) wurde in Methylenchlorid (15 ml) aufgelöst. Triethylamin (900 mg, 8,8 mol) wurde bei 0°C zugegeben und anschließend 3-Chlorbenzoylchlorid (350 mg, 4,5 mmol). Das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Ether (25 ml) aufgelöst, mit Magnesiumsulfat und Kieselgel (je 500 mg) verrührt und abfiltriert. Der Ether wurde abgezogen und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert, wobei Gemische aus Aceton und Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wurden, wobei 670 mg des Produkts, (Z)-2-(2-Brom-4-pyridinyl)-1-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on, als ein Glas erhalten wurden, das in Stufe 3 ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Brom-4-[3-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Figure 01120002
  • Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (650 mg, 1,8 mmol) und Hydrazinmonohydrat (100 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Toluol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch 2-Brom-4-[3-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (190 mg, 31%) als Öl erhalten wurde: Anal. berechnet für: C14H9BrClN3: C, 50,25; H, 2,71; N, 12,56. Gefunden: C, 50,10; H, 2,60; N, 12,40.
  • Die fortgesetzte Eluierung mit Gemischen aus Ethylacetat und Methanol lieferte das 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyridinonhydrazon (190 mg, 36%) als kristallinen Feststoff: F.p. 163-164°C; MS (M+H) = 286. Anal. berechnet für C14H12N5Cl: C, 58,85; H, 4,23; N,24,51. Gefunden: C, 58,53; H, 4,28; N, 24,87.
  • Beispiel A-220
  • Figure 01130001
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyridinamin
  • Eine Lösung der in Stufe 3 von Beispiel A-219 hergestellten Brompyridinverbindung (150 mg, 0,5 mmol) in Benzylamin (5 ml) wurde 6 Stunden lang bei 175°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Benzylamin mittels Hochvakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser und dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Toluol chromatographiert, wobei 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-N-(phenylmethyl)-2-pyridinamin (110 mg, 61%) als Feststofferhalten wurde, F.p. 179-180°C.
  • Anal. berechnet für C21H17ClN4: C, 69,90; H, 4,75; N, 15,53. Gefunden: C, 69,69; H, 4,81; N, 15,11.
  • Beispiel A-221
  • Figure 01130002
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-N-(phenylethyl)-2-pyridinamin
  • Eine Lösung der in Stufe 3 von Beispiel A-219 hergestellten Brompyridinverbindung (250 mg, 0,75 mmol) in Phenethylamin (5 ml) wurde 6 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 175°C gehalten. Das überschüssige Amin wurde unter Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel mit Gemischen aus Ethylacetat und Toluol chromatographiert, wodurch 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-N-(phenylethyl)-2-pyridinamin (230 mg, 81%) als Feststoff erhalten wurde, F.p. 185-186°C.
  • Anal. berechnet für C22H19ClN4: C, 70,49; H, 5,11; N, 14,95. Gefunden: C, 70,29; H, 5,15; N, 14,66.
  • Beispiel A-222
  • Figure 01140001
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinamin
  • Eine Lösung der in Stufe 3 von Beispiel A-219 hergestellten Brompyridinverbindung (300 mg, 0,9 mmol) in Ethylamin (3,5 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 9 Stunden lang auf 150°C in einem Bombenrohr erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Kieselgel mit 70 Ethylacetat/30 Toluol chromatographiert, wodurch 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinamin (125 mg, 46%) als Feststoff erhalten wurde, F.p. 186-187°C.
  • Anal. berechnet für C16H15ClN4: C, 64,32; H, 7,06; N, 18,75. Gefunden: C, 64,42; H, 7,01; N, 18,45.
  • Die Verbindungen der Beispiele A-223 bis A-226 wurden gemäß der oben beschriebenen Chemie hergestellt (insbesondere Schema XVIII) durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsmaterialien:
  • Beispiel A-223
  • Figure 01140002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamid
  • Stufe 1:
  • Eine Suspension von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (die wie in Beispiel A-208 beschrieben hergestellt worden war) (8,8 g, 0,037 mol) in Methylenchlorid wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) auf einmal bei Raumtemperatur versetzt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei 8,2 g eines Produkts als weißer Feststoff(87%), F.p.: 207-209°C, erhalten wurden.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[3-4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (5,1 g, 0,02 mol) in 20 ml DMF wurde mit Trimethylsilylcyanid (2,5 g, 0,025 mol) versetzt und anschließend mit einer Lösung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (2,7 g, 0,025 mol) in 5 ml DMF, und zwar bei Raumtemperatur. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt mit Hexan verrieben und abfiltriert, wobei 4,3 g des 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitrils (90%) als blassgelber Feststoff erhalten wurden, F.p.: 238-239°C.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamid
  • Eine Lösung des 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonitrils aus Stufe 2 (0,45 g, 0,0017 mol) in 10 ml DMSO wurde mit Wasserstoffperoxid (0,24 ml einer 30%igen wässrigen Lösung, 1,7 mmol) und Kaliumcarbonat (0,04 g, 0,4 mmol) bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und erwärmte sich dabei auf Raumtemperatur. Wasser wurde zugesetzt und der Niederschlag mittels Filtration gesammelt und luftgetrocknet, wobei 0,32 g des 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamids als weißer Feststoff (67% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 230-231°C. Anal. berechnet für C15H11FNaO: C, 63,83; H, 3,93; N, 19,85. Gefunden: C, 63,42; H, 3,66; N, 19,58.
  • Beispiel A-224
  • Figure 01150001
    Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxylat
  • Eine Suspension des wie in Beispiel A-223 hergestellten 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamids (2,9 g, 0,01 mol) in 50 ml Methanol wurde mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (3,67 g, 0,03 mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und luftgetrock net, wodurch 2,0 g Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxylat als weißer Feststoff erhalten wurden (69% Ausbeute), F.p. 239-241°C. Anal. berechnet für C16H12FN3O2: C, 64,64; H, 4,07; N, 14,13. Gefunden: C, 64,36; H, 4,10; N, 14,27.
  • Beispiel A-225
  • Figure 01160001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyridincarboxamid
  • Ein Gemisch des wie in Beispiel A-224 beschrieben hergestellten Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxylats (0,45 g, 1,5 mmol) und 20 ml Methylamin (40%ige wässrige Lösung) wurde in einem Bombenrohr 16 Stunden lang bei 120°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyridincarboxamid als weißer Feststoff erhalten wurde, F.p. 88-89°C. Anal. berechnet für C16H13FN4O + 0,4 H2O: C, 63,32; H, 4,58; N, 18,46. Gefunden: C, 63,10; H, 4,62; N, 18,35.
  • Beispiel A-226
  • Figure 01160002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonsäure
  • Eine Lösung des wie in Beispiel A-224 beschrieben hergestellten Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxylats (0,90 g, 0,003 mol) in 10 ml Ethanol wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (0,24 g, 0,006 mol) in 5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und mit einer Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Behandeln mit Ether gereinigt, wodurch 4,62 g 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarbonsäure als weißer Feststoff (73% Ausbeute) erhalten wurden, F.p. 245°C (Zers.). Anal. berechnet für C15H10FN3O: C, 62,80; H, 3,65; N, 14,65. Gefunden: C, 62,77; H, 3,42; N, 14,58.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die nach einem oder mehreren der obigen Reaktionsschemata (insbesondere Schemata IX bis XVIII) hergestellt wurden, sind in Tabelle 3 offenbart. Das spezielle Syntheseschema oder die speziellen Schemata sowie die Ergebnisse der Massenspektroskopie und der Elementaranalyse sind für jede Verbindung ebenfalls in Tabelle 3 offenbart.
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Beispiel A-227
  • Figure 01210001
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-228
  • Figure 01210002
    4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-229
  • Figure 01210003
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-230
  • Figure 01210004
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-231
  • Figure 01220001
    4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-232
  • Figure 01220002
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-233
  • Figure 01220003
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin und 4-[5-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin
  • Beispiel A-234
  • Figure 01220004
    4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin und 4-[5-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-235
  • Figure 01230001
    2-Methyl-4-[1-methyl-3 (oder 5)-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-236
  • Figure 01230002
    4-(3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin
  • Beispiel A-237
  • Figure 01230003
    4-[3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-238
  • Figure 01230004
    4-[1-Methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-239
  • Figure 01240001
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-240
  • Figure 01240002
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin
  • Beispiel A-241
  • Figure 01240003
    4-[3-(4-Bromphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-242
  • Figure 01240004
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-243
  • Figure 01250001
    4-[3-(4-Bromphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-244
  • Figure 01250002
    (E)-4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(2-phenylethenyl)pyridin
  • Beispiel A-245
  • Figure 01250003
    (S)-4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(2-methylbutyl)-2-pyridinamin
  • Beispiel A-246
  • Figure 01250004
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-247
  • Figure 01260001
    N-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-2-pyridinmethanamin
  • Beispiel A-248
  • Figure 01260002
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-2-pyridinmethanamin
  • Anal. berechnet: C, 41,12; H, 3,58; N, 9,22. Gefunden: C, 41,74; H, 5,05; N, 11,11.
  • Beispiel A-249
  • Figure 01260003
    2-Fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-250
  • Figure 01260004
    4-[3-(4-Iodphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-251
  • Figure 01270001
    4-[3-(4-Iodphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-252
  • Figure 01270002
    4-[1-Methyl-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-253
  • Figure 01270003
    N-[1-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-254
  • Figure 01270004
    N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-255
  • Figure 01280001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-(1-methylhydrazino)pyridin
  • Beispiel A-256
  • Figure 01280002
    2-Fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-257
  • Figure 01280003
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin
  • Beispiel A-258
  • Figure 01280004
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin
  • Beispiel A-259
  • Figure 01290001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin
  • Beispiel A-260
  • Figure 01290002
    4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin
  • Beispiel A-261
  • Figure 01290003
    3-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin
  • Beispiel A-262
  • Figure 01290004
    2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-263
  • Figure 01300001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-264
  • Figure 01300002
    N'-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-N,N-dimethyl-1,2-ethandiamin
  • Beispiel A-265
  • Figure 01300003
    2,4-Bis-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-266
  • Figure 01310001
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-morpholinethanamin
  • Beispiel A-267
  • Figure 01310002
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-268
  • Figure 01310003
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-269
  • Figure 01310004
    4-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl]morpholin
  • Beispiel A-270
  • Figure 01320001
    (E)-3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethenyl]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-271
  • Figure 01320002
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-ethanamin
  • Beispiel A-272
  • Figure 01320003
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-273
  • Figure 01330001
    4-[1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyridinamin
  • Beispiel A-274
  • Figure 01330002
    4-[1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N[(4-fluorphenyl)methyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-275
  • Figure 01330003
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]4-pyridinyl]-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-ethanamin
  • Beispiel A-276
  • Figure 01340001
    N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-[3(oder 5)-(4-fluorphenyl)-1-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-277
  • Figure 01340002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-4-piperadinyl-2-pyridinamin
  • Beispiel A-278
  • Figure 01340003
    N,N-Diethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin
  • Beispiel A-279
  • Figure 01350001
    4-[1-[2-(Diethylamino)ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-280
  • Figure 01350002
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethanol
  • Beispiel A-281
  • Figure 01350003
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethanol
  • Beispiel A-282
  • Figure 01360001
    3-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-propanol
  • Beispiel A-283
  • Figure 01360002
    3 (oder 5)-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-284
  • Figure 01360003
    N,N-Diethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanamin
  • Beispiel A-285
  • Figure 01360004
    N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-286
  • Figure 01370001
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-morpholinpropanamin
  • Beispiel A-287
  • Figure 01370002
    N'-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin
  • Beispiel A-288
  • Figure 01370003
    5-(4-Fluorphenyl)-N-2-propinyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • Beispiel A-289
  • Figure 01370004
    3-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-290
  • Figure 01380001
    5-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Beispiel A-291
  • Figure 01380002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]chinolin
  • Beispiel A-292
  • Figure 01380003
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]glycinmethylester
  • Beispiel A-293
  • Figure 01380004
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]glycin
  • Beispiel A-294
  • Figure 01390001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-295
  • Figure 01390002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-296
  • Figure 01390003
    4,4'-(1H-Pyrazol-3,4-diyl)bis[pyridin]
  • Beispiel A-297
  • Figure 01390004
    4-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • Beispiel A-298
  • Figure 01400001
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin
  • Die Pyrimidin-substituierten Verbindungen der Beispiele A-299 bis A-312 wurden gemäß der in den Schemata I bis XVIII beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt:
  • Beispiel A-299
  • Figure 01400002
    2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin
  • Stufe 1:
  • Figure 01400003
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-4-methylpyrimidin (5,0 g, 0,031 mol), Triethylamin (6,23 g, 0,062 mol) und einer katalytischen Menge von 5% Pd/C in 100 ml THF wurde in einem Parr-Apparat unter 40 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach 0,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 3:7) gereinigt, wodurch 2,36 g des Produkts in Form blassgelber Kristalle (50% Ausbeute) erhalten wurden; F.p.: 47-49°C.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon
  • Figure 01410001
    2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon
  • Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus BuLi (0,045 mol) und Diisopropylamin (0,048 mol) in THF wurde bei –78°C mit einer Lösung der in Stufe 1 hergestellten Verbindung (5,5 g, 0,037 mol) in THF langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten versetzt. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von Ethyl-4-fluorbenzoat (7,62 g, 0,045 mol) in THF zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 3:7) gereinigt, wodurch 4,78 g eines gelben Feststoffs (51%) erhalten wurden; F.p.. 112-113°C.
  • Stufe 3: Herstellung von (E)-2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-3-(dimethylamino)-1-(4-fluorphenyl)-2-propen-1-on
  • Figure 01410002
    (E)-2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-3-(dimethylamino)-1-(4-fluorphenyl)-2-propen-1-on
  • Ein Gemisch der in Stufe 2 hergestellten Verbindung (4,7 g, 0,017 mol) in 100 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Überschüssiges Dimethylformamiddimethylacetal wurde im Vakuum entfernt, wodurch 4,5 g eines Rohprodukts als dick-braunes Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Stufe 4: Herstellung von 2-Chlor-4[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl-]pyrimidin
  • Eine Lösung der in Stufe 3 hergestellten Verbindung (4,4 g) und Hydrazinhydrat (0,82 g, 0,014 mol) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, wodurch 1,85 g 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)- 1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin als gelber Feststoff erhalten wurden, F.p.: 204-205°C; Anal. berechnet für C13H8ClFN4: C, 56,84; H, 2,94; N, 20,40; Cl, 12,91. Gefunden: C, 56,43; H, 2,76; N, 20,02; Cl, 12,97.
  • Beispiel A-300
  • Figure 01420001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyrimidinonhydrazon
  • Eine Lösung der in Stufe 3 von Beispiel A-299 hergestellten Verbindung (1,5 g) und Hydrazinhydrat (5 ml) in Ethanol wurde unter Rückfluss über Nacht gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch 0,5 g des Produkts, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyrimidinonhydrazon, als blassgelber Feststoff erhalten wurden (38% Ausbeute), F.p. 149-150°C. Anal. berechnet für C13H11FN6: C, 57,77; H, 4,10; N, 31,10. Gefunden: C, 57,70; H, 4,31; N, 30,73.
  • Beispiel A-301
  • Figure 01420002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrimidinamin
  • Stufe 1: Herstellung von
  • Figure 01420003
  • Eine Lösung der in Stufe 2 von Beispiel A-299 hergestellten Verbindung (3,0 g, 0,02 mol) und tert.-Butylbis(dimethylamino)methan (10,45 g, 0,06 mol) in 40 ml DMF wurde bei 110°C über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und fltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch 1,23 g eines gelben Feststoffs als Produkt erhalten wurden (32% Ausbeute), F.p.: 76-77°C. Anal. berechnet für C10H16N4: C, 62,47; H, 8,39; N, 29,14. Gefunden: C, 62,19; H, 8,58; N, 29,02.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N N-dimethyl-2-pyrimidinamin
  • Eine Lösung der in Stufe 1 des vorliegenden Beispiels hergestellten Verbindung (1,2 g, 0,0064 mol) und Triethylamin (0,65 g, 0,0064 mol) in 10 ml Toluol wurde tropfenweise mit Fluor-4-fluorbenzylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt (1,6 g) anschließend in 50 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Hydrazinhydrat (0,36 g, 0,006 mol) behandelt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Ethanols wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 1:1) gereinigt, wodurch 0,6 g des Produkts, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrimidinamin, als gelber Feststoff erhalten wurden (33% Ausbeute), F.p.: 155-156°C. Anal. berechnet für C15H14FN5: C, 63,59; H, 4,98; N, 24,72. Gefunden: C, 63,32; H, 4,92; N, 24,31.
  • Beispiel A-302
  • Figure 01430001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin
  • Eine Lösung des gemäß Beispiel A-299 hergestellten 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidins (0,3 g, 0,0011 mol) in 10 ml Methylamin (40%ige wässrige Lösung) wurde in einem Bombenrohr bei 100°C über Nacht gehalten. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert und luftgetrocknet, wobei 0,2 g des Produkts, 4-[3-(4-Fuuopphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin, als weißer Feststoff erhalten wurden, F.p.: 217-218°C. Anal. berechnet für C14H12FN5: C, 62,45; H, 4,49; N, 26,01. Gefunden: C, 62,58; H, 4,36; N, 25,90.
  • Beispiel A-303
  • Figure 01440001
    4-[3-(4-Fuuorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyrimidinamin
  • Diese Verbindung wurde synthetisiert, indem das gemäß Beispiel A-299 hergestellte 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin in Benzylamin über Nacht unter Rückfluss gekocht wurde. Das Produkt, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyrimidinamin, wurde als weißer Feststoff in 95%iger Ausbeute erhalten, F.p.: 216-217°C. Anal. berechnet für C20H16FN5: C, 69,55; H, 4,67; N, 20,28. Gefunden: C, 69,73; H, 4,69; N, 19,90.
  • Beispiel A-304
  • Figure 01440002
    N-Cyclopropyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin
  • Diese Verbindung wurde durch Rühren von 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin, das gemäß Beispiel A-299 hergestellt worden war, mit einem Überschuss von Cyclopropylamin in Methanol bei 50°C über 12 Stunden synthetisiert. Das Produkt, N-Cyclopropyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin, wurde als weißer Feststoff in 26%iger Ausbeute erhalten, F.p. 203-204°C. Anal. berechnet für C16H14FN5: C, 65,07; H, 4,78; N, 23,71. Gefunden: C, 64,42; H, 4,82; N, 23,58.
  • Beispiel A-305
  • Figure 01450001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pyrimidinamin
  • Diese Verbindung wurde durch Refluxieren von 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin, das gemäß Beispiel A-299 hergestellt worden war, in 4-Methoxybenzylamin über Nacht synthetisiert. Das Produkt, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pyrimidinamin, wurde als weißer Feststoff in 80%iger Ausbeute erhalten, F.p. 183-185°C. Anal. berechnet für C21H18FN5O: C, 67,19; H, 4,83; N, 18,66. Gefunden: C, 67,01; H, 5,11; N, 18,93.
  • Beispiel A-306
  • Figure 01450002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin
  • Eine Lösung des gemäß Beispiel A-305 hergestellten 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methy]-2-pyrimidinamins (0,35 g, 0,00093 mol) in 15 ml Trifluoressigsäure wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1N Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 0,14 g des Produkts, 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin, als blassgelber Feststoff (59% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 273-274°C. Anal. berechnet für C13H10FN5·0,25 H2O: C, 60,11; H, 4,07; N, 26,96. Gefunden: C, 60,15; H, 3,82; N, 26,38.
  • Beispiel A-307
  • Figure 01460001
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)acetamid
  • Ein Gemisch aus 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(phenylmethyl)-2-pyrimidinamin, das gemäß Beispiel A-303 hergestellt worden war (0,15 g, 0,00043 mol), DMAP (0,027 g, 0,00022 mol) und Essigsäureanhydrid (0,066 g, 0,00066 mol) in 10 ml THF wurde mit Triethylamin (0,053 g, 0,00052 mol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt mit Ether verrieben, wodurch 0,1 g des Produkts, N-4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)acetamid, als weißer Feststoff (60% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 176-178°C. Anal. berechnet für C22H18FN5: C, 68,21, H, 4,68; N, 18,08. Gefunden: C, 67,67; H, 4,85; N, 17,79.
  • Beispiel A-308
  • Figure 01460002
    Ethyl-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]carbamat
  • Eine Suspension des gemäß Beispiel A-306 hergestellten 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamins (0,26 g, 0,001 mol) in 5 ml Pyridin wurde tropfenweise mit Ethylchlorformat versetzt. Nach der Zugabe wurde die klare Lösung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extra hiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt mit Ether verrieben, wodurch 0,15 g des Produkts, Ethyl-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-carbamat, als weißer Feststoff (46% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 163-165°C. Anal. berechnet für C16H14FN5O2: C, 58,71; H, 4,31; N, 21,04. Gefunden: C, 59,22; H, 4,51; N, 21,66.
  • Beispiel A-309
  • Figure 01470001
    4-[3-(3-Methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren, wie für Beispiel A-208 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-3-(4'-pyrimidinylacetyl)benzol (hergestellt, wie in Stufe 1 von Beispiel A-19 beschrieben, aus 4-Methylpyrimidin und Methyl-3-methylbenzoat) anstelle von 4-Fluorbenzoyl-4-pyridinylmethan verwendet wurde.
  • Anal. berechnet für C14H12N4 (236,27): C, 71,17; H, 5,12; N, 23,71. Gefunden: C, 70,67; H, 5,26; N, 23,53, F.p. (DSC): 151,67°C.
  • Beispiel A-310
  • Figure 01470002
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde gemäß der in den Schemata VI und IX beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangs-Pyrimidine anstelle der entsprechenden Pyridine hergestellt.
  • Anal. berechnet für C13H9N4Cl·0,25 MH2O: C, 59,78; H, 3,67; N, 21,45. Gefunden: C, 59,89; H, 3,32; N, 21,56. F.p. (DSC): 218,17°C.
  • Beispiel A-311
  • Figure 01480001
    4-[3-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde gemäß der in den Schemata VI und IX beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangs-Pyrirnidine anstelle der entsprechenden Pyridine hergestellt.
  • Anal. berechnet für C13H9N4F (240,24): C, 64,99; H, 3,78; N, 23,22. Gefunden: C, 64,78; H, 3,75; N, 23,31. F.p. (DSC): 168,58°C.
  • Beispiel A-312
  • Figure 01480002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde gemäß der in den Schemata VI und IX beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangs-Pyrimidine anstelle der entsprechenden Pyridine hergestellt.
  • Anal. berechnet für C13H9N4F (240,24): C, 64,99; H, 3,78; N, 23,32. Gefunden: C, 64,94; H, 3,56; N, 23,44. F.p. (DSC): 191,47°C.
  • Beispiel A-313
  • Die Verbindung 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema VII hergestellt:
    Figure 01480003
  • Stufe 1: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrat
  • Figure 01490001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]pyridin (5,8 g, 24,0909 mmol; hergestellt wie in Beispiel A-4 beschrieben) und Kaliumpermanganat (7,6916 g, 48,1818 mmol) in Wasser (7,5 ml) und tert.-Butanol (10 ml) wurde unter Rückfluss bei 95-100°C 6 Stunden lang erhitzt (oder so lange, bis sämtliches Kaliumpermanganat verbraucht war) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und filtriert um das Mangandioxid zu entfernen. Das wässrige Filtrat (pH > 10) wurde mit Ethylacetat extrahiert um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit 1N HCl bis zu einem pH von etwa 6,5 angesäuert. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in Luft getrocknet und anschließend in einem Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet, wodurch 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrat (2,7677 g, 40,6%) erhalten wurde. Das verbleibende Produkt (0,21 g, 3,1%) wurde aus der Mutterlauge durch Umkehrphasenchromatographie isoliert. Die isolierte Gesamtausbeute an 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrat betrug 43,7%. Anal. berechnet für C15H10N3FO2·H2O: C, 59,80; H, 4,01; N, 13,95. Gefunden: C, 59,48; H, 3,26; N, 13,65. MS (MH+): 284 (Basispeak).
  • Stufe 2: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat
  • Figure 01490002
  • In einer Lösung aus 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, Monohydrat (0,9905 g, 3,5 mmol) aus Stufe 1 und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,4824 g, 3,57 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C unter N2 wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,6983 g, 3,57 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C unter N2 1 Stunde lang gerührt, anschließend mit 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin (0,6585 g, 3,5 mmol) und danach mit N-Methylmorpholin (0,40 ml, 3,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde von 0°C bis Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt erhalten (1,7595 g). Das gewünschte Produkt 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat (1,2375 g, 78,4%) wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 10:90 Isopropylalkohol/Toluol) isoliert. Anal. berechnet für C24H26NSFO3: C, 63,85; H, 5,80; N, 15,51. Gefunden: C, 63,75; H, 5,71; N, 15,16. MS (MH+): 452 (Basispeak).
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-methyl]-4-methylpiperazin
  • Eine Suspension von 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat (0,451 g, 1,0 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde tropfenweise mit 1,0N LiAlH4 in Tetrahydrofuran (2,5 ml, 2,5 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass der Rückfluss 15 Minuten lang aufrecht erhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Suspension eine klare, leichte, gelbe Lösung, die für weitere 1,5 Stunden am Kochen gehalten wurde. Überschüssiges LiAlH4 wurde durch vorsichtige Zugabe einer KOH-Lösung (0,5611 g, 10,0 mmol) in Wasser (3,5 ml) zersetzt. Bei der Hydrolyse fiel ein weißes Salz aus. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Die heiße Lösung wurde über einen Büchner-Trichter abgesaugt. Das verbleibende Produkt wurde aus dem Niederschlag extrahiert, indem 1 Stunde lang mit Tetrahydrofuran (10 ml) unter Rückfluss gekocht wurde, woran sich eine weitere Filtration durch Absaugen anschloss. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Rohprodukt als Rückstand erhalten wurde, das anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und ein Rohprodukt erhalten. Das gewünschte Produkt, 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-methyl]-4-methylpiperazin (0,1509 g, 50,1 %), wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 70:30:1 Methanol/Ethylacetat/NH4OH) erhalten. Anal. berechnet für C20H22N5F·0,6 H2O: C, 66,32; H, 6,46; N, 19,33. Gefunden: C, 66,31; H, 5,96; N, 18,83. MS (MH+): 352 (Basispeak).
  • Beispiel A-314
  • Die Verbindung 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperazin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema VII hergestellt:
    Figure 01510001
  • Stufe 1: Herstellung von 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-carbonyl]piperazin, Monohydrat
  • Figure 01510002
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat (0,6349 g, 1,4077 mmol; hergestellt wie in Stufe 2 von Beispiel A-313 beschrieben) in Methylenchlorid (3,5 ml) und TFA (1,1 ml, 14,077 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter N2 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, und TFA wurde durch Methylenchlorid und Methanol verdrängt. Das resultierende farblose Öl als Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-carbonyl]piperazin, Monohydrat (0,7860 g, 96,4%), erhalten wurde. Anal. berechnet für C19H18N5OF·2 TFA·H2O: C, 46,24; H, 3,71; N, 11,72. Gefunden: C, 45,87; H, 3,43; N, 11,45. MS (MH+): 352 (Basispeak).
  • Stufe 2: Herstellung von 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl-4-piperazin
  • Nach dem Verfahren aus Beispiel A-313, Stufe 3, und durch Ersatz von 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-carbonyl]piperazin, Monohydrat (hergestellt in Stufe 1 dieses Beispiels) für 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat wurde das Titelprodukt 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperazin erhalten. Anal. berechnet für C19H20N5F·0,75 H2O: C, 65,03; H, 6,18; N, 19,96. Gefunden: C, 65,47; H, 5,83; N, 19,35. MS (MH+): 338 (Basispeak).
  • Beispiel A-315
  • Die Verbindung 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurde nach dem allgemeinen Syntheseschema XX hergestellt:
    Figure 01520001
  • Stufe 1: Herstellung von Ethyl-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-piperidinacetat
  • Figure 01520002
  • Ethyl-4-pyridylacetat wurde in 2-(4-piperidinyl)ethylacetathydrochlorid durch Hydrierung (60 psi H2), die durch 5% Pt/C bei 40°C in Ethanol und HCl-Lösung katalysiert wurde, umgewandelt. Eine Lösung von 2-(4-piperidinyl)ethylacetathydrochlorid (21,79 g, 0,105 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) bei 0°C wurde mit Triethylamin (32,06 ml, 0,230 ml) und anschließend Di-tert.-butyldicarbonat (23,21 g, 0,105 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 von 0°C bis Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Tetrahydrofurans wurde das Reaktionsgemisch mit Ethanol verdünnt, mit wässriger NaHCO3-Lösung, 10%iger Zitronensäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl-artige Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch Ethyl-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-piperidinacetat (27,37 g, 95,9%) erhalten wurde. Die Struktur dieses Produkts wurde durch NMR bestätigt.
  • Stufe 2: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-[2-oxo-3-(4-pyridynyl)propyl]-1-piperidincarboxylat
  • Figure 01520003
  • Eine Lösung von Diisopropylamid (6,15 ml, 43,91 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0°C wurde mit 2,5 M Butyllithium-Lösung in Hexan (16,22 ml, 40,53 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten versetzt. Nach der Zugabe wurde Lithiumdiisopropylamid-Lösung bei 0°C über 20 Minuten gerührt, anschließend auf –78°C abgekühlt. 4-Picolin (3,98 ml, 40,53 mmol) wurde dieser Lithiumdiisopropylamid-Lösung unter N2 tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C unter N2 1,5 Stun den lang gerührt, anschließend in eine Suspension von wasserfreiem Cerchlorid (10,0 g, 40,53 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei –78°C unter N2 transferriert. Das Gemisch wurde bei –78°C unter N2 2 Stunden lang gerührt, anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-piperidinacetat (von Stufe 1 dieses Beispiels) (10,98 g, 40,53 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) langsam über 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde unter N2 von –78°C bis Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequentscht, mit Ethylacetat verdünnt und mit einem pH 7-Puffer gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wodurch ein Produktgemisch als Rohprodukt erhalten wurde. Das gewünschte Produkt, nämlich 1,1-Dimethylethyl-4-[2-oxo-3-(4-pyridinyl)propyl]-1-piperidincarboxylat (3,19 g, 25%), wurde durch Chromatographie isoliert (Kieselgel, 50:50 – 75:25 – 100:0 Ethylacetat/Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-4-[4-(4-fluorphenyl)-2-oxo-3-(4-pyridinyl)-3-butenyl]-1-piperidincarboxylat
  • Figure 01530001
  • 1,1-Dimethyl-4-[4-(4-fluorphenyl)-2-oxo-3-(4-pyridinyl)-3-butenyl]-1-piperidincarboxylat, das durch das gleiche Verfahren wie für Stufe 1 von Beispiel A-1 beschrieben hergestellt wurde, indem 4-Pyridylaceton und 3-Fluor-p-anisaldehyd durch das Keton von Stufe 2 des vorliegenden Beispiels bzw. 4-Fluorbenzaldehyd ersetzt wurden.
  • Stufe 4: Herstellung von 1,1-Dimethyl-4-[2-[3-(4-fluorphenylyl)4-pyridinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat
  • Figure 01530002
  • 1,1-Dimethylethyl-4-[2-[3-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat wurde durch das gleiche Verfahren, wie für Stufe 3 von Beispiel A-2 beschrieben, hergestellt, indem 4-Phenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on durch das α,β-ungesättigte Keton aus Stufe 3 des vorliegenden Beispiels ersetzt wurde.
  • Stufe 5: Herstellung von 1,1-Dimethylmethyl-4[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat
  • Figure 01540001
  • Zu einer Lösung des in Stufe 4 dieses Beispiels hergestellten 1,1-Dimethylethyl-4-[2-[3-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylats (3,45 g, 7,8409 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (0,50 ml, 15,6818 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethanol unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der als Rohprodukt verbleibende Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 2:1 – 1:1 – 1:2 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat (1,9187 g, 53,9%) erhalten wurde. Diese Zwischenstufe (1,8611 g, 4,0993 mol) wurde in trockenem Methylenchlorid (40 ml) aufgelöst und mit Martin-Sulfuran-Dehydrierungsreagens (4,13 g, 6,1490 mmol) behandelt. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur unter N2 über Nacht gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurden die Lösungsmittel entfernt. Das als Rohprodukt erhaltene Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2:1 – 1:1 – 1:2 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat (0,6964 g, 39%) erhalten wurde.
  • Stufe 6: Herstellung von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurde nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel A-314, Stufe 1, beschrieben, hergestellt, wobei 1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]piperazin, Monohydrat, durch das Pyrazol aus Stufe 5 des vorliegenden Beispiels ersetzt wurde. Anal. berechnet für C20H21N4F·2TFA ·1,25 H2O: C, 49,11; H, 4,38; N, 9,54. Gefunden: C, 48,74; H, 4,02; N, 9,57. MS (MH+): 337 (Basispeak).
  • Beispiel A-316
  • Figure 01550001
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-Methyl-4-piperidinyl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurde nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel A-313, beschrieben, hergestellt, wobei 1,1-Dimethylethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat durch das Pyrazol aus Stufe 5 des vorliegenden Beispiels ersetzt wurde. Anal. berechnet für C21H23N4F·0,2 H2O: C, 71,24; H, 6,66; N, 15,82. Gefunden: C, 71,04; H, 6,54; N, 15,56. MS (MH+): 351 (Basispeak).
  • Beispiel A-317
  • Die Verbindung 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin, Dihydrat, wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01550002
  • 2-(4-Pyridyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonhydrochlorid (5,9 g, 0,023 mol) wurde in einer Methylenchlorid-/Methanol-Lösung (70/15) bei Raumtemperatur aufgelöst und in Chlorsuccinimid (3,25 g, 0,024 mol) als Feststoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt.
  • N-Methylpiperazinylthiosemicarbazid (4,1 g, 0,023 mol) wurde als Feststoff zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat unter Rühren behandelt, während er in einem Eisbad gekühlt wurde. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethylacetat mit einer kleinen Menge an Methanol umkristallisiert, wodurch 1,7 g (22%) 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin, Dihydrat, erhalten wurden. Anal. berechnet für C19H20FN5·2H2O: C, 61,11; H, 6,48; N, 18,75. Gefunden: C, 60,59; H, 6,41; N, 18,44. F.p. (DSC): 262-264°C; MH+ = 338.
  • Beispiel A-318
  • Die Verbindung 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochloridmonohydrat, wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema VII hergestellt:
    Figure 01560001
  • Ein Gemisch aus Natriumhydrid (30 mg, 1,5 mmol) in Dimethylformamid (25 ml), das unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt wurde, gab man 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-N-tert.-butoxycarbonylpiperazinyl)pyrazol (500 mg, 1,1 mmol; hergestellt, wie in Beispiel A-169 beschrieben). Nach 1-stündigem Rühren wurde Propargylbromid (225 mg, 1,5 mmol, 80% Lösung in Toluol) zugegeben. Nach weiterem 2-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 70% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 110 mg 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-N-tert.-butoxycarbonylpiperazinyl)pyrazol (24%), F.p. 204-205°C, erhalten wurden. Anal. berechnet für C26H28ClN5O2: C, 65,33; H, 5,90; N, 14,65. Gefunden: C, 65,12; H, 5,81; N, 14,70.
  • Eine Lösung von HCl in Methanol (5 ml) wurde durch Zugabe von Acetylchlorid (200 mg) zu Methanol unter Abkühlen (5°C) hergestellt. 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-N-tert.-butoxycarbonylpiperazinyl)pyrazol (100 mg, 0,2 mmol), das wie oben hergestellt worden war, wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch in der Kälte 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentrier und der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch 100 mg 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1-(2-propinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin, Trihydrochloridmonohydrat (90%), erhalten wurden. F.p. = 231-233°C (Zers.). Anal. berechnet für C21H20N5Cl·3 HCl·H2O: C, 49,92; H, 4,99; N, 13,86. Gefunden: C, 49,71; H, 4,89; N, 13,61.
  • Beispiel A-319
  • Die Verbindung 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat, Monohydrat, wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01570001
  • Methylchlorformiat (55 mg) wurde einer Lösung von 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazol (200 mg, 0,54 mmol, hergestellt, wie in Beispiel A-169 beschrieben) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) in Pyridin (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Methylchlorformat (30 mg) wurde zugesetzt und noch weitere 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase (MgSO4) wurde das Lösungsmittel bis zu einem Volumen von 10 ml abgeblasen und ausgefroren. Der resultierende kristalline Feststoff wurde filtriert und luftgetrocknet, wodurch 103 mg (48%) Methyl-(4-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat, Monohydrat, erhalten wurden, F.p.: 264-265°C. Anal. berechnet für C20H20ClN5O2·H2O: C, 57,76; H, 5,33; N, 16,84. Gefunden: C, 57,98; H, 4,89; N, 16,44.
  • Beispiel A-320
  • Die Verbindung 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazin, Monohydrat, wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01570002
  • Eine Lösung aus 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazol (200 mg, 0,54 mmol; hergestellt, wie in Beispiel A-169 beschrieben), Methansulfonylchlorid (75 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) in Pyridin wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der re sultierende kristalline Feststoff wurde filtriert, luftgetrocknet und aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 118 mg (37%) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazin, Monohydrat, erhalten wurden, F.p.: 245-248°C. Anal. berechnet für C19H20ClN5SO2·H2O: C, 52,35; H, 5,09; N, 16,07. Gefunden: C, 52,18; H, 5,31; N, 16,00.
  • Beispiel A-321
  • Die Verbindungen 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutanssäure, Dihydrat, und 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutanssäure, Mononatriumsalzdihydrat, wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01580001
  • Eine Lösung aus 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazol (200 mg, 0,54 mmol; hergestellt, wie in Beispiel A-169 beschrieben), Bernsteinsäureanhydrid (60 mg, 0,55 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol und Wasser (1:1) behandelt. Der resultierende kristalline Feststoff wurde filtriert und luftgetrocknet, wodurch 170 mg (58%) 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-y-oxo-1-piperazinbutansäure, Dihydrat, erhalten wurden, F.p. 281-283°C (Zers.). Anal. berechnet für C22H22ClN5O3·2H2O: C, 55,52; H, 5,51; N, 14,72. Gefunden: C, 55,11; H, 5,20; N, 14,44.
  • Eine Aufschlämmung des obigen 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutansäure, Dihydrat (150 mg, 0,31 mmol), in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (12 mg, 0,31 mmol) in Methanol (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, bis die Auflösung abgeschlossen war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran behandelt und gefiltert und luftgetrocknet, wodurch 150 mg (97%) 4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-1-piperazinbutanssäure, Mononatriumsalzdihydrat, als Feststoff erhalten wurden. Anal. berechnet für C22H21ClN5O3Na·2H2O: C, 53,07; H, 5,06; N, 14,07. Gefunden: C, 52,81; H, 5,11; N, 13,90.
  • Beispiel A-322
  • Die Verbindung 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-cyclopropylpiperazin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01590001
  • Eine Lösung aus 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazol (1,95 g, 5,8 mmol; hergestellt, wie in Beispiel A-169 beschrieben) und Essigsäure (3,6 g, 60 mmol), enthaltend 6 g 5A-Molekularsieb (6 g) wurde mit [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy]trimethylsilan (6 g, 35 mmol) versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde Natriumcyanoborhydrid (1,7 g, 26 mmol) zugesetzt und das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum getrocknet. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit 2N Natriumhydroxid basisch gemacht. Das resultierende Gel wurde mit Dichlorethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO4). Das Eindampfen lieferte wiederum ein Gel, das mit heißem Methanol behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt kristallisiert, wobei 1,4 g (63%) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-cyclopropylpiperazin erhalten wurden, F.p. 264-265°C. Anal. berechnet für C21H22ClN5·1,5 H2O: C, 61,99; H, 6,19; N, 17,21. Gefunden: C, 62,05; H, 5,81; N, 16,81.
  • Beispiel A-323
  • Die Verbindung 4-[3-(4-Fluorphenyl-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema V hergestellt:
    Figure 01600001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (1,0 g, 0,025 mol) in 50 ml Dimethylformamid wurde mit Methyl-4-imidazolcarboxylat (2,95 g, 0,023 mol) portionsweise bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (4,17 g, 0,025 mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und anschließend vorsichtig durch Zugabe von Wasser gequentscht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 4,0 g des Hauptregioisomeren als klares Öl erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan (8,6 g, 0,04 mol) in 150 ml Ethanol wurde mit p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (7,34 g, 0,042 mol) versetzt und anschließend mit Triethylamin (4,05 g, 0,04 mol). Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der als Rohprodukt erhaltene Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch 8,45 g des Hydrazonprodukts als gelber Feststoff erhalten wurden. Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (9 ml einer 1,0M Tetrahydrofuran-Lösung, 0,009 mol) wurde mit einer Lösung dieses Hydrazons (1,35 g, 0,004 mol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung des oben hergestellten Regioisomeren (1,1 g, 0,0042 mol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Reaktiongemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtrier. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei 0,74 g des gewünschten Produkts als oranger Feststoff erhalten wurde (34%). Das Entschützen des oben genannten Feststoffs unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid lieferte 0,37 g des 4-[3-(4-Fluorphenyl-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridins als gelben Feststoff (75%), F.p.: 124-126°C. Anal. berechnet für C24H18FN5O·0,5 H2O: C, 68,56; H, 4,55; N, 16,66. Gefunden: C, 68,44; H, 4,39; N, 16,00.
  • Beispiel A-324
  • Die Verbindung 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-2-propinyl-2-pyrimidinamin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema XII hergestellt:
    Figure 01610001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin (0,28 g, 0,001 mol; hergestellt, wie in Beispiel A-299 beschrieben) und 10 ml Propagylamin wurde unter Rückfluss 16 Stunden lang gekocht. Überschüssiges Amin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei 0,21 g des 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-2-propinyl-2-pyrimidinamins als gelber Feststoff (68% Ausbeute) erhalten wurden, F.p.: 186-187°C. Anal. berechnet für C16H12FN5: C, 65,52; H, 4,12; N, 23,88. Gefunden: C, 64,99; H, 4,15; N, 23,91.
  • Beispiel A-325
  • Die Verbindung N-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema XII hergestellt:
    Figure 01610002
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin (0,37 g, 0,0013 mol; hergestellt gemäß Beispiel A-299), 7 ml 2-Fluoranilin und 2 Tropfen Methanol wurde in einem Bombenrohr 16 Stunden lang bei 180°C gehalten. Überschüssiges Amin wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt, wodurch 0,35 g N-(2- Fluorphenyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin als gelber Feststoff (77%) erhalten wurden, F.p.: 239-240°C. Anal. berechnet für C19H13F2N5: C, 65,33; H, 3,75; N, 20,05. Gefunden: C, 64,95; H, 3,80; N, 19,77.
  • Beispiel A-326
  • Die Verbindung 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(2-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema XII hergestellt:
    Figure 01620001
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(2-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin wurde in 41 %iger Ausbeute mit demselben Verfahren, wie es für die Herstellung von N-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin in Beispiel A-325 beschrieben ist, erhalten, wobei 2-Methoxyanilin anstelle von 2-Fluoranilin verwendet wurde, F.p.: 265°C (Zers.). Anal. berechnet für C20H16FN5O: C, 66,47; H, 4,46; N, 19,38. Gefunden: C, 66,70; H, 4,53; N, 19,20.
  • Beispiel A-327
  • Die Verbindung 1-[5-(3-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt:
    Figure 01620002
  • 1-[5-(3-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin wurde in 12%iger Ausbeute als blassgelber Feststoff mit dem gleichen Verfahren, wie es für die Herstellung von 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin in Beispiel A-170 beschrieben ist, erhalten, wobei 2-(4-Pyridyl)-1-(3-chlorphenyl)ethanon anstelle von 2-(4- Pyridyl)-1-(4-chlorphenyl)ethanon verwendet wurde, F.p.: 229-231°C. Anal. berechnet für C19H20ClN5·0,4 H2O: C, 63,21; H, 5,81; N, 19,40. Gefunden: C, 62,85; H, 5,57; N, 19,77.
  • Zusätzliche Aminopyrazolverbindungen, die mit der in Schema II beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien synthetisiert wurden, schließen die in Tabelle 3-1 unten offenbarten Verbindungen ein.
  • Figure 01640001
  • Beispiel A-328
  • Figure 01650001
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin
  • Beispiel A-329
  • Figure 01650002
    1,1-Dimethylethyl-[3-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-[(phenylmethyl)amino]-4-pyridinyl-1H-pyrazol-3-yl]amino]propyl]carbamat
  • Beispiel A-330
  • Figure 01650003
    1,1-Dimethylethyl-[4-[5-(4-chlorphenyl)-4-(2-fluor-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • Beispiel A-331
  • Figure 01660001
    Ethyl-4-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat
  • Beispiel A-332
  • Figure 01660002
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid, Monohydrat
  • Beispiel A-333
  • Figure 01660003
  • Die Verbindung 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-propinyl)-piperazin wurde gemäß dem allgemeinen Syntheseschema II hergestellt. Eine Suspension von 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin (92 mg, 0,27 mmol) in 2 ml Di methylformamid wurden mit 75 mg (0,54 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und anschließend mit 60 Mikrolitern einer 80%igen Propagylbromid-Lösung in Toluol (enthaltend 64 mg, 0,54 mmol). Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Kieselgel filtriert, wobei 10% Methanol-Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, wodurch nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen 34 mg 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-propinyl)piperazin als blassgelblicher Feststoff erhalten wurden, F.p.: 247°C (Zers.). Anal. berechnet für C21H20ClN5·2,5 H2O (MW 422,92): C, 59,64; H, 4,77; N, 16,56. Gefunden: C, 59,67; H, 4,88; N, 15,96.
  • Beispiel A-334
  • Figure 01670001
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-4-piperidinamin
  • Beispiel A-335
  • Figure 01670002
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-phenylpiperazin
  • Beispiel A-336
  • Figure 01680001
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Beispiel A-337
  • Figure 01680002
    Ethyl-4-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, Monohydrat
  • Beispiel A-338
  • Figure 01680003
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-4-piperidinamin
  • Beispiel A-339
  • Figure 01690001
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-340
  • Die Verbindung des Beispiels A-170 wurde auch auf die folgende Art synthetisiert. 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin (12,2 g, 36 mmol, hergestellt gemäß Beispiel A-169), 88%ige Ameisensäure (20 ml) und Formaldehyd (37%ige Formalinlösung; 44 g, 540 mmol) wurden miteinander vereinigt und bei 60°C 16 Stunden lang unter einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser aufgelöst (150 ml). Der pH wurde auf 8-9 durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet. Anschließend wurde er mit heißem Methanol (400 ml) behandelt, filtriert und durch Abblasen auf ein Volumen von 75 ml eingeengt, abgekühlt und filtriert. Nach Trocknen in einem Vakuumofen über Nacht bei 80°C wurden 8,75 g (68%) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin erhalten, F.p.. 262-264°C. Anal. berechnet für C19H20N5Cl: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79. Gefunden: C, 64,04; H, 5,68; N, 19,63.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen A-341 bis A-345 wurden z.B. gemäß der in Schema XXI beschriebenen Chemie durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien hergestellt.
  • Beispiel A-341
  • Die Verbindung A-170 wurde auch auf die folgende Weise hergestellt:
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon
  • Eine Lösung von 2-(4-Pyridyl)-1-(4-chlorphenyl)ethanon (70,0 g, 0,3 mol), das in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Stufe 1 von Beispiel A-19 hergestellt worden war, Dibrommethan (200 ml) und Schwefelkohlenstoff (25,9 g, 0,34 mol) in Aceton (800 ml) wurde Kaliumcarbonat (83,0 g, 0,6 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Zusätzlich wurden zwei Äquivalente Kaliumcarbonat und ein Äquivalent Schwefelkohlenstoff zugesetzt und weitere 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt mit 1000 ml eines Gemischs aus Ethylacetat und Ether (1:9) gerührt, wodurch 78,4 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon als reines Produkt in Form eines gelben Feststoffs (82%) erhalten wurden, F.p.: 177-179°C. Anal. berechnet für C15H10CLNOS2: C, 56,33; H, 3,15; N, 4,38. Gefunden: C, 55,80; H, 2,84; N, 4,59.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-[3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridinyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazin
  • Figure 01700001
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon (78,3 g, 0,24 mol) und 1-Methylpiperazin (75,0 g, 0,73 mol) in 800 ml Toluol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und überschüssiges 1-Methylpiperazin wurden unter Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ether (1:3) verrieben, wodurch 53,0 g des Produkts 1-[3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridinyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazin in Form gelber Kristalle (60%) erhalten wurden, F.p.. 149-151°C. Anal. berechnet für C19H20ClN3OS: C, 61,03; H, 5,39; N, 11,24. Gefunden: C, 60,74; H, 5,35; N, 11,14.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylperazin
  • Eine Suspension von 1-[3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridinyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazin (52,0 g, 0,14 mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit wasserfreiem Hydrazin (8,9 g, 0,28 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Der blassgelbe Niederschlag wurde filtriert und aus heißem Methanol umkristallisiert, wobei 30,2 g 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin als weißes Pulver (60%) erhalten wurden, F.p.: 267-268°C. Anal. berechnet für C19H20ClN5: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79. Gefunden: C, 64,89; H, 5,55; N, 19,99.
  • Beispiel A-342
  • Figure 01710001
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazin
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon (3,2 g, 0,01 mol; hergestellt gemäß Stufe 1 von Beispiel A-341) und 2,6-Dimethylpiperazin (3,43 g, 0,03 mol) in 35 ml Toluol wurde 12 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Toluol und überschüssiges 2,6-Dimethylpiperazin wurden anschließend im Vakuum entfernt und das als Rohprodukt erhaltene Thiamid ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des Thiamid-Rohprodukts und wasserfreiem Hydrazin (0,65 g, 0,02 mol) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Tetrahydrofurans wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ammoniumhydroxid eine Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet, wodurch 1,6 g 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazin als weißer Feststoff (43% Gesamtausbeute) erhalten wurden, F.p.: 236-238°C. Anal. berechnet für C20H22ClN5·0,25 H2O: C, 64,51; H, 6,09; N, 18,81, Cl, 9,52. Gefunden: C, 64,28; H, 5,85; N, 18,70, Cl, 9,67.
  • Beispiel A-343
  • Figure 01710002
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-methylpiperazin
  • 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-methylpiperazin wurde hergestellt gemäß der Verfahren von Beispiel A-342, ausgenommen, dass 2-Methylpiperazin anstelle von 2,6-Dimethylpiperazin (4% Gesamtausbeute) verwendet wurde, F.p.: 235-237°C. Anal. be rechnet für C19H20ClN5·0,75 H2O: C, 62,12; H, 5,90; N, 19,06. Gefunden: C, 62,23; H, 5,53; N, 18,80.
  • Beispiel A-344
  • Die Verbindung von Beispiel A-317 wurde ebenso auf folgende Art und Weise hergestellt:
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2-(4-fluorphenyl)ethanon
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzoyl-4'-pyridylmethan (70,0 g, 0,3 mol, hergestellt gemäß Stufe 1 von Beispiel A-208) und Dibrommethan (125 ml) wurde mit festem wasserfreien Kaliumcarbonat (55,0 g, 0,4 mol) portionsweise über einen Zeitraum von fünf Minuten versetzt. Schwefelkohlenstoff (17 g, 0,22 mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren unter Stickstoffatmosphäre war die Raktion noch nicht vollständig. Es wurde weiterer Schwefelkohlenstoff (15 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Kaliumcarbonat auf dem Filter mit Methylenchlorid gewaschen. Der abfiltrierte Feststoff wurde in Wasser aufgelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Filtrat vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Ether (1:1) behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch 1-(4-Pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2-(2-(4-fluorphenyl)ethanon (26 g, 86%) als Feststoff erhalten wurden, F.p.. 182-183°C. Anal. berechnet für C15H10FNOS2: C, 59,39; H, 3,32; N, 4,62. Gefunden: C, 59,18; H, 3,41; N, 4,49.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin, Dihydrat
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2-(4-fluorphenyl)ethanon (3 g, 0,01 mol), hergestellt in Stufe 1, und 1-Methylpiperazin (3 g, 0,03 mol) in 30 ml Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und wasserfreies Hydrazin (640 mg, 0,02 mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Methanol erwärmt und einige Tropfen konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisierte ein Produkt aus und wurde filtriert, wodurch 1,5 g (42%) 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin, Dihydrat, erhalten wurden, F.p.: 238-240°C. Anal. berechnet für C19H20FN5 2H2O: C, 61,11; H, 65,48; N, 18,75. Gefunden: C, 60,79; H, 6,21; N, 18,98.
  • Beispiel A-345
  • Figure 01730001
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-N,1-dimethyl-4-piperidinamin, Dihydrat
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Methyl-4-methylaminopiperidin
  • Ein Gemisch aus 1-Methyl-4-piperidon (20 g, 0,18 mol) in Methanol:Tetrahydrofuran (100 ml, 1:1) und Methylamin (2 M in Tetrahydrofuran, 3facher molarer Überschuss) wurde in eine Parr-Schüttelmaschine mit 5% Pd/C eingebracht und 2 Stunden lang bei 60 psi und 70°C hydriert. Der Katalysator wurde fltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde bei 44-45°C bei 0,3 mmHg destilliert, wodurch 20 g (87%) 1-Methyl-4-methylaminopiperidin erhalten wurden. Anal. berechnet für C7H16N2: C, 65,57; H, 12,58; N, 21,85. Gefunden: C, 65,49; H, 12,44; N, 21,49.
  • Stufe 2; Herstellung von N-[5-4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-N,1-dimethyl-4-piperidinamin. Dihyrat
  • Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridinyl)ethanon (3,2 g, 0,01 mol; hergestellt gemäß Stufe 1 von Beispiel A-341) und 1-Methyl-4-methylaminopiperidin (3,8 g, 0,03 mol) in 30 ml Toluol wurde 6 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) aufgelöst und wasserfreies Hydrazin (650 mg, 0,02 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und in Methanol erwärmt und einige Tropfen konzentriertes Ammoniumhydroxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat auf die Hälfte abgeblasen. Beim Abkühlen des Filtrats schied sich ein Produkt ab und wurde abfiltriert, wodurch 395 reines N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-N,1-dimethyl-4-piperidinamin, Dihydrat, erhalten wurden, F.p.: 260-261°C. Anal. berechnet für C21H24ClN5·2H2O: C, 60,35; H, 6,75; N, 16,76. Gefunden: C, 59,89; H, 6,56; N, 16,40.
  • Zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen, die nach einem oder mehreren der obigen Reaktionsschemata (insbesondere Schemata IX bis XVIII) hergestellt wurden, sind in Tabelle 3-2 offenbart. Das spezielle Syntheseschema oder die Schemata sowie die Ergebnisse der Massenspektroskopien und Elementaranalyse für jede Verbindung sind ebenfalls in Tabelle 3-2 offenbart.
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Beispiel A-346
  • Figure 01760001
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-methyl-1-piperazinpropanamin(2E)-2-butendioat (1:1)
  • Beispiel A-347
  • Figure 01760002
    3-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1,2-propandiol
  • Beispiel A-348
  • Figure 01760003
    N,N,N''-Triethyl-N'-[2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-ethyl]-1,3-propandiamin
  • Beispiel A-349
  • Figure 01770001
    N-[2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]ethyl]-N,N',N'-trimethyl-1,3-propandiamin
  • Beispiel A-350
  • Figure 01770002
    N-(2-[1,4'-Bipiperidin]-1'-ylethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-351
  • Figure 01770003
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2-pyridinamin
  • Beispiel A-352
  • Figure 01780001
    N-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-353
  • Figure 01780002
    N2,N2-Diethyl-N1-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-phenyl-1,2-ethandiamin
  • Beispiel A-354
  • Figure 01780003
    (2S)-2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-4-methyl-1-pentanol
  • Beispiel A-355
  • Figure 01790001
    2-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-3-methyl-1-butanol
  • Beispiel A-356
  • Figure 01790002
    Ethyl-4-[[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-1-piperidincarboxylat
  • Beispiel A-357
  • Figure 01790003
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-358
  • Figure 01800001
    N-[2-(1-Ethyl-2-piperidinyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-359
  • Figure 01800002
    N1,N1-Diethyl-N4-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,4-pentandiamin
  • Beispiel A-360
  • Figure 01800003
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-piperidinamin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-361
  • Figure 01810001
    (βR)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolpropanol
  • Beispiel A-362
  • Figure 01810002
    (βS)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolethanol
  • Beispiel A-363
  • Figure 01810003
    (βS)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolpropanol
  • Beispiel A-364
  • Figure 01820001
    N,N-Diethyl-N'-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin
  • Beispiel A-365
  • Figure 01820002
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-366
  • Figure 01820003
    N1,N1-Diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-1,4-pentandiamin
  • Beispiel A-367
  • Figure 01830001
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,3,6-hexahydropyridin
  • Beispiel A-368
  • Figure 01830002
    (2R)-1-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-2-propanol
  • Beispiel A-369
  • Figure 01830003
    N4-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-N1,N1-diethyl-1,4-pentandiamin
  • Beispiel A-370
  • Figure 01840001
    (2S)-1-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]-2-propanol
  • Beispiel A-371
  • Figure 01840002
    Ethyl-4-[5-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazincarboxylat
  • Beispiel A-372
  • Figure 01840003
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-373
  • Figure 01850001
    1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • Beispiel A-374
  • Figure 01850002
    N,N-Diethyl-N'-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1,2-ethandiamin
  • Beispiel A-375
  • Figure 01850003
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2-pyridinamin
  • Beispiel A-376
  • Figure 01860001
    (βR)-β-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]benzolethanol
  • Beispiel A-377
  • Figure 01860002
    N1,N1-Diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1,4-pentandiamin
  • Beispiel A-378
  • Figure 01860003
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinon
  • Beispiel A-379
  • Figure 01870001
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinol
  • Beispiel A-380
  • Figure 01870002
    8-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
  • Beispiel A-381
  • Figure 01870003
    5-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-N-2-propinyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin
  • Beispiel A-382
  • Figure 01880001
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]morpholin
  • Beispiel A-383
  • Figure 01880002
    1-[5-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • Beispiel A-384
  • Figure 01880003
    1-Methyl-4-[5-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin
  • Beispiel A-385
  • Figure 01890001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-propenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin, Monohydrochlorid
  • Beispiel A-386
  • Figure 01890002
    trans-4-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]cyclohexanol
  • Beispiel A-387
  • Figure 01890003
    4-[[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinyl]amino]cyclohexanon
  • Beispiel A-388
  • Figure 01900001
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-diethyl-4-piperidinamin, Trihydrochlorid
  • Beispiel A-389
  • Figure 01900002
    1-[5-(3-Tolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin:
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Tolyl-2-(4-pyridyl)ethanon
  • Figure 01900003
  • Methyl-3-methylbenzoat (6,0 g, 40 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und 4-Picolin (4,1 g, 44 mmol) wurden bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Natrium(bis)-trimethylsilylamid 1,0 M in Tetrahydrofuran (88 ml, 88 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde stehen gelassen, bis es Raumtemperatur erreicht hatte, 16 Stunden lang gerührt und anschließend in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch ein leicht gelber Feststoff (5,7 g, 67%) erhalten wurde, F.p. 118,0-119,0°C. 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); ESHRMS m/z 212,1067 (M+H, C14H13NO erfordert 212,1075); Anal. berechnet für C14H13NO: C, 79,59; H, 6,20; N, 6,63. Gefunden: C, 79,54; H, 6,30; N, 6,56.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Tolyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridyl)-ethanon
  • Figure 01910001
  • 1-Tolyl-2-(4-pyridyl)ethanon (4,22 g, 20 mmol), Aceton (100 ml), Kaliumcarbonat (8,3 g, 60 mmol), Schwefelkohlenstoff (4,56 g, 60 mmol) und Dibrommethan (10,43 g, 60 mmol) wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewachen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Dieses Rohmaterial wurde entweder durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel oder Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch ein gelber Feststoff (4,8 g, 80%) erhalten wurde, F.p.: 178,6-179,2°C. 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,47 (m, 2H), 7,08 (m, 6H), 4,37 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); ESHRMS m/z 300,0521 (M+H, C16H13NOS2 erfordert 300,0517); Anal. berechnet für C16H13NOS2: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Gefunden: C, 64,08; H, 4,25; N, 4,62.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[3-(3-Tolyl)-3-oxo-2-(4-pyridinyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazin
  • Figure 01910002
  • Die Dithietanverbindung aus Stufe 2 oben (3,0 g, 10 mmol), N-Methylpiperazin (5,0 g, 50 mmol) und Toluol (50 ml) wurden unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats eine bis drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde es unter Hochvakuum bis zur Trockene konzentrier. Dieses dicke, Öl-artige Material wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert (2,9 g, 82%), F.p.: 124,8- 125,8°C. 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,57 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (m, 1H); ESHRMS m/z 354,1669 (M+H, C20H23N3OS erfordert 354,1640); Anal. berechnet für C20H23N3OS: C, 67,96; H, 6,56; N, 11,89. Gefunden: C, 67,79; H, 6,66; N, 11,88.
  • Stufe 4: Herstellung von 1-[5-(3-Tolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl-4-methylpiperazin
  • Die Thioamidverbindung aus Stufe 3 oben (1,06 g, 3 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Hydrazin (15 ml, 15 mmol, 1,0 M) in Tetrahydrofuran wurden 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Die Reinigung erfolgte, sofern erforderlich, durch Verreiben oder Umkristallisation (0,98 g, 97%), F.p.: 261,9-262,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 334,2049 (M+H, C20H23N5 erfordert 334,2032); Anal. berechnet für C20H23N5: C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Gefunden: C, 71,83; H, 7,06; N, 20,83.
  • Zusätzliche Dithietane und Pyrazole, die durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsreagentien gemäß der Chemie, die in Schema XXI beschrieben und weiter in Beispiel 389 oben erläutert ist, schließen die unten offenbarten Verbindungen A-390 bis A-426 ein.
  • Beispiel A-390
  • Figure 01920001
  • F.p.: 185,3-185,4°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 2H); ESHRMS m/z 319,9981 (M+H, C15H10ClNOS2 erfordert 319,9971); Anal. berechnet für C15H10ClNOS2: C, 56,33; H, 3,15; N, 4,38. Gefunden: C, 56,47; H, 3,13; N, 4,44.
  • Beispiel A-391
  • Figure 01930001
    1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-2-1,3-dithietan-2-yliden-2-pyridin-4-yl-ethanon
  • F.p.: 164,0-165,0°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); ESHRMS m/z 334,0130 (M+H, C16H12ClNOS2 erfordert 334,0127); Anal. berechnet für C16H12ClNOS2: C, 57,56; H, 3,62; N, 4,20. Gefunden: C, 57,68; H, 3,67; N, 4,17.
  • Beispiel A-392
  • Figure 01930002
  • F.p.: 126,5-126,6°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); ESHRMS m/z 300,0483 (M+H, C16H13NOS2 erfordert 300,0517); Anal. berechnet für C16H13NOS2: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Gefunden: C, 64,05; H, 4,27; N, 4,59.
  • Beispiel A-393
  • Figure 01930003
  • F.p.: 159,6-159,7°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H); ESHRMS m/z 363,9503 (M+H, C15H10BrNOS2 erfordert 363,9465); Anal. berechnet für C15H10BrNOS2: C, 49,46; H, 2,77; N, 3,84. Gefunden: C, 49,51; H, 2,68; N, 3,74.
  • Beispiel A-394
  • Figure 01940001
  • F.p.: 198,8-198,9°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); ESHRMS m/z 314,0691 (M+H, C17H15NOS2 erfordert 314,0673).
  • Beispiel A-395
  • Figure 01940002
  • F.p.: 182,6-183,0°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,42 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,10 (m, 2H), 4,40 (s, 2H); ESHRMS m/z 370,0173 (M+H, C16H10F3NO2S2 erfordert 370,0183).
  • Beispiel A-396
  • Figure 01940003
  • F.p.: 193,3-193,4°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,69 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,01 (m, 2H), 4,43 (s, 2H); ESHRMS m/z 311,0327 (M+H, C16H10N20S2 erfordert 311,0313).
  • Beispiel A-397
  • Figure 01950001
  • F.p.: 191,5-192,5°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,55 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,4 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J=8,7Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); ESHRMS m/z 350,0090 (M+H, C16H12CINO2S2 erfordert 350,0076); Anal. berechnet für C16H12CINO2S2: C, 54,93; H, 3,60; N, 4,00; Cl, 10,13; S, 18,33. Gefunden: C, 54,74; H, 3,60; N, 3,89; Cl, 10,45; S, 18,32.
  • Beispiel A-398
  • Figure 01950002
  • F.p.: 172,1-173,1°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,23-7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 4,17 (s, 2H), 1,25 (s, 9H); ESHRMS m/z 342,1004 (M+H, C19H19NOS2 erfordert 342,0986); Anal. berechnet für C19H19NOS2: C, 66,83; H, 5,61; N, 4,10; S, 18,78. Gefunden: C, 66,97; H, 5,89; N, 4,02; S, 18,64.
  • Beispiel A-399
  • Figure 01950003
  • F.p.: 203,0-204,1°C; 1HMR (CDCl3/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,29 (d, 1H, J=6,8Hz), 7,28 (d, 1H, J=7,0Hz), 7,05 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 6,70 (d, 1H, J=6,8Hz), 6,69 (d, 1H, 7=6,8Hz), 4,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); ESHRMS m/z 316,0475 (M+H, C16H13NO2S2 erfordert 316,0466); Anal. berechnet für C16H13NO2S2: C, 60,93; H, 4,15; N, 4,44; S, 20,33. Gefunden: C, 60,46; H, 4,17; N, 4,37; S, 19,84.
  • Beispiel A-400
  • Figure 01960001
  • F.p.: 209,1-215,1°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,03-6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); ESHRMS m/z 300,0517 (M+H, C16H13NOS2 erfordert 300,0517); Anal. berechnet für C16H13NOS2: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,69; S, 21,42. Gefunden: C, 64,02; H, 4,62; N, 4,54; S, 21,24.
  • Beispiel A-401
  • Figure 01960002
  • F.p.: 257,6-257,7°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,27-6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H); ESHRMS m/z 411,9348 (M+H, C15H10NIOS2 erfordert 411,9327); Anal. berechnet für C15H10NIOS2: C, 43,81; H, 2,45; N, 3,41. Gefunden: C, 43,71; H, 2,27; N, 3,41.
  • Beispiel A-402
  • Figure 01960003
  • F.p.: 197,3-202,2°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,26 (d, 2H, J=9,3Hz), 7,09 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 6,43 (d, 2H, J=9,3Hz), 4,14 (s, 2H), 2,97 (s, 6H); ESHRMS m/z 329,0789 (M+H, C17H16N2OS2 erfordert 329,0782); Anal. berechnet für C17H16N2OS2: C, 62,17; H, 4,91; N, 8,53; S, 19,53. Gefunden: C, 61,93; H, 5,12; N, 8,46; S, 19,26.
  • Beispiel A-403
  • Figure 01970001
  • F.p.: 176,6-176,7°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 6,64 (dd, 1H, J=17;5, 10,9Hz), 5,76 (d, 1H, J=17,7Hz), 5,31 (d, 1H, J=10,9Hz), 4,19 (s, 2H); ESHRMS m/z 312,0513 (M+H, C17H13NOS2 erfordert 312,0517); Anal. berechnet für C17H13NOS2: C, 65,56; H, 4,21; N, 4,50. Gefunden: C, 65,75; H, 4,11; N, 4,46.
  • Beispiel A-404
  • Figure 01970002
  • F.p.: 174,8-175,0°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,23-7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 4,17 (s, 2H), 2,59 (q, 2H, J=7,6Hz), 1,17 (t, 3H, J=7,7Hz); ESHRMS m/z 314,0677 (M+H, C17H15NOS2 erfordert 314,0673); Anal. berechnet für C17H15NOS2: C, 65,14; H, 4,82; N, 4,47. Gefunden: C, 64,90; H, 4,62; N, 4,45.
  • Beispiel A-405
  • Figure 01970003
  • F.p.: 167,1-167,5°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,52 (dd, 1H, 7=4,4, 1,6Hz), 7,33 (d, 1H, 7=8,3Hz), 7,02-7,00 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ESHRMS m/z 379,9577 (M+H, C16H12BrNOS2 erfordert 379,9622); Anal. berechnet für C16H12BrNOS2: C, 50,80; H, 3,20; N, 3,70. Gefunden: C, 50,69; H, 3,19; N, 3,71.
  • Beispiel A-406
  • Figure 01980001
  • F.p.: 168,6-168,7°C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,54 (dd, 2H, J=4,6, 1,8Hz), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 4,22 (s, 2H); ESHRMS m/z 311,0330 (M+H, C16H10N2OS2 erfordert 311,0313); Anal. berechnet für C16H10N2OS2: C, 61,91; H, 3,25; N, 9,02. Gefunden: C, 61,45; H, 3,18; N, 8,91.
  • Beispiel A-407
  • Figure 01980002
    1-[5-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 236,7-239,3°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 368,4653 (M+H, C20H22ClN5 erfordert 368,1642).
  • Beispiel A-408
  • Figure 01980003
    1-[5-(2-Tolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 244,0-244,2°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 11,6 (brs, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 334,2018 (M+H, C20H23N5 erfordert 334,2032); Anal. berechnet für C20H23N5: C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Gefunden: C, 72,03; H, 7,00; N, 20,85.
  • Beispiel A-409
  • Figure 01990001
    1-[5-(3-Bromphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 222,5-223,4°C; 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 11,8 (brs, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); ESHRMS m/z 398,0982 (M+H, C19H20BrNS erfordert 398,0980).
  • Beispiel A-410
  • Figure 01990002
    1-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 270,9-272,7°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,5 (brs, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 348,2183 (M+H, C21H25N5 erfordert 348,2188).
  • Beispiel A-411
  • Figure 01990003
    1-[5-(4-Trifluormethoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 221,0-221,2°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,7 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,38 (s, 4H), 7,24 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 404,1698 (M+H, C20H20F3N5O erfordert 404,1698).
  • Beispiel A-412
  • Figure 02000001
    1-[5-(4-Cyanophenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: > 300°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,8 (brs, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); ESHRMS m/z 345,1848 (M+H, C20H20N6 erfordert 345,1828).
  • Beispiel A-413
  • Figure 02000002
    1-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 272,7-276,4°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,32-7,13 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 4H), 2,38-2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 384,1580 (M+H, C20H22ClN5O erfordert 384,1591).
  • Beispiel A-414
  • Figure 02000003
    1-[5-(4-tert.-Butylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 243,6-244,3°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,28-7,18 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4=H), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); ESHRMS m/z 376,2491 (M+H, C23H29N5 erfordert 376,2501).
  • Beispiel A-415
  • Figure 02010001
    1-[4-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 259,0-260,2°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,24 (dd, 2H, J=4,4, 1,6Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,9Hz), 3,75 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 4H), 2,39-2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 350,1991 (M+H, C20H23N5O erfordert 350,1981). Anal. berechnet für C20H23N5O + 3,93% H2O: C, 66,04; H, 6,81; N, 19,25. Gefunden: C, 66,01; H, 6,62; N, 19,32.
  • Beispiel A-416
  • Figure 02010002
    1-[5-(4-Methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 243,0-246,8°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,24 (m, 6H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 334,2041 (M+H, C20H23N5 erfordert 334,2032). Anal. berechnet für C20H23N5 + 4,09% H2O: C, 69,10; H, 7,13; N, 20,14. Gefunden: C, 69,10; H, 7,08; N, 20,13.
  • Beispiel A-417
  • Figure 02010003
    1-[5-(4-Iodphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 265,2-265,8°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 4H), 2,61-2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 3H); ESHRMS m/z 446,0847 (M+H, C19H20IN5 erfordert 446,0842). Anal. berechnet für C19H20IN5 + 12,09% H2O: C, 44,60; H, 5,39; N, 13,69. Gefunden: C, 44,50; H, 4,56; N, 13,66.
  • Beispiel A-418
  • Figure 02020001
    1-[5-(4-Ethenylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: > 300°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,49 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,75 (dd, J=17,7, 11,1Hz), 5,83 (d, 1H, J=17,5Hz), 5,28 (d, 1H, J=11,1Hz), 3,07-3,03 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 346,2034 (M+H, C21H23N5 erfordert 346,2032). Anal. berechnet für C21H23N5 + 2,83% H2O: C, 70,95; H, 6,84; N, 19,70. Gefunden: C, 70,97; H, 6,49; N, 19,54.
  • Beispiel A-419
  • Figure 02020002
    1-[5-(4-Ethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 221,6-222,6°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,38 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,59-2,54 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J=7,5Hz); ESHRMS m/z 348,2188 (M+H, C21H25N5 erfordert 348,2188). Anal. berechnet für C21H25N5 + 2,59% H2O: C, 70,71; H, 7,35; N, 19,63. Gefunden: C, 70,76; H, 7,40; N, 19,46.
  • Beispiel A-420
  • Figure 02030001
    1-[5-(4-Brom-3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 294,7°C Zers.; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 412,1124 (M+H, C20H22BrN5 erfordert 412,1137).
  • Beispiel A-421
  • Figure 02030002
    1-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: > 300°C (Zersetzung); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,37 (d, 2H, J=4,6Hz), 7,44 (d, 2H, J=4,8Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,73 (d, 2H, J=8,7Hz), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 6H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 363,2266 (M+H, C21H26N6 erfordert 363,22972).
  • Beispiel A-422
  • Figure 02040001
    1-[5-(3-Cyanophenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 223,4-224,3°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J=4,6, 1,4Hz), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 4H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,53 (s, 3H); ESHRMS m/z 345,1840 (M+H, C20H20N6 erfordert 345,1828).
  • Beispiel A-423
  • Figure 02040002
    1-[5-(4-Thiomethoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 27:5,6-281,9°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,44-8,40 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 4H), 3,04-3,00 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 366,1777 (M+H, C20H23N5S erfordert 366,1752).
  • Beispiel A-424
  • Figure 02040003
    1-[5-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 212,6-213,7°C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,43 (d, 2H, J=4,8Hz), 7,69-7,56 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); ESHRMS m/z 388,1764 (M+H, C20H20F3N5 erfordert 388,1749).
  • Beispiel A-425
  • Figure 02050001
    1-[5-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 240,5°C (Zersetzung); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,43 (dd, 2H, J=4,6, 1,6Hz), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 3,09-3,04 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 388,1768 (M+H, C20H20F3N5 erfordert 388,1749).
  • Beispiel A-426
  • Figure 02050002
    1-[5-(2-Thienyl)-4-(4-pyridinyl-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: 199,7°C (Zersetzung); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,44 (d, 2H, J=5,8Hz), 7,47 (d, 2H, 7=5,6Hz), 7,13-7,07 (m, 3H), 3,04-3,00 (m, 4H), 2,53-2,49 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); ESHRMS m/z 326,1454 (M+H, C17H19N5S erfordert 326,1439).
  • Beispiel A-427
  • Figure 02050003
  • Stufe 1: Herstellung von 3-Dimethylamino-1-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-4-yl propen-1-on
  • Eine Lösung aus 4-Chlorphenyl-2-(pyridin-4-yl)ethan-1-on (20,0 g, 86,4 mmol) und N,N-dimethylformamiddimethylacetal (57,6 ml, 0,43 mol) wurde 3 1/2 Stunden bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Methylbutylether umkristallisiert, wodurch 3-Dimethylamino-1-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-4-yl)-2-propen-1-on (22,80 g, 93%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,83 (s, 6H).
  • Stufe 2: Herstellung von 5-(4-Chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)isoxazol
  • Eine Lösung aus 3-Dimethylamino-1-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-4-yl)-2-propen-1-on (22,80 g, 79,7 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (18,01 g, 0,26 mol) und 150 ml Ethanol wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1N Salzsäure aufgelöst und anschließend mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 5-(4-Chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)isoxazol (20,50 g, 93%) erhalten wurde, F.p.: 120,8-120,9°C. 1H-NMR (CDCl3/CD3OD/300 MHz) δ 8,53 (d, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 4H). ESLRMS m/z 257 (M+H). ESHRMS m/z 257,0457 (M+H, C14H9N2OCl erfordert 257,0482).
  • Stufe 3: Herstellung von 3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(pyridin-4-yl)propannitril:
  • Eine Lösung aus 5-(4-Chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)isoxazol (20,5 g, 79,9 mmol) und 150 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 6 eingestellt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(pyridin-4-yl)propannitril erhalten wurde (20,0 g, quantitative Ausbeute), F.p.: 225,4-234,9°C. 1H-NMR (CDCl3/CD3OD/300 MHz) δ 8,12 (brs, 2H), 7,73-7,59 (m, 5H), 7,30 (d, 3H). ESLRMS m/z 257 (M+H). ESHRMS m/z 257,0481 (M+H, C14H9N20Cl erfordert 257,0482).
  • Stufe 4: Herstellung von 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrazol
  • Eine Lösung aus 3-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-2-(pyridin-4-yl)propannitril (3,50 g, 13,6 mmol) in 40 ml Acetonitril und Phosphortrichlorid (14,2 ml, 163 mmol) wurde 5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Toluol aufgenommen und wiederum konzentriert. Anschließend wurde der Rückstand in Ethanol (150 ml) aufgenommen und mit wasserfreiem Hydrazin behandelt (1,71 ml, 54,4 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan (1:4) verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde mit dem Ethanol/Dichlormethan-Gemisch gewaschen und getrocknet, wodurch 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrazol (2,0 g, 54%) erhal ten wurde, F.p.: > 300°C. 1H-NMR (DMSO/300 MHz) δ 8,40 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 5,05 (s, 2H). ESLRMS m/z 271 (M+H). ESHRMS m/z 271,0752 (M+H, C14H11NaCl erfordert 271,0750).
  • Beispiel A-428
  • Figure 02070001
  • Eine Lösung aus 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,19 g, 7,38 mmol) und N-Benzyliminodiessigsäure (0,824 g, 3,69 mmol) in Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang auf 75°C gehalten. Zu diesem Gemisch wurde 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrazol (1,0 g, 3,69 mmol) zugesetzt und die Temperatur über Nacht bei 75°C gehalten. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether, Methylenchlorid, 5% Methanol/Methylenchlorid und Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch das gewünschte Imid als gebrochen-weißer Feststoff (0,9 g, 53%) erhalten wurde, F.p.: > 300°C. 1H-NMR (DMSO/300 MHz) δ 8,53 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,44-7,16 (m, 7H), 6,98 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,48 (m, 2H). ESLRMS m/z 458 (M+H). ESHRMS m/z 458,1380 (M+H, C25H20N5O2Cl erfordert 458,1384).
  • Beispiel A-429
  • Figure 02070002
    Methyl-2-{[3-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}acetat
  • Eine Lösung aus 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrazol (1,0 g, 3,7 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde auf 95°C erhitzt und tropfenweise mit Methylbromacetat (0,34 ml, 3,7 mmol) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang bei 95°C gerührt, abgekühlt und im Vakuum zu einem orangen, viskosen Öl (1,79 g) konzentriert. Ein Teil dieses Produktgemisches (1,20 g) wurde aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch Methyl-2- {[3-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}acetat als hellgelber Feststoff erhalten wurde (805 mg), F.p.: 195,4-196,8°C. 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) δ 8,49 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). ESLRMS m/z 343 (M+H). ESHRMS m/z 343,0975 (M+H, C17H16N4O2Cl erfordert 343,0962).
  • Beispiel A-430
  • Figure 02080001
    Lithium-2-{[3-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}acetat
  • Eine Lösung von Methyl-2-{[3-4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-acetat (500 mg, 1,5 mmol) in 15 ml Methanol und 5 ml Wasser wurde mit Lithiumhydroxid (189 mg, 4,5 mml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol aufgenommen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch Lithium-2-{[3-4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}acetat als gelber/oranger Feststoff (479 mg, 95%) erhalten wurde, F.p.: > 300°C. 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) δ 8,06 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 3,34 (s, 2H). ESLRMS m/z 329 (M+H), 335 (M+Li), 351 (M+Na). ESHRMS m/z 329,0772 (M+H, C16H14NaO2Cl erfordert 329,0805).
  • Beispiel A-431
  • Figure 02080002
  • Das obige 4-Chlorphenylketon wurde gemäß dem in Stufe 1 von Beispiel C-1 unten angewendeten Verfahren hergestellt, wobei Methyl-4-chlorbenzoat anstelle von Ethyl-4-fluorbenzoat verwendet wurde. Ausbeute: 74%, gelber Feststoff, F.p.: 95,5-97,3°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,57 (br d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H); ESLRMS m/z 232 (M+H).
  • Beispiel A-432
  • Figure 02090001
  • Zu dem Keton (1,0 g, 4,7 mmol) aus Stufe 1 von Beispiel C-1, unten, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran (10 ml, 10 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Schwefelkohlenstoff (0,31 ml, 5,1 mmol) zugesetzt. Nach mehreren Minuten wurde Methyliodid (0,64 ml, 10,3 mmol) zugegeben und 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (35 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem orangen Öl aufkonzentriert. Das Öl verfestigte sich nach einiger Zeit. Ausbeute 1,4 g (94%), F.p.: 80,2-82,1°C; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,59 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anal. berechnet für C16H14FNOS2: C, 60,16; H, 4,42; N, 4,39; S, 20,08. Gefunden: 59,89; H, 4,09; N, 4,31; S, 20,14.
  • Beispiel A-433
  • Figure 02090002
  • Die obige Verbindung wurde, ausgehend von dem Produkt von Beispiel A-431, in analoger Weise zu dem Beispiel A-432 hergestellt. Rohausbeute: 100%, F.p.: 87,6-88,2°C; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ESHRMS m/z 336,0297 (M+H, C16H15ClNOS2 erfordert 336,0283); Anal. berechnet für C16H14ClNOS2: C, 57,22; H, 4,20; N, 4,17. Gefunden: C, 57,44; H, 3,97; N, 4,04.
  • Beispiel A-434
  • Figure 02090003
  • Zur Verbindung aus Beispiel A-432 (1,4 g, 4,4 mmol) in Ethanl (15 ml) wurde 1M Hydrazin in Essigsäure (5 ml, 5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Keine Reaktion war eingetreten, so dass weiteres Hydrazinhydrat (1,08 ml, 22 mmol) zugesetzt wurde und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht wurde. Das Produkt begann aus dem Reaktionsgemisch auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde zugesetzt um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wurde abgesaugt und an Luft getrocknet. Ausbeute: 675 mg (53%). Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert: 494 mg, F.p.: 249,9-249,9°C; 1H-NMR (DMSOd6/300 MHz) 13,51 (brs, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); ESHRMS m/z 286,0807 (M+H, C15H13FN3S erfordert 286,0814); Anal. berechnet für C15H12FN3S: C, 63,14; H, 4,24; N, 14,73. Gefunden: C, 63,01; H, 4,43; N, 14,81.
  • Beispiel A-435
  • Figure 02100001
  • Die obige Verbindung wurde, ausgehend von der Verbindung von Beispiel A-433, analog zu Beispiel A-434 hergestellt. Ausbeute: 750 mg (33%), F.p.: 250,2-250,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13,57 (br s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,45 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); ESHRMS m/z 302,0537 (M+H, C15H13ClN3S erfordert 302,0518); Anal. berechnet für C15H12ClN3S: C, 59,70; H, 4,01; N, 13,92. Gefunden: C, 59,56; H, 3,96; N, 13,96.
  • Beispiel A-436
  • Figure 02100002
    3-(4-Fluorphenyl)-4-(methylsulfinyl)-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die Verbindung von Beispiel A-434 (150 mg, 0,52 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit Ammoniumpersulfat (450 mg, 1,97 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach mehreren Stunden wurde eine zusätzliche Menge an Ammoniumpersulfat (450 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel unterworfen. Als das Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gequentscht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 ml). Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Filtration und Konzentration lieferte einen weißen Feststoff Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt und an Luft getrocknet. Ausbeute: 150 mg (96%), F.p.: 262,9-262,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 14,22 (br s, 1H), 8,56 (d, 2H), 7,42-7,23 (br m, 6H), 2,94 (s, 3H); Anal. berechnet für C15H12FN3OS·0,25 H2O: C, 58,91; H, 4,12; N, 13,74. Gefunden: C, 58,88; H, 4,17; N, 13,39.
  • Beispiel A-437
  • Figure 02110001
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(methylsulfonyl)-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die Verbindung aus Beispiel A-434 in Ethanol (10 ml) wurde mit Kaliumperoxymonosulfat (2,45 mg, 4 mmol) und Wasser (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (2 × 30 ml). Da das Ethylacetat das Produkt aus der wässrigen Phase nicht wirksam extrahierte, wurde die wässrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und mit Acetonitril extrahiert (50 ml). Die Acetonitrillösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und mit der filtrierten Ethylacetatlösung vereinigt. Die Lösungsmittel wurden abgezogen und der resultierende Feststoff mit einer kleinen Menge an Acetonitril verrieben, abgesaugt und luftgetrocknet. Ausbeute: 203 mg (64%), F.p.: 297,1->300°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 14,37 (br s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H); Anal. berechnet für C15H12FN3O2S: C, 56,77; H, 3,81; N, 13,24. Gefunden: C, 56,52; H, 4,03; N, 13,11.
  • Beispiel A-438
  • Figure 02110002
  • Der Verbindung von Beispiel A-432 (638 mg, 2 mmol) in Toluol (6 ml) wurde Thiomorpholin (502 μl, 5 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80-110°C erhitzt. Nach etwa 3 Stunden begann das Bis-Thiomorpholin-substituierte Produkt aus dem Reaktionsgemisch auszufallen. Als das Dithioketenacetal komplett verbraucht war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die unlösliche Bis-Thiomorpholinverbindung durch Filtration entfernt. Die Toluollösung wurde mit Hydrazinhydrat (1 ml) versetzt und ausreichend Ethanol zugegeben um eine homogene Lösung zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser (25 ml) extrahiert und einmal mit Kochsalzlösung (25 ml). Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und bis zum Erhalt eines rötlichen Feststoffs aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde anschließend in Acetonitril suspendiert und unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurde Ethylacetat zugegeben, bis der Feststoff nahezu vollständig aufgelöst war. Eine kleine Menge an Ethanol wurde anschließend zugesetzt und die homogene gelbe Lösung konzentriert, bis sich ein Feststoff zu bilden begann. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein weißer Feststoff durch Absaugen gewonnen. Ausbeute: 63 mg (7%); 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,65 (br s, 1H), 8,45 (d, 2H), 7,27 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,63 (m, 4H); ESLRMS m/z 341 (M+H); ESHRMS m/z 341,1241 (M+H, C18H18FN4S erfordert 341,1236).
  • Beispiel A-439
  • Figure 02120001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise, wie in Beispiel A-438 beschrieben, unter Verwendung des entsprechenden Dithioketenacetals und N-Methylpiperazin als Ausgangsverbindungen hergestellt. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten, F.p.: 270,2-270,7°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,7 (br s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); ESHRMS m/z 398,0993 (M+H, C19H21BrN5 erfordert 398,0980).
  • Beispiel A-440
  • Figure 02120002
  • N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (363 μl, 3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde unter Stickstoff mit 1M Natriumhexamethyldisilamid (3 ml, 3 mmol) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, anschließend wurde das wie in Stufe 1 von Beispiel A-341 (636 mg, 2 mmol) beschrieben hergestellte Dithietan als Feststoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich dunkelorange. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gequentscht und zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4), filtrier und zu einem orangen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methanol aufgenommen (10 ml) und erneut konzentriert um jegliche Ethylacetat-Reste zu entfernen. Das Öl wurde anschließend in Methanol (5 ml) aufgenommen und mit wasserfreiem Hydrazin (69 μl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gequentscht und zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser (20 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem halbfesten, orangen Stoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril (5 ml) verrieben, abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: gebrochenweißer Feststoff, 114 mg (14,8%), F.p.: 198,9-199,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,44 (m, 4H); ESHRMS m/z 385,1444 (M+H, C20H22ClN4O2 erfordert 385,1431).
  • Beispiel A-441
  • Figure 02130001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise, wie in Beispiel A-440, mit 4-Hydroxy-N-t-boc-piperidin als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Umkristallisation erfolgte aus Aceton/Methanol. Ausbeute: weißer Feststoff 263 mg (29%), F.p.: 230,1-231,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); Anal. berechnet für C24H27ClN4O3: C, 63,36; H, 5,98; N, 12,31; Gefunden: C, 63,34; H, 5,97; N, 12,22.
  • Beispiel A-442
  • Figure 02140001
  • Beispiel A-441 (130 mg, 0,28 mmol) wurde mit konzentrierter HCl (0,5 ml) in Ethanol (5 ml) zwei Stunden lang behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand zweimal in Ethanol aufgelöst und wieder konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Acetonitril verrieben und lieferte einen weißen Feststoff Ausbeute: 119 mg (91%) Trihydrochloridsalz, F.p.: 220,6-222,1°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13,25 (br s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 8,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,17 (br d, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); Anal. berechnet für C19H19ClN4O·3 HCl: C, 49,16; H, 4,78; N, 12,07; Gefunden: C, 49,24; H, 4,72; N, 12,02.
  • Beispiel A-443
  • Figure 02140002
  • Die obige Verbindung wurde in analoger Art und Weise zu Beispiel A-440 mit (+/–)-3-Hydroxytetrahydrofuran als Ausgangsmaterial hergestellt. Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: weißer kristalliner Feststoff, 57 mg (8%), F.p. > 300°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,65 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,28 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,26-2,01 (br m, 2H); Anal. berechnet für C18H16ClN3O2: C, 63,25; H, 4,72; N, 12,29; Gefunden: C, 63,12; H, 4,51; N, 12,31.
  • Beispiel A-444
  • Figure 02140003
  • Die obige Verbindung wurde in analoger Art und Weise zu Beispiel A-440 mit p-Methoxybenzylalkohol als Ausgangsmaterial hergestellt. Ausbeute: gebrochen-weißer Feststoff, 252 mg (21%), F.p. 229,1-229,2°C. 1H-NMR (Aceton-d6/300 MHz) 11,62 (br s, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,39 (m, 4H)7,30 (br s, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); Anal. berechnet für C22H18ClN3O2·0,25 H2O: C, 66,67; H, 4,70; N, 10,60; Gefunden: C, 66,79; H, 4,95; N, 10,54.
  • Beispiel A-445
  • Figure 02150001
  • Die obige Verbindung wurde in analoger Art und Weise zu Beispiel A-440 mit N-tert.-Butoxycarbonylethanolamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol. Ausbeute: weißer Feststoff, 75 mg (4%), F.p. > 300°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); ESHRMS m/z 415,1551 (M+H, C21H24ClN4O3 erfordert 415,1537)
  • Beispiel A-446
  • Figure 02150002
  • Die obige Verbindung wurde in analoger Art und Weise zu Beispiel A-440 mit Methanol als Ausgangsmaterial hergestellt. Ausbeute: gebrochen-weißer Feststoff, 119 mg (14%), F.p. 265,3-265,3°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 3,90 (s, 3H); ESHRMS m/z 286,0766 (M+H, C15H13ClN3O erfordert 286,0747); Anal. berechnet für C15H12ClN3O·0,25 HCl: C, 62,08; H, 4,34; N, 14,48; Gefunden: C, 62,24; H, 4,11; N, 14,16.
  • Beispiel A-447
  • Figure 02160001
  • Das Dithietan von Stufe 1 von Beispiel A-341 (638 mg, 2 mmol) in Toluol(15 ml) wurde mit Thiomorpholin (800 μl, 8 μl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol (20 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zweimal mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Hexan wurde dem Rückstand zugesetzt, anschließend wurde unter Rückfluss gekocht und abdekantiert. Das Öl wurde halbfest. Dieser halbfeste Stoff wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und mit Kalium-t-butoxid 1M in Tetrahydrofuran (2 ml, 2 mmol) versetzt. Anschließend wurde Iodmethan (125 μl, 2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit Wasser (20 ml) gequentscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Filtration und Konzentration lieferte ein Öl, das einmal mit Toluol behandelt wurde um jegliches Ethylacetat zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (97 μl, 2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt (je 30 ml). Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wiederum mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Filtration und Konzentration lieferte einen orangen Rückstand, der mit Acetonitril verrieben wurde um einen bräunlichen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 295 mg (43%); F.p. >300°C. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,70 (br s, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,62 (m, 4H); ESHRMS m/z 357,0942 (M+H, C18H18ClN4S erfordert 357,0941); Anal. berechnet für C18H17ClN4S: C, 60,58; H, 4,80; N, 15,70; Gefunden: C, 60,32; H, 4,96; N, 15,60.
  • Beispiel A-448
  • Figure 02160002
    3-(4-Chlorphenyl)-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)-oxy]-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die Verbindung von Beispiel A-441 (455 mg, 1,5 mmol) wurde mit 98% Ameisensäure (6 ml) vereinigt und auf 100°C erhitzt. Nach 3 Stunden wurden 37% Formaldehyd (1,22 ml, 15 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde anschließend mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das trübe Gemisch wurde anschließend zweimal mit 1:1 Tetrahydrofuran:Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einmal mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), fltriert und zu einem Öl aufkonzentriert, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde mit Acetonitril verrieben und abgesaugt. Der Feststoff wurde in Ethanol: Wasser 2:1 (15 ml) suspendiert und mit 1 ml konzentrierter HCl versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol (10 ml) vereinigt und zweimal wieder aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Acetonitril (10 ml) verrieben, das eine kleine Menge an Ethanol (0,5 ml) enthielt um einige farbige Verunreinigungen zu entfernen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 490 mg (88%), F.p.: 255,9-256,8°C. 1H-NMR (D2O/DMSO-d6/NaOD/300 MHz) 7,93 (d, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 2,26 (br m, 2H), 2,12 (br m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,68 (br m, 2H), 1,57 (br m, 2H); ESLRMS m/z 369 (M+H).
  • Beispiel A-449
  • Figure 02170001
  • Zu der Verbindung aus Beispiel C-1, unten, (4'-Fluor-1-(4-pyridyl)acetophenon, 14,0 g, 0,065 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise Kalium-t-butoxid (1M in Tetrahydrofuran, 150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Tropfenweise wurde Kohlenstoffdisulfid (4,2 ml, 0,07 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und 15 Minuten lang gerührt. 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (25,0 g, 0,15 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und der Inhalt 10 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetat-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein rotes Öl (29,3 g) zurückblieb. Die Chromatographie auf Kieselgel mit 25% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel lieferte die gewünschte Verbindung als rotes Öl (5,5 g, 18% Ausbeute) 1H-NMR (CDCl3) 8,62-8,52 (m, 2H), 8,07-7,95 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,00-3,77 (m, 8H), 3,08 (d, J=6Hz, 2H), 3,03 (d, J=6Hz, 2H); ESHRMS m/z 464,0966 (M+H, C22H23FNO5S2 erfordert 464,1001); Anal. berechnet für C22H22FNO5S2 (0,1 H2O): C, 56,79; H, 4,81; N, 3,01. Gefunden: C; 56,45; H, 4,71; N, 3,02.
  • Beispiel A-450
  • Figure 02180001
  • Zu der Verbindung aus Beispiel C-1, unten, (4'-Fluor-1-(4-pyridyl)acetophenon, 7,0 g, 0,0325 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise Kalium-t-butoxid (1M in Tetrahydrofuran, 75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Tropfenweise wurde Kohlenstoffdisulfid (2,1 ml, 0,035 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und danach 15 Minuten lang gerührt. 4-Methoxybenzylchlorid (10,2 g, 0,075 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und der Inhalt über Nacht gerührt. Anschließend wurde er zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetat-Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein rotes Öl (19,1 g) zurückblieb. Die Chromatographie auf Kieselgel mit 25% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel lieferte die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (11,8 g, 68% Ausbeute). Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergab die gewünschte Verbindung in Form farbloser Kristalle: F.p. 118,5-120,6°C; 1H-NMR (CDCl3) 8,43 (d, J=7Hz, 2H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,20-6,72 (m, 12H), 3,98 (d, J=6Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); ESHRMS m/z 532,1408 (M+H, C30H27FNO3S2 erfordert 532,1416); Anal. berechnet für C30H26FNO3S2 (0,5 H20): C, 66,65; H, 5,03; N, 2,59. Gefunden: C, 66,34; H, 4,96; N, 2,55.
  • Beispiel A-451
  • Figure 02180002
  • Die Verbindung von Beispiel A-449 (4,0 g, 9,2 mmol) und Hydrazinmonohydrat (2,2 ml, 46 mmol) wurden in Ethanol (100 ml) 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man ließ das Gemisch abkühlen und über Nacht stehen. Ein gelber Niederschlag wurde abfiltriert und das gewünschte Produkt als gelber Feststoff erhalten (1,34 g, 41% Ausbeute), F.p.: 202,1-205,4°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,5 (br s, 1H), 8,55-8,45 (m, 2H), 7,40-7,12 (m, 6H), 5,01 (s, 1H), 3,92-3,70 (m, 4H), 3,13 (s, 2H); ESHRMS m/z 358,1025 (M+H, C18H17FN3O2S erfordert 358,1025); Anal. berechnet für C18H16FN3O2S: C, 60,49; H, 4,51; N, 11,76. Gefunden: C, 60,26; H, 4,55; N, 11,87.
  • Beispiel A-452
  • Figure 02190001
  • Die obige Verbindung wurde ähnlich wie die Verbindung von Beispiel A-451 hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial die in Beispiel A-450 hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (2,15 g, 49%), F.p.: 214,7-215,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,70 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,68 (s, 3H); ESHRMS m/z 392,1225 (M+H, C22H29FN3OS erfordert 392,1232); Anal. berechnet für C22H18FN3OS: C, 67,50; H, 4,63; N, 10,73. Gefunden: C, 67,46; H, 4,67; N, 10,77.
  • Beispiel A-453
  • Figure 02190002
  • Die in Stufe 1 von Beispiel A-341 hergestellte Verbindung (50 g, 0,156 mol) und wasserfreies Hydrazin (25 ml, 0,8 mol) wurden in Ethanol (500 ml) 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man ließ das Gemisch abkühlen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und das gewünschte Produkt als gelb-oranger Feststoff (21,8 g) erhalten. Das Filtrat wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und ein weiteres Produkt als gelb-oranger Feststoff (18,0 g) erhalten. Der pH- Wert des Filtrats wurde mit 3N HCl auf 8 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, wodurch weiteres Produkt als gelb-oranger Feststoff (2,0 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in 93%iger Ausbeute erhalten, F.p.: 266,3-268,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H), 12,20 (br s, 1H), 8,32 (s, 4H), 7,50-7,30 (m, 4H); ESHRMS m/z 288,0358 (M+H, C14H11ClN3S erfordert 288,0362); Anal. berechnet für C14H10ClN3S (0,4 H2O): C, 57,01; H, 3,69; N, 14,25. Gefunden: C, 56,95; H, 3,50; N, 14,14.
  • Beispiel A-454
  • Figure 02200001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-453 hergestellt, F.p.: 261,3-263,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 11,55 (br s, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 2H); ESHRMS m/z 272,0691 (M+H, C14H11FN3S erfordert 272,0657); Anal. berechnet für C14H10FN3S (0,25 H2O): C, 60,97; H, 3,84; N, 15,24. Gefunden: C, 61,05; H, 3,64; N, 15,12.
  • Beispiel A-455
  • Der in Beispiel A-453 hergestellten Verbindung (100 mg, 0,35 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 0,5 M Natriummethoxid (0,7 ml, 0,35 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und filtriert um einige kleine Teilchen zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, in Wasser aufgelöst und wieder im Vakuum konzentriert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff zurückblieb. 1H-NMR (DMSO-d6) 11,60 (br s, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H); Anal. berechnet für C14H9ClN3NaS (2,5 H2O): C, 47,40; H, 3,98; N, 11,84. Gefunden: C, 41,39; H, 3,33; N, 11,50.
  • Beispiel A-456
  • Figure 02200002
    [3-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]thio]acetonitril
  • Der in Beispiel A-453 hergestellten Verbindung (584 mg, 2,0 mmol) und Bromacetonitril (140 μl, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt (276 mg, 2,0 mmol). Der Inhalt wurde über Nacht gerührt, anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein bräunlicher Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Methanol verrieben und abfiltriert, wodurch der gewünschte Stoff als gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurde (369 mg, 56% Ausbeute); F.p.: 230,0-230,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,90 (br s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,60-7,13 (m, 6H), 4,10 (s, 2H); ESHRMS m/z 327,0482 (M+H, C16H12ClN4S erfordert 327,0471); Anal. berechnet für C16H11C11N4S (0,3 H2O): C, 57,85; H, 3,52; N, 16,87. Gefunden: C, 57,88; H, 3,31; N, 16,77.
  • Beispiel A-457
  • Figure 02210001
  • Die obige Verbindung wurde ähnlich wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und ein unlöslicher Feststoff abfiltriert wurde, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (2,16 g). Weiteres Produkt (1,68 g) wurde erhalten, so dass die Gesamtausbeute 61% betrug, F.p.: 192,8-195,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ungefähr 10%TFA) 9,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,52-7,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (s, 3H); ESHRMS m/z 360,05735 (M+H, C17H14ClNI3O2S erfordert 360,05732); Anal. berechnet für C17H14ClN3O2S (0,25 H2O): C, 56,05; H, 4,01; N, 11,53. Gefunden: C, 56,10; H, 3,72; N, 11,51.
  • Beispiel A-458
  • Figure 02210002
  • Die in Beispiel A-453 hergestellte Verbindung A-453 (1,2 g, 4,2 mmol), Kaliumcarbonat (630 mg, 4,6 mmol), N-tert.-Butoxycarbonyl-4-brompiperidin (1,2 g, 4,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) bei 105°C 3 Stunden lang erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch ab kühlen, anschließend wurde es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und abfiltriert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (1,2 g, 61% Ausbeute), F.p.: 220,9-221,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,70 (br, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,58-7,10 (m, 6H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,00-2,63 (m, 2H), 2,00-1,53 (m, 2H), 1,50-1,05 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); ESHRMS m/z 471,1605 (M+H, C24H28ClN4OS erfordert 471,1622); Anal. berechnet für C24H27ClN4OS (0,5 H2O): C, 60,05; H, 5,88; N, 11,67. Gefunden: C, 60,04; H, 5,57; N, 11,31.
  • Beispiel A-459
  • Figure 02220001
    3-(4-Chlorphenyl)-5-[(piperidin-4-yl)thio]-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die in Beispiel A-458 hergestellte Verbindung (5,0 g, 11 mmol) und TFA (30 ml) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gemischt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein blassgelbes Öl zurückblieb, das im Wasser aufgelöst wurde. Der pH wurde mit 2,5 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 eingestellt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel, der abfiltriert wurde, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (3,7 g, 93% Ausbeute), F.p.: 211,1-211,2°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,40 (br, 1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 3,50-3,00 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 2H); ESHRMS m/z 371,1103 (M+H, C19H20ClN4S erfordert 371,1097); Anal. berechnet für C19H19ClN4S (H2O): C, 58,68; H, 5,44; N, 14,41. Gefunden: C, 58,86; H, 5,28; N, 14,25.
  • Beispiel A-460
  • Figure 02220002
  • 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (306 mg, 1,8 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 0,5 M Natriummethoxid (7,4 ml, 3,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und die Verbindung von Beispiel A-453 (500 mg, 1,8 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht, abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein leicht bernsteinfarbener Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde aus Methanol (15 ml) umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (213 mg, 33% Ausbeute), F.p.: 189,9-190,1°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,65 (br, 1H),8,52 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38-7,10 (m, 4H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,38 (br s, 4H), 1,70-1,52 (m, 4H); ESHRMS m/z 385,1262 (M+H, C20H22ClN4S erfordert 385,1254); Anal. berechnet für C20H21ClN4S: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Gefunden: C, 62,22; H, 5,62; N, 14,48.
  • Beispiel A-461
  • Figure 02230001
  • Methode A: Die in Beispiel A-457 hergestellte Verbindung (1,3 g, 3,6 mmol) in Methanol (10 ml), 2,5N Natriumhydroxidlösung (4 ml) und Wasser (10 ml) wurden über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert um das Methanol zu entfernen, und die wässrige Lösung, die zurückblieb, wurde auf pH 6 mit 3N HCl angesäuert, wodurch ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde in Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei leicht bräunliche Kristalle zurückblieben (205 mg). Der wässrigen Phase wurde Kochsalzlösung zugesetzt, worauf weiterer Feststoff ausfiel. Dieser Feststoff ließ sich nicht in die Ethylacetat-Phase extrahieren, sondern wurde abfiltriert um weiteres Produkt als leicht bräunliches Pulver zu liefern (529 mg). Die Gesamtausbeute betrug 61%. 1H-NMR (DMSO-d6 + 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 3,87 (s, 2H).
  • Methode B: Die in Beispiel A-457 hergestellte Verbindung (3,8 g, 11 mmol) und 3N HCl (30 ml) wurden drei Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH3CN (50 ml) gemischt. Nach Stehenlassen über Nacht wuchsen blassgelbe Kristalle und wurden abfiltriert, so dass das gewünschte Produkt als HCl-Salz erhalten wurde (2,9 g, 69% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) 8,79 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 3,88 (s, 2H); ESHRMS m/z 346,0435 (M+H, C17H16ClN4OS erfordert 346,0417); Anal. berechnet für C16H12ClN3O2S (HCl, 0,5 H2O): C, 49,12; H, 3,61; N, 10,74. Gefunden: C, 49,36; H, 3,48; N, 10,72.
  • Beispiel A-462
  • Figure 02240001
  • Die in Beispiel A-457 hergestellte Verbindung (400 mg, 11 mmol) und eine 2M-Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde drei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es abfiltriert wurde, wobei das gewünschte Produkt als leicht bernsteinfarbener Feststoff erhalten wurde (335 mg, 85% Ausbeute), F.p.: 284,0-288,4°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 13,58 (br, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 7,98 (br s, 1H), 7,55-7,12 (m, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); ESHRMS m/z 359,0733 (M+H, C17H16ClNI4OS erfordert 359,0745); Anal. berechnet für C17H15ClN4OS: C, 56,90; H, 4,21; N, 15,61. Gefunden: C, 56, 74; H, 4,11; N, 15,17.
  • Beispiel A-463
  • Figure 02240002
  • Die in Beispiel A-457 hergestellte Verbindung (415 mg, 12 mmol) und N,N-Dimethylaminopropylamin wurden in Methanol (25 ml) drei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat verrieben und abfiltriert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (256 mg, 50% Ausbeute), F.p.: 168,8-169,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H), 8,55-8,50 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 7,50-7,40 (m, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,30-2,98 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,50-1,40 (m, 2H); ESHRMS m/z 430,1472 (M+H, C21H25ClNI25OS erfordert 430,1468); Anal. berechnet für C21H24ClN5OS (0,5 H2O): C, 57,46; H, 5,74; N, 15,95. Gefunden: C, 57,71; H, 5,56; N, 16,12.
  • Beispiel A-464
  • Figure 02250001
  • Die in Beispiel A-458 hergestellte Verbindung (1,0 g, 2,1 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit meta-Chlorperbenzoesäure (425 mg, 2,1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und auf Kieselgel (20 g) chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde. Das gewünschte Produkt fiel aus dem Ethylacetat-Elutionsmittel beim Stehenlassen aus und wurde abfiltriert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (958 mg, 93% Ausbeute), F.p.: 215,8-215,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 14,34 (brs, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 7,51-7,25 (m, 6H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,56-1,10 (m, 3H), 1,36 (s, 9H); ESHRMS m/z 487,1580 (M+H, C17H16ClN4OS erfordert 487,1571); Anal. berechnet für C24H27ClNI24O3S: C, 59,19; H, 5,59; N, 11,50. Gefunden: C, 59,00; H, 5,76; N, 11,46.
  • Beispiel A-465
  • Figure 02250002
  • Der in Beispiel A-458 hergestellten Verbindung (320 mg, 0,68 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde eine wässrige Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (420 mg, 0,68 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und in Ethylacetat extrahiert, das anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert wurde, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Methanol verrieben und abfiltriert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (90 mg, 26% Ausbeute), F.p.: 228,0-230,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 8,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31-7,20 (m, 4H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,54-3,35 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,48-1,25 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); ESHRMS m/z 503,1541 (M+H, C24H27ClN4O4S erfordert 503,1520); Anal. berechnet für C24H27ClN4O4S (H2O): C, 56,30; H, 5,51; N, 10,94. Gefunden: C, 56,41; H, 5,78; N, 10,54.
  • Beispiel A-466
  • Figure 02260001
  • Die obige Verbindung wurde ähnlich wie die Verbindung von Beispiel A-464 hergestellt. Nach Chromatographie wurde der erhaltene Feststoff aus CH3CN umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle erhalten wurde (64 mg, 33% Ausbeute), F.p. 189,5-189,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 14,28 (br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); ESHRMS m/z 408,1168 (M+H, C22H19FN3O2S erfordert 408,1182); Anal. berechnet für C22H18FN3O2S: C, 64,85; H, 4,45; N, 10,31. Gefunden: C, 64,44; H, 4,34; N, 10,70.
  • Beispiel A-467
  • Figure 02260002
  • Zu der in dem Beispiel A-466 hergestellten Verbindung (1,2 g, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde meta-Chlorperbenzoesäure (1,0 g, 5,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und ein weißer Feststoff (620 mg) abfiltriert, der aus anorganischen Salzen bestand. Das Filtrat wurde auf Kieselgel (20 g) chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (98 mg, 9% Ausbeute), F.p.: 241,9-242,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 8,48-8,40 (m, 2H), 7,33-6,80 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); ESHRMS m/z 424,1143 (M+H, C24H27ClN4O4S: erfordert 424,1131); Anal. berechnet für C22H18FN3O3S: C, 62,40; H, 4,28; N, 9,92. Gefunden: C, 62,14; H, 4,42; N, 9,68.
  • Beispiel-A-468
  • Figure 02260003
    3-(4-Chlorphenyl)-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)thio]-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die in Beispiel A-458 hergestellte Verbindung (5,0 g, 0,01 mol) und Ameisensäure (96%, 7 ml) wurden eine Stunde lang auf 100°C gehalten. Das Gemisch wurde auf etwa 50°C abgekühlt und mit Formaldehyd (37%, 13 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 80°C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit 2,5N Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gemacht, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (174 mg, 33% Ausbeute), F.p.: 227,7-227,7°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,70 (br s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 7,50-7,15 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,65 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 2H); ESHRMS m/z 385,1233 (M+H, C20H22ClN4S erfordert 385,1254); Anal. berechnet für C20H21ClN4S: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Gefunden: C, 62,40; H, 5,80; N, 14,61.
  • Beispiel A-469
  • Figure 02270001
    3-(4-Chlorphenyl)-5-[(2-methoxyethyl)thio]-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 unter Verwendung von Bromethylmethylether hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 70°C gehalten wurde, bis es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (210 mg, 35% Ausbeute) erhalten wurde, F.p.: 189,2-190,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 8,60-8,45 (m, 2H), 7,60-7,10 (m, 6H), 3,60-2,85 (m, 7H); ESHRMS m/z 346,0799 (M+H, C17H17ClN3OS erfordert 346,0781); Anal. berechnet für C17H16ClN3OS (H2O): C, 58,73; H, 4,70; N, 12,09. Gefunden: C, 58,67; H, 4,86; N, 12,03.
  • Beispiel A-470
  • Figure 02270002
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 2-Chlormethylbenzimidazol verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 70°C gehalten wurde, bevor es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Ein unlöslicher Feststoff wurde aus den zwei Phasen abfiltriert und mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt als leicht bernsteinfarbener Feststoff (292 mg, 40% Ausbeute) erhalten wurde, F.p.: 257,7-257,7°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,75 (br s, 1H), 12,30 (br s, 1H), 8,55-8,30 (m, 2H), 7,65-6,90 (m, 10H), 4,40 (br s, 2H); ESHRMS m/z 418,0895 (M+H, C22H17ClN5S erfordert 418,0893); Anal. berechnet für C22H16ClN5S (0,75 H2O): C, 61,25; H, 4,09; N, 16,23. Gefunden: C, 61,27; H, 3,90; N, 15,92.
  • Beispiel A-471
  • Figure 02280001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 unter Verwendung von DL-alpha-Brom-Beta-(5-imidazolyl)propionsäure hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Gemisch eine Stunde lang bei 70°C gehalten wurde. Das Gemisch enthielt einen unlöslichen Feststoff, der mit Wasser verdünnt wurde. Der pH-Wert wurde mit 3N HCl auf pH 7 eingestellt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (1,5 g, 81% Ausbeute) erhalten wurde, F.p.: 163,0-165,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,92 (d, 1H), 8,83-8,75 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55-7,30 (m, 5H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,25-3,00 (m, 2H). ESHRMS m/z 426,0799 (M+H, C20H17ClN5O2S erfordert 426,0791); Anal. berechnet für C20H16ClN5O2S (1,8 H2O): C, 52,41; H, 4,31; N, 15,28. Gefunden: C, 52,68; H, 4,58; N, 15,37.
  • Beispiel A-472
  • Figure 02280002
  • Der in Beispiel A-453 hergestellten Verbindung (264 mg, 0,9 mmol) und alpha-Methylenbutyrolacton (0,08 ml, 0,9 mmol) in Ethanol wurde ein Tropfen Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurde (181 mg, 51% Ausbeute); F.p.: 224,2-225,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53-7,33 (m, 4H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H); ESHRMS m/z 386,0760 (M+H, C19H17ClN3O2S erfordert 386,0730); Anal. berechnet für C19H16ClN3O2S: C, 59,14; H, 4,18; N, 10,89. Gefunden: C, 58,97; H, 4,21; N, 10,96.
  • Beispiel A-473
  • Figure 02290001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 2-Brommethyl-1,3-dioxolan verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass das Gemisch zwei Stunden lang bei 80°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, wobei ein weißer Feststoff (502 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form gebrochen-weißer Kristalle (280 mg, 43% Ausbeute) erhalten wurde, F.p.: 197,0-198,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,60 (br s, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 7,60-7,10 (m, 6H), 5,15-4,85 (m, 1H), 3,95-3,62 (m, 4H), 3,40-2,95 (m, 2H); ESHRMS m/z 374,0741 (M+H, C18H17ClN3O2S erfordert 374,0730); Anal. berechnet für C18H16ClN3O2S: C, 57,83; H, 4,31; N, 11,24. Gefunden: C, 57,69; H, 4,41; N, 11,15.
  • Beispiel A-474
  • Figure 02290002
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 2-(2-Brommethoxy)tetrahydro-2H-pyran verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass das Gemisch vier Stunden lang bei 80°C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch abkühlen, anschließend wurde es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff zurückblieb (737 mg). Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form blassgelber Kristalle erhalten wurde (281 mg, 39% Ausbeute), F.p.: 163,2-163,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,80-13,70 (m, 1H), 8,60-8,42 (br s, 1H), 7,60-7,10 (m, 6H), 4,60-4,30 (m, 1H), 3,90-2,90 (m, 6H), 1,70-1,20 (m, 6H); ESHRMS m/z 416,1200 (M+H, C21H23ClN3O2S erfordert 416,1198); Anal. berechnet für C21H22ClN3O2S: C, 60,64; H, 5,33; N, 10,10. Gefunden: C, 60,49; H, 5,71; N, 9,96.
  • Beispiel A-475
  • Figure 02300001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 unter Verwendung von 4-Brombutyronitril hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Gemisch eine Stunde lang bei 55°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und abfiltriert, wodurch ein weißer Feststoff (567 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle erhalten wurde (333 mg, 54% Ausbeute), F.p.: 216,7-216,9°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,80-8,75 (m, 2H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H); ESHRMS m/z 355,0818 (M+H, C18H16ClN4S erfordert 355,0784); Anal. berechnet für C18H15ClN4S (0,5 H2O): C, 59,42; H, 4,43; N, 15,40. Gefunden: C, 59,64; H, 4,11; N, 15,44.
  • Beispiel A-476
  • Figure 02300002
  • Die in Beispiel A-461 hergestellte Verbindung (416 mg, 1,1 mmol) Morpholin (4 ml), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (481 mg, 1,5 mmol) und Dimethylformamid (10 ml) wurden über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und der resultierende Feststoff abfiltriert (363 mg). Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (219 mg, 48%), F.p.: 215,4-215,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,70-13,60 (m, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,50-7,10 (m, 6H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 8H); ESHRMS m/z 415,0995 (M+H, C20H20ClN4O25 erfordert 415,1001); Anal. berechnet für C20H19ClN4O2S: C, 57,90; H, 4,62; N, 13,50. Gefunden: C, 57,87; H, 4,86; N, 13,53.
  • Beispiel A-477
  • Figure 02310001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 2-Brompropionitril verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass das Gemisch eine Stunde lang bei 70°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (75 ml) und abfiltriert, wobei ein gebrochen-weißer Feststoff (662 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (220 mg, 37% Ausbeute), F.p.: 211,1-212,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,87-8,80 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 6H), 4,42 (q, 1H), 1,50 (d, 3H); ESHRMS m/z 341,0628 (M+H, C18H16ClN4S erfordert 341,0628); Anal. berechnet für C17H13ClN4S: C, 59,91; H, 3,84; N, 16,44. Gefunden: C, 59,64; H, 4,01; N, 16,18.
  • Beispiel A-478
  • Figure 02310002
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei Propargylbromid verwendet wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (75 ml) und abfiltriert, wobei ein hellgelber Feststoff (577 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (388 mg, 68% Ausbeute), F.p.: 212,7-213,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,80 (d, J=6,8Hz, 2H), 7,82 (d, 7=6,8Hz, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 3,81 (d, J=2,6Hz, 2H), 3,05 (t, J=2,6Hz, 1H); ESHRMS m/z 326,0533 (M+H, C17H13ClN3S erfordert 326,0519); Anal. berechnet für C17H12CIN3S (0,2 H2O): C, 61,98; H, 3,79; N, 12,76. Gefunden: C, 61,89; H, 3,45; N, 12,67.
  • Beispiel A-479
  • Figure 02310003
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei Allylbromid verwendet wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (75 ml) und abfiltriert, wobei ein hellgelber Feststoff (509 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff erhalten wurde (187 mg, 33% Ausbeute), F.p.: 207,3-208,1°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 5,90-5,70 (m, 1H), 5,10-4,95 (m, 2H), 3,62 (d, 2H); ESHRMS m/z 328,0693 (M+H, C17H15ClN3S erfordert 328,0675); Anal. berechnet für C17H14ClN3S (0,1 H2O): C, 61,94; H, 4,34; N, 12,75. Gefunden: C, 61,83; H, 4,21; N, 12,76.
  • Beispiel A-480
  • Figure 02320001
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 2-Bromethylamin verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass zwei Äquivalente Kaliumcarbonat verwendet wurden. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (75 ml) und abfiltriert, wobei ein hellgelber Feststoff (509 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff erhalten wurde (262 mg, 45% Ausbeute), F.p.: 186,8-187,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,85-8,75 (m, 2H), 8,90 (br s, 2H), 8,85-8,75 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 3,30-3,00 (m, 4H); ESHRMS m/z 331,0779 (M+H, C16H16ClN4S erfordert 331,0784); Anal. berechnet für C16H15ClN4S (0,5 H2O): C, 56,55; H, 4,75; N, 16,49. Gefunden: C, 56,28; H, 4,38; N, 16,20.
  • Beispiel A-481
  • Figure 02320002
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 hergestellt, wobei 3-(2-Bromethyl)indol verwendet wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (75 ml) und abfiltriert, wobei ein hellgelber Feststoff (752 mg) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (682 mg, 91% Ausbeute), F.p.: 211,9-213,2°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 10,80 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,12-6,88 (m, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H); ESHRMS m/z 431,1095 (M+H, C24H20ClN4S erfordert 431,1097); Anal. berechnet für C24H19ClN4S (0,15 H2O): C, 66,47; H, 4,49; N, 12,92. Gefunden: C, 66,44; H, 4,51; N, 12,84.
  • Beispiel A-482
  • Figure 02330001
  • Die Verbindung von Beispiel A-464 (464 mg, 0,95 mmol) und TFA (8 ml) wurden in Methylenchlorid (10 ml) vermischt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2,5N Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 10 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Beim Stehenlassen über Nacht fiel ein Feststoff aus der wässrigen Phase aus und wurde abfiltriert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (183 mg, 50% Ausbeute), F.p.: 189,1-190,8°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,85 (d, 2H), 8,80-8,60 (m, 1H), 8,45-8,25 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,55-7,30 (m, 4H), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,10-2,80 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 3H); ESHRMS m/z 387,1032 (M+H, C19H20ClN4OS erfordert 387,1046); Anal. berechnet für C19H20ClN4OS (2 H2O): C 53,96; H, 5,48; N, 13,25. Gefunden: C, 53,75; H, 4,99; N, 13,21.
  • Beispiel A-483
  • Figure 02330002
  • Die obige Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel A-456 unter Verwendung von 3-Bromproprionitril hergestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und in Ethylacetat extrahiert, das über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentrier wurde, wobei ein Wachs-artiger, oranger Feststoff zurückblieb (523 mg). Der Feststoff wurde in CH3CN aufgelöst und durch ein Kieselgelkissen filtriert und mit Ethylacetat eluiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat verrieben und abfiltriert, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (76 mg, 13% Ausbeute), F.p.: 205,7-206,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6 + ca. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55- 7,35 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H); ESHRMS m/z 341,0639 (M+H, C19H20ClN4OS erfordert 341,0628); Anal. berechnet für C17H13ClN4S (0,25 H2O): C, 59,13; H, 3,94; N, 16,22. Gefunden: C, 59,03; H, 3,93; N, 15,90.
  • Beispiel A-484
  • Figure 02340001
  • Eine Lösung von 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrazol (200 mg, 0,74 mmol) und Toluolsulfonylchlorid (564 mg, 2,94 mmol, hergestellt wie in Beispiel A-427) in Pyridin (5 ml) wurde bei 100°C zwei Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zum Erhalt eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden miteinander vereinigt und zu einem gelben Feststoff konzentriert, der mit Diethylether gewaschen und filtriert wurde um 78 mg (25%) des gewünschten Sulfonamids als weißen Feststoff zu liefern, F.p.: 284,3-284,4°C. 1H-NMR (DMSO/300 MHz) δ 13,33 (br s, 0,8H), 9,94 (brs, 0,75H), 8,48 (brs, 1,75H), 8,22 (brs, 0,3H), 7,63 (d, 1,7H), 7,47 (d, 1,85H), 7,24 (m, 6,45H), 7,02 (brs, 0,25H), 6,81 (brs, 0,20H). ESLRMS m/z 425 (M+H). ESHRMS m/z 425,0848 (M+H, C21H18NaClS erfordert 425,0839).
  • Beispiel A-485
  • Figure 02340002
    1-[Cyclohexyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin
  • F.p.: > 300°C (Zersetzung). 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,50 (d, 2H, J=6,0Hz), 7,51 (d, 2H, 7=5,8Hz), 2,99-2,93 (m, 4H), 2,52-2,48 (m, 4H), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 4H), 1,84-1,33 (m, 10H). FABLRMS m/z 326 (M+H).
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die unter Verwendung eines oder mehrerer der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionsschemata hergestellt werden konnten, sind unter anderem die Folgenden:
  • Figure 02350001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-S-(1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
  • Figure 02350002
    1-[5-(4-Bromphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
  • Figure 02350003
    1-[4-(4-Pyirdinyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
  • Figure 02360001
    4-[5-(1-Piperazinyl-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzonitril;
  • Figure 02360002
    1-[5-(4-Ethinylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperazin;
  • Figure 02360003
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02360004
    5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02370001
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin;
  • Figure 02370002
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-piperazinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
  • Figure 02370003
    3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-piperazinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol;
  • Figure 02370004
    4-[2-Aminoethyl]-2-(4-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ol;
  • Figure 02380001
    4-[2-Aminoethyl]-2-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ol;
  • Figure 02380002
    3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-1-ethanol
  • Figure 02380003
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-3-ethanamin;
  • Figure 02380004
    5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-3-ethanamin;
  • Figure 02390001
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
  • Figure 02390002
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
  • Figure 02390003
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]acetamid;
  • Figure 02390004
    N-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]acetamid;
  • Figure 02400001
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]propanamid;
  • Figure 02400002
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]propanamid;
  • Figure 02400003
    6-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-purin;
  • Figure 02400004
    6-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-purin;
  • Figure 02410001
    N-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)acetamid;
  • Figure 02410002
    N-[4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)propanamid;
  • Figure 02410003
    N-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N-(phenylmethyl)propanamid;
  • Figure 02410004
    1-[2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]piperazin;
  • Figure 02420001
    1-[2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
  • Figure 02420002
    1-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]piperazin;
  • Figure 02420003
    1-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
  • Figure 02430001
    1-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methylpiperazin;
  • Figure 02430002
    1-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazin;
  • Figure 02430003
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanol;
  • Figure 02440001
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanamin;
  • Figure 02440002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanol;
  • Figure 02440003
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-piperazinethanamin;
  • Figure 02450001
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,6-trimethylpiperazin;
  • Figure 02450002
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazin;
  • Figure 02450003
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,6-trimethylpiperazin;
  • Figure 02450004
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-dimethylpiperazin;
  • Figure 02460001
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-methylpiperazin;
  • Figure 02460002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,2-dimethylpiperazin;
  • Figure 02460003
    5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02460004
    5-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-aimin;
  • Figure 02470001
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-N-3-pyrrolidinyl-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02470002
    5-(4-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02470003
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-pyrrolidinamin;
  • Figure 02470004
    1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin;
  • Figure 02480001
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-pyrrolidinamin;
  • Figure 02480002
    1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin;
  • Figure 02480003
    5-(4-Chlorphenyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02480004
    5-(4-Fluorphenyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin;
  • Figure 02490001
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-piperidinamin;
  • Figure 02490002
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-3-piperidinamin;
  • Figure 02490003
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-piperidinamin;
  • Figure 02490004
    N-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-3-piperidinamin;
  • Figure 02500001
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanol;
  • Figure 02500002
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazininethanamin;
  • Figure 02500003
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanol;
  • Figure 02500004
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanamin;
  • Figure 02510001
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanol;
  • Figure 02510002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazinmethanamin;
  • Figure 02510003
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanol;
  • Figure 02510004
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazinmethanamin;
  • Figure 02520001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
  • Figure 02520002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
  • Figure 02520003
    1-[[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperidinol;
  • Figure 02520004
    1-[[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-4-piperidinol;
  • Figure 02530001
    4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
  • Figure 02530002
    4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
  • Figure 02530003
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarbonsäure;
  • Figure 02530004
    Ethyl-4-[5-(4-Chlorpheny-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxylat;
  • Figure 02540001
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarbonsäure;
  • Figure 02540002
    Ethyl-4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxylat;
  • Figure 02540003
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxamid;
  • Figure 02540004
    4-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxamid;
  • Figure 02550001
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarbonsäure;
  • Figure 02550002
    Ethyl-4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxylat;
  • Figure 02550003
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-piperazincarboxamid;
  • Figure 02550004
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarbonsäure;
  • Figure 02560001
    Ethyl-4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxylat;
  • Figure 02560002
    4-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-methyl-2-piperazincarboxamid;
  • Figure 02560003
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-ethyl-4-piperidinamin;
  • Figure 02560004
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin;
  • Figure 02570001
    1-Acetyl-N-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperidinamin;
  • Figure 02570002
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(2-propinyl)-4-piperidinamin;
  • Figure 02570003
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-cyclopropyl-4-piperidinamin;
  • Figure 02570004
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(methoxyacetyl)-4-piperidinamin;
  • Figure 02580001
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-(methylethyl)-4-piperidinamin;
  • Figure 02580002
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1-propyl-4-piperidinamin;
  • Figure 02580003
    Ethyl-4-[[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]amino]-1-piperidincarboxylat;
  • Figure 02580004
  • Figure 02580005
  • Zusätzliche Verbindungen von speziellem Interesse schließen die Verbindungen der Tabellen 3-3, 3-4, 3-5 und 3-6 ein: TABELLE 3-3
    Figure 02600001
    Figure 02610001
    Figure 02620001
    Figure 02630001
  • Weitere Verbindungen von speziellem Interesse schließen die Verbindungen der Tabelle 3-3 ein, die wie folgt modifiziert sind:
    • (1) Die 4-Piperidinylgruppe ist ersetzt durch eine 1-, 2- oder 3-piperidinylgruppe; und/oder
    • (2) der 4-piperidinyl-, 3-piperidinyl-, 2-piperidinyl- oder Piperazinylring ist an einem Stickstoffatom mit Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Propargyl, Benzyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl oder Methoxyacetyl substituiert; und/oder
    • (3) der 1-piperidinyring ist an einem Kohlenstoffringatom mit Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, Propargylamino, Benzylamino, Hydroxyethylamino, Methoxyethylamino oder Methoxyacetylamino substituiert; und/oder
    • (4) die Aminogruppe des Aminocyclohexylrestes ist durch Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Methoxyethylamino oder Methoxyacetylamino ersetzt; und/oder
    • (5) eine Verknüpfungsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylen, -S-, -O- und -NH-, trennt die piperidinyl-, Piperazinyl- oder Cyclohexylgruppe von dem Pyrazolkern.
    TABELLE 3-4
    Figure 02640001
    TABELLE 3-5
    Figure 02640002
    Figure 02650001
    TABELLE 3-6
    Figure 02650002
  • BIOLOGISCHE EVALUATION
  • p38-Kinase-Assay
  • Klonierung menschlicher p38a:
  • Die codierende Region der menschlichen p38-cDNA wurde durch PCR-Amplifizierung aus RNA erhalten, die aus der menschlichen Monozyten-Zelllinie THP.1 isoliert worden war. Der erste cDNA-Strang wurde aus Gesamt-RNA wie folgt synthetisiert: 2 μg RNA wurden mit 100 ng Random-Hexamer-Primern in einem 10 μl-Reaktionsgemisch angelagert, indem es 10 Minuten lang bei 70°C gehalten und anschließend 2 Minuten auf Eis gekühlt wurde. Die cDNA wurde anschließend synthetisiert, indem 1 μl RNAsin (Promega, Madison, WI), 2 μl 50 mM dNTP's, 4 μl 5X-Puffer, 2 μl 100 mM DTT und 1 μl (200 U) Superscript IITM-AMV-reverse Transkriptase zugesetzt wurden. Der Random-Primer, die dNTP's und Superscript IITM-Reagentien wurden alle von Life-Technologies, Gaiterhsburg, MA, bezogen. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 42°C inkubiert. Die Amplifizierung der p38-cDNA wurde durchgeführt, indem jeweils 5 μl-Anteile des Reverse-Transkriptase-Reaktionsgemisches in ein 100 μl PCR-Reaktionsgemisch gegeben wurden, das Folgendes enthielt: 80 μl dH2O, 2 μl 50 mM dNTP's, je 1 μl Vorwärts-Primer und Rückwärts-Primer (50 pmol/μl), 10 μl 10X-Puffer und 1 μl ExpandTM-Polymerase (Boehringer Mannheim). Die PCR-Primer fügten die Bam HI-Stellen an die 5'- und 3'-Enden des amplifizierten Fragments ein und wurden von Genosys bezogen. Die Sequenzen der Vorwärts-Primer und Rückwärts-Primer waren
    5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' bzw.
    5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'. Die PCR-Amplifizierung wurde in einem DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) durchgeführt, indem 30 Zyklen von 94°C für 1 Minuten, 60°C für 1 Minute und 68°C für 2 Minuten wiederholt wurden. Nach der Amplifizierung wurden überschüssige Primer und nicht-eingefügte dNTP's mittels eines WizardTM PCR prep (Promega) von dem amplifizierten Fragment entfernt und mit Bam HI (New England Biolabs) verdaut. Das Bam HI-verdaute Fragment wurde in Bam HI-verdaute pGEX 2T-Plasmid-DNA (PharmaciaBiotech) ligiert unter Verwendung der T-4-DNA-Ligase (New England Biolabs), wie es von T. Maniatis in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Aufl. (1989) beschrieben ist. Die Ligationsreaktion wurde in chemisch kompetente E. coli-DH10B-Zellen transformiert, die von Life-Technologies bezogen worden waren, und zwar gemäß den Anweisungen des Herstellers. Die Plasmid-DNA wurde von den resultierenden Bakterienkolonien unter Verwendung eines Promega WizardTM miniprep-Kits isoliert. Plasmide, die das richtige Bam HI-Fragment enthielten, wurden in einem DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) mit PrismTM (Applied Biosystems Inc.) sequenziert. cDNA-Klone wurden identifiziert, die für beide menschliche p38a-Isoformen codieren (Lee et al., Nature 372, 739). Einer der Klone, der die cDNA für p38-2 (CSBP-2) eingefügt in der Klonierungsstelle von pGEX 2T, 3' zu der GST-Codierungsreaktion, enthielt, wurde als pMON 35802 bezeichnet. Die für diesen Klon erhaltene Sequenz stimmt exakt mit dem cDNA-Klon überein, wie er von Lee et al. beschrieben wird. Dieses Expressionsplasmid erlaubt die Herstellung eines GST-p38a-Fusionsproteins.
  • Expression von menschlicher p38a:
  • Das GST/p38a-Fusionsprotein wurde aus dem Plasmid pMON 35802 in E. coli, Stamm DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL) exprimiert. Kulturen wurden über Nacht in einem Luria Broth-Nährmedium (LB) gezüchtet, das 100 mg/ml Ampicillin enthielt. Am nächsten Tag wurden 500 ml frische LB mit 10 ml dieser über Nacht erhaltenen Kultur beimpft und in einem 2 Liter-Kolben bei 37°C unter ständigem Schütteln angezüchtet, bis die Kultur eine Extinktion von 0,8 bei 600 nm erreichte. Die Expression des Fusionsproteins wurde durch Zugabe von Isopropyl b-D-thiogalactosidse (IPTG) bis zu einer Endkonzentration von 0,05 mM induziert. Die Kulturen wurden drei Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, und die Zellen wurden durch Zentrifugation gesammelt. Die Zellpellets wurden bis zur Proteinreinigung in gefrorenem Zustand gelagert.
  • Reinigung von p38-Kinase-α:
  • Sämtliche Chemikalien wurden von Sigma Chemical Co. bezogen, soweit nichts anderes angegeben ist. Zwanzig Gramm E. coli-Zellpellets, die aus fünf 1 1-Schüttelkolben-Fermentationsansätzen gewonnen worden waren, wurden in einem Volumen von PBS (140 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1,8 mM KH2PO4, pH 7,3) bis zu 200 ml resuspendiert. Die Zellsuspension wurde auf 5 mM DTT mit 2 M DTT eingestellt und anschließend zu gleichen Anteilen auf fünf 50 ml konische Falcon-Röhrchen verteilt. Die Zellen wurden mit Ultraschall (Ultrasonics, Modell W375) mit einer 1 cm-Sonde 3 × 1 Minute (gepulst) auf Eis behandelt. Das lysierte Zellmaterial wurde durch Zentrifugation (12.000 × g, 15 Minuten) entfernt und der klare Überstand auf ein Glutathion-Sepharoseharz (Pharmacia) aufgebracht.
  • Glutathion-Sepharose-Affnitiäts-Chromatographie:
  • Zwölf ml einer 50%igen Glutathion-Sepharose-PPS-Suspension wurden mit 200 ml geklärtem Überstand versetzt und ansatzweise 30 Minuten lang bei Raumtemperatur induziert. Das durch Zentrifugation (600 × g, 5 min) gewonnene Harz wurde mit 2 × 150 ml PBS/1% Triton X-100 und anschließend 4 × 40 ml PBS gewaschen. Um die p38-Kinase von dem GST-p38-Fusionsprotein abzuspalten, wurde das Glutathion-Spharoseharz in 6 ml PBS resuspendiert, das 250 Einheiten Thrombinprotease (Pharmacia, spezifische Aktivität > 7500 Einheiten/mg) enthielt, und bei Raumtemperatur vorsichtig über 4 Stunden vermischt. Das Glutathion-Sepharoseharz wurde durch Zentrifugation (600 × g, 5 min) entfernt und 2 × mit je 6 ml PBS gewaschen. Die PBS-Waschfraktionen und der Verdau-Überstand, enthaltend p38-Kinase-Protein, wurden gepoolt und auf 0,3 mM PMSF eingestellt.
  • Mono-Q-Anionenaustausch-Chromatographie:
  • Die Thrombin-gespaltene p38-Kinase wurde weiter durch FPLC-Anionenaustausch-Chromatographie gereinigt. Die Thrombin-gespaltene Probe wurde 2 × mit Puffer A (25 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM beta-Glycerophosphat, 2 mM DTT, 5% Glycerol) verdünnt und in eine Mono-Q-HR 10/10 (Pharmacia)-Ionenaustauschersäule eingespritzt, die mit Puffer A äquilibriert war. Die Säule wurde mit 160 m 0,1 M-0,6 M NaCl/Puffer A-Gradient (Flussgeschwindigkeit: 2 ml/min) eluiert. Der p38-Kinase-Peak, der bei 200 mM NaCl eluiert wurde, wurde gesammelt und auf 3-4 ml mit einem Filtron 10-Konzentrator (Filtron Corp.) aufkonzentriert.
  • Sephacryl-S100-Gelfiltrations-Chromatographie:
  • Die aufkonzentrierte, gereinigte Mono-Q-p38-Kinase-Probe wurde durch Gelfiltrations-Chromatographie (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100-Säule, äquilibriert mit Puffer B (50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% Glycerol)) gereinigt. Das Protein wurde aus der Säule mit Puffer B bei einer Flussgeschwindigkeit von 0,5 ml/min eluiert, und das Protein wurde durch Absorption bei 280 nm detektiert. Fraktionen, die p38-Kinase enthielten (mittels SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese detektiert), wurden gepoolt und bei –80°C eingefroren. Typische gereinigte Proteinausbeuten aus 5 l E. coli-Schüttelkolben-Fermentationsansätzen waren 35 mg p38-Kinase.
  • In vitro-Assay
  • Die Fähigkeit der Verbindung, menschliche p38-Kinase-α zu inhibieren, wurde unter Verwendung von zwei in vitro-Assay-Verfahren evaluiert. Bei dem ersten Verfahren phosphoryliert aktivierte menschliche p38-Kinase-α ein biotinyliertes Substrat, PHAS-I (phosphoryliertes, Hitze- und Säure-stabiles Protein Insulin-induzierbar) in Gegenwart von gamma-32P-ATP (32P-ATP). PHAS-I wurde vor dem Assay biotinyliert und stellt ein Mittel bereit um das Substrat, das während des Assays phosphoryliert wird, zu erfassen bzw. einzufangen. Die p38-Kinase wurde durch MKK6 aktiviert. Die Verbindungen wurden in einer 10fachen Verdünnungsreihe über den Bereich von 100 μM bis 0,001 μM unter Verwendung von 1% DMSO getestet. Jede Inhibitor-konzentration wurde dreimal getestet.
  • Sämtliche Reaktionen wurden auf Propylen-Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Jede Reaktionsvertiefung enthielt 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM Magnesiumacetat und 50 μM nicht-markiertes ATP. Die Aktivierung von p38 war erforderlich um ein ausreichendes Signal in dem Assay zu erhalten. Biotinyliertes PHAS-I wurde in einer Konzentration von 1-2 μg pro 50 μl Reaktionsvolumen verwendet, wobei die Endkonzentration bei 1,5 μM lag. Aktivierte menschliche p38-Kinase-α wurde bei 1 μg pro 50 μl Reaktionsvolumen verwendet, was eine Endkonzentration von 0,3 μM darstellte. Gamma-32P-ATP wurde verwendet um die Phosphorylierung von PHAS-I zu verfolgen. Gamma-32P-ATP wies eine spezifische Aktivität von 3000 Ci/mmol auf und wurde bei 1,2 μCi pro 50 μl Reaktionsvolumen eingesetzt. Die Reaktion lief etwa über eine Stunde oder über Nacht bei 30°C ab.
  • Nach der Inkubation wurden 20 μl des Reaktionsgemisches auf eine mit Streptavidin beschichtete Filterplatte mit hoher Kapazität (SAM-Streptavidin-Matrix, Promega) transferriert, die mit einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung imprägniert war. Das übertragene Reaktionsgemisch wurde mit der Streptavidin-Membran der Promega-Platte für 1-2 Minuten in Kontakt gebracht. Nach dem Abfangen von biotinyliertem PHAS-I, enthaltend 32P, wurde jede Ver tiefung gewaschen um nicht-aufgenommenes 32P-ATP zu entfernen, und zwar dreimal mit 2M NaCl, dreimal mit 2M NaCl mit 1% phorphoriger Säure, dreimal mit destilliertem Wasser und schließlich einmal mit 95% Ethanol. Die Filterplatten wurden luftgetrocknet und 20μl eines Szintillationsmittels zugesetzt. Die Platten wurden versiegelt und ausgezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Ein zweites Assayformat wurde ebenfalls verwendet, das auf der durch p38-Kinase-α-induzierten Phosphorylierung von EGFRP ("epidermal growth factor receptor peptide", ein 21-Meres) in Gegenwart von 33 33P-ATP beruht. Die Verbindungen wurden in einer 10fachen Verdünnungsreihe über den Bereich von 100 μM bis 0,001 μM in 10% DMSO getestet. Jede Inhibitorkonzentration wurde dreimal getestet. Die Verbindungen wurden in 50 μl Reaktionsvolumen in Gegenwart von 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM Magnesiumacetat, 4% Glycerol, 0,4% Rinderserumalbumin, 0,4 mM DTT, 50 μM nicht-markiertem ATP, 25 μg EGFRP (200 μM) und 0,05 μCi gamma-33P-ATP eluiert. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 0,09 μg aktivierter, gereinigter, menschlicher GST-p38-Kinase-α initiiert. Die Aktivierung wurde unter Verwendung von GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) über eine Stunde bei 30°C in Gegenwart von 50 μM ATP durchgeführt. Nach einer Inkubation über 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 150 μl AG 1X8-Harz in 900 mM Natriumformiatpuffer, pH 3,0 (1 Volumenanteil Harz zu 2 Volumenanteilen Puffer) gestoppt. Das Gemisch wurde dreimal unter Pipettieren vermischt und das Harz absetzen gelassen. Eine Gesamtmenge von 50 μl des Überstands der klaren Lösung wurde von den Reaktionsvertiefungen auf Microlite-2-Platten transferriert. 150 μl Microscint 40 wurden anschließend in jede Vertiefung der Microlite-Platte gegeben und die Platte wurde verschlossen, anschließend wurde vermischt und ausgezählt. TABELLE 4
    Figure 02690001
    Figure 02700001
  • TNF-Zellassays
  • Verfahren zur Isolierung menschlicher peripherer mononukleärer Blutzellen
  • Menschliches Vollblut wurde in Vakutainer-Röhrchen, die EDTA als Antikoagulationsmittel enthielten, gesammelt. Eine Blutprobe (7 ml) wurde vorsichtig auf 5 ml PMN-Zellisolationsmedium (Robbins Scientific) in einem 15 ml-Zentrifugenröhrchen mit rundem Boden aufgeschichtet. Die Probe wurde bei 450-500 × g für 30-35 Minuten bei Raumtemperatur mit einem nach außen schwingenden Rotor zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurden die Kopfbanden der Zellen entfernt und dreimal mit PBS w/o Kalzium oder Magnesium gewaschen. Die Zellen wurden bei 400 × g 10 Minuten lang bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Zellen wurden in Macrophage Serum Free Medium (Gibco BRL) bei einer Konzentration von 2 Millionen Zellen/ml resuspendiert.
  • LPS-Stimulierung menschlicher PBSs:
  • PBM-Zellen (0,1 ml, 2 Millionen/ml) wurden mit 0,1 ml der Verbindung (10-0,41 μM, Endkonzentration) 1 Stunde lang auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen und flachem Boden co-inkubiert. Die Verbindungen wurden anfänglich in DMSO aufgelöst und in TCM bis zu eienr Endkonzentration von 0,1% DMSO verdünnt. LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, Endkonzentration) wurde anschließend mit einem Volumen von 0,010 ml zugesetzt. Die Kulturen wurden über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Überstände wurden anschließend entfernt und durch ELISA auf TNF-a und IL1-b getestet. Die Lebensfähigkeit wurde unter Verwendung von MTS analysiert. Nachdem 0,1 ml Überstand gesammelt worden war, wurden 0,02 ml MTS zu den verbleibenden 0,1 ml Zellen zugesetzt. Die Zellen wurden für 2-4 Stunden bei 37°C inkubiert, und anschließend wurde die optische Dichte bei 490-650 nM vermessen.
  • Aufrechterhaltung und Differenzierung der menschlichen histiocytischen Lymph-Zellinie U937:
  • U937-Zellen (ATCC) wurden in RPMI 1640 vermehrt, enthaltend 10% fötales Rinderserum, 100 IE/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin (Gibco). Fünfzig Millionen Zellen in 100 ml-Medien wurden mit 20 ng/ml Phorbol-12-myristat-13-acetat (Sigma) zu einer terminalen monocytischen Differenzierung durch 24-stündige Inkubation induziert. Die Zellen wurden durch Zentrifugation gewaschen (200 × g für 5 min) und in 100 ml frischem Medium resuspendiert. Nach 24-48 Stunden wurden die Zellen gesammelt, zentrifugiert und in einem Kulturmedium bei 2 Millionen Zellen/ml resuspendiert.
  • LPS-Stimulierung der TNF-Produktion durch U937-Zellen:
  • U937-Zellen (0,1 ml, 2 Millionen/ml) wurden mit 0,1 ml Verbindung (0,004-50 μM, Endkonzentration) 1 Stunde lang in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen inkubiert. Die Verbindungen wurden als 10 mM-Stammlösungen in DMSO zubereitet und im Kulturmedium verdünnt, wodurch eine DMSO-Endkonzentration von 0,1% in dem Zellassay erhalten wurde. LPS (E. coli, 100 ng/ml Endkonzentration) wurde anschließend bei einem Volumen von 0,02 ml zugesetzt. Nach 4 Stunden Inkubation bei 37°C wurde die Menge an TNF-α, die in dem Kulturmedium freigesetzt worden war, durch ELISA quantifiziert. Das Inhibitionsvermögen ist als IC50-Wert (μM) ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse dieser TNF-Zellassays sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • TNF-Inhibierung: Assay mit menschlichem Vollblut
  • Menschliches peripheres Blut wird in Heparin-beschichteten Röhrchen erhalten. Ein 190 μl-Anteil des Bluts wird auf jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen in U-Form verteilt. Eine Verbindung oder eine Kontrolle (Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung mit Dimethylsulfoxid und Ethanol) wird dem Blut in 10 μl-Anteilen für Verdünnungsreihen zugesetzt, die zu Endkonzentrationen mit 25, 5, 1 und 0,25 μM führen. Die Dimethylsulfoxid- und Ethanol-Endkonzentrationen betragen 0,1 bzw. 1,5%. Nach einer Stunde Inkubation bei 37°C wird 10 ml Lipopolysaccharid (Salmonella typhosa, Sigma) in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung zugesetzt, was zu einer Endkonzentration von 10 mg/ml führt. Nach zwei bis fünf Stunden der Inkubation bei 37°C werden die Überstände gesammelt und bei einer Verdünnung von 1:10 oder 1:20 auf menschliches TNF mit ELISA getestet. TABELLE 5
    Figure 02710001
    Figure 02720001
  • Ratten-Assay
  • Das Vermögen der neuen Verbindungen, die TNF-Bildung zu blockieren, wurde auch unter Verwendung eines Modells evaluiert, das auf Ratten basiert, die LPS ausgesetzt sind. Männliche Harlen Lewis-Ratten [Sprague Dawley Co.] wurden in diesem Modell verwendet. Jede Ratte wog etwa 300 g und musste vor dem Test über Nacht fasten. Die Verabreichung der Verbindung erfolgte typischerweise durch orale Gabe (obwohl in einigen Fällen auch eine intraperitoneale, subcutane und intravenöse Verabreichung erfolgte), und zwar 1 bis 24 Stunden vor der Verabreichung von LPS. Den Ratten wurde 30 μg/kg LPS [Salmonella typhosa, Sigma Co.) intravenös über die Schwanzvene verabreicht. Das Blut wurde über Herzpunktur 1 Stunde nach der LPS-Verabreichung gewonnen. Die Blutproben wurden bei –20°C gesammelt bis zur quantitativen Analyse des TNF-α durch den Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay ("ELISA") [Bio source]. Weitere Einzelheiten des Assays sind in Perretti, M., et al., Br. 7. Pharmacol. (1993) beschrieben, wobei diese Literaturstelle durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen wird.
  • Maus-Assay
  • Maus-Modell der LPS-induzierten TNF-aloha-Bildung:
  • TNF-alpha wurde in 10-12 Wochen alten BALB/c-Mäuseweibchen durch Injektion von 100 ng Lipopolysaccharid (von S. Typhosa) in 0,2 ml Kochsalzlösung in die Schwanzvene induziert. Eine Stunde später wurden die Mäuse über den retroorbitalen Sinus ausbluten gelassen, und die TNF-Konzentrationen im Serum wurden aus dem geronnenen Blut mittels ELISA quantifiziert. Typischerweise reichten die Peaklevel des Serum-TNFs von 2-6 ng/ml eine Stunde nach der LPS-Injektion.
  • Die getesteten Verbindungen wurden nüchternen Mäusen durch orale Gabe als Suspension in 0,2 ml von 0,5% Methylcellulose und 0,025% Tween 20 in Wasser 1 Stunde oder 6 Stunden vor der LPS-Injektion verabreicht. Das 1-stündige Protokoll erlaubte eine Evaluierung der Wirksamkeit der Verbindung bei Cmax-Plasma-Konzentrationen, während das 6-Stunden-Protokoll eine Abschätzung der Wirkungsdauer der Verbindung gestattete. Die Wirksamkeit wurde zu jedem Zeitpunkt als prozentuale Inhibierung der Serum-TNF-Konzentrationen relativ zu den mit LPS injizierten Mäusen bestimmt, die lediglich den Träger erhielten.
  • Zusätzliche Ergebnisse, die unter Verwendung der oben beschriebenen Assays erhalten wurden, sind in Tabelle 6 unten dargestellt. Die p38-Assay- und U937-Zellassay-Ergebnisse sind als IC50-Werte (μm) ausgedrückt. Die Maus-LPS-Assay-Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.
  • TABELLE 6
    Figure 02740001
  • Beispiel Dosis
    Figure 02750001
  • Induktion und Bewertung von Kollagen-induzierter Arthritis in Mäusen:
  • Arthritis wurde in Mäusen nach dem in J.M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984), beschriebenen Verfahren induziert, wobei diese Literaturstelle durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird. Insbesondere wurde Arthritis in 8-12 Wochen alten DBA/1 männlichen Mäusen durch Injektion von 50 μg des Hühnerkollagens Typ II (CII) (geliefert von Dr. Marie Griffiths, Univ. von Utah, Salt Lake City, UT) in vollständigem Freunds-Adjuvans (Sigma) am Tag 0 an der Schwanzspitze induziert. Das Injektionsvolumen betrug 100 μl. Die Tiere wurden am Tag 21 mit 50 μg CII in unvollständigem Freund's-Adjuvans (100 μl Volumen) geboostet. Die Tiere wurden auf Arthritis mehrere Male pro Woche untersucht. Jedes Tier, dessen Pfoten gerötet oder geschwollen wären, wurde als arthritisch angesehen. Die Auszählung der arthritischen Pfoten wurde gemäß dem in Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180 (1983), beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Bewertung der Stärke der Symptome wurde unter Verwendung einer Skala von 1 bis 3 für jede Pfote (entsprechend einer maximalen Punktzahl von 12/Maus) vorgenommen. Tiere, deren Zehen oder Pfoten in irgendeiner Weise gerötet oder geschwollen waren, wurden mit 1 bewertet. Große Schwellungen der gesamten Pfote oder Deformierungen wurden mit 2 bewertet. Eine Ankylose der Glieder wurde mit 3 bewertet. Die Tiere wurden über 8 Wochen bewertet. Es wurden pro Gruppe 8-10 Tiere verwendet.
  • Zubereitung und Verabreichung der Verbindungen:
  • Die an Mäusen mit Kollagen-induzierter Arthritis getesteten Verbindungen wurden als Suspension in 0,5% Methylcellulose (Sigma, St. Louis, MO), 0,025% Tween 20 (Sigma), zubereitet. Die Suspensionen der Verbindungen wurden durch orale Gabe in einem Volumen von 0,1 ml b.i.d. oral verabreicht. Die Verabreichung begann am Tag 20 nach der Kollagen-Injektion und wurde täglich bis zur letzten Bewertung am Tag 56 fortgesetzt. Die Bewertung der arthritischen Pfoten wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Die Assay-Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. TABELLE 7
    Verbindung % Inhibierung von Arthritis
    A-210 58,5 @ 15 mpk
    A-172 49,3 @ 100mpk
    A-189 51,6 @ 30 mpk
    A-208 97,5 @ 60 mpk
    A-208 75,0 @ 60 mpk
  • Zusätzliche Ergebnisse für ausgewählte Verbindungen, die unter Verwendung der oben beschriebenen Assays erhalten wurden, sind in den Tabellen 8, 9 und 10 unten aufgelistet: TABELLE 8
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    TABELLE 9
    Figure 02790001
    Figure 02800001
    TABELLE 10
    Figure 02800002
    Figure 02810001
    Figure 02820001
  • Ebenso umfasst von der vorliegenden Erfindung ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit ei nem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (im weiteren Kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet) und gegebenenfalls andere aktive Inhaltsstoffe umfassen. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auf jedem Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst ist und in einer Dosis, die für die angestrebte Behandlung wirksam ist. Die aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravaskulär (IV), intraperitoneal, subcutan, intramuskulär (IM) oder topisch verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form beispielsweise einer Tablette, einer harten oder weichen Kapsel, Pastillen, dosierbaren Pulvern, einer Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit hergestellt, die eine spezielle Menge des aktiven Inhaltsstoffes umfasst. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oderKapseln. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion (IV, IM, subcutan oder Jet) als Zusammensetzung verabreicht werden, in der z.B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet wird. Der pH der Zusammensetzung kann, sofern erforderlich, mit einer geeigneten Säure, Base oder einem Puffer eingestellt werden. Geeignete Füll-, Dispersions-, Netz- oder Suspendiermittel, einschließlich Mannit und PEG 400, können auch in der Zusammensetzung enthalten sein. Eine geeignete parenterale Zusammensetzung kann auch eine Verbindung einschließen, die als sterile Festsubstanz, einschließlich eines gefriergetrockneten Pulvers, in Injektionsampullen formuliert ist. Eine wässrige Lösung kann zugegeben werden um die Verbindung vor der Injektion aufzulösen. Die Menge der therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht werden, und die Dosierung zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere der Entzündung oder der damit in Zusammenhang stehenden Störung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und der speziellen Verwendung, und können daher stark variieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die aktiven Bestandteile im Bereich von etwa 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 7,0 bis 350 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, können angemessen sein. Die tägliche Dosis kann auf ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Im Falle von Hautkrankheiten kann es bevorzugt sein, eine topische Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die befallene Stelle zwei- bis viermal pro Tag aufzubringen. Für Störungen des Auges oder anderen äußeren Geweben, wie z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topisches Gel, Spray, Salbe oder Creme oder als Suppositorium appliziert, die die Wirkstoffe in Gesamtmengen von beispielsweise 0,075 bis 30% Gew./Gew., vorzugsweise 0,2 bis 20% Gew./Gew., und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% Gew./Gew., enthalten. Als Salbe formuliert können die aktiven Inhalts stoffe zusammen mit entweder einer paraffinischen oder Wasser-mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage verwendet werden. Die wässrige Phase der Cremegrundlage kann, wenn das gewünscht wird, beispielsweise auf das Gewicht bezogen mindestens 30% eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, enthalten. Die topische Formulierung kann vorzugsweise eine Verbindung enthalten, die die Absorption und Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere beeinträchtigte Stellen erhöht. Beispiele für solche Mittel, die die dermale Penetration erhöhen, schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein transdermales System verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters, das entweder ein Reservoir oder eine poröse Membran oder eine feste Matrix aufweist. In jedem Fall wird der Wirkstoffkontinuierlich aus dem Reservoir oder aus Mikrokapseln durch eine Membran in einen Haftstoff, der für den Wirkstoff permeabel ist, freigesetzt, wobei sich der Haftstoff in Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Patienten befindet. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Fluss des Wirkstoffes dem Patienten verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel auch als Membran fungieren. Das transdermale Pflaster kann die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einem Haft- bzw. Klebstoffsystem, wie einer Acrylemulsion, und ein Polyesterpflaster einschließen. Die Ölphase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann aus bekannten Inhaltsstoffen in an sich bekannter Weise aufgebaut werden. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch ein Gemisch mindestens eines Emulgators mit einem Fett oder einem Öl, oder sowohl mit einem Fett und einem Öl, umfassen. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator enthalten sein, der auch als Stabilisator wirkt. Vorzugsweise wird auch sowohl ein Öl als auch ein Fett enthalten sein. Zusammen ergeben der bzw. die Emulgatoren mit oder ohne den bzw. die Stabilisatoren das sogenannte Emulgatorwachs, und das Wachs ergibt zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte Emulgator-Salbengrundlage, die die dispergierte Ölphase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emusionsstabilisatoren, die zur Verwendung für die erfindungsgemäßen Formulierungen geeignet sind, schließen unter anderem Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristrilalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat ein. Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung beruht auf den angestrebten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffes in den meisten Ölen, die üblicherweise für pharmazeutische Emulsionen verwendet werden, sehr niedrig ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettendes, keine Flecken bildendes und abwaschbares Produkt sein, das eine derartige Konsistenz aufweist, dass ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern verhindert wird. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat, oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können einzeln oder in Kombination miteinander, in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften, verwendet werden. Alternativ können auch Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes, weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden. Formulierungen, die für die topische Verabreichung in das Auge geeignet sind, schließen auch Augentropfen ein, worin die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, für die Wirkstoffe aufgelöst oder suspendiert werden. Die antiinflammatorischen Wirkstoffe liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorzugsweise von 0,5 bis 10% und insbesondere von etwa 1,5%. Für therapeutische Zwecke können die Wirkstoffe dieser Kombinationserfindung üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien kombiniert werden, die für den indizierten Verabreichungsweg geeignet sind. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und anschließend für die entsprechende Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose geschaffen wird. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, die zur Verwendung in den Formulierungen für die orale Verabreichung erwähnt worden sind, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungswege sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt.
  • Sämtliche hierin aufgelisteten Patentdokumente werden durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Obwohl diese Erfindung mit Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollen die Details dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen ausgelegt werden.
  • Beschreibung der Parallel-Array-Synthese-Methode zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele B-i, B-ii und B-iii.
  • Das Schema B-1 beschreibt parallel angeordnete Reaktionsblöcke, die verwendet wurden um die Verbindungen der Beispiele B-0001 bis B-1574 herzustellen und die im Wege der Analogie auch verwendet werden könnten um die Verbindungen der Beispiele B-1575 bis B-2269 herzustellen. Die parallelen Reaktionen wurden in Viel-Kammern-Reaktionsblöcken durchgeführt. In einem typischen Reaktionsblock können 48 Parallelreaktionen durchgeführt werden, wobei eine Einzelverbindung gegebenenfalls in jedem Reaktionsgefäß B1 hergestellt wird. Jedes Reaktionsgefäß B1 besteht entweder aus Polypropylen oder Pyrexglas und enthält eine Fritte B2 am unteren Ende des Gefäßes. Jedes Reaktionsgefäß wird mit der Reaktionsblock-Ventilbauplatte B3 über eine „leur-lock"-Befestigung oder eine fadenartige Verbindung verbunden. Jedes Gefäßventil B4 wird entweder durch Steuerung der Position oder durch Öffnen oder Schließen der Schieber B5 innerhalb einer Ventilbauplattenreihe geöffnet oder geschlossen. Gegebenenfalls können die Lösungen über die Gefäßfritten entweder abgepumpt oder gehalten werden, indem die Ventile in der geöffneten Position gelassen werden und der Gegendruck unter der Ventilbauplatte durch Steuerung des Inertgasflusses durch das Inertgas-Einlassventil B6 gesteuert wird. Die Parallelreaktionen, die in diesen Reaktionsblöcken durchgeführt werden, schreiten durch Inkubation in einer ummantelten, Temperatur-kontrollierten Schüttelstation voran. Die Temperaturkontrolle der Reaktionskammern wird durchgeführt, indem eine Wärmeübertragungsflüssigkeit durch ummantelte Aluminiumplatten strömt, die mit dem Reaktionsblockmantel B7 in Kontakt stehen. Das Mischen wird in der Schüttelstation entweder durch vertikales, kreisförmiges Schütteln des oben rechts angeordneten Reaktionsblocks oder durch seitliches Schütteln des auf seine Seite gekippten Reaktionsblocks bewirkt.
  • Funktionalisierte Harze werden gegebenenfalls jedem Reaktionsgefäß B1 während dem Ablaufen der Reaktion oder gegen Ende der Reaktion zugesetzt. Diese funktionalisierten Harze ermöglichen die rasche Reinigung des Produkts jedes Reaktionsgefäßes. Die Vakuumfiltration des Reaktionsblockapparats durch Öffnen des Vakuumventils B8 ermöglicht es, dass die gereinigten Produkte von den von dem Harz umschlossenen, nicht-gewünschten Produkten abgetrennt werden. Das Ventil B8 ist auf der Boden-Reaktionsblockkammer B12 angeordnet, welche die Quadranten-Sammelampullenständer B11 beinhaltet. Die gewünschten Produkte werden als Filtrate in einzelnen Sammelampullen B9 erhalten. Das Entfernen des Lösungsmittels aus diesen Sammelampullen liefert die gewünschten Produkte.
  • Figure 02870001
  • Das Schema B-2 illustriert die verschiedenen Verwendungsmöglichkeiten für funktionalisierte Harze um die Produkte der Reaktionsgefäße B22 vor der Filtration aus den mit Fritten versehenen Gefäßen B1 in die Sammelampullen B9 zu reinigen. Die funktionalisierten Harze wirken als 1) Harz-gebundene Reagentien B12, die Harz-gebundene Reagentien-Nebenprodukte B13 bilden; 2) Sequestriermittel B14 oder B15 für überschüssige Reaktanden B16 bzw. B17 aus der Lösungsphase. Die in der Lösungsphase befindlichen Reaktanden B16 bzw. B17 enthalten eine reaktive Funktionalität -rf1 und -rf2, die ihre chemoselektive Sequestrierung durch eine komplementäre reaktive Funktionalität -Crf1 und -Crf2 an den Harzen B14 und B15 ermöglicht; 3) Sequestriermittel B18 für Nebenprodukte B19 aus der flüssigen Phase. Das Nebenprodukt B19 enthält eine Funktionalität -mr2 zur molekularen Erkennung, die seine chemoselektive Sequesterierung durch die komplementäre Funktionalität -Cmr2 an dem Harz B18 ermöglicht. 4) Die Reaktion quentschende Harze B20, die gequentschte Harze B21 ergeben. Das Harz B20 enthält eine Funktionalität -Q, welche das Quentschen der Reaktion (z.B. Protonentransfer) des Produkts B22 unter Bildung einer gewünschten isolierbaren Form des Produkts B22 vermittelt. Beim Quentschen der Reaktion wird das Harz B20 zu einem Harz B21 umgewandelt, worin -Q die verbrauchte Funktionalität an dem Harz B21 darstellt; 5) Sequestriermittel B23 von chemisch markierten Reagentien B21 und ihren entsprechenden Nebenprodukten B25. Das lösliche Reagens B24 enthält eine bifunktionelle chemische Gruppe, -tag, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist aber verwendet wird, um die Sequestrierung nach der Reaktion von B24 durch die komplementäre Funktionalität -Ctag an dem Harz B23 zu ermöglichen. Zusätzlich enthält das lösliche Reagens-Nebenprodukt B25, das während der Reaktion gebildet wird, dieselbe chemische Funktion -tag, die auch seine Sequestrierung durch das Harz B23 ermöglicht. Zusätzlich enthalten einige Reaktanden B16, insbesondere sterisch gehinderte Reaktanden und/oder Elektronen-arme Nukleophile, eine sehr schlecht sequestrierbare Funktionalität (rf1 ist in diesem Fall eine schlecht sequestrierbare Funktionalität). Diese schlecht sequestrierbaren Reaktanden B16 können in situ in mehr robust sequestrierbare Spezies B27 durch ihre Reaktion mit die Sequestrierung ermöglichenden Reagentien B26 umgewandelt werden. B26 enthält eine hochreaktive komplementäre Funktionalität Crf1, die in situ mit B16 unter Bildung von B27 reagiert. Die bifunktionelle Funktionalität für die molekulare Erkennung, mr, die in B26 enthalten ist, liegt auch auf dem in situ derivatisierten Produkt B27 vor. Sowohl B26 als auch B27 werden durch die komplementären Funktionalität zur molekularen Erkennung an dem Harz B28 sequestriert. Im Wege der Analogie enthalten einige Reaktionen schlecht sequestrierbare Nebenprodukte B29, in denen die Funktionalität zur molekularen Erkennung mr2 in diesem Fall nicht in der Lage ist, die direkte Sequestrierung von B19 durch die komplementäre Funktionalität an dem Harz B18 zu vermitteln. Eine ähnliche Verwendung des die bifunktionelle Sequestrierung ermöglichenden Reagens B29 wandelte B19 in die leichter sequestrierbare Spezies B30 um. Die eingebrachte Funktionalität zur molekularen Erkennung, mr, die in B30 vorliegt, wird durch die komplementäre Funktionalität, Cmr, an dem Harz B31 sequestriert. In einigen Reaktionen werden Harze für die multiple Sequestrierung simultan verwendet um Reaktionsreinigungen durchzuführen. Selbst Harze, die inkompatible (wechselseitig reaktive) funktionelle Gruppen enthalten, können simultan verwendet weden, da diese Harze die komplementären funktionellen Reaktanden in der Lösungsphase, Reagentien oder Nebenprodukte aus der Lösungsphase, schneller als die wechselseitige Harzneutralisation abfangen. In ähnlicher Weise können Harze, die wechselseitig reaktive oder neutralisierende, die Reaktion quentschende Funktionalitäten aufweisen, die Reaktanden, Produkte oder Nebenprodukte der Lösungsphase schneller als die wechselseitige Harzneutralisierung quentschen.
  • Figure 02890001
  • Das Schema B3 beschreibt die modulare, Roboter-gesteuerte Laborumgebung, die verwendet wurde um die Verbindungen der Beispiele B0001 bis Bxxxx herzustellen. Die Chemikalien, die in die Roboter-gesteuerten Laboren verwendet werden, werden bei der Station #1 (Autornated Chemistry Prep Station) eingewogen und anschließend in den Lösungsmitteln aufgelöst oder suspendiert. Auf diese Weise werden Lösungen oder Suspensionen mit bekannter Molarität zur Verwendung bei den anderen Roboter-gesteuerten Arbeitsbereichen hergestellt. Der Bereich #1 versieht auch gegebenenfalls jede chemische Lösung mit einem Strichcode, so dass ihre Identität durch Einlesen des Strichcodes in diesen und anderen Roboter-gesteuerten Arbeitsbereichen ermittelt werden kann.
  • Die Reaktionen werden in den modularen Bereichen #2 und #2DUP initiiert. Der Bereich #2DUP wird als Duplikat des Bereichs #2 definiert und wird verwendet um die Kapazität innerhalb des Roboter-betriebenen Laboratoriums zu erhöhen. Die Station #2 oder #2DUP wird mit einem Reaktionsblock versehen. Des weiteren werden die Bereiche #2 oder #2DUP mit Gestellen versehen, die Reaktanden, Reagentien, Lösungsmittel und Harzaufschlämmungen enthalten. Unter Steuerung einer Datei mit chemischen Informationen werden die Reaktionen durch Überführen der Reaktandenlösungen, der Reagenslösungen, Lösungsmittel und/oder Harzaufschlämmungen in die jeweils angeordneten Reaktionsblockgefäße gestartet. Die Übertragung bekannter Volumina der Lösungen, Suspensionen oder Lösungsmittel wird durch Spritzen, die eine Einfach-Kanüle für die Septum-Durchdringung/zum Argonspülen, eine weite Kanüle zur Abgabe von Harzaufschlämmungen steuern oder durch eine Sechsfach-Kanüle vermittelt, die gleichzeitig entsprechende Volumina an eine Reihe von sechs Reaktionsgefäßen abgeben kann. Der Reaktionsblock und/oder die Gestelle mit den chemischen Lösungen können gegebenenfalls unter Raumtemperatur während der Übertragung der chemischen Lösungen abgekühlt werden. Nach der Übertragung der chemischen Lösungen und Lösungsmittel durch die Bereiche #2 oder #2DUP kann eine Inkubation des Reaktionsblocks vor sich gehen, während der Roboter-gesteuerte Breich mit dem Reaktionsblock versehen wird. Vorzugsweise wird der Reaktionsblock erst dann entfernt, nachdem sämtliche Volumenübertragungen abgeschlossen sind und der Reaktionsblock auf Raumtemperatur gebracht worden ist. Der Reaktionsblock wird off-line zu einem Inkubatorbereich #5 überführt, der entweder vertikale oder seitliche Schüttelbewegungen ausführen kann.
  • Der automatisierte Wiege-/Archivierungsbereich #3 dient dazu, die leeren Sammelampullen zu wiegen (um die Taragewichte der Sammelampullen zu erhalten), und auch dazu, die Sammelampullen zu wiegen, die filtrierte, gereinigte Produkte enthalten (um die Bruttogewichte der Sammelampullen zu erhalten). Nachdem die das Produkt enthaltenden Sammelampullen gewogen worden sind (Bruttogewichtsbestimmung), und zwar im Arbeitsbereich #3, werden die Sammelampullen und Produkte gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel im Arbeitsbereich #3 aufgelöst. Die Übertragung der Lösungsmittel wird mit Spritzen durchgeführt, die durch eine eingebrachte Einfach-Kanüle zur Septum-Durchdringung/Argonspülung gesteuert werden. Jede Produkt-enthaltende Sammelampulle wird als Lösung bekannter Molarität hergestellt, wie das durch das chemische Informationssysem gesteuert und aufgezeichnet wird. Diese Produktlösungen können anschließend in den Bereichen #2 oder #2DUP weiteren Reaktionsstufen oder den Bereichen #7 oder #7DUP zur analytischen Verarbeitung zugeführt werden.
  • Die rasche Lösungsmittelverdampfung der Produkt-enthaltenden Sammelampullen wird dadurch erreicht, dass die Sammelgestelle in Savant-Bereiche #4, #4DUP oder #4TRIP zur automatischen Lösungsmittelverdampfung eingebracht werden, worin #4DUP und #4TRIP als ein Duplikation bzw. Triplikat der Station #4 definiert werden um die Kapazität für die Lösungsmittelentfernung innerhalb des Roboter-gesteuerten Labors zu erhöhen. Handelsübliche Lösungsmittelentfernungsbereiche wurden von Savant Company bezogen (nämlich die Modell # SC210A-Speedvac-Einheit, die mit einer Modell # RVT4104-Dampffalle und einer Modell # VN100-Vapornet-Kryopumpe ausgerüstet ist).
  • Die Bereich #7 und #7DUP dienen der Analytik. Der Bereich #7DUP ist als Duplikat des Bereichs #7 definiert um die Kapazität innerhalb des Roboter-gesteuerten Labors zu erhöhen. Die Produkt-enthaltenden Sammelgestelle werden an einer dieser Stationen vorgesehen. Jede Produkt-enthaltende Sammelampulle wird anschließend als Lösung bekannter Molarität hergestellt, wie das in der Datei mit der entsprechenden chemischen Information vorgesehen und aufgezeichnet ist. Gegebenenfalls wird diese Auflösungsfunktion vor der Verarbeitung des Sammelampullengestells im Bereich #3, wie oben beschrieben, durchgeführt. Der Bereich #7 oder #7DUP überführt – gesteuert von der Datei mit der entsprechenden chemischen Information, Anteile jeder Produktampulle in eindeutig identifizierbare Mikrotiterplatten, die für analytische Bestimmungen verwendet werden.
  • Eine solche Mikrotiterplatte wird im Bereich #7 oder #7DUP für die nachfolgende Verwendung in dem Bereich #8 oder #8DUP für die automatisierte HPLC/Massenspektroskopie vorbereitet. Der Bereich #8DUP ist ein Duplikat des Bereichs #8 um die Analysekapazität des Roboter-gesteuerten Labors zu erhöhen. Die Bereiche #8 und #8DUP sind handelsübliche Einheiten für die LC/Massenspektroskopie, die von Hewlett Packard bezogen wurden (Modell HP 1100 HPLC, verbunden mit einem HP 1100 MSD-Massenspektrometer; diese Einheit ist auch mit einer Modell # G1322A-Vorrichtung zur Lösungsmittelentgasung, einer binären Pumpe, Modell # G1312A, einer Vorrichtung zur Beheizung der Säulen vom Modell # G1316A und einem Diodendetektor, Modell # G1315A, ausgerüstet. Die HP-Einheit weist ein Interface zu einem handelsüblichen Autosampler-Gestell auf (Gilson Company # 215 Autosampler). Der Bereich #8 oder #8DUP wird für die Bestimmung der Produktreinheit und Identität durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und begleitende chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) oder Elektronenspray-Massenspektrometrie zur Molekulargewichtsbestimmung verwendet.
  • Eine weitere Mikrotiterplatte wird im Bereich #7 oder #7DUP für die nachfolgende Verwendung an einem handelsüblichen Strömungssonden-Varian-NMR-Spektrometer-Bereich #10 vorbereitet (Varian Instruments, Strömungssonde NMR, 300 MHz, über ein Interface mit einem handelsüblichen Gilson 215 Autosampler verbunden). Die Protonen-, 13-Kohlenstoff und/oder 19-Fluor-NMR-Spektren werden in diesem Bereich #10 aufgenommen.
  • Weitere Mikrotiterplatten werden gegebenenfalls in dem Bereich #7 oder #7DUP zum Zwecke der Herstellung von Produkt-enthaltenden Platten für biologische Assays vorgesehen. Entsprechende Anteile von Produkt-enthaltenden Sammelampullen werden in diese Mikrotiterplatten für biologische Assays unter Steuerung der Datei mit den chemischen Informationen übertragen. Die Identität und die Menge jedes übertragenen Produkts wird durch das chemische Informationssystem aufgezeichnet, damit Biologen, die mit den Produkten die biologischen Assays durchführen, darauf zurückgreifen können.
  • Der FT-IR-Spektrometerbereich #11 wird verwendet um die Harze auf die Identität der organischen funktionellen Gruppen, die chemisch an diese Harze gebunden sind, zu analysieren. Wie oben erwähnt, enthalten die Harze chemische Funktionalität zur Verwendung als Reagentien, chemoselektive Maskierungs- bzw. Komplexierungsmittel oder Reaktions-quenchende Medien für die Aufarbeitung und Reinigungen der Rohproduktgemische, die in den Reaktionsblockgefäßen enthalten sind. Das Roboter-gesteuerte Labor verwendet dabei ein handelsübliches FT-IR-Spektrometer, das von Nicolet Instruments bezogen wurde (Modell # MagnaIR 560 mit einem Interface für ein InspectIR-Mikroskop für die Harzeinbringung und Positionierung).
  • Schema B-3
  • Die die modularen Bereiche verbindenden Linien bezeichnen die Übertragung der Chemikaliengestelle, Reaktionsblöcke und/oder Sammelampullengestellte von einem modularen Bereich zum nächsten.
  • Figure 02920001
  • Das ChemLib-IT-System ist ein Verbund aus einer Software, die auf dem Desktop des Benutzers läuft, und einer Software, die auf einem separaten Server läuft.
  • Das ChemLib-IT-System ist eine Benutzer/Server-Software-Anwendung, die entwickelt wurde um die Handhabung des Datenflusses in dem oben beschriebenen, Roboter-gesteuerten Labor zu unterstützen und zu dokumentieren. Dieses IT-System integriert den Chemiker mit dem Roboter-gesteuerten Syntheselabor und verwaltet die durch dieses Verfahren generierten Daten.
  • Die auf dem Server laufende Software speichert sämtliche elektronischen Daten für die Roboter-gesteuerte Chemie-Einheit. Dieser Server, eine Silicon Graphics IRIX-Station v6.2, wird mit der Datenbank-Software Oracle 7 v7.3.3.5.0 betrieben, die die Daten speichert. Die Verbindung von dem Desktop des Benutzers zu dem Server wird durch den Oracle-Adapter TCP/IP v2.2.2.1.0 und SQL*Net v2.2.2.1.0A von Oracle bereitgestellt. SQL*Net ist ein Netzwerkinterface von Oracle, welches Anwendungen erlaubt, die auf dem Desktop des Nutzers lau fen um Zugriff auf Daten in der Datenbank von Oracle zu haben. Die Benutzeroberfläche (Desktop) des Nutzers ist Microsoft Windows 95. Die ChemLib-IT-System-Software des Nutzers besteht aus Omnis7 v3.5 und Microsoft Visual C++ v5.0. Diese Zusammensetzung auf Seiten des Nutzers wird hierin als ChemLib bezeichnet. ChemLib kommuniziert mit dem Server in Bezug auf seine Daten über PL/SQL v2.3.3.4.0 von Oracle. Diese sogenannten "PL/SQL-Calls" innerhalb von ChemLib schaffen eine Netzwerk-Steckverbindung zu dem SQL*Net-Betreiber von Oracle und dem TPC/IP-Adapter, wodurch der Zugriff auf die Daten auf dem Server ermöglicht wird.
  • Eine "Bibliothek" bzw. "Library" wird definiert als eine zusammengesetzte Anzahl von Vertiefungen, wobei jede Vertiefung eine einzelne Verbindung definiert. ChemLib definiert eine Bibliothek in einem Modul, das als "Electronic Spreadsheet" (Tabellenkalkulations-Programm) bezeichnet wird. Das Electronic Spreadsheet ist dann ein Verbund aus einer Zahl von n Vertiefungen, die die Komponenten enthalten, die erforderlich sind um die Verbindungen herzustellen, die in jeder dieser Vertiefung(en) vorliegen.
  • Der Chemiker beginnt das Electronic Spreadsheet mit solchen Komponenten zu füllen, die für die Herstellung der Verbindung erforderlich sind. Die Identität und die Verfügbarkeit dieser Komponenten werden in dem Bausteinkasten Katalog-Modul von ChemLib definiert. Der Bausteinkasten-Katalog ist ein Katalog, der sämtliche Reagentien, Lösungsmittel und peripheren Einheiten auflistet, die in dem Roboter-gesteuerten Labor verfügbar sind. Bei der Auswahl der Komponenten für jede Verbindung erklären wir auch die von jeder Verbindung zu verwendende Menge. Die Menge jeder Komponente kann durch ihre Molarität und Volumenmengen (μl) oder durch ihre Festkörperform (mg) identifiziert werden. Deshalb definiert eine Vertiefung in dem Electronic Spreadsheet eine Verbindung, die durch ihre Komponenten und die Menge jeder dieser Komponenten identifiziert wird.
  • Der Zusammenbau oder die Synthese dieser Komponenten für jede Verbindung in dem Electronic Spreadsheet wird in dem WS-Sequenz-Modul von ChemLib definiert. Das sogenannte "Define WS sequence-Modul" identifiziert die Synthesestufen, die in den Roboter-gesteuerten Bereich durchgeführt weden müssen, sowie sämtliche Aktivitäten, die manuell oder off-line von dem Roboter-gesteuerten Bereich durchgeführt werden müssen. Mit diesem Modul identifizieren wir, welche Komponenten aus dem Electronic Spreadsheet und die Tätigkeit, die mit dieser Komponenten in dem Roboter-gesteuerten Labor, ausgeführt werden sollte. In dem define WS sequence modul wählt der Chemiker aus einer Liste von in dem Roboter-gesteuerten Labor auszuführenden Tätigkeiten aus und ordnet sie in der Reihenfolge an, in der sie ausgeführt werden sollen. Das ChemLib-System übernimmt diesen Satz von identifizierten Tätigkeiten und setzt, zusammen mit den Komponentendaten in dem Electronic Spreadsheet, diese Anweisungen in eine Terminologie zur Verwendung für den Roboter-gesteuerten Arbeitsbereich zusammen und formatiert sie entsprechend um. Diese Roboter-Terminologie wird in einer Sequenzdatei auf einem üblichen Server gespeichert, zu dem der Roboter-gesteuerte Bereich Zugriff hat.
  • Der Roboter-gesteuerte Arbeitsbereich führt die Synthese in einer Reaktionsblock-Vorrichtung, wie beschrieben, durch. Jede Vertiefung bzw. Eintragung bzw. Quelle in dem Electronic Spreadsheet wird einer eindeutigen Position in der Reaktionsblockvorrichtung in dem Roboter-gesteuerten Arbeitsbereich zugeordnet. Die in dem Reaktionsblock in dem Robotergesteuerten Arbeitsbereich synthetisierte Verbindung oder das synthetisierte Produkt wird anschließend in Sammelampullen aufgefangen.
  • Die Sammelampullen werden zunächst tariert, und anschließend wird ihr Bruttogewicht in dem Roboter-gestützten Arbeitsbereich bestimmt, nachdem ihre Produkt aus dem Reaktionsblock aufgenommen bzw. gesammelt worden sind. Diese Gewichte (Tara und brutto) werden in dem ChemLib-System mit dem Tara-/Brutto-Session-Modul aufgezeichnet. Das Tara-/Brutto-Session-Modul berechnet anschließend die Produkt- oder Verbindungsausbeuten und seine bzw. ihre endgültigen Ausbeuten.
  • Die Herstellung der Verbindung für die analytische Analyse und das Screening wird durch das sogenannten Analytical WS-Setup-Modul in ChemLib definiert. Das Analytical WS-Setup-Modul identifiziert den Verdünnungsfaktor für jede Vertiefung in den Electronic Spreadsheet, und zwar auf der Grundlage der Produktausbeute der Verbindung und der gewünschten molaren Konzentration. Dies identifiziert die Menge in μl, die in dem Roboter-gesteuerten Arbeitsbereich an einen speziellen Ort auf der MTP (Mikrotiterplatte) transferriert werden soll, um zur Analysen- und/oder einer biologischen Beprobung geschickt zu werden. Die massenspektrometrischen und die HPLC-Ergebnisse werden für jede Vertiefung aufgezeichnet und in dem ChemLib-System gespeichert.
  • Das Dilute/Archive-WS-Modul identifziert weiter jede Verbindung, indem die Vertiefung der Verbindung aus dem Electronic Spreadsheet einer speziellen MX-Block-Lage zur Langzeitspeicherung und Archivierung als Teil des Registrierungsprozesses zugeordnet wird.
  • Sämtliche Kommunikationswege zwischen ChemLib und den Roboter-gesteuerten Arbeitsbereichen erfolgen über ASCII-Dateien. Diese Dateien werden durch das ChemLib-System auf einem Server abgelegt, auf den der Roboter-gesteuerte Arbeitsbereich Zugriff hat. Berichte, die von den Roboter-gesteuerten Arbeitsbereichen generiert werden, werden ebenfalls auf dem Server abgelegt, wo das ChemLib-System diese Dateien lesen kann um die generierten Daten aufzuzeichnen. Jeder Roboter-gesteuerte Arbeitsbereich besteht aus Roboter-Hardware von Bohdan Automation, Inc. Mundelein, Illinois, und einem PC, der mit einer Microsoft Windows Software für die Arbeitsgruppe v3.11 und einer Ethernet-Software betrieben wird. Der PC des Roboter-gesteuerten Arbeitsbereichs wird in das Netz für eine einseitige Kommunikation eingelockt, die es dem Arbeitsbereich bzw. der Workstation lediglich gestattet, auf den Server für den Datenzugriff zuzugreifen.
  • Allgemeines Schema B-4
  • Das Gerüst C-i mit einer primären Amin-Funktionalität, enthalten in dem Substituent R4, wird in räumlich adressierten, parallel angeordneten Reaktionsblockgefäßen mit einem Über schuss an Elektrophilen RJ-Q, worin Q für Chlor, Brom oder eine Säure-aktivierende Gruppe, z.B. N-Hydroxysuccinimid, steht, umgesetzt. RJ-Q schließt Säurechloride, Alkylchlorformiate, Sulfonylchloride, aktivierte Ester von Carbonsäuren, aktivierte Carbamate und Isocyanate ein. Die Reaktion des Gerüstes C-i mit RJ-Q wird in der Gegenwart einer tertiären Aminbase bei Raumtemperatur in einem Gemisch eines polaren aprotischen Lösungsmittels und/oder eines halogenierten Lösungsmittels durchgeführt. Wie in Schema B4 erläutert, werden die Produkte der allgemeinen Formeln B-i in gereiniger Form durch Zugabe eines Carbonyl-funktionalisierten Harzes B32, das kovalent jedes nicht-umgesetzte primäre Amin-Gerüst C-i als Harz-gebundenes Addukt B35 sequestriert, und auch durch die Zugabe eines primären Amin-funktionalisierten Harzes B33, das kovalent jedes verbleibende Elektrophile RJ-Q aus dem Reaktionsgemisch als Harz-gebundenes Addukt B34 sequestriert, isoliert. Das Harz B33 sequestrier das HQ-Nebenprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch Protonentransfer von bzw. aus der Lösungsphase Base-HQ. Die Inkubation bei Raumtemperatur, Filtration, das Spülen des Harzkuchens und die Konzentration der Filtrate liefert die gereinigten Produkte B-i, die von den Harzgebundenen Addukten B32, B33, B34, B35 und B36 abfiltriert werden.
  • Figure 02950001
  • Das Schema B5 erläutert speziell die Derivatisierung des ein primäres Amin enthaltenden Gerüstes C1 zur Herstellung der gewünschten Produkte B-i in einem parallel angeordneten Syntheseformat. In einem Reaktionsblock für die parallel angeordnete Synthese werden die einzelnen Reaktionsprodukte in jedem der multiplen Reaktionsblockgefäße bzw. Ampullen in einem räumlich adressierten Format hergestellt. Eine Lösung des gewünschten, ein primäres Amin enthaltenden Gerüstes C1 (begrenzende Menge) in Dimethylformamid (DMF) wird den Reaktionsgefäßen zugesetzt und danach eine Lösung von N-Methylmorpholin in DMF in 4,0fachem stöchiometrischem Überschuss. Anschließend wird jedes Reaktionsgefäß mit Elektrophilen versetzt: entweder mit einem 2,0fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RJ-Q ein Säurechlorid oder Alkylchlorformiat ist, oder mit einem 1,5fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RJ-Q ein Sulfonylchlorid ist oder einem 1,25fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RJ-Q ein Isocyanat ist. Überschüssige Elektrophile und N-Methylmorpholin werden verwendet um eine raschere und/oder vollständigere Umwandlung des Gerüstes C1 zu Produkten B-0001-B-0048 im Vergleich zu Reaktionen, die von keinen stöchiometrischen Überschüssen an Elektrophilen und N-Methylmorpholin Gebrauch machen, zu erzielen. Die Reaktionsgemische werden bei Raumtemperatur 2-3 h inkubiert. Jedes Reaktionsgefäß wird anschließend mit einem großen Überschuss (15- bis 20facher stöchiometrischer Überschuss) des Amin-funktionalisierten Harzes B33 und dem Aldehyd-funktionalisierten Harz B32 beschickt. Der mit Harz beschickte Reaktionsblock wird vertikal 14-20 h auf einer Orbital-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur geschüttelt um ein optimales Vermischen der Harz-haltigen Gemische in den Gefäßen zu gewährleisten. Die überschüssigen Elektrophilen RJ-Q und das nicht-umgesetzte Gerüst-Amin C1 werden aus dem Reaktionsmedium als unlösliche Addukte B34 bzw. B37 entfernt. Zusätzlich wird das während des Reaktionsverlaufs gebildete N-Methylmorpholin-Hydrochloridsalz zu seiner freien Base durch Protonentransferreaktion zu dem Amin-funktionalisierten Harz B33 neutralisiert. Eine einfache Filtration der unlöslichen Harzaddukte B32, B33, B34, B36 und B37, das Spülen des Harzkuchens mit Dichlorethan und das Verdampfen der Filtrate lieferte die gewünschten Produkte B-i in gereinigter Form.
  • Figure 02970001
  • Das Schema B6 erläutert eine allgemeine Synthesemethode, welche die in paralleler Anordnung erfolgende Reaktion eines Gerüstes C-ii einschließt, das eine sekundäre Amin-Funktionalität innerhalb der Definition des R4-Substituenten enthält. Jedes Reaktionsgefäß wird mit einem Gerüst C-ii, welches ein sekundäres Amin enthält, beschickt, anschließend erfolgt die Zugabe eines stöchiometrischen Überschusses eines gegebenenfalls einzigen Elektrophils RL-Q zu jedem Gefäß, worin Q Chlor, Brom oder eine Säure-aktivierende Gruppe, z.B. N-Hydroxysuccinimid, ist. RL-Q schließt Säurechloride, Alkylchlorformiate, Sulfonylchloride, aktivierte Ester von Carbonsäuren, aktivierte Carbamate und Isocyanate ein. Die Reaktion des Gerüstes C-ii mit RL-Q wird in der Gegenwart einer tertiären Aminbase bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem Gemisch eines polaren aprotischen Lösungsmittels und/oder einem halogenierten Lösungsmittel durchgeführt. Nachdem die in der Lösungsphase ablaufenden Reaktionen so weit fortgeschritten sind, dass in jedem Gefäß Rohproduktgemische erhalten worden sind, werden die Produkte B-ii in gereinigter Form durch Zugabe des Isocyanatfunktionalisierten Harzes B38 isoliert, das kovalent verbleibende Sekundär-Amin-Gerüst C-ii als Harz-gebundenes Addukt B39 sequestriert und auch durch Zugabe des Primär-Aminfunktionalisierten Harzes B33, das kovalent verbleibende Elektrophile RL-Q von jedem Reaktionsgefäß als Harz-gebundene Addukte B40 sequestriert, isoliert. Das Harz B33 sequestriert auch das HQ-Nebenprodukt in jedem Gefäß als B36, das durch Protonentransfer aus der Lösungsphase-Base-HQ gebildet wird. Die Inkubation mit diesen Harzen, entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend, und anschließendes Filtrieren, Spülen und Konzentrieren der Filtrate, liefert gereinigte Produkte B-ii, die von den Harzaddukten B33, B36, B38, B39 und B40 abfiltriert werden.
  • Figure 02980001
  • Das Schema B-7 erläutert die Umwandlung des ein sekundäres Amin-enthaltenden Gerüstes C-2 zu den gewünschten Produkten B-ii. In einem Reaktionsblock für die parallel angeordnete Synthese werden Einzelreaktionsprodukte in jedem der multiplen Reaktionsblockgefäße hergestellt. Eine Lösung des Gerüstes C-2 (begrenzende Menge) in Dimethylformamid (DMF) wird den Reaktionsgefäßen zugesetzt, gefolgt von einem 4,0fachen stöchiometrischen Überschuss einer Lösung von N-Methylmorpholin in DMF. Jedes Reaktionsgefäß wird anschließend mit einem Elektrophil RL-Q in Form einer Dichlorethan (DCE)-Lösung versetzt: entweder wird ein 2,0facher stöchiometrischer Überschuss verwendet, wenn RL-Q ein Säurechlorid oder Alkylchlorformiat ist, oder ein 1,5facher stöchiometrischer Überschuss, wenn RL-Q ein Sulfonylchlorid ist, oder ein 1,25facher stöchiometrischer Überschuss, wenn RL-Q ein Isocyanat ist. Die Reaktionsgemische werden bei Raumtemperatur 2-6 h lang inkubiert. Jedes Reaktionsgefäß wird anschließend mit einem großen Überschuss (15- bis 20facher stöchiometrischer Überschuss) des Amin-funktionalisierten Harzes B33 und des Isocyanat-funktionalisierten Harzes B32 beschickt. Der mit Harz beschickte Reaktionsblock wird vertikal 14-20 h lang auf einer Orbital-Schüttelmaschine bei Raumtemperatur geschüttelt um eine optimale Durchmischung der Harzhaltigen Gemische in den Gefäßen zu erzielen. Die überschüssigen Elektrophile RL-Q und nichtumgesetztes Gerüst-Amin C-2 werden aus dem Reaktionsmedium als unlösliche Addukte B40 bzw. B39 entfernt. Das Harz B33 sequestriert auch das HQ-Nebenprodukt in jedem Gefäß als 836, welches durch Protonentransfer aus der Lösungsphase-Base-HQ gebildet wird. Die Inkubation mit diesen Harzen, das anschließende Filtrieren und Spülen der Lösungsmittelgemische von DMF und/oder DCE liefert gereinigte Produktlösungen in Sammelgefäßen, von denen die Harzaddukte B33, B36, B38, B39 und B40 abfiltriert werden. Die Konzentration der Filtrate liefert gereinigte Produkte B-ii.
  • Figure 02990001
  • Das Schema B-8 illustriert eine weitere allgemeine Synthesemethode, die eine parallel angeordnete Reaktion eines Gerüstes C-ii einschließt, das eine sekundäre Amin-Funktionalität innerhalb der Definition des R4-Substituenten enthält. Dieses Reaktionsgefäß wird mit dem das Sekundär-Amin-enthaltende Gerüst beschickt, woran sich das Einbringen eines stöchiometrischen Überschusses eines gegebenenfalls einzigen Elektrophils RL-Q in jedes Gefäß anschließt. Die Reaktion des Gerüstes C-ii mit RL-Q wird in Gegenwart einer tertiären Aminbase bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem Gemisch eines polaren aprotischen Lösungsmittels und/oder halogenierten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Überschüssige Elektrophile und N-Methylmorpholin werden verwendet um eine raschere und/oder vollständigere Umwandlung des Gerüstes C-ii zu Produkten B-ii im Vergleich zu Reaktionen, die von keinen stöchiometrischen Überschüssen an Elektrophilen und in N-Methylmorpholin Gebrauch machen, zu erzielen. Die Reaktionsgemische werden bei Raumtemperatur 2-8 h lang inkubiert. Jedes Reaktionsgefäß wird anschließend mit dem die Sequestrierung ermöglichenden Reagens Phenylsulfonylisocyanat B41 beschickt. Dieses Reagens B41 reagiert mit dem verbleibenden sekundären amin-Gerüst C-ii und wandelt C-ii zu der in situ derivatisierten Verbindung B42 um. Die nachfolgende Inkubierung dieser Gefäßmischungen mit einem großen Überschuss (15- bis 20fachen stöchiometrischen Überschuss) des Aminfunktionalisierten Harzes B33 sequestriert die Spezies RL-Q, HQ, B41 und B42 in der Lösungsphase als Harz-gebundene Addukte B40, B36, B44 bzw. B43. Der mit Harz beschickte Reaktionsblock wird 14-20 h lang vertikal auf einer Orbital-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur geschüttelt um eine optimale Durchmischung der Harz-haltigen Gefäßmischungen zu gewährleisten. Die Filtration der unlöslichen Harzaddukte B33, B36, B40, B43 und B44 und das nachfolgende Spülen des Harzbettes in dem Gefäß mit DMF und/oder DCE liefert Filtrate, welche gereinigte Produkte B-ii enthalten. Die Konzentration der Filtrate liefert die gereinigten Produkte B-ii.
  • Figure 03010001
  • Das Schema B-9 illustriert die Methode gemäß Schema B-8 unter Verwendung des Gerüstes C-2. Eine Lösung des Gerüstes C-2 (begrenzende Menge) in Dimethylformamid (DMF) wird den Reaktionsgefäßen zugesetzt und danach ein 4,0facher stöchiometrischer Überschuss einer Lösung von N-Methylmorpholin in DMF. Jedes Reaktionsgefäß wird anschließend mit einem Elektrophil RL-Q in Form einer Dichlorethan (DCE)-Lösung versetzt: entweder mit einem 2,0fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RL-Q als ein Säurechlorid oder Alkylchlorformiat verwendet wird, oder einem 1,5fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RL-Q ein Sulfonylchlorid ist, oder einem 1,25fachen stöchiometrischen Überschuss, wenn RL-Q ein Isocyanat ist. Die Reaktionsgemische werden bei Raumtemperatur 2-6 h lang inkubiert. Nachdem die Reaktionen in der Lösungsphase so weit fortgeschritten sind, dass Rohproduktgemische erhalten werden, wird jedes Reaktionsgefäß mit einer Dichlorethanlösung des die Sequestrierung ermöglichenden Reagens Phenylsulfonylisocyanat B41 beschickt. Dieses Reagens B41 reagiert mit dem verbleibenden Sekundär-Amin-Gerüst C-2, wobei C-2 zu der in situ-derivatisierten Verbindung B45 umgewandelt wird. Die nachfolgende Inkubierung dieser Gefäßgemische mit einem großen Überschuss (15- bis 20fachen stöchiometrischen Überschuss) des Amin-funktionalisierten Harzes B33 sequestriert die Spezies RL-Q, HQ, B41 und B45 in Lösungsphase als Harz-gebundene Addukte B40, B36, B44 bzw. B46. Der Harz-beladene Reaktionsblock wird anschließend vertikal 20 h lang auf einer Orbital-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur geschüttelt um eine optimale Durchmischung der Harz-haltigen Gefäßmischungen zu gewährleisten. Die Filtration der unlöslichen Harzaddukte B33, B36, B40, B44 und B46 und das nachfolgende Spülen des Harzbetts in dem Gefäß mit DCE liefert Filtrate, die die gereinigten Produkte B-ii enthalten. Die Konzentration der Filtrate liefert die gereinigten Produkte B-ii.
  • Figure 03030001
  • Eine weitere allgemeine Methode für die Synthese in parallel angeordneten Reaktionsblöcken wird in Schema B-10 für die Derivatisierung des Carbonsäure-haltigen Gerüstes C-iii erläutert. Das Gerüst C-iii mit einer freien Carbonsäure-Funktionalität wird in räumlich adressierten, parallel angeordneten Reaktionsblockgefäßen mit Überschüssen, gegebenenfalls verschiedenen primären oder sekundären Aminen B47 in der Gegenwart des Polymer-gebundenen Carbodiimid-Reagenses B48 und einer tertiären Aminbase in einem Gemisch aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel und/oder einem halogenierten Lösungsmittel umgesetzt. Nachdem das Rohpro duktgemisch in jedem Gefäß von den Harzen B48 und B49 abfiltriert worden ist, wird jedes Reaktionsgemisch durch Behandlung mit dem die Sequestrierung ermöglichenden Reagens B50 (Tetrafluorphthalsäureanhydrid) gereinigt. Das Reagens B50 reagiert mit dem verbleibenden überschüssigen Amin B47, wodurch die in situ-derivatisierten Zwischenstufen B51 erhalten werden, die eine molekulare Carbonsäure-Erkennungs-Funktionalität enthalten. Die nachfolgende Inkubierung jedes Reaktionsgemisches mit einem 15- bis 20fachen stöchiometrischen Überschuss des mit dem primären Amin funktionalisierten Harzes B33 sequestriert B51, B50 und verbleibendes Säuregerüst C-iii als Harz-gebundene Addukte B52, B53 bzw. B54. Die Abfiltration der Produkte B-iii der Lösungsphase von diesen Harz-gebundenen Addukten und das Spülen der Harzbette mit einem polaren aprotischen Lösungsmittel und/oder halogenierten Lösungsmittel liefert Filtrate, die gereinigte Produkte B-iii enthalten. Die Konzentration der Filtrate liefert gereinigtes B-iii.
  • Figure 03050001
  • Das Schema B-11 erläutert die Umwandlung des Säure-haltigen Gerüstes C-49 zu den gewünschten Amid-Produkten B-iii in einem Parallel-Synthese-Format. Eine begrenzende Menge des C-49 wird als Lösung in Dimethylformamid jedem Reaktionsgefäß zugesetzt, das das Polymer-gebundene Carbodiimid-Reagens B48 (5facher stöchiometrischer Überschuss) enthält. Eine Pyridinlösung (4facher stöchiometrischer Überschuss) in Dichlormethan wird dieser Aufschlämmung zugesetzt und anschließend ein Überschuss einer Dimethylformamidlösung eines einzigen Amins B47 (1,5facher stöchiometrischer Überschuss), und zwar zu jedem Gefäß. Der Parallel-Reaktionsblock wird anschließend vertikal auf einer Orbital-Schüttelvorrichtung 16-18 h lang bei Raumtemperatur vertikal geschüttelt und abfiltriert um das Produktgemisch der Lösungsphase von dem Harz-gebundenen Reagens B48 und dem Harz-gebundenen Reagens-Nebenprodukt B49 abzufiltrieren. Die resultierenden Lösungen (Filtrate), die ein Gemisch der gewünschten Amidprodukte B-iii, überschüssige Amine B47 und nicht-umgesetztes Säurehaltiges Gerüst C-49 enthalten, werden mit Tetrafluorphthalsäureanhydrid B50 behandelt. B50 wandelt die überschüssigen Amine B47 in jedem Filtratgefäß in ihre sequestrierbare Halbsäure-Form B51 um. Nach 2-stündiger Inkubationszeit werden ein Überschuss des Aminfunktionalisierten Harzes B33 und Dichlormethan-Lösungsmittel jedem Reaktionsgefäß zugesetzt: Das Amin-haltige Harz B33 wandelt B51, verbleibendes B50 und verbleibendes C-49 in ihre Harz-gebundenen Addukte B52, B53 bzw. B55 um. Der Harz-beschickte Reaktionsblock wird vertikal 16 h lang auf einer Orbital-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur geschüttelt um eine optimale Durchmischung der Harz-haltigen Gefäßmischungen zu gewährleisten. Die Filtration der unlöslichen Harzaddukte B33, B52, B53 und B55 und das nachfolgende Spülen des Gefäßharzbettes mit Dimethylformamid liefert Filtrate, die gereinigte Produkte B-iii enthalten. Die Konzentration der Filtrate liefert die gereinigten Produkte B-iii.
  • Figure 03070001
  • Obwohl die Schemata B-1 bis B-11 die Verwendung einer Technologie beschreiben, die auf einer parallel angeordneten chemischen Bibliothek beruht um Verbindungen der allgemeinen Formeln B-i, B-ii und B-iii herzustellen, ist anzumerken, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der klassischen organischen Synthesechemie in der Lage wäre, B-i, B-ii und B-iii konventionell herzustellen (jeweils eine Verbindung in üblichen Glasgeräten, die durch konventionelle Verfahren, wie Chromatographie und/oder Kristallisation, gereinigt wird).
  • Eine allgemeine Synthese von Pyridylpyrazol-Gerüsten C-i, C-ii und C-iii ist in Schema C-1 beschrieben.
  • Stufe A: Picolin wird mit einer Base, ausgewählt aus z.B. n-Butyllithium (n-BuLi), Lithiumdi-iso-propylamid (LDA), Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS), Kalium-t-butoxid (tBuOK) oder Natriumhydrid (NaH) in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, t-Butylmethylether, t-BuOH oder Dioxan, bei –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden behandelt. Die metallisierte Picolinlösung wird anschließend zu einer Lösung des Esters B56 zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bis 48 Stunden lang rühren, wobei es die Temperatur von –20°C bis 120°C reichen kann. Das Gemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Pyridylmonoketon B57 als roher Feststoff isoliert, der durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt werden kann.
  • Stufe B: Eine Lösung des Pyridylmonoketons B57 in Ether, THF, tBuOH oder Dioxan wird zu einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK oder NaH, in Hexan, THF, Diethylether, t-Butylmethylether oder t-BuOH bei –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden gegeben. Ein entsprechend substituierter aktivierter Ester oder ein Säurehalogenid, der/das sich von R4-CO2H ableitet, wird anschließend als Lösung in THF, Ether oder Dioxan, zu dem Monoketonanion von B57 gegeben, während die Temperatur zwischen –50°C und 50°C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei der spezifizierten Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten bis drei Stunden gerührt. Die resultierende Pyridyldiketon-Zwischenstufe B58 wird ohne Reinigung in Stufe C verwendet.
  • Stufe C: Die das Pyridyldiketon B58 enthaltende Lösung wird mit Wasser gequencht, und der pH wird zwischen 4 und 8 unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, ausgewählt aus HOAc, H2SO4, HCl oder HNO3, eingestellt. Die Temperatur wird während dieses Schritts zwischen –20°C und Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird Hydrazin oder Hydrazinhydrat dem Gemisch zugegeben, während die Temperatur zwischen –20°C und 40°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis drei Stunden gehalten wird. Das Gemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Das Pyridylpyrazol C-i oder C-ii wird als roher Feststoff erhalten, der durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt wird.
  • Stufe D: In einigen Fällen ist das Pyridylpyrazol C-i oder C-ii mit Q-C(RA)-(CH2)nCO2-Alkyl alkyliert, worin Q für Halogen steht. C-i oder C-ii wird mit einer Base, ausgewählt aus NaH, NaOEt, KOtBu oder NEt3, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Methylenchlorid, Dioxan oder DMF, bei Temperaturen zwischen –20°C und 150°C und Reaktionszeiten zwischen 30 Minuten und 12 Stunden behandelt. Der resultierende alkylierte Pyridylpyrazolester wird anschließend zur Säure durch Behandlung mit NaOH oder LiOH in Wasser-/Alkohol-Lösungsmittelgemischen oder in THF/Wasser-Lösungsmittelgemischen hydrolysiert. Alternativ kann die Esterfunktion durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure entfernt werden, wenn der Alkylrest t-Butyl ist. Das Ansäuern und die anschließende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel liefert die Verbindung C-iii, die durch Chromatographie oder Kristallographie gereinigt werden kann. In einigen Fällen werden auch Regioisomere-alkylierte Produkte C-iv gebildet. Die gewünschte Verbindung C-iii kann von C-iv durch chromatographische Reinigung oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
  • Figure 03100001
  • Eine Synthese des Pyridylpyrazol-Gerüsts C-1 wird in Schema C-2 beschrieben.
  • Stufe A: Picolin wird zu einer Lösung von LiHMDS in THF bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von 30 Minuten bis 1 Stunde zugegeben. Die resultierende Lösung wird für weitere 30 Minuten bis 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird anschließend zu dem reinen Ethyl-p-fluorbenzoat B60 bei Raumtemperatur über 1-2 h gegeben. Das Gemisch wird anschließend bei Raumtemperatur 16-24 Stunden gerührt. Gleiche Mengen an Wasser und Ethylacetat werden dem Reaktionsgemisch anschließend zugesetzt und das Gemisch in einem Scheidetrichter partitioniert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und verdampft, wobei ein ölartiger Feststoff erhalten wird. Anschließend gibt man Hexan zu, und der Feststoff wird filtriert und mit kaltem Hexan gewaschen, wodurch Pyridylmonoketon B61 zur Verwendung in Stufe B zurückbleibt.
  • Stufe B: Das Pyridylmonoketon B61 wird als Lösung in THF in einen Kolben gegeben, der bei Raumtemperatur gehalten wird und t-BuOK in einem THF/t-BuOH-Co-Lösungsmittel enthält. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, und man lässt noch weitere 1-3 h rühren. Danach wird N-Cbz-geschütztes Glycin-N-hydroxysuccinimid B62 tropfenweise bei Raumtemperatur als THF-Lösung über 1-3 h zugegeben. Diese Lösung, welche das rohe Diketon B63 enthält, wird direkt in Stufe C eingesetzt.
  • Stufe C: Die Lösung aus Stufe C wird mit Wasser behandelt, und der pH wird auf 6-7 mit Essigsäure eingestellt. Das Hydrazinhydrat wird anschließend tropfenweise zu dem Gemisch als wässrige Lösung über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 1 h bei Raumtemperatur gegeben. Anschließend werden Wasser und Ethylacetat in den Kolben gegeben, und das Gemisch wird in einem Scheidetrichter partitioniert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei als Rohprodukt ein Öl erhalten wird, das durch Kieselgelchromatographie unter Erhalt von gereinigtem C-1Cbz gereinigt wird.
  • Stufe D: Die in der Verbindung C-1Cbz enthaltene Cbz-Schutzgruppe wird unter Verwendung von Wasserstoffgas unter Druck und Pd-C in Methanollösungsmittel abgespalten. Das resultierende Amin C-1 wird durch Filtration und Konzentration erhalten.
  • Figure 03120001
  • Eine Anzahl von Pyridylpyrazol-Gerüsten vom Typ C-v werden wie in Schema C-3 gezeigt hergestellt.
  • Sufe A: Picolin wird mit einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK oder NaH, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether, t-BuOH oder Dioxan, bei –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden behandelt. Die metallisierte Picolinlösung wird anschließend zu einer Lösung eines entsprechend aktivierten Ester-Analogen einer Carbonsäure CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H oder BocNRH-(CH2)nCRF(RG)- CO2H, vorzugsweise z.B. N-Hydroxysuccinimid B64, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bis 48 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur von –20°C bis 120°C reichen kann. Das Gemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Pyridylmonoketon B65 als roher Feststoff isoliert, der durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt werden kann.
  • Stufe B: Eine Lösung des Pyridylmonoketons B65 in Ether, THF, tBuOH oder Dioxan wird zu einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK oder NaH, in Hexan, THF, Ether, Dioxan oder tBuOH bei –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden gegeben. Manchmal fällt das Anion als gelber Feststoff aus. Anschließend wird ein entsprechend substituierter, aktivierter Ester, wie das N-Hydroxysuccinimid B66, als Lösung in THF, Ether oder Dioxan zu dem Monoketonanion gegeben, während die Temperatur zwischen –50°C und 50°C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei der spezifizierten Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Die resultierende Pyridyldiketon-Zwischenstufe B67 wird ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet.
  • Stufe C: Die das Pyridyldiketon B67 enthaltende Lösung wird mit Wasser gequencht, und der pH wird zwischen 4 und 8 unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, ausgewählt aus HOAc, H2SO4, HCl oder HNO3, eingestellt. Die Temperatur wird während dieses Schrittes zwischen –20°C und Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird Hydrazin oder Hydrazinhydrat dem Gemisch zugesetzt, während die Temperatur zwischen –20°C und 40°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis drei Stunden gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Das Pyridylpyrazol C-vBoc oder C-vCbz wird als roher Feststoff erhalten, der durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt wird.
  • Stufe D: Die Carbamat-Schutzgruppen von C-vBoc oder C-vCbz werden entfernt, wodurch die Gerüste C-v erhalten werden, die entweder freies primäres Amin (RH ist Wasserstoff) oder ein freies sekundäres Amin (RH ist nicht Wasserstoff enthalten. Die Boc-Schutzcarbamatgruppen werden unter Verwendung von 1:1 Trifluoressigsäure (TFA)/Methylenchlorid bei Raumtemperatur über mehrere Stunden gespalten. Die Cbz-Carbamat-Schutzgruppen werden unter Verwendung von Wasserstoffgas unter Druck und Pd-C in einem alkoholischen Lösungsmittel abgespalten. Die resultierenden Amine C-v werden anschließend gegebenenfalls kristallisiert oder durch Chromatographie gereinigt.
  • Figure 03140001
  • Die Synthese der Gerüste C-vi wird wie in Schema C-4 gezeigt erreicht.
  • Stufe A: Ein Boc-geschütztes Pyridylpyrazol B68 wird mit Benzaldehyd in Methylenchlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Trockenmittels über einen Zeitraum von 1-24 h behandelt. Das Lösungsmittel wird anschließend verdampft, und das resultierende Imin B69 in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe B: Das Pyridylpyrazolimin B69 wird in THF aufgelöst und unter Stickstoff bei Tempraturen im Bereich von –78 bis –20°C gerührt. Eine Base, wie LDA, n-BuLi oder LiHMDS, wird tropfenweise dem Gemisch zugegeben, das dann für weitere 10 Minuten bis 3 h gerührt wird. Zwei bis fünf Äquivalente eines Alkylierungsmittels RF-Q werden anschließend zu dem Gemisch zugegeben, und man lässt mehrere Stunden rühren. Das Gemisch wird anschließend mit Säure gequentscht und auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und mehrere Stunden gerührt, bis die Abspaltung der Boc- und der Imin-Funktionen vollständig ist. Der pH-Wert wird auf 12 eingestellt, und anschließend wird das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das getrocknet und verdampft wird. Das als Rohprodukt erhaltene Pyridylpyrazol wird anschließend kristallisiert oder chromatographiert, wobei C-vi erhalten wird.
  • Figure 03150001
  • Die Synthese der Maleimid-enthaltenden Gerüste C-vii wird wie in Schema C-5 gezeigt erreicht.
  • Die Maleimid-Pyrazol-Gerüste C-vii werden wie in Schema C-5 beschrieben synthetisiert. Die Kondensationsreaktion eines primären Amins H2N-R mit Maleinsäureanhydrid B70, das in Stellung 3 entweder mit Brom, Chlor oder einer Triflatgruppe substituiert ist, führt zur Verbindung B71. Das gebildete Maleimid-Derivat B71 reagiert anschließend mit einem Acetophenon-Derivat B72 in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators und einer Base zur Verbindung B73. Die Methylen-Stellung von B73 wird anschließend mit einem Säureanhydrid B74 oder einem aktivierten Säureester B75 unter Bildung des Diketon-Derivats B76 acyliert. Das Diketon B76 kondensiert mit Hydrazin zu dem gewünschten Maleimid-Pyrazol-Gerüst C-vii.
  • Figure 03160001
  • Das Schema C-6 erläutert die Synthese des Maleimidpyrazol-Gerüsts C-63, worin R4 für Wasserstoff steht. Die Synthese beginnt mit der Kondensationsreaktion des Brommaleinsäureanhydrids B77 mit 2,4-Dimethoxybenzylamin in Essigsäure und Essigsäureanhydrid zu der Zwischenstufe B78. Das Maleimid B78 wird anschließend mit 4-Fluoracetophenon in Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd2(dba)3 und Natrium-t-butoxid zur Herstellung des Fluoracetophenon-substituierten Maleimids B79 behandelt. B79 wird mit tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan behandelt, wodurch das a-Ketonamin B80 erhalten wird. Das a-Ketonamin B80 wird mit Hydrazin zum Maleimidpyrazol-Skelett B81 kondensiert. Die 2,4-Dimethoxybenzyl- Schutzgruppe wird gegebenenfalls mit Cerammoniumnitrat (CAN) zur Herstellung der Verbindung C-63 entfernt.
  • Figure 03170001
  • Das Schema C-7 erläutert die Synthese der Maleimid-enthaltenden Gerüste C-64 und C-65. Diese Gerüste C-49 und C-50 werden nach allgemeinen Verfahren synthetisiert, die in Schema C-5 erläutert und unter Verwendung der N-Hydroxysuccinimide B82 und B83 zur Herstellung der Maleimid-haltigen Pyrazole B86 bzw. B87 beispielhaft erläutert sind. Die gegebenenfalls folgende Entfernung der 2,4-Dimethoxybenzylgruppen mit CAN und die anschließende Entfernung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) liefert die Gerüste C-64 und C-65.
  • Figure 03180001
  • Die zahlreichen funktionalisierten Harze und die die Sequestrierung ermöglichenden Reagentien, die verwendet um parallele Reaktionsgemische herzustellen und zu reinigen, sind unter Einschluss ihrer Bezugsquelle oder Literaturstelle zu ihrer Herstellung nachstehend genauer beschrieben.
  • Figure 03190001
  • Versuchsanleitung zur parallelen Synthese einer Reihe von Amiden, Carbamaten, Harnstoffen und Sulfonamiden B-0001 bis B-0048, ausgehend von dem Gerüst C-1.
  • Beispiele B-0001 bis B-0048
  • Jedes Reaktionsgefäß (Polypropylen-Spritzenröhrchen mit einer porösen Fritte, die am Boden geschlossen sind) einer Vorrichtung zur Durchführung von parallelen Reaktionen wurde mit 200 μl Dimethylformamid versetzt. Eine Stammlösung des Gerüst-Amins C-1 in Dimethylformamid (0,1 M, 500 μl) wurde zu jedem Reaktionsgefäß gegeben, und danach eine Stammlö sung von N-Methylmorpholin in Dimethylformamid (1,0 M, 200 μl). Eine Stammlösung von jedem der Elektrophile wurde anschließend den entsprechenden Reaktionsgefäßen zugegeben: a) 500 μl einer 0,2 M-Lösung der Säurechloride in Dichlorethan, oder b) 500 μl einer 0,2 M-Lösung der Chlorformiate in Dichlorethan, oder c) 313 μl einer 0,2 M-Lösung der Isocyanate in Dichlorethan, oder d) 375 μl einer 0,2 M-Lösung der Sulfonylchloride in Dichlorethan. Die Vorrichtung zur Durchführung paralleler Reaktionen wurde anschließend orbital geschüttelt (Orbitat-Schüttelmaschine von Labline Benchtop), und zwar bei 200 U/min bei Raumtemperatur (23-30°C) über einen Zeitraum von 2-3 Stunden unter leichtem Stickstoffstrom. Danach wurde jedes Reaktionsgefäß mit etwa 250 mg des Polyaminharzes B33 (4,0 mÄq N/g Harz) und etwa 100 mg des Polyaldehydharzes B32 (2,9 mmol/g Harz) behandelt. Jedes Reaktionsgefäß wurde mit 1 ml Dimethylformamid und 1 ml Dichlorethan verdünnt und bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 14-20 h bei 200 U/min weiter kreisförmig geschüttelt. Anschließend wurde jedes Reaktionsgefäß geöffnet, und die angestrebten Produkte der Lösungsphase von den unlöslichen gequentschten Nebenprodukten durch Filtration abgetrennt und in einzelnen konischen Ampullen gesammelt. Jedes Gefäß wurde zweimal mit Dichlorethan (1 ml) gespült, und die Spüllösungen wurden ebenfalls gesammelt. Die erhaltenen Lösungen wurden anschließend bis zur Trockne in einer Savant-Apparatur (eine Ultrazentrifuge, die ausgerüstet ist mit Hochvakuum, skalierbaren Temperatureinstellungen und einer Lösungsmittelfalle zur Kondensation flüchtiger Lösungsmitteldämpfe) eingedampft. Die resultierenden Amid-, Carbamat-, Harnstoff und Sulfonamidprodukte wurden anschließend eingewogen und charakterisiert. Die Ausbeuten und analytischen Daten für die unter Verwendung dieser Methode erhaltenen Produkte sind unten gezeigt.
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  • Die folgenden Beispiele B-0049 bis B-1573 wurden analog den für die Herstellung von Beispielen B-0001-B-0048 oben identifizierten Verfahren hergestellt.
  • Figure 03280001
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  • Die Protonen-NMR-Daten für ausgewählte Beispiele unter B-0001 bis B-1573 sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
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  • Die folgenden Beispiele B-1574 bis B-2269 wurden analog den für die Herstellung von Beispielen B-0001-B-0048 oben identifizierten Verfahren hergestellt.
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  • Beispiele B-2270 bis B-2317
  • In einem Block zur Durchführung von parallelen Reaktionen, der 48 Gefäße mit Fritte enthielt, wurde jedes Reaktionsgefäß mit 250 mg Polymer-gebundenem Carbodiimid B48 (1,0 mmol/g Harz) und einer Lösung des Säure-enthaltenden Gerüstes C-49 in Dimethylformamid (0,1 M, 500 μl) beschickt. Zu jeder Aufschlämmung wurde eine Lösung von Pyridin in Dichlormethan (0,2 M, 1000 μl), gefolgt von einer Lösung eines einzelnen Amins B47 (0,2 M, 375 μl) in Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsgemische wurden in einem Labline-Benchtop-Orbitalschüttler 16 bis 20 h bei Raumtemperatur und 250 UpM bewegt. Die Reaktionsgemische wurden in konischen Ampullen filtriert und das Polymer wurde mit 1,5 ml Dimethylformamid und 2,0 ml Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate wurde in einer Savant-Apparatur zur Trockene eingeengt und Dimethylformamid (350 μl) wurde in jede konische Ampulle gegeben, um den Rückstand aufzulösen. Eine Lösung von Tetrafluorphthalsäureanhydrid (1,0 M, 150 μl) in Dimethylformamid wurde zu den rekonstituierten konischen Ampullen gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Polyaminpolymer B33 (4,0 mÄq N/g Harz, 250 mg) und 1,0 ml Dichlormethan wurden dem Reaktionsgemisch in jeder konischen Ampulle zugesetzt. Nach Bewegen der Reaktionsgemische für 16 h mit 250 UpM in einem Orbitalschüttler bei Umgebungstemperatur wurden die Gemische durch ein Polypropylenspritzenröhrchen, das mit einer porösen Fritte ausgestattet war, filtriert. Die Polymere wurden zweimal mit Dimethylformamid (jeweils 1,0 ml) gewaschen und die Filtrate und die Waschwasser in konischen Ampullen bzw. Phiolen gesammelt. Die Filtrate wurden zur Trockene eingeengt und gewogen, um die gewünschten Amidprodukte B-2270 bis B-2317 als Öle oder Feststoffe zu erhalten. Die Analysendaten und Ausbeuten für die auf diese Weise hergestellten Produkte werden unten aufgelistet.
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  • In Analogie zu dem Verfahren, das oben stehend für die Herstellung der Beispiele B-2270 bis B-2317 identifiziert wurde, wurden die folgenden Beispiele B-2318 bis B-2461 hergestellt.
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  • Beispiel C-1
  • 5-AMINOMETHYL-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
    Figure 06330001
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-1-ethanon.
  • 4-Picolin (40 g, 0,43 mol) wurde zu einer LiHMDS-Lösung (0,45 mol, 450 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) über 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben (eine leicht exotherme Reaktion wurde beobachtet). Die resultierende Lösung wurde 1 h lang gerührt. Diese Lösung wurde zu Ethyl-4-fluorbenzoat (75,8 g, 0,45 mol, rein) über 1 h zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht (16 h) gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, wobei ein ölhaltiger Feststoff zurückblieb. Das Öl wurde mit Hexan versetzt und der resultierende Feststoff fltriert und mit Hexan (kalt) gewaschen. Ein gelber Feststoff wurde isoliert (50 g, 54%): 1H-NMR (CDCl3) δ8,58 (d, J=5,7Hz, 2H), 8,02 (dd, J=5,5, 8,0, 2H), 7,12-7,21 (m, 4H), 4,23 (s, 2H); 19F-NMR (CDCl3) δ -104,38 (m); LC/MS, tr = 2,14 Minuten (5 bis 95% Acetonitril/Wasser über 15 Minuten bei 1 ml/min, bei 254 nm bei 50°C), M+H = 216; Hochauflösendes MS, berechnet für C23H20N4O2F (M+H): 216,0925. Gefunden: 216,0830 (Δ mmu = 0,5).
  • N-Benzyloxycarbonyl-5-aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-tluorphenyl)pyrazol.
  • Ein 3 1-Rundhalskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem N2-Einlass und einem Tropftrichter wurde mit 557 ml (0,56 mol) von 1 M t-BuOK in THF und 53 ml (0,56 mol) von t-BuOH versetzt. Das Keton, 1 (60 g, 0,28 mol) wurde in 600 ml THF aufgelöst und zu dem gerührten Gemisch bei Raumtemperatur gegeben. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid (128,6 g, 0,42 mol) wurde in 600 ml THF aufgelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt und 150 ml Wasser zugesetzt. Der pH wurde auf 6,7 mit 70 ml AcOH eingestellt. Hydrazinmonohydrat (41 ml in 100 ml Wasser) wurde über einen Tropftrichter zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und mit 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat verdünnt. Das zweiphasige Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wobei 157 mg eines rötlichen Öls als Rohprodukt zurückblieben.
  • Das Öl wurde in CH2Cl2 suspendiert, filtriert um unlösliches Material (DCU, das Hydrazon des Monoketons) zu entfernen. Die Lösung wurde in 2 Portionen geteilt und jeder Teil chromatographiert (Biotage 75L, 3% EtOH/CH2Cl2, dann 6% EtOH/CH2Cl2). Die entsprechenden Fraktionen von jedem Teil wurden konzentriert (mit etwas Verunreinigung von dem Monoketon und dem Hydrazon), wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde in Ethylacetat suspendiert und 10 Minuten lang sieden gelassen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und 30 g eines weißen Feststoffs erhalten (27% Ausbeute von 2): 1H-NMR (DMF-d7) δ 13,36 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,16-7,52 (m, 11H), 5,11 (s, 2H), 4,48 (d, J=5,4Hz, 2H); 19F-NMR (DMF-d7) δ -114,9 (m), -116,8 (m) (das aufgespaltene Fluorin-Signal rührt von den Pyrazoltautomeren her); LC/MS, tr = 3,52 Minuten (5 bis 95% Acetonitril/Wasser über 15 Minuten bei 1 ml/min. bei 254 nm bei 50°C), M+H = 403; Hochauflösendes MS, berechnet für C23H20N4O2F (M+H): 403,1570. Gefunden:403,1581 (Δmmu=1,1).
  • 5-Aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol.
  • Eine 1 1-Parr-Flasche wurde mit 7 g (17,4 mmol) von 2 und 180 ml McOH und 90 ml THF unter Erhalt einer klaren Lösung versetzt. Die Flasche wurde mit Stickstoffgespült und 1,5 g 10% Pd/C (nass, Degussa-Typ E 101) zugegeben. Die Parr-Flasche wurde mit einem Druck bis 40 psi (H2) beaufschlagt und geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme betrug 5 psi nach 5 h. Die Flasche wurde erneut bis 42 psi beaufschlagt und über Nacht geschüttelt. Die Flasche wurde mit N2 gespült und über Celite abfiltriert. Das Celite wurde mit McOH (3 × 50 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 4,5 g eines gebrochen-weißen Feststoffs (94%) erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=4,63Hz, 2H), 7,36 (dd, J=5,64, 8,1Hz, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H), 3,79 (s, 2H); 19F-NMR (DMSO-d6) δ -114,56 (m); LC/MS, tr = 1,21 Minuten (5 bis 95% Acetonitril/Wasser über 15 Minuten bei 1 ml/min. bei 254 nm bei 50°C), M+H = 269 m/z; Hochauflösendes MS, berechnet für C15H14N4F (M+H): 269,1202. Gefunden: 269,1229 (Δ mmu = 2,7).
  • Die folgenden Pyridylpyrazole (C-2 bis C-21, Tabelle C-1) wurden gemäß der oben für Beispiel C-1 beschriebenen Versuchsanleitung hergestellt. Tabelle C-1.
    Figure 06340001
    Figure 06350001
    Figure 06360001
    Figure 06370001
    Figure 06380001
  • Die folgenden Pyridylpyrazole (C-22 bis C-40, Tabelle 2) wurden unter Verwendung der allgemeinen Schemata C-1 und C-2 und der für Beispiel C-1 oben beschriebenen Versuchsanleitung hergestellt. Tabelle C-2
    Figure 06380002
    Figure 06390001
    Figure 06400001
    Figure 06410001
    Beispiel C-49
    Figure 06410002
  • Stufe A
  • Das Pyrazol (2,60 g, 10,3 mmol) aus Beispiel C-4 wurde in 52 ml Dichlorethan und 52 ml 2,5 M NaOH suspendiert. Tetrabutylammoniumhydroxid (0,5 ml einer 1 M wässrigen Lösung) wurde dem gerührten Gemisch zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit t-Butylbromacetat (2,10 g, 10,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 200 ml CH2Cl2 und 200 ml H2O gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und es blieb ein gebrochen-weißer Feststoff zurück. Dieser Feststoff wurde mit Hexan verrieben und der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert. Der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, und dabei wurden 3,4 g eines weißen Feststoffs (90%) erhalten.
  • Stufe B
  • Das alkylierte Pyrazol (3,7 g, 10,1 mmol) aus Stufe A wurde mit 57 ml 4 N HCl in Dioxan behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in THF aufgelöst. Die Lösung wurde mit Propylenoxid (10,3 mmol) behandelt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und es blieb ein Öl zurück. Das restliche Lösungsmittel wurde mit mehreren Portionen EtOH ausgetrieben. Der resultierende Feststoff wurde mit Et2O verrieben und die Titelverbindung Beispiel C-49 wurde durch Filtration isoliert, wobei 3,0 g eines gebro chen-weißen Feststoffs erhalten wurden (95%). Massenspektr.: M+H ber.: 312, gefunden 312. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,81 (d; J=6,4Hz, 2H), 7,73 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J=8,5Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
  • Beispiel C-50
  • Figure 06420001
  • Nach dem oben in Beispiel C-44 beschriebenen Verfahren wurde Beispiel C-50 ebenso hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin verwendet wurde. Massenspektr.: M+H ber.: 298; gefunden 298. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,75 (d, J=6,4Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,6Hz, 2H), 7,52 (dd, J=5,4, 8,5Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,9Hz, 2H), 5,16 (s, 2H).
  • Beispiel C-51
  • Figure 06420002
  • Ausgehend von dem N-Boc-Piperidinyl-Analogen von Beispiel C-2 wurde Beispiel C-51 nach den in Schema C-1 beschriebenen Methoden genauso hergestellt.
  • Beispiel C-52
  • Figure 06420003
  • Stufe A: Picolin wird mit einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBu-OK oder NaH, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether, t-BuOH oder Dioxan, von –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden behandelt. Die Picolinlösung wird anschließend zu einer Lösung von N-Cbz-(L)phenylalaninyl-N-hydroxysuccinimid zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bis 48 Stunden lang rühren, wobei die Temperatur von –20°C bis 120°C reichen kann. Das Gemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Pyridylmonoketon als roher Feststoff isoliert, der durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt werden konnte.
  • Figure 06430001
  • Stufe B: Eine Lösung des Pyridylmonoketons in Ether, THF, tBuOH oder Dioxan wird zu einer Base zugegeben, die z.B. aus n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK oder NaH ausgewählt ist, und in Hexan, THF, Ether, Dioxan oder tBuOH enthalten ist, und zwar bei einer Temperatur von 78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden. Anschließend wird Formylessigsäureanhydrid als Lösung in THF, Ether oder Dioxan zu dem Monoketonanion gegeben, während die Temperatur zwischen –50°C und 50°C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei der spezifizierten Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten bis mehreren Stunden gerührt. Die resultierende Pyridyldiketon-Zwischenstufe wird ohne Reinigung in Stufe C verwendet.
  • Figure 06430002
  • Stufe C: Die das Pyridyldiketon enthaltende Lösung wird mit Wasser gequentscht, und der pH wird zwischen 4 und 8 unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, ausgewählt aus HOAc, H2SO4, HCl oder HNO3, eingestellt. Die Temperatur während dieser Stufe wird zwischen –20°C und Raumtemperatur gehalten. Hydrazin oder Hydrazinhydrat wird anschließend zu dem Gemisch gegeben, während die Temperatur zwischen –20°C und 40°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis mehreren Stunden gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch in Wasser eingegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Das N-Cbz-geschützte Pyridylpyrazol wird als roher Feststoff erhalten, der durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt wird.
  • Figure 06440001
  • Stufe D: Die Cbz-Schutzgruppe wird unter Verwendung von Wasserstoffgas unter Druck und Pd-C in einem Alkohollösungsmittel abgespalten, wobei das Gerüst C-52 nach Filtration und Konzentration erhalten wird.
  • Figure 06440002
  • Die folgenden Verbindungen C-53 bis C-59 in Tabelle C-3 wurden nach dem allgemeinen Verfahren, wie es für die Herstellung von C-52 oben beschrieben ist, hergestellt. Tabelle C-3
    Figure 06440003
    Figure 06450001
  • Beispiel C-60
  • Stufe A: Ein Boc-geschütztes Pyridylpyrazol wird mit Benzaldehyd in Methylenchlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Trockenmittels über einen Zeitraum im Bereich von 1-24 h behandelt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgezogen, und das resultierende Imin wird in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 06450002
  • Stufe B: Das Pyridylpyrazolimin wird in THF aufgelöst und unter Stickstoff bei Temperaturen im Bereich von –78 bis –20°C gerührt. Eine Base, wie LDA, n-BuLi oder LiHMDS wird dem Gemisch tropfenweise zugegeben, das anschließend weitere 10 Minuten bis 3 Stunden gerührt wird. Zwei Äquivalente eines Methyliodids werden anschließend dem Gemisch zugesetzt und man lässt noch mehrere Stunden lang rühren. Anschließend wird das Gemisch mit Säure gequentscht und auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mehrere Stunden gerührt, bis die Abspaltung der Boc- und der Imin-Funktion vollständig ist. Der pH wird auf 12 eingestellt, und anschließend wird das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das getrocknet und eingedampft wird. Das rohe Pyridylpyrazol wird anschließend kristallisiert und/oder chromatographiert, wobei gereinigtes C-60 erhalten wird.
  • Stufe B
    Figure 06460001
  • Beispiel C-61 wird nach der in Beispiel C-60 beschriebenen Methode hergestellt, wobei anstelle von Methyliodid 1,4-Dibrombutan verwendet wird.
  • Beispiel C-62
  • Figure 06460002
  • Beispiel C-62 wird nach dem in Beispiel C-60 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1,3-Dibromethan anstelle von Methyliodid verwendet wird.
  • Beispiel C-63
  • Die Synthese der Verbindung C-63 beginnt mit der Kondensationsreaktion von Brommaleinsäureanhydrid B77 mit 2,4-Dimethoxybenzylamin in Essigsäure und Essigsäureanhydrid. Das Maleimid B78 wird anschließend mit 4'-Fluoracetophenon in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd2(dba)3 und Natrium-t-butoxid behandelt, wobei das Fluoracetophenon-substituierte Maleimid B79 erhalten wird. B79 wird anschließend mit tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan behandelt, wobei das a-Ketoenamin B80 erhalten wird. Das a-Ketoenamin B80 wird mit Hydrazin zu dem N-geschützten Maleimidpyrazol B81 kondensiert. Die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe wird mit Cerammoniumnitrat (CAN) zur Titelverbindung C-63 gespalten.
  • Figure 06470001
  • Beispiel C-64
  • Figure 06470002
  • Gemäß der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird Beispiel 64 hergestellt.
  • Beispiel C-65
  • Figure 06480001
  • Gemäß der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird Beispiel 65 hergestellt.
  • Beispiel C-66
  • Figure 06480002
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel C-66 synthetisiert, wobei N-2,4-Dimethoxybenzyl-4-brompyridon anstelle von B78 verwendet wird.
  • Beispiel C-67
  • Figure 06480003
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel C-67 synthetisiert, wobei N-2,4-Dimethoxybenzyl-4-brompyridon anstelle von B78 verwendet wird und mit N-Bocglycyl-N-hydroxysuccinimid anstelle von B82 substituiert wird.
  • Beispiel C-68
  • Figure 06480004
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel C-68 synthetisiert, wobei N-2,4-Dimethoxybenzyl-4-brompyridon anstelle von B78 verwendet wird.
  • Beispiel C-69
  • Figure 06490001
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen-Methode wird das Beispiel C-69 synthetisiert, wobei N-Boc-nipecotyl-N-hydroxysuccinimid anstelle von B83 verwendet wird.
  • Beispiel C-70
  • Figure 06490002
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel 70 synthetisiert, wobei N-Boc-nipecotyl-N-hydroxysuccinimid anstelle von B83 verwendet wird.
  • Beispiel C-71
  • Figure 06490003
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel 71 synthetisiert, wobei N-Methyl-3-brommaleimid anstelle von B78 verwendet wird.
  • Beispiel C-72
  • Figure 06500001
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel 72 synthetisiert, wobei N-Methyl-3-brommaleimid anstelle von B78 und N-Boc-nipecotyl-N-hydroxysuccinimid anstelle von B83 verwendet wird.
  • Beispiel C-73
  • Figure 06500002
  • Unter Verwendung der in Schema C-6 und C-7 beschriebenen Methode wird das Beispiel 73 synthetisiert, wobei N-Methyl-3-brommaleimid anstelle von B78 und N-Boc-nipecotyl-N-hydroxysuccinimid anstelle von B83 verwendet wird.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVORSCHRIFTEN
  • Schema C-8 illustriert eine allgemeine Methode, die zur Einführung von verschiedenen Gruppen an einem unsubstituierten Stickstoffatom verwendet werden kann, das als Teil des Pyrazols (Cviii) vorliegt, mit entsprechend substituierten Aldehyden (R302CHO) oder Ketonen (R302COR303) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, zur Herstellung der gewünschten Produkte (Cix). Typische Bedingungen für die reduktive Alkylierung schließen die Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 80°C ein. In Schema C-8 werden R302 und R303 beispielsweise aus Alkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl ausgewählt.
  • Schema C-8
    Figure 06510001
  • Das Schema C-9 illustriert eine weitere Methode zur Einführung von Substituenten an dem unsubstituierten Stickstoffatom, das als Teil der C-3-Position des Pyrazols (Cviii) vorliegt. Die Behandlung des Pyrazols (Cviii) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (R304X), wie einem Alkylchlorid, Alkylbromid, Alkyliodid oder mit einem Alkylmethansulfonat oder Alkyl-p-toluolsulfonat in Gegenwart einer geeigneten Base liefert die gewünschten alkylierten Pyrazole (Cx). Beispiele geeigneter Basen schließen Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat ein.
  • Schema C-9
    Figure 06510002
  • Typische Bedingungen für die Alkylierung schließen die Reaktion mit der geeigneten Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 150°C ein. Typische R304-Substituenten sind beispielsweise aus Alkyl, substituiertem Benzyl, heteroaromatischem, substituiertem Heteroalkyl und substituierten Heteroarylalkylgruppen ausgewählt.
  • Verbindungen, die Acyl-, Sulfonyl- oder Ureidylgruppen an dem Stickstoffatom enthalten, können, wie in Schema C-10 gezeigt, hergestellt werden. Die Behandlung des Pyrazols Cviii mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dimethylaminopyridin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Dimethylformamid, bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 120°C liefert die gewünschten acylierten Pyrazole (Cxi). Geeignete Acylierungsmittel schließen Säurehalogenide, aktivierte Säureester, wie N-Hydroxysuccinimidester, p-Nitrophenylester, Pentafluorphenylester, Sulfonylhalogenide, Isocyanate und Isothiocyanate, ein.
  • Schema C-10
    Figure 06520001
  • Eine allgemeine Synthese von 2-substituierten pyrimidinylpyrazolverbindungen vom Typ Cxv ist in Schema C-11 gezeigt.
  • Stufe A: 4-Methyl-2-methylmercaptopyrimidin wird mit einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, NaH, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether, t-BuOH, Dioxan, von –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 5 Stunden behandelt. Das resultierende 4-Methylanion wird anschließend zu einer Lösung eines geeigneten Esters B88 gegeben. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bis 48 Stunden lang rühren, wobei die Temperatur von 0°C bis 100°C reichen kann. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser eingegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Trocknen und entfernen des Lösungsmittels wird das gewünschte Monoketon B89 als roher Feststoff isoliert, der durch Chromatographie gereinigt oder umkristallisiert werden kann.
  • Stufe B: Das Monoketon B89 wird mit einer Base, ausgewählt aus z.B. n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, NaH, K2CO3 oder Cs2CO3, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether, t-BuOH, Dioxan, Toluol oder DMF, von –78°C bis 50°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 5 Stunden behandelt. Eine Lösung eines entsprechend aktivierten Esters einer Carbonsäure CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH oder BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH, vorzugsweise z.B. N-Hydroxysuccinimidester B90, wird anschließend zu dem Monoketonanion gegeben, während die Temperatur zwischen 0°C bis 100°C gehalten wird. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch bei der spezifizierten Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stun den rühren. Die resultierende Pyrimidindiketon-Zwischenstufe B91 wird ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet.
  • Stufe C: Die Lösung oder Suspension, die die Diketon-Zwischenstufe B91 enthält, wird mit Wasser gequentscht und der pH zwischen 4 und 8 unter Verwendung einer Säure, ausgewählt aus AcOH, H2SO4, HCl oder HNO3, eingestellt, während die Temperatur zwischen 0°C bis 40°C gehalten wird. Hydrazin oder Hydrazinmonohydrat wird zugegeben, während die Temperatur zwischen 0°C bis 40°C gehalten wird. Das Gemisch wird über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur zwischen 20°C bis 50°C gehalten wird, anschließend in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Das Pyrimidinylpyrazol CxiiBoc oder CxiiCbz wird als roher Feststoff erhalten, der durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt wird.
  • Stufe D: Die 2-Methylmercaptogruppe in dem pyridinylpyrazol (CxiiBoc oder CxiiCbz) wird zu dem 2-Methylsulfon (worin n = 2) oder dem 2-Methylsulfoxid (worin n = 1) oxidiert, wobei entweder Oxon oder m-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 25°C bis 100°C verwendet wird. Lösungsmittel der Wahl für die Oxidation schließen Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder hydroalkoholische Gemische ein. Das 2-Methylsulfon (n = 2) oder das 2-Methylsulfoxid (n = 1) (Cxiii-Boc oder CxiiiCbz) wird durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
  • Stufe E: Die 2-Methylsulfon/2-Methylsulfoxid-Gruppe in CxiiiBoc oder CxiiiCbz wird einfach mit zahlreichen Aminen oder Alkoxiden bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 200°C in Lösungsmitteln, die z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan einschließen, umgelagert. Die Alkoxide können aus ihren Alkoholen durch Behandlung mit einer Base, die beispielsweise aus Natriumhydrid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kalium-tert.-butoxid in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxanen ausgewählt ist, bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 100°C gebildet werden. Die resultierenden 2-Amino- oder 2-Oxo-Derivate (CxivBoc oder CxivCbz) werden entweder durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.
  • Stufe F: Die Carbamat-Schutzgruppen von CxivBoc oder CxivCbz werden entfernt um die gewünschten Verbindungen Cxv herzustellen, die entweder ein freies primäres Amin (RH ist Wasserstoff) oder ein freies sekundäres Amin (RH ist nicht Wasserstoff] enthalten. Die Boc-Schutzgruppen werden unter Verwendung von entweder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid oder Salzsäure in Dioxan bei Raumtemperatur über mehrere Stunden abgespalten. Die Cbz-Schutzgruppen werden gespalten, indem Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck oder höheren Drücken und einem Katalysator (Palladium auf Holzkohle) in einem alkoholischen Lösungsmittel verwendet wird. Die resultierenden Amine Cxv werden anschließend kristallisiert oder durch Chromatographie gereinigt.
  • Schema C-11
    Figure 06540001
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Methoden zur Herstellung der Verbindungen, die Teil der Erfindung bilden. Diese Beschreibungen dienen lediglich zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihn zugewiesenen Strukturen übereinstimmen.
  • Beispiel C-74
  • 5-(4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
    Figure 06550001
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylisonipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde durch 4 N HCl in Dioxan unter Herstellung der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erreicht: 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,57 (d, J=4,83Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,26Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,26Hz, 2H), 7,20 (d, J=4,63Hz, 2H), 3,18 (bd, J=12,08Hz, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,82 (bs, 4H). MS (M+H): 339 (Basispeak).
  • Beispiel C-75
  • Figure 06550002
    5-(N-METHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) (25 g, 61 mmol) in 140 ml Ameisensäure (96%) wurden 50 g Formaldehyd (37%) gegeben. Die Lösung wurde bei 75°C 48 h lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die überschüssige Ameisensäure wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde zu konzentriertem NH4OH/H2O gegeben und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (1 × 250 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben und unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert:MS (M+H): 353 (Basispeak).
  • Beispiel C-76
  • Figure 06560001
    5-(N-ACETYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer gerührten Suspension von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)-pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) (1 g, 2,4 mmol) in 24 ml CH2Cl2 wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,88 g, 7,2 mmol) und Acetylchlorid (0,21 g, 2,6 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NH4OH (20 ml) behandelt und die Suspension mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, fltriert und konzentriert, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben und unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert: MS (M+H): 381 (Basispeak).
  • Beispiel C-77
  • Figure 06560002
    5-(N-METHOXYACETYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von Acetylchlorid durch Methoxyacetylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=6,72Hz, 2H), 7,70 (d, J=6,72Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,60Hz, 2H), 7,29 (dd, J=6,72, 1,88Hz, 2H), 4,40 (d, J=11,8Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (d, J=12,70Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,7 (m, 4H). MS (M+H): 411 (Basispeak).
  • Beispiel C-78
  • Figure 06570001
    5-(N-METHYLSULFONYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von Acetylchlorid durch Methylsulfonylchlorid (2,0 Äquivalente) wurde die Titelverbindung hergestellt: 1H-NMR (DMSOd6) δ 8,70 (d, J=6,72Hz, 2H), 7,72 (d, J=6,72Hz, 2H), 7,38 (d, J=7,66Hz, 2H), 7,30 (dd, J=6,72, 1,88Hz, 2H), 3,58 (bd, J=11,8Hz, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,85 (m, 4H). MS (M+H): 417 (Basispeak).
  • Beispiel C-79
  • Figure 06570002
    5-(N-METHOXYETHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer gerührten Suspension aus 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) (500 mg, 1,2 mmol) in 12 ml DMF wurde Hunig'sche Base (790 mg, 6,1 mmol) und 2-Bromethylmethylether (850 mg, 6,1 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Die Lösung wurde auf 2,5 N NaOH gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde verrieben und unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert: 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J=4,23Hz, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,14 (d, J=4,43Hz, 2H), 3,57 (t, J=5,24Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,14 (bd, J=10,1Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,68 (t, J=5,04, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,92 (m, 2H). MS (M+H): 397 (Basispeak).
  • Beispiel C-80
  • Figure 06580001
    5-(N-ALLYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-79 und durch Ersatz von 2-Bromethylmethylether durch Allylbromid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 379 (Basispeak)
  • Beispiel C-81
  • Figure 06580002
    5-(N-PROPARGYL-4-PTPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-79 und durch Ersatz von 2-Bromethylmethylether durch Propargylbromid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 377 (Basispeak)
  • Beispiel C-82
  • Figure 06580003
    5-[N-(2-METHYLTHIAZOLYL)-4-PIPERIDYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Suspension von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) in 12 ml McOH wurde Trimethylorthoformiat (2,6 g, 24,4 mmol) und 2-Thiazolcarboxaldehyd (1,4 g, 12,2 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dieses Gemisch wurde mit NaCNBH3 (1,5 g, 24,4 mmol) versetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 2,5 N NaOH gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und kon zentriert, wobei ein Feststoff zurückblieb. Dieser Feststoff wurde mit Ether verrieben und unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert: MS (M+H): 436 (Basispeak).
  • Beispiel C-83
  • Figure 06590001
    5-(4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-(trifluormethyl)benzoat und von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylisonipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde durch 4 N HCl in Dioxan unter Herstellung der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 373 (Basispeak).
  • Beispiel C-84
  • Figure 06590002
    5-(N-METHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-83) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 387 (Basispeak).
  • Beispiel C-85
  • Figure 06590003
    5-[N-(2-PROPYL)-4-PIPERIDYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-[4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol (Beispiel C-83) (300 mg, 0,7 mmol) in 50 ml Aceton wurde 1 ml AcOH und NaBH(OAc) (15 g, 70,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erwärmt und 5 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml 2,5 N NaOH gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung konzentriert: MS (M+H): 415 (Basispeak).
  • Beispiel C-86
  • Figure 06600001
    5-(4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[3-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-3-(trifluormethyl)benzoat und von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylisonipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 373 (Basispeak), der Pyrazol C-3-Substituent (Cviii). Behandlung von.
  • Beispiel C-87
  • Figure 06600002
    5-(N-METHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[3-(TRIFLUORMETHYL)-PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-86) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 387 (Basispeak).
  • Beispiel C-88
  • Figure 06610001
    5-(4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(3-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-3-chlorbenzoat und von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylisonipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 339 (Basispeak),
  • Beispiel C-89
  • Figure 06610002
    5-(N-METHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(3-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-88) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 353 (Basispeak).
  • Beispiel C-90
  • Figure 06610003
    5-(3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylnipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t- Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 323 (Basispeak),
  • Beispiel C-91
  • Figure 06620001
    5-(N-METHYL-3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(3-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-90) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 337 (Basispeak).
  • Beispiel C-92
  • Figure 06620002
    5-cis-(4-AMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-chlorbenzoat und von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexanoyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,56 (d, J=6,04Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,17 (d, J=5,84Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,53 (m, 6H). MS (M+H): 353 (Basispeak).
  • Beispiel C-93
  • Figure 06620003
    5-cis-(4-N,N-DIMETHYLAMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-92) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 381 (Basispeak).
  • Beispiel C-94
  • Figure 06630001
    5-[cis-4-N-(2-PROPYL)AMINOCYCLOHEXYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Aufschlämmung von 5-cis-(4-aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)-pyrazol (Beispiel C-92) (1,0 g, 2,8 mmol, 1,0 Äq) in Methylenchlorid (28 ml) wurde Aceton (0,5 ml), Essigsäure (0,5 ml) und festes Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 5 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen 2,5 M NaOH (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung als weißes Pulver verrieben: 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,56 (d, J=5,84Hz, 2H),7,40 (d, J=8,26Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,18 (d, J=5,64Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,07 (d, J=5,64Hz, 6H). MS (M+H): 395 (Basispeak).
  • Beispiel C-95
  • Figure 06630002
    5-cis-[4-N-(ACETYL)AMINOCYCLOHEXYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-92) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 395 (Basispeak).
  • Beispiel C-96
  • Figure 06640001
    5-cis-[4-N-(METHOXYACETYL)AMINOCYCLOHEXYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-92) und Acetylchlorid durch Methoxyacetylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 395 (Basispeak).
  • Beispiel C-97
  • Figure 06640002
    5-cis-[4-N-(METHYLSULFONYL)AMINOCYCLOHEXYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-92) und Acetylchlorid durch Methylsulfonylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 431 (Basispeak).
  • Beispiel C-98
  • Figure 06640003
    5-cis-(4-AMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-cis-aminocyclohexanoyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Ent schützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 337 (Basispeak),
  • Beispiel C-99
  • Figure 06650001
    5-(cis-4-N,N-DIMETHYLAMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-98) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 365 (Basispeak).
  • Beispiel C-100
  • Figure 06650002
    5-cis-[4-N-(2-PROPYL)AMINOCYCLOHEXYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-94 und durch Ersatz von 5-(cis-4-n-(2-propyl)-aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-92) durch cis-5-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-98) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 379 (Basispeak).
  • Beispiel C-101
  • Figure 06650003
    5-cis-(4-AMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-(trifluormethyl)benzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexanoyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 387 (Basispeak),
  • Beispiel C-102
  • Figure 06660001
    5-cis-(4-N,N-DIMETHYLAMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol (Beispiel C-101) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 415 (Basispeak).
  • Beispiel C-103
  • Figure 06660002
    5-cis-(4-AMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[3-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-3-(trifluormethyl)benzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexanoyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 387 (Basispeak),
  • Beispiel C-104
  • Figure 06670001
    5-cis-(4N,N-DIMETHYLAMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-[3-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrazol (Beispiel C-103) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 415 (Basispeak).
  • Beispiel C-105
  • Figure 06670002
    5-cis-(4-AMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(3-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-3-chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexanoyl-N-hydroxysuccinind wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 353 (Basispeak).
  • Beispiel C-106
  • Figure 06670003
    5-cis-(4-N,N-DIMETHYLAMINOCYCLOHEXYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(3-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-cis-(4-Aminocyclo hexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-103) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 381 (Basispeak).
  • Beispiel C-107
  • Figure 06680001
    5-(N-ACETIMIDO-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Suspension von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-2) (0,11 g, 0,35 mmol) in 2 ml EtOH wurde Ethylacetamidathydrochlorid (0,065 g, 0,53 mmol) zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man beließ die Lösung 16 h lang bei 5-10°C und erhielt durch Filtration die Titelverbindung als weißen Feststoff: MS (M+H): 364 (Basispeak).
  • Beispiel C-108
  • Figure 06680002
    5-(N-CARBOXAMIDINO-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer gerührten Suspension von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)-pyrazol (C-2) (1,5 g, 4,7 mmol) in 47 ml DMF wurde Hunig'sche Base (0,60 g, 4,7 mmol) und Pyrazolcarboxamidhydrochlorid (0,68 g, 4,7 mmol) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 300 ml Ether gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde unter Erhalt der Titelverbindung als Hydrochloridsalz abfiltriert: MS (M+H): 365 (Basispeak).
  • Beispiel C-109
  • Figure 06680003
    5-(N-CYCLOPROPANOYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von Acetylchlorid durch Cyclopropanoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 407 (Basispeak).
  • Beispiel C-110
  • Figure 06690001
    5-[N-(2FLUOR)BENZOYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von Acetylchlorid durch 2-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 461 (Basispeak).
  • Beispiel C-111
  • Figure 06690002
    5-(N-METHYLSULFONYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Piperdyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-2) und von Acetylchlorid durch Methylsulfonylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 401 (Basispeak).
  • Beispiel C-112
  • Figure 06690003
    5-(N-METHOXYACETYL-4PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyri dyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-2) und von Acetylchlorid durch Methoxyacetylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 395 (Basispeak).
  • Beispiel C-113
  • Figure 06700001
    5-(N-ACETYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-2) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 365 (Basispeak).
  • Beispiel C-114
  • Figure 06700002
    5-[2-(1,1-DIMETHYL)AMINOETHYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-2-amino-2,2-dimethylpropanoyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 327 (Basispeak).
  • Beispiel C-115
  • Figure 06700003
    5-(METHOXYMETHYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch 2-Methoxyacetyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 300 (Basispeak).
  • Beispiel C-116
  • Figure 06710001
    5-(4-AMINOBENZYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonyl-4-aminophenylacetyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 361 (Basispeak).
  • Beispiel C-117
  • Figure 06710002
    5-[4-(N,N-DIMETHYL)AMINOBENZYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-116) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 389 (Basispeak).
  • Beispiel C-118
  • Figure 06710003
    5-[4-(N-ACETYL)AMINOBENZYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-116) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 403 (Basispeak).
  • Beispiel C-119
  • Figure 06720001
    5-(N-METAYLAMINOMETHYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • 5-(N-Formylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol.
  • Zu einer Suspension von 5-Aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-1) (8,04 g, 30 mmol) in 120 ml Dichlormethan wurde p-Nitrophenylformiat (6,01 g, 36 mmol) als Feststoff zugegeben. Die Suspension wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und unter Erhalt des gewünschten 5-(N-Formylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol-Derivats als weißer Feststoff abfiltriert: MS (M+H): 297 (Basispeak).
  • 5-(N-Methylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol.
  • Zu einer Suspension von 5-(N-Formylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (8,74 g, 29,5 mmol) in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine 1,0 M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (90 ml, 90 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Anschließend wurde 1 N wässrige Salzsäure (100 ml) diesem Gemisch zugesetzt und die Lösung 5 h lang unter Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Ether (2 × 250 ml) extrahiert und der pH der wässrigen Phase auf 9 durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid eingestellt. Die wässrigen Phasen (pH ~ 9) wurden anschließend mit Ethylacetat (4 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff abfiltriert: MS (M+H): 283 (Basispeak).
  • Beispiel C-120
  • Figure 06720002
    5-[N-(2-AMINO-2,2-DIMETHYLACETYL)AMINOMETHYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • 5-(N-t-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol.
  • Zu einer Lösung von 5-Aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-1) (0,27 g, 1 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) wurde N-tert-Butoxycarbonylaminoisobuttersäure-N-hydroxysuccinimidester (0,33 g, 1,1 mmol) zugegeben und das Gemisch bei 40°C während 24 h lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft, wobei 5-(N-t-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • 5-(N-(2-Amino-2,2-dimethylacetyl)aminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)-pyrazol.
  • Zu einer Lösung der vorgenannten Verbindung in Acetonitril (2 ml) wurde 1 ml einer 4,0 M-Lösung von Salzsäure in Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt. Die Suspension wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) gerührt, abfiltriert und in einem Vakuum-Exsikkator unter Erhalt der Titelverbindung als Hydrochloridsalz getrocknet: MS (M+H): 354 (Basispeak).
  • Beispiel C-121
  • Figure 06730001
    5-[N-(2-AMINO-2,2-DIMETHYLACETYL)AMINOMETHYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-120 und durch Ersatz von 5-Aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-1) durch 5-Aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-15) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 370 (Basispeak).
  • Beispiel C-122
  • Figure 06730002
    5-[4-N-(2-DIMETHYLAMINOACETYL)PIPERIDYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Lösung von N,N-dimethylglycinhydrochlorid (0,28 g, 2 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde Hydroxybenzotriazol (0,27 g, 2 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,7 ml, 4 mmol) und Ethylcarbodimid (Beispiel B-49) auf einem polymeren Träger (1 g, 2,39 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde diese Lösung bei Raumtemperatur mit 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) (0,41 g, 1 mmol) versetzt. Die Suspension wurde auf einer Labtop-Orbital-Schüttelvorrichtung 24 h lang durchmischt. Die Suspension wurde filtriert, mit Dimethylformamid (2 × 5 ml) gewaschen und die Filtrate unter hohem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst, mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter hohem Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff eingedampft: MS (M+H): 424 (Basispeak).
  • Beispiel C-123
  • Figure 06740001
    (S)-5-(2-PYROLIDIIYYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch (S)-N-t-Butoxycarbonylprolinyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 309 (Basispeak).
  • Beispiel C-124
  • Figure 06740002
    (S)-5-(N-METHYL-2-PYROLIDINYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch (S)-5-(2-Pyrolidinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-123) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 323 (Basispeak).
  • Beispiel C-125
  • Figure 06750001
    (R)-5-(2-PYROLIDINYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch (R)-N-t-Butoxycarbonylprolinyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: MS (M+H): 309 (Basispeak).
  • Beispiel C-126
  • Figure 06750002
    (R)-5-(N-METHYL-2-PYROLIDINYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch (R)-5-(2-Pyrolidinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-125) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 323 (Basispeak).
  • Beispiel C-127
  • Figure 06750003
    (R)-5-(3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch (R)-N-t-Butoxycarbonylnipecotyl-N-hydroxysuccinimid wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Ent schützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung erreicht: MS (M+H): 323 (Basispeak).
  • Beispiel C-128
  • Figure 06760001
    (R)-5-(N-METHYL-3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch (R)-5-(3-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (Beispiel C-125) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 337 (Basispeak).
  • Beispiel C-129
  • Figure 06760002
    2,2-DIMETHYL-4-[4-(4-PYRIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOLYL]BUTTERSÄURE
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-Chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 370 (Basispeak).
  • Beispiel C-130
  • Figure 06760003
    4-[4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOLYL]BUTTERSÄURE
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch Glutarsäureanhydrid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 326 (Basispeak).
  • Beispiel C-131
  • Figure 06770001
    4-[4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOLYL]BUTYRAMID
  • Methyl-4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)butyrat. Zu einer Lösung von 4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)buttersäure (Beispiel C-130) (40 g, 123 mmol) in 650 ml McOH wurden 20 ml konzentrierte H2SO4 gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit einem Eis-/Wasser-Bad gekühlt und mit 150 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die Lösung wurde weiter mit 50% NaOH bis pH 7 neutralisiert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit CH2Cl2 (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 × 300 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt von Methyl-4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)butyrat aufkonzentriert: MS (M+H): 340 (Basispeak).
  • 4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)butyramid. Eine Lösung von Methyl-4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)butyrat (39 g, 120 mmol) in 600 ml McOH wurde mit NH3 gesättigt. Die Lösung wurde periodisch mit zusätzlichem NH3 über einen Zeitraum von 24 h behandelt. Die Lösung wurde mit einem Stickstoffstrom entgast und aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde in Ether aufgeschlämmt und abfiltriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde: MS (M+H): 325 (Basispeak).
  • Beispiel C-132
  • Figure 06770002
    5-[4-(1-HYDROXY)BUTYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Eine gerührte Suspension von 4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)buttersäure (Beispiel C-130) (2 g, 6,15 mmol) in 100 ml wasserfreiem Ether wurde auf 0°C unter Stickstoff abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (467 mg, 12,3 mmol) wurde langsam zu dieser Suspension zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wurde langsam mit 1 N KHSO4 (80 ml) gequentscht. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase abge trennt. Die wässrige Phase wurde anschließend mit K2CO3 (pH 8) basisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde: MS (M+H): 312 (Basispeak).
  • Beispiel C-133
  • Figure 06780001
    5-[4-(1,1-DIMETHYL-1-HYDROXY)BUTYL]-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Eine Lösung von 4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)buttersäure (Beispiel C-130) (200 mg, 0,615 mmol) in 50 ml McOH wurde mit 10 ml 4 N HCl/Dioxan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit 15 ml 1N Methylmagnesiumbromid in Butylether und 5 ml wasserfreiem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss und Stickstoff 64 h lang erhitzt. Die Reaktion wurde mit 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid gequentscht. Dieses Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 100 ml Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Rohöl erhalten wurde. Das Rohöl wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei 3,5% McOH/CH2Cl2 und anschließend 6% McOH/CH2Cl2 verwendet wurden um die Titelverbindung herzusfellen: MS (M+H): 340 (Basispeak).
  • Beispiel C-134
  • Figure 06780002
    5-(4-(1-AMINO)BUTYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Zu einer Suspension von 4-(4-(4-Pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolyl)butyramid (Beispiel C-131) (2 g, 6,2 mmol) in 100 ml wasserfreiem Ether wurde Lithiumaluminiumhydrid (467 mg, 12,3 mmol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zusätzliche 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 20 ml Ethylacetat gequentscht und das Gemisch anschließend auf 100 ml 2,5 N NaOH gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung aufkonzentriert: MS (M+H): 311 (Basispeak).
  • Beispiel C-135
  • Figure 06790001
    4-(4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOLYL)PROPIONSÄURE
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch Bernsteinsäureanhydrid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 312 (Basispeak).
  • Beispiel C-136
  • Figure 06790002
    5-(4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRINIIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode von C-1 und durch Ersatz von Ethyl-4-fluorbenzoat durch Methyl-4-chlorbenzoat und N-Benzyloxycarbonylglycinyl-N-hydroxysuccinimid durch N-t-Butoxycarbonylisonipecotyl-N-hydroxysuccinimid und 4-Picolin durch 4-Methylpyrimidin wurde die Titelverbindung als N-t-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung hergestellt. Das Entschützen der N-t-Butoxycarbonyl-Zwischenstufe wurde mit 4 N HCl in Dioxan unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Hydrochloridsalz erreicht: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,2 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,19Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,94 (d, J=4,79Hz, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 1,24 (m, 2H). MS (M+H): 340 (Basispeak).
  • Beispiel C-137
  • Figure 06790003
    5-(N-METHYL-4-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIMIDYL)-3-(4-CHLORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-75 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-136) wurde die Titelverbindung hergestellt: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,2 (d, J=1,2Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,59Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,95 (dd, J=1,2, 5,6Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,03 (d, J=11,6Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,24 (m, 2H). MS (M+H): 354 (Basispeak).
  • Beispiel C-138
  • Figure 06800001
    5-(N-ACETYL-3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (C-90) wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 365 (Basispeak).
  • Beispiel C-139
  • Figure 06800002
    5-(N-METHOXYACETYL-3-PIPERIDYL)-4-(4-PYRIDYL)-3-(4-FLUORPHENYL)PYRAZOL
  • Gemäß der Methode aus Beispiel C-76 und durch Ersatz von 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid (Beispiel C-74) durch 5-(3-Piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol (C-90) und von Acetylchlorid durch Methoxyacetylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt: MS (M+H): 395 (Basispeak).
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die unter Verwendung der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionsschemata hergestellt werden konnten, schließen die Folgenden ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
  • Beispiel C-140
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-thiomethyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06810001
  • Beispiel C-141
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-thiomethyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06810002
  • Beispiel C-142
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-thiomethyl)pyrimidinyl]-3-4-(chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06810003
  • Beispiel C-143
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-(4-(2-methansulfonyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06810004
  • Beispiel C-144
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-methansulfonyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06820001
  • Beispiel C-145
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-methansulfonyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06820002
  • Beispiel C-146
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06820003
  • Beispiel C-147
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06820004
  • Beispiel C-148
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06830001
  • Beispiel C-149
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06830002
  • Beispiel C-150
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06830003
  • Beispiel C-151
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06830004
  • Beispiel C-152
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06840001
  • Beispiel C-153
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06840002
  • Beispiel C-154
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06840003
  • Beispiel C-155
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-(2-methoxyethylamino))pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06840004
  • Beispiel C-156
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-(2-methoxyethylamino))pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06850001
  • Beispiel C-157
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-(2-methogyethylamino))pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06850002
  • Beispiel C-158
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-methoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06850003
  • Beispiel C-159
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-methoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06850004
  • Beispiel C-160
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-methoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06860001
  • Beispiel C-161
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06860002
  • Beispiel C-162
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-isopropoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06860003
  • Beispiel C-163
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06860004
  • Beispiel C-164
  • 5-(4-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-(2-N,N-dimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06870001
  • Beispiel C-165
  • 5-(4-Piperidinyl)-4-[4-(2-(2-N,N-dimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06870002
  • Beispiel C-166
  • 5-(4-N-Methylpiperidinyl)-4-[4-(2-(2-N,N-dimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06870003
  • Beispiel C-167
  • 5-(N-Acetylhydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06870004
  • Beispiel C-168
  • 5-(N-Benzylhydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06880001
  • Beispiel C-169
  • 5-(N-Phenylacethydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06880002
  • Beispiel C-170
  • 5-[N-Methyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06880003
  • Beispiel C-171
  • 5-[N-Isopropyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06880004
  • Beispiel C-172
  • 5-[N-Benzyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06890001
  • Beispiel C-173
  • 5-[N-Methyl-4-(4-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06890002
  • Beispiel C-174
  • 5-[N-Methyl-4-(4-hydroxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06890003
  • Beispiel C-175
  • 5-[N-Methyl-4-(4-methoxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06890004
  • Beispiel C-176
  • 5-[N-Methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06900001
  • Beispiel C-177
  • 5-[N-Methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-hydroxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06900002
  • Beispiel C-178
  • 5-[N-Methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-methoxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06900003
  • Beispiel C-179
  • 5-[4-(3-Fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06900004
  • Beispiel C-180
  • 5-[4-(N-Methyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06910001
  • Beispiel C-181
  • 5-[4-(N-Isopropyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06910002
  • Beispiel C-182
  • 5-[4-(N-Benzyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06910003
  • Beispiel C-183
  • 5-[4-(N-Acetyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06910004
  • Beispiel C-184
  • 5-[4-(2-Oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06920001
  • Beispiel C-185
  • 5-[4-(N-methyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06920002
  • Beispiel C-186
  • 5-[4-(N-Isopropyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06920003
  • Beispiel C-187
  • 5-[4-(N-Benzyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06920004
  • Beispiel C-188
  • 5-[4-(N-Acetyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06930001
  • Beispiel C-189
  • 5-[5-(2-Oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06930002
  • Beispiel C-190
  • 5-[5-(N-Methyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06930003
  • Beispiel C-191
  • 5-[5-(N-Isopropyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06930004
  • Beispiel C-192
  • 5-[5-(N-Benzyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06940001
  • Beispiel C-193
  • 5-[5-(N-Acetyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06940002
  • Beispiel C-194
  • 5-(N-Acethydroxylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06940003
  • Beispiel C-195
  • 5-(N-Benzhydroxylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06940004
  • Beispiel C-196
  • 5-(N-Phenacethydrogylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06950001
  • Beispiel C-197
  • 5-(2-Morpholinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06950002
  • Beispiel C-198
  • 5-(N-Methyl-2-morpholinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06950003
  • Beispiel C-199
  • 5-(N-Isopropyl-2-morpholinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06950004
  • Beispiel C-200
  • 5-(N-Benzyl-2-morpholinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06960001
  • Beispiel C-201
  • 5-(N-Acetyl-2-morpholinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06960002
  • Beispiel C-202
  • 5-[trans-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)methylcyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06960003
  • Beispiel C-203
  • 5-(trans-4-Aminomethylcyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06960004
  • Beispiel C-204
  • 5-(trans-4-(N-Isopropylamino)methylcyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06970001
  • Beispiel C-205
  • 5-[trans-4-(N,N-Dimethylamino)methylcyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06970002
  • Beispiel C-206
  • 5-[trans-4-(N-Acetylamino)methylcyclohexyl)]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06970003
  • Beispiel C-207
  • 5-[trans-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)cyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06970004
  • Beispiel C-208
  • 5-(trans-4-Aminocyclohegyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06980001
  • Beispiel C-209
  • 5-[trans-4-(N,N-Dimethylamino)cyclohezyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06980002
  • Beispiel C-210
  • 5-[trans-4-(N-Isopropylamino)cyclohegyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06980003
  • Beispiel C-211
  • 5-[trans-4-(N-Acetylamino)cyclohezyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06980004
  • Beispiel C-212
  • 5-[cis-4-(N-t-Butoxycarbonyl)methylaminocyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06990001
  • Beispiel C-213
  • 5-(cis-4-Methylaminocyclohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06990002
  • Beispiel C-214
  • 5-[cis-4-(N,N-Dimethyl)methylaminocyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06990003
  • Beispiel C-215
  • 5-[cis-4-(N-Isopropyl)methylaminocyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 06990004
  • Beispiel C-216
  • 5-[cis-4-(N-Acetyl)methylaminocyclohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07000001
  • Beispiel C-217
  • 5-[3-(1,1-Dimethyl-1-(N-t-butoxycarbonylamino)propyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07000002
  • Beispiel C-218
  • 5-[3-(1,1-Dimethyl-1-amino)propyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07000003
  • Beispiel C-219
  • 5-[3-(1,1-Dimethyl-1-(N,N-dimethylamino)propyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07000004
  • Beispiel C-220
  • 5-[3-(1,1-Dimethyl-1-(N-isopropylamino)propyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07010001
  • Beispiel C-221
  • 5-[3-(1,1-Dimethyl-1-(N-acetylamino)propyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07010002
  • Beispiel C-222
  • 5-[4-(1-Carboxamidino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07010003
  • Beispiel C-223
  • 5-[4-(1-N-Methylcarboxamidino)benryl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07010004
  • Beispiel C-224
  • 5-[4-(1-N-Benzylcarboxamidino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07020001
  • Beispiel C-225
  • 5-[3-(1-Carboxamidino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07020002
  • Beispiel C-226
  • 5-[3-(1-N-Methylcarboxamidino)benryl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07020003
  • Beispiel C-227
  • 5-[3-(1-N-Benzylcarboxamidino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07020004
  • Beispiel C-228
  • 5-[3-(N-t-Butogycarbonyl)aminobenzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07030001
  • Beispiel C-229
  • 5-(3-Aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07030002
  • Beispiel C-230
  • 5-[3-(N,N-Dimethylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07030003
  • Beispiel C-231
  • 5-[3-(N-Isopropylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07030004
  • Beispiel C-232
  • 5-[3-(N-Benzylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07040001
  • Beispiel C-233
  • 5-[3-(N-Acetylamino)benryl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07040002
  • Beispiel C-234
  • 5-[4-(2-Amino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07040003
  • Beispiel C-235
  • 5-[4-(2-N,N-Dimethylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07040004
  • Beispiel C-236
  • 5-[4-(2-N-Isopropylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07050001
  • Beispiel C-237
  • 5-[4-(2-N-Benzylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07050002
  • Beispiel C-238
  • 5-[4-(2-N-Acetylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07050003
  • Beispiel C-239
  • 5-[4-(2-Amino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07050004
  • Beispiel C-240
  • 5-[4-(2-N,N-Dimethylamino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07060001
  • Beispiel C-241
  • 5-[4-(2-N-Isopropylamino)methylogazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07060002
  • Beispiel C-242
  • 5-[4-(2-N-Benzylamino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07060003
  • Beispiel C-243
  • 5-[4-(2-N-Acetylamino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07060004
  • Beispiel C-244
  • 5-[4-(2-Amino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07070001
  • Beispiel C-245
  • 5-[4-(2-N,N-Dimethylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07070002
  • Beispiel C-246
  • 5-[4-(2-N-Isopropylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07070003
  • Beispiel C-247
  • 5-[4-(2-N-Benzylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07070004
  • Beispiel C-248
  • 5-[4-(2-N-Acetylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07080001
  • Biologische Daten von Verbindungen der Beispiele B-0001 bis B-1573 und von Beispielen B-2270 bis B-2462 sind in den folgenden Tabellen gezeigt.
  • In vitro-P38-alpha-Kinase-inhibitorische Daten sind in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • "p38 alpha-Kinase IC50, μM, oder % Inhib. @ Konz. (μM)"
  • Die in vitro-Ganzzellen-Assays für die Messung der Fähigkeit der Verbindung, die TNF-Bildung in mit LPS-stimulierten U937-Zellen zu inhibieren, sind in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • "U937-Zellen, IC50, μM, oder % Inhib. @ Konz, (μM)"
  • Die in vivo-Bewertung der Fähigkeit der Verbindungen, die LPS-stimulierte TNF-Freisetzung in der Maus zu inhibieren, ist in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • "Maus-LPS-Modell, % TNF-Inhib. @ Dosis @ Vordosierungszeit"
  • worin bei der Dosis die Verabreichung in Milligramm pro Kilogramm (mpk) durch orale Gabe erfolgt und die Vordosierungszeit die Anzahl an Stunden vor der LPS-Gabe, wenn die Verbindung verabreicht wird, bezeichnet.
  • Die in vivo-Bewertung der Fähigkeit der Verbindung, die LPS-stimulierte TNF-Freisetzung in der Ratte zu inhibieren, ist in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • "Ratten-LPS-Modell, % TNF-Inhib. @ Dosis @ Vordosierungszeit"
  • worin bei der Dosis die Verabreichung in Milligramm pro Kilogramm (mpk) durch orale Gabe erfolgt und die Vordosierungszeit die Anzahl an Stunden vor der LPS-Gabe, wenn die Verbindung verabreicht wird, bezeichnet.
  • Figure 07090001
  • Figure 07100001
  • Figure 07110001
  • Figure 07120001
  • Figure 07130001
  • Figure 07140001
  • Figure 07150001
  • Figure 07160001
  • Figure 07170001
  • Figure 07180001
  • Figure 07190001
  • Figure 07200001
  • Figure 07210001
  • Figure 07220001
  • Figure 07230001
  • Figure 07240001
  • Figure 07250001
  • Figure 07260001
  • Figure 07270001
  • Figure 07280001
  • Figure 07290001
  • Figure 07300001
  • Figure 07310001
  • Figure 07320001
  • Figure 07330001
  • Figure 07340001
  • Figure 07350001
  • Figure 07360001
  • Figure 07370001
  • Figure 07380001
  • Figure 07390001
  • Figure 07400001
  • Figure 07410001
  • Figure 07420001
  • Figure 07430001
  • Figure 07440001
  • Figure 07450001
  • Figure 07460001
  • Biologische Daten von einer Reihe von Verbindungen der Beispiele C-74 bis C-139 sind in den folgenden Tabellen gezeigt.
  • In vitro-P38-alpha-Kinase-inhibitorische Daten sind in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • „p38 alpha-Kinase, IC50, μM"
  • In vitro-Gesamt-Menschenblut-Assaydaten zur Messung der Fähigkeit der Verbindungen, die TNF-Bildung in menschlichem Voll- bzw. Gesamtblut bei Stimulierung mit LPS zu inhibieren, sind in der Tabelle gezeigt, die betitelt ist mit:
  • „Humanes Vollblut, IC50, μM, oder % Inhib. @ Konz. (μM)"
  • Die in vivo-Bewertung der Fähigkeit der Verbindungen, die LPS-stimulierte TNF-Freisetzung in der Ratte zu inhibieren, ist in der Spalte gezeigt, die betitelt ist mit:
  • "Ratten-LPS-Modell, % Inhib. @ Dosis @ Vordosierungszeit"
  • worin bei der Dosis die Verabreichung in Milligramm pro Kilogramm (mpk) durch orale Gabe erfolgt und die Vordosierungszeit die Anzahl an Stunden vor der LPS-Gabe, wenn die Verbindung verabreicht wird, bezeichnet.
  • Figure 07470001
  • Figure 07480001
  • Weitere Verbindungen von Interesse können, wie oben erläutert und wie in Schema D-1 nachstehend beschrieben, hergestellt werden, worin die Substituenten R1 und R2 wie vorher definiert sind.
  • Schema D-1
    Figure 07490001
  • Die Synthese beginnt mit der Behandlung von 4-Methylpyrimidin 2 mit einer Base, wie LiHMDS, LDA oder t-BuOK, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF oder Ether, das in einem Eisbad (0-10°C) gekühlt wird. Zu dem resultierenden 4-Methylanion wird eine Lösung eines geeignet geschützten (gezeigt ist Boc) Ethylesters von Isonipecotinsäure 1 in THF oder Ether gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf RaμMtemperatur erwärmen und rührt für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 20 Stunden, wonach das gewünschte Keton 3 nach wässriger Aufarbeitung isoliert wird. Die Kondensation des Ketons 3 mit Tosylhydrazid in Toluol oder Benzol als Lösungsmittel bei Rückflusstemperaturen über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 5 Stunden liefert das Hydrazon 4. Das Hydrazon 4 wird mit einem geeignet substituierten Ben zoylchlorid 5 in Gegenwart einer Base, wie LiHMDS oder LDA oder tBuOK oder Triethylamin, bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 70°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von 3-6 Stunden gerührt. Die saure Hydrolyse der Schutzgruppen mit einer wässrigen Säure, wie HCl oder H2SO4, und die nachfolgende Neutralisierung mit einer wässrigen Base, wie NaOH oder KOH, liefert das gewünschte Pyrazol 6. Die Behandlung des Pyrazols 6 mit einem Säurechlorid 7 in Gegenwart einer Base oder mit einer Säure 8 unter Standardbedingungen für die Peptidkupplung (EDC oder DCC oder PyBrOP mit einem Additiv, wie HOBt oder HATU, und einer Base, wie N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin oder Triethylamin) liefert das gewünschte Pyrazolamid 9. In den meisten Fällen können die gewünschten Produkte durch direkte Verreibung mit Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethylacetat, Acetonitril oder Ether und/oder Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsverfahren dieser zusätzlichen Verbindungen, die Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen lediglich der Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die im Einklang mit den ihnen zugewiesenen Strukturen waren.
  • Beispiel D-1
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07500001
  • Stufe 1: Ein 5 1-Vierhals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem darüber befindlichen mechansichen Rührer, einem N2-Einlass und einem Thermofühler, wurde mit 600 g (2,75 mol) Ditert.-butyldicarbonat und 1,5 1 CH2Cl2 beschickt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 428 g (2,73 mol) Ethylisonipecotat tropfenweise über einen Tropftrichter zugegeben. Die Zugabe dauerte 45 Minuten, und die Temperatur stieg von 0°C bis 17,4°C. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 725 g eines gelben Öls (mit Restlösungsmittel) erhalten wurde.
  • Figure 07510001
  • Stufe 2: Ein 3 1-Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem darüber befindlichen mechanischen Rührer, einem N2-Einlass, einem Tropftrichter und einem Thermofühler, wurde mit 1850 ml (1,85 mol) einer 1,0 M-Lösung von LiHMDS in THF beschickt. Der Kolben wurde auf 5°C abgekühlt, und 68 ml (0,74 mol) 4-Methylpyrimidin (in reiner Form) der gerührten Lösung zugesetzt. Diese Lösung wurde mit 198 g (0,77 mol) Ethyl-N-t-butylcarbonylisonipecotat, aufgelöst in 160 ml THF, versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit 500 ml gesättigtem NH4Cl gequentscht und mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 235 g eines braunen Öls erhalten wurden.
  • Figure 07510002
  • Stufe 3: Ein 21-Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem darüber befindlichen mechanischen Rührer, einer Dean-Stark-Falle und einem Thermoelement, wurde mit 1,5 1 Toluol, 226 g (0,742 mol) einer N-t-Butylcarbonyl-1-(4-piperidyl)-2-(4-pyrimidyl)-1-ethanon und 138,4 g (0, 743 mol) Tosylhdrazid beschickt. Das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde über nacht stehen gelassen. Es bildete sich ein feiner Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat suspendiert, und das resultierende Gemisch 5 Stunden lang in ein Ultraschallbad gestellt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und filtriert, wobei 310 g eines feuchten Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen (40°C, 5 mm) über Nacht getrocknet, wobei 248 g des gewünschten Hydrazons erhalten wurden (71%). 1H-NMR (CDCl3) δ 9,03 (d, J=1,2Hz, 1H), 8,72 (d, J=5,2Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,26 (dd, J=5,2, 1,0Hz, 1H), 4,03 (d, J=12,1Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,71 (t, J=12,1Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,66 (d, J=13,5Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 2H); MS (M+H): 474 (Basispeak).
  • Stufe 4:
    Figure 07520001
  • Methode A. Ein 2 1-Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem darüber befindlichen Rührer, einem N2-Einlass und einem Tropftrichter und einem Thermofühler, wurde mit 400 ml (400 mmol) einer 1,0 M-Lösung von LiHMDS in THF beschickt. Die Lösung wurde auf –21,9°C abgekühlt und eine Lösung von 62 g (131 mmol) N-t-Butylcarbonyl-1-(4-piperidyl)-2-(4-pyrimidyl)-1-ethanon-p-toluolsulfonylhydrazon in 400 ml THF langsam zugegeben. Die Temperatur überstieg während der Zugabe zu keiner Zeit –11°C. Die Lösung wurde wieder auf –19,6°C abgekühlt und 23,0 g (131 mmol in 250 ml THF) p-Chlorbenzoylchlorid langsam zugegeben. Während der Zugabe überstieg die Temperatur zu keiner Zeit –13°C. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit 600 ml 3 N HCl gequentscht. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,4 1 Et2O gewaschen und die wässrige Phase mit 1 12,5 N NaOH neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 21 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 500 ml 2:1 Et2O/Hexan suspendiert. Nach der Ultraschallbehandlung wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, wobei ein noch feuchter Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 13,8 g 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) 9,18 (s, 1H), 8,65 (d, 7=5,2Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,5, 2H), 7,37 (d, J=7,7Hz, 2H), 7,15 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (d, J=11,9Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,69 (m, 4H); MS (M+H): 340 (Basispeak).
  • Figure 07530001
  • Methode B: Zu einer Lösung aus 200 g (423 mmol) N-t-Butylcarbonyl-1-(4-piperidyl)-2-(4-pyrimidyl)-1-ethanon-p-toluolsulfonylhydrazon in 800 ml THF wurden 70 ml (500 mmol) Triethylamin in einem 3 1-Dreihalskolben zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eis-/Salz-/Wasserbad auf 0-5°C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid (74 g, 423 mmol) in 100 ml THF tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und durch einen Heizpilz ersetzt. 4-N,N-Dimethylaminopyridin (5 g, 40 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch 15-30 Minuten bei 50°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und der Rückstand mit THF (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck zu einem halbfesten Stoff eingedampft.
  • Der halbfeste Rückstand wurde in 450 ml THF aufgelöst und 180 ml 12 N HCl zu dieser Lösung rasch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5-2 Stunden bei 65°C gehalten und anschließend in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase zweimal mit 200 ml THF gewaschen. Die wässrige Phase wurde anschließend in einen 2 1-Kolben zurücktransferriert und auf 0-10°C in einem Eisbad abgekühlt. Der pH der Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 15 N Ammoniumhydroxid (180 ml) auf etwa 9-10 eingestellt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter zurücktransferriert und mit warmem n-Butanol (3 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigten n-Butanolphasen wurden unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend mit Methanol (200 ml) verrührt, abfiltriert und getrocknet, wobei 129 g (90%) des gewünschten 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazols als gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurden. Dieses Material war in jeder Beziehung dem gemäß Methode A hergestellten Material identisch.
  • Figure 07540001
  • Stufe 5: Ein 1 1-Rundhalskolben wurde mit 34,2 g (102 mmol) 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol, 500 ml CH2Cl2 und 26,6 ml (153 mmol) Hunig'scher Base beschickt. Diese Suspension wurde mit 16,5 g (122 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 8,1 g (106 mmol) Glykolsäure versetzt. Nach der Zugabe der Glykolsäure erfolgte die Zugabe von 23,7 g (122 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein ölartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol und 50 ml 2,5 N NaOH aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde bis pH 5 mit 2 N HCl angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert (6 × 200 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Phasenpapier filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelber Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit 75 ml Acetonitril behandelt. Es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit weiterem Acetonitril und Et2O gewaschen, wobei 31,4 g N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperdyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) 9,20 (s, 1H), 8,67 (d, J=4,8, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,17 (d, J=4,0, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,05 (t, J=12,7Hz, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H); MS (M+H): 398 (Basispeak).
  • Beispiel D-2
  • N-(2-Rydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid
    Figure 07540002
  • Ein 25 ml-Rundhalskolben wurde mit 65 mg (0,164 mmol) N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol und 2,5 ml Dioxan beschickt. Diese Suspen sion wurde mit 0,082 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Et2O verdünnt und abfiltriert. Der Feststoff wurde über festem CaSO4 unter Vakuum 12 Stunden lang getrocknet, wobei 68 mg N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) 9,18 (s, 1H), 8,63 (d, J=5,37Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,59Hz, 2H), 7,33 (d, 7=8,59Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (M+H): 398.
  • Beispiel D-3
  • N-(2-Methoxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Fumaratsalz)
    Figure 07550001
  • Eine Suspension von 250 mg (0,74 mmol) 5-(4-Piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-1, Stufe 3) und 180 mg (1,48 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin in 20 ml CH2Cl2 wurde mit 88 mg (0,81 mmol) 2-Methoxyacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 20 ml gesättigtem NH4Cl gequentscht. Das Gemisch wurde mit n-Butylalkohol extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 72 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde in 1 ml warmem McOH aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer warmen Lösung von 1 Äquivalent Fumarsäure in warmem McOH vereinigt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Et2O verrieben. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt von 56 mg eines gebrochen-weißen Pulvers isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,23 (bs, 1H), 9,19 (d, J=1,2Hz, 1H), 8,65 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (dd, J=5,4, 1,2Hz, 1H), 4,45 (bd, J=11,1Hz, 1H), 4,11 (qAB, J=39,0, 13,8Hz, 2H), 3,86 (bd, J=12,9Hz, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,04 (bt, J=12,3Hz, 1H), 2,63 (bt, J=12,0Hz, 1H), 1,77 (m, 4H); MS (M+H): 411 (Basispeak).
  • Beispiel D-4
  • N-(2-Hydroxy-2-methylpropionyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid
    Figure 07560001
  • Stufe 1: Eine Suspension von 2,05 g (6,1 mmol) 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol (Beispiel C-1, Stufe 3) und 3,7 g (30,5 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin in 30 ml CH2Cl2 wurde mit 1,06 ml (7,3 mmol) 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl und Wasser gequentscht. Die resultierende wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein ölartiger Feststoff zurückblieb. Der Rückstand wurde mit CH3CN behandelt und 15 Minuten lang stehen gelassen. Die resultierende Suspension wurde mit Et2O verdünnt und filtriert, wobei 2,2 g eines Feststoffs erhalten wurden. Die Analyse mittels LC/MS ergab, dass der Feststoff ein Gemisch aus dem Hydroxy-Derivat und dem Acetoxy-Derivat darstellte. Dieser Feststoff wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Eine Lösung von 1 g des Feststoffs aus Stufe 1 in 10 ml McOH wurde mit 500 mg festem K2CO3 behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser behandelt und die resultierende Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde (zur Entfernung des Restwassers) durch ein Phasenseparationspapier filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines ölartigen Feststoffs aufkonzentriert. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und mit CH3CN behandelt. Die Suspension wurde filtriert, wobei 825 mg eines gebrochen-weißen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde in 5 ml Dioxan suspendiert und mit 0,5 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt und filtriert, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Et2O gewaschen und die resultierende Suspension filtriert, wobei 900 mg der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) 9,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 4,8 (br m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,37 (s, 6H); MS (M+H): 426 (Basispeak).
  • Beispiel D-5
  • (S)-N-(2-Hydroxypropionyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhyarochlorid
    Figure 07570001
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Glykolsäure durch (S)-Milchsäure wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6) 13,15 (s, br, 1H), 9,12 (d, J=1,07Hz, 1H), 8,59 (d, J=5,37Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,79Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,33, 2H), 7,10 (dd, J=1,34, 5,1Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,15 (m, 3H); MS (M+H): 412 (Basispeak).
  • Beispiel D-6
  • (R)-N-(2-Hydroxypropionyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazolhydrochlorid
    Figure 07570002
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Glykolsäure durch (R)-Milchsäure wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • 1HNMR (CDCl3) 9,24 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H), 6,98 (d, J=5,3Hz, 1H), 4,72 (d, J=10,5Hz, 1H), 4,55 (br, 1H), 3,88 (d, J=13,1Hz, 1H), 3,66 (br, 1H), 3,19 (br, 1H), 2,82 (t, J=12,4Hz, 1H), 2,10 (br, 2H), 1,37 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,81-1,90 (m, 2H); MS (M+H): 412 (Basispeak).
  • Beispiel D-7
  • (R)-N-(2-Hydroxy-2-phenylacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07570003
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von Glykolsäure durch (R)-Phenylessigsäure wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6) 9,15 (d, J=0,9Hz, 1H), 8,63 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,40 (m, 9H), 7,13 (t, J=6,6Hz, 1H), 5,43 (d, J=19,5Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,68 (m, 3H); MS (M+H): 474 (Basispeak).
  • Beispiel D-8
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazol
    Figure 07580001
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 4-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,48 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,86 (d, 7=5,1Hz, 1H), 7,71 (br, 2H), 7,42 (bd, J=5,2Hz, 3H), 4,78 (br, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,04 (br, 1H), 3,79 (br, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,34 (t, J=12,2Hz, 1H), 3,0 (br, 1H), 2,21 (d, 7=10,9Hz, 2H), 2,08 (br, 1H); MS (M+H): 382 (Basispeak).
  • Beispiel D-9
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-trilfuormethylphenyl)pyrazol
    Figure 07580002
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 4-trifluormethylbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,77 (bd, J=13,3Hz, 4H), 7,34 (d, J=4,3Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,17 (t, J=12,0Hz, 1H), 2,8 (br, 1H), 2,02 (br, 2H), 1,91 (br, 1H); MS (M+H): 432 (Basispeak).
  • Beispiel D-10
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-trilfuormethoxyphenyl)pyrazol
    Figure 07580003
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,88 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,7Hz, 2H), 7,64 (br, 2H), 7,47 (d, J=4,4Hz, 1H), 4,75 (br, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (d, 7=12,5Hz, 1H), 3,69 (br, 2H), 3,34 (t, J=12,0Hz, 1H), 3,0 (br, 1H), 2,20 (d, J=11,7Hz, 2H), 2,05 (br, 1H); MS (M+H): 448 (Basispeak).
  • Beispiel D-11
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(3-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07590001
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 3-Chlorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,41 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (br, 2H), 7,41 (br, 1H), 7,32 (d, J=4,2Hz, 1H), 4,60 (d, J=11,7Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,87 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,52 (bs, 2H), 3,17 (t, J=12,1Hz, 1H), 2,84 (d, J=12,5Hz, 1H), 2,03 (d, J=11,9Hz, 2H), 1,87 (br, 1H); MS (M+H): 398 (Basispeak).
  • Beispiel D-12
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(3-fluorphenyl)pyrazol
    Figure 07590002
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 3-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,38 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,72 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,0 und 6,2Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 4H), 4,60 (d, J=13,1Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,87 (d, J=13,3Hz, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,17 (t, J=12,2Hz, 1H), 2,82 (d, J=12,9Hz, 1H), 2,03 (d, J=10,9Hz, 2H), 1,83-1,96 (m, 1H); MS (M+H): 382 (Basispeak).
  • Beispiel D-13
  • N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrazol
    Figure 07600001
  • Gemäß der Methode von Beispiel C-1 und durch Ersatz von 4-Chlorbenzoylchlorid durch 3-trifluormethylbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMF-d7) 13,76 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,91 (d, J=5,3Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (t, J=6,5Hz, 2H), 7,85 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,53 (d, J=4,6Hz, 1H), 4,78 (d, J=11,9Hz, 1H), 4,45 (d, 7=16,3Hz, 2H), 4,06 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,69 (bs, 2H), 3,34 (t, J=11,3Hz, 1H), 3,01 (d, J=13,1Hz, 1H), 2,20 (d, J=11,1Hz, 2H), 2,12 (br, 1H); MS (M+H): 432 (Basispeak).
  • Die folgenden Beispiele können auf ähnliche Weise hergestellt werden, wie oben für die Beispiele C-1-C13 beschrieben.
  • Beispiel D-14
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07600002
  • Beispiel D-15
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-(3-chlorphenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07600003
  • Beispiel D-16
  • 5-[4-N-(1-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07610001
  • Beispiel D-17
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07610002
  • Beispiel D-18
  • 5-[4-N-(3-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07610003
  • Beispiel D-19
  • 5-[4-N-(4-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07610004
  • Beispiel D-20
  • 5-[4-N-(1-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07620001
  • Beispiel D-21
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07620002
  • Beispiel D-22
  • 5-[4-N-(3-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07620003
  • Beispiel D-23
  • 5-[4-N-(3-Hydroxypropionyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07620004
  • Beispiel D-24
  • 5-(4-N-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropionyl))piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07630001
  • Beispiel D-25
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-3-methylbutyryl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07630002
  • Beispiel D-26
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyisocaproyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07630003
  • Beispiel D-27
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-cyclohexylacetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07630004
  • Beispiel D-28
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07640001
  • Beispiel D-29
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07640002
  • Beispiel D-30
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07640003
  • Beispiel D-31
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-3-phenylpropionyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07650001
  • Beispiel D-32
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propionyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07650002
  • Beispiel D-33
  • 5-[4-N-(2-Hydroxy-3-imidazolpropionyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07650003
  • Die Synthese der 2-substituierten Pyrimidinylpyrazole ist in Schema 2 gezeigt. Die Umsetzung von 2-Methylmercapto-4-methylpyrimidin 10 mit N-Boc-Methylester der Isonipecotinsäure (1) unter basischen Bedingungen (die Base ist aus LiHDS oder LDA oder tBuOK ausgewählt) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahdrofuran oder Ether, liefert das gewünschte Keton 11. Die Kondensation des Ketons 11 mit Tosylhydrazin unter Rückfluss in entweder Toluol oder Benzol liefert das Hydrazon 12. Das Hydrazon 12 wird unter basischen Be dingungen (die Base ist aus LiHMDS oder LDA oder tBuOK ausgewählt) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ether, deprotoniert und als Anion in situ mit einem geeignet substituierten Benzylchlorid 5 umgesetzt, wobei nach milder wässriger Aufarbeitung das gewünschte und vollständig geschützte Pyrazol 13 erhalten wird. Die Oxidation der in 13 vorhandenen 2-Mercaptomethylgruppe mit Oxidantien, ausgewählt aus z.B. Oxone®, H2O2 oder mCPBA, in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, liefert das 2-Methansulfonylpyrazol 14. Die 2-Methansulfonylgruppe in 14 wird in einfacher Weise mit verschiedenen Aminen, Aryloxiden oder Alkoxiden in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 200°C verdrängt. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird die Tosyl-Schutzgruppe an dem Pyrazol ebenfalls gleichzeitig entschützt. Die wässrige Aufarbeitung liefert die gewünschten Tosylentschützten, 2-Alkoxy- oder 2-Aryloxy- oder 2-Amino-substituierten Pyrazole 15. Die Alkoxyide oder Aryloxide werden aus ihren entsprechenden Alkoholen oder Phenolen mit geeigneten Basen, wie LiHMDS, NaH, LDA oder tBuOK, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, gebildet. Das Entschützen der verbleibenden N-Boc-Gruppen in 15 wird mittels Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan oder Dioxan, erreicht, wobei das Pyrazol 16 erhalten wird. Die Behandlung des Pyrazols 16 mit einem Säurechlorid 7 in Gegenwart einer Base oder mit einer Säure 8 unter Standardbedingungen der Peptidsynthese (EDC oder DCC oder PyBrOP, mit einem Additiv, wie HOBt oder HATU, und einer Base, wie N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin) liefert die gewünschten Endprodukte 17.
  • Schema D-2
    Figure 07670001
  • Die folgenden 2-substituierten Pyrimidinverbindungen können, wie oben beschrieben, hergestellt werden, und zwar insbesondere auf eine ähnliche Weise, wie oben in Schema D-2 beschrieben.
  • Beispiel D-34
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-thiomethyl)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07680001
  • Beispiel D-35
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-methansulfonyl)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07680002
  • Beispiel D-36
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-amino)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07680003
  • Beispiel D-37
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-methylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07680004
  • Beispiel D-38
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07690001
  • Beispiel D-39
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-(4-(2-S-methylbenzylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07690002
  • Beispiel D-40
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-R-methylbenzylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07690003
  • Beispiel D-41
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-methoxy)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07690004
  • Beispiel D-42
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(p-fluorphenoxy)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07700001
  • Beispiel D-43
  • 5-[4-N-(2-Hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(p-fluoranilin)pyrimidyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrazol
    Figure 07700002
  • Ähnlich wie in Schema D-1 oben beschrieben, werden für die Synthese der piperidin-Analoga 6 die Aminocyclohexan-Analoga durch Ersatz von 1 in Schema D-1 durch einen geeignet geschützten (gezeigt ist Boc) Methyl- oder Ethylester, der cis-Aminocyclohexancarbonsäure 10 oder oder trans-Aminocyclohexancarbonsäure 11 oder trans-Aminomethylcyclohexancarbonsäure 12 hergestellt, welche das cis-Aminocyclohexan 13 oder trans-Aminocyclohexan 14 oder das trans-Aminomethylcyclohexan 15 liefert (Schema 3). Geeignete reduktive Alkylierungen von 13, 14 oder 15 mit 1-1,5 Äquivalenten von Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, führte zu den gewünschten monoalkylierten Derivaten 16, 17 bzw. 18.
  • Schema 3
    Figure 07710001
  • Die Dimethyl-Derivate 19, 20 oder 21 können durch Erhitzen einer Lösung der Aminocyclohexane 13, 14 oder 15 in einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisenäure auf Temperaturen im Bereich von 40°C bis 110°C hergestellt werden.
  • Figure 07710002
  • Eine zusätzliche Gruppe von Verbindungen von Interesse schließt die folgenden ein:
    Figure 07710003
    Figure 07720001
  • Biologische Daten für eine Anzahl von Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Die in vitro-P38-alpha-Kinase-inhibitorischen Daten sind in der mit "p38 alpha, IC50 (μM)" betitelten Spalte gezeigt. Die in vitro-Gesamt-Menschenblut-Assaydaten zur Bestimmung der Fähigkeit der Verbindungen, die TNF-Bildung in menschlichem Gesamtblut unter Stimulierung mit LPS zu inhibieren, sind in der Spalte gezeigt, die mit: "HWB, IC50 (μM)" betitelt ist. Die in vivo-Bewertung der Fähigkeit der Verbindung, die LPS-stimulierte TNF-Freisetzung in der Ratte zu inhibieren, ist in der mit: "Ratten-LPS/%Inh. @Dosis (mg/kg)" bezeichneten Spalte gezeigt, in der die durch orale Gabe verabreichte Dosis – 4 Stunden vor der LPS-Stimulierung – in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) angegeben ist.
  • Figure 07720002

Claims (151)

  1. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel IB:
    Figure 07730001
    entspricht; und was R1 betrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkyl amino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 07740001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alk-oxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino besteht, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, ausgewählt ist, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 für Piperidinyl steht, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkoxyalkinyl und Hydroxyacyl, worin: Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkoxyalkinyl und Hydroxyacyl gegebenen falls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Cycloaklyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, ausgewählt sind, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, ausgewählt sind, oder einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycycloalkyl und Alkoxycycloalkyl, worin: Hydroxycycloalkyl und Alkoxycycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, substituiert sein können, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 07780001
    besteht, worin: jeder Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy.
  2. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, worin: R2 Piperidinyl ist, substituiert mit: einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkoxyalkinyl Hydroxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkenylcarbonyl und Hydroxyalkinylcarbonyl, worin: Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkoxyalkinyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkenylcarbonyl und Hydroxyalkinylcarbonyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloaklyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, oder einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl und Hydroxycycloalkylcarbonyl, worin: Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl und Hydroxycycloalkylcarbonyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  3. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, worin die Verbindung, das Tautomer oder Salz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 07800001
    Figure 07810001
    Figure 07820001
  4. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel XB:
    Figure 07820002
    entspricht; Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl; und R2 Piperidinyl ist, substituiert mit: einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Hydroxyalkylcarbonyl und Hydroxyalkenylcarbonyl, worin: die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkenyl-, Hydroxyalkylcarbonyl- und Hydroxyalkenylcarbonyl-Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, oder einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycycloalkyl und Hydroxycycloalkylcarbonyl, worin: die Hydroxycycloalkyl- und Hydroxycycloalkylcarbonyl-Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: jeder Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy; und R5 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy.
  5. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R2 Piperidinyl ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der an das distale Stickstoff-Heteroatom oder an ein Kohlenstoff-Ringatom gebunden ist, das dem distalen Stickstoff-Heteroatom des Piperidinrings benachbart ist.
  6. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin Z =C(H)- ist.
  7. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin Z =N- ist.
  8. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl und Alkinyl.
  9. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R1 für Hydrido steht.
  10. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R2 Piperidinyl ist, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl und Hydroxycycloalkylcarbonyl.
  11. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R4 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  12. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R4 für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod, substituiertes Phenyl steht.
  13. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R4 für an der meta- oder para-Position mit einem oder mehreren Chlorresten gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  14. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 4, worin R5 Hydrido ist.
  15. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel XX:
    Figure 07870001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylcarbonyl und Alkoxyalkyl, worin: Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylcarbonyl und Alkoxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy; oder R400 für Hydroxycycloalkylcarbonyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl, substituiert ist, worin: Cycloalkyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl und Heteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R401a und R401b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Ha logenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R402 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  16. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl und Niedrigalkoxyalkyl, worin: Niedrighydroxyalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl und Niedrigalkoxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, Niedrighalogenalkyl und Niedrigheteroarylalkyl, substituiert sein können, worin: Cycloalkyl, Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, Niedrighalogenalkyl und Niedrigheteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; oder R400 für Hydroxycycloalkylcarbonyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, Niedrighalogenalkyl und Niedrigheteroarylalkyl, substituiert sein kann, worin: Cycloalkyl, Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, Niedrighalogenalkyl und Niedrigheteroarylalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R401a und R401b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl, worin: Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R402 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy, worin: Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  17. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin Z =C(H)- ist.
  18. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin Z =N- ist.
  19. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R400 für ein gegebenenfalls substituiertes Hydroxyalkylcarbonyl steht.
  20. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R400 für ein gegebenenfalls substituiertes Hydroxycycloalkylcarbonyl steht.
  21. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R400 für ein gegebenenfalls substituiertes Alkoxyalkyl steht.
  22. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R400 für ein gegebenenfalls substituiertes Hydroxyalkyl steht.
  23. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R401 für einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod, steht.
  24. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R401 meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  25. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin R402 Hydrido ist.
  26. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 gegebenenfalls substituiertes Niedrighydroxyalkylcarbonyl ist; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  27. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem 2-Hydroxyacetyl, 2-Hydroxypropionyl, 2-Hydroxy-2-methylpropionyl, 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 3-Hydroxypropionyl, 2-Hydroxy-3-methylbutyryl, 2-Hydroxyisocapropyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und 2-Hydroxy-3-imidazolylpropionyl; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  28. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 27, worin R401a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  29. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 27, worin: R401a para-Chlor ist, und R401b Wasserstoff ist.
  30. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 gegebenenfalls substituiertes Niedrighydroxycycloalkylcarbonyl ist; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  31. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem 1-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl, 2-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl, 3-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl, 4-Hydroxy-1-cyclohexylacetyl, 1-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl, 2-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl und 3-Hydroxy-1-cyclopentylacetyl, 2-Hydroxy-2-cyclohexylacetyl; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  32. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 31, worin R401a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  33. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 gegebenenfalls substituiertes Niedrighydroxyalkyl ist; und R401 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  34. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxyisopropyl; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  35. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 34, worin R401a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  36. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkoxyalkyl ist; und R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  37. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 15, worin: R400 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxyisopropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl und Ethoxyisopropyl. R401a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R402 Hydrido ist.
  38. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 37, worin R401a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  39. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel IC:
    Figure 07960001
    entspricht; und was R1 anbetrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Ha logenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 07970001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, ausgewählt ist, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 Cyclohexyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unbhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxyalkyl, Alkylaminoalkyl und Cycloalkylamino; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08000001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, substituiert sein kann, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy.
  40. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 39, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 08010001
  41. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 39, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel XC:
    Figure 08020001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyl oxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonyl aryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, und R2 Cyclohexyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxyalkyl, Alkylaminoalkyl und Cycloalkylamino; und R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy; und R5 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy.
  42. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R2 für Cyclohexyl steht, substituiert mit mindestens einem Substituenten, der an die 4-Stellung des Kohlenstoff-Ringatoms des Cyclohexylrings, gebunden ist.
  43. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin Z =C(H)- ist.
  44. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin Z =N- ist.
  45. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl und Alkinyl.
  46. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R1 Hydrido ist.
  47. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R2 Cyclohexyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unab hängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Niedrighydroxyalkyl, Niedrigalkylaminoalkyl und Cycloalkylamino.
  48. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R4 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  49. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  50. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert in der meta- oder para-Stellung mit einem oder mehreren Chlorresten.
  51. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin R5 für Hydrido steht.
  52. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 41, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel XXIA:
    Figure 08060001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R403 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkylaminoalkyl und Cycloalkylamino; und R404a und R404b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfo nyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R405 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  53. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkyl, Niedrigalkylaminoalkyl und Cycloalkylamino; und R404a und R404b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl, worin: Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Hetero cyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R405 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy, worin: Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  54. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin Z =C(H)- ist.
  55. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin Z =N- ist.
  56. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R403 gegebenenfalls substituiertes Hydroxyalkyl ist.
  57. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R403 gegebenenfalls substituiertes Alkylaminoalkyl ist.
  58. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 57, worin R403 gegebenenfalls substituiertes Dialkylaminoalkyl ist.
  59. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R403 gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylamino ist.
  60. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  61. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  62. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin R405 Hydrido ist.
  63. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 gegebenenfalls substituiertes Niedrighydroxyalkyl ist; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  64. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  65. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 64, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  66. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkylaminoalkyl ist; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  67. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Methylaminopropyl, Ethylaminomethyl, Ethylami noethyl, Ethylaminopropyl, Propylaminomethyl, Propylaminoethyl, Propylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, Dipropylaminomethyl, Dipropylaminoethyl und Dipropylaminopropyl; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  68. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 67, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  69. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R403 gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylamino ist; und R404d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  70. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 52, worin: R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  71. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel XXIB:
    Figure 08120001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R403 Alkylamino ist; und R404a und R404b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Hete rocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R405 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  72. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin: R403 Niedrigalkylamino ist; und R404a und R404b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl, worin: Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R405 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy, worin: Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  73. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin Z =C(H)- ist.
  74. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin Z =N- ist.
  75. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin R403 gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino ist.
  76. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  77. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  78. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin R405 Hydrido ist.
  79. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin: R403 gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkylamino ist; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  80. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin: R403 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, sek.-Butylamino, t-Butylamino, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, Di-sek.-butylamino, Di-t-butylamino und Diisobutylamino; und R404a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R405 Hydrido ist.
  81. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 80, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  82. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel XXII:
    Figure 08160001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R406 Alkinyl ist; und R407a und R407b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, worin: Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Hete rocyclyl und Heteroarylalkoxy substituiert sein können; und R408 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy, worin: Aryl, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Aryloxy, Arylamino, Arylthio und Arylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Aryloxy, Heterocyclyl und Heteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  83. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin: R406 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkinyl; und R407a und R407b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl, worin: Niedrighalogenalkyl, Niedrighalogenalkoxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können; und R408 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy, worin: Phenyl, Niedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxy, Phenyloxy, Phenylamino, Phenylthio und Phenylalkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxy, Halogen, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkoxy, Keto, Amino, Nitro, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxyalkyl, Phenyloxy, Heterocyclyl und Niedrigheteroarylalkoxy, substituiert sein können.
  84. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin Z =C(H)- ist.
  85. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin Z =N- ist.
  86. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin R407a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  87. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin R407a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  88. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin R408 Hydrido ist.
  89. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin: R406 gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkinyl ist; und R407a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R408 Hydrido ist.
  90. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin: R406 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Ethinyl, Propinyl und Butinyl; und R407a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; und R408 Hydrido ist.
  91. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin R406 Propargyl ist.
  92. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 82, worin R407a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  93. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel IA:
    Figure 08200001
    entspricht; und was R1 anbetrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 08210001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R24 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxy aryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R200-Heterocyclyl-R201, R200-Aryl-R201, R200-Cycloalkyl-R201, -NHCR204R205, -C(NR206)R207, Mercapto, Aryl(hydroxyalkyl)amino, N-Alkyl-N-alkinylamino, Aminocarbonylalkyl, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylthio, Alkylaminocarbonylalkylthio, Alkylaminoalkylaminocarbonylalkylthio, Cyanoalkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Carboxyalkylthio, Alkoxycarbonylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkylthio, Alkoxycarbonylaminoalkoxy, Arylalkylthio, Heterocyclylalkylthio, Aminoalkoxy, Cyanoalkoxy, Carboxyalkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy und Heterocyclylalkyloxy; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)y-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR202, -(CH2)y-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y-S(O)x, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Carboxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Aminoalkyl, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino und Guanidinoalkyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R204 Alkylaminoalkyl ist; und R205 Aryl ist; und R206 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; und R207 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08250001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl-amino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkyl-aminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl oxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Aryl-aminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R200-Heterocyclyl-R201, -R200-Aryl-R201 und -R200-unsubstituiertem Cycloalkyl-R201, wenn R4 Hydrido ist; und R1 nicht Methylsulfonylphenyl ist.
  94. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach der Formel IXA:
    Figure 08280001
    entspricht; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, Niedrigalkinyl, Niedrigarylalkyl, Niedrigaminoalkyl und Niedrigalkylaminoalkyl; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkylamino, R200-Heterocyclyl-R201 und R200-Cycloalkyl-R204; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR202, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Niedrighydroxyalkyl, Niedrigcycloalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl, Niedrigcycloalkylcarbonyl (mit der Ausnahme von Cyclopropylcarbonyl), Niedrigalkoxyalkyl, Niedrigalkoxyaryl, Niedrigcarboxyalkylcarbonyl, Niedrigalkoxyalkylcarbonyl (mit der Ausnahme von Methoxymethylcarbonyl), Niedrigheterocyclylalkylcarbonyl, Niedrigalkylsulfonylalkyl, Niedrigaminoalkyl, Niedrigarylalkylamino, Niedrigalkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Niedrigalkylcarbonylamino (mit der Ausnahme von Methylcarbonylamino und Propylcarbonylamino), Niedrigalkylcarbonylaminoalkyl, Niedrigalkylaminoalkylcarbonyl, Niedrigalkylaminoalkylcarbonylamino, Niedrigaminoalkylcarbonylaminoalkyl, Niedrigalkoxycarbonylamino, Niedrigalkoxyalkylcarbonylamino (mit der Ausnahme von Methoxymethylcarbonylamino), Niedrigalkoxycarbonylaminoalkyl, Niedrigalkylimidocarbonyl, Amidino, Niedrigalkylamidino, Niedrigarylalkylamidino, Guanidino, Niedrigguanidinoalkyl und Niedrigalkylsulfonylamino (mit der Ausnahme von Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino); und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Niedrigalkyl, Aryl und Niedrigarylalkyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2 und 3; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin: Phenyl, Biphenyl und Naphthyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigarylalkoxy, Niedrighalogenalkyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylamino, Nitro und Hydroxy, substituiert sein können; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Amino, Cyano, Aminocarbonyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy, Niedrigaminoalkyl, Niedrigarylalkyl, Niedrigarylalkyloxy, Niedrigarylalkylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylamino, Niedrighydroxyalkylamino, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigarylalkenyl, Niedrigarylheterocyclyl, Carboxy, Niedrigcycloalkylamino, Niedrighydroxycycloalkylamino, Niedrigalkoxycarbonylamino, Niedrigalkoxyarylalkylamino, Niedrigalkylaminoalkylamino, Niedrigheterocylylamino, Niedrigheterocyclylalkylamino, Niedrigarylalkylheterocyclylamino, Niedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkoxyarylalkylamino, Hydrazinyl und Niedrigalkylhydrazinyl, und -NR62R63; und R62 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkylcarbonyl und Amino; und R63 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl und Niedrigphenylalkyl.
  95. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R2 R200-Heterocyclyl-R201 ist.
  96. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R2 R200-Cycloalkyl-R201 ist.
  97. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R200-Piperidinyl-R201, R200-piperazinyl-R201 und R200-Cyclohexyl-R201; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)-, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylami nomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Methylimidocarbonyl, Ethylimidocarbonyl, Amidino, Methylamidino, Benzylamidino, Guanidino, Guanidinomethyl und Guanidinoethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, worin: Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Nitro, Dimethylamino und Hydroxy, substituiert sein kann; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Fluorphenylethyl, Fluorphenylethenyl, Fluorphenylpyrazolyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, Imidazolylamino, Morpholinylethylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Piperidinylamino, Pyridinylmethylamino, Phenylmethylpiperidinylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methyl aminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Hydrazinyl und 1-Methylhydrazinyl und -NR62R63; und R62 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylcarbonyl und Amino; und R63 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Benzyl.
  98. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 97, worin R2 R200-Piperidinyl-R201 ist.
  99. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 97, worin R2 R200-Pyrazinyl-R201 ist.
  100. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 97, worin R2 R200-Cyclohexyl-R201 ist.
  101. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94 der Formel XA:
    Figure 08340001
    worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Piperidinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)-, -NR202–, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethyl carbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Diethylamino, N-Propylamino, N,N-Dipropylamino, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Methylimidocarbonyl, Ethylimidocarbonyl, Amidino, Methylamidino, Benzylamidino, Guanidino, Guanidinomethyl und Guanidinoethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Ben zyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, Imidazolylamino, Morpholinylethylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Piperidinylamino, Pyridinylmethylamino, Phenylmethylpiperidinylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  102. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 101, worin: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Piperidinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -CH2-, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, N-Benzylamino, Methylaminomethyl, Aminocarbonyl, Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; und R202 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy, substituiert ist; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylami nopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  103. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 101, worin R1 Hydrido ist; und R2 R200-Piperidinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -CH2-, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, N-Benzylamino, Methylaminomethyl, Aminocarbonyl, Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; und R202 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Phenyl und Benzyl; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Dimethylaminoethylamino, Dimethylaminopropylamino, Dimethylaminobutylamino, Dimethylaminopentylamino, Diethylaminoethylamino, Diethylaminopropylamino, Diethylaminobutylamino und Diethylaminopentylamino.
  104. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 101, worin: R1 Hydrido ist; und R2 R200-Piperidinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -CH2–, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyethyl, Methylcarbonyl und Hydroxymethylcarbonyl; und R202 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Methyl; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxypropylamino, Hydroxycyclohexylamino, Diethylaminoethylamino.
  105. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94 der Formel XA:
    Figure 08400001
    worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Piperazinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Methylimidocarbonyl, Ethylimidocarbonyl, Amidino, Methylamidino, Benzylamidino, Guanidino, Guanidinomethyl und Guanidinoethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, Imidazolylamino, Morpholinylethylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Piperidinylamino, Pyridinylmethylamino, Phenylmethylpiperidinylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  106. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 105, worin: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Piperazinyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y–, -NR202–, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxy ethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl und Ethoxycarbonylaminomethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  107. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, mit der Formel XA:
    Figure 08450001
    worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus =N- und =C(H)-; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Cyclohexyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y–, -NR202-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hy droxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Methylimidocarbonyl, Ethylimidocarbonyl, Amidino, Methylamidino, Benzylamidino, Guanidino, Guanidinomethyl und Guanidinoethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, worin: Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy, substituiert sein kann; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Ben zyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, Imidazolylamino, Morpholinylethylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Piperidinylamino, Pyridinylmethylamino, Phenylmethylpiperidinylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  108. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 107, worin: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl und Propargyl; und R2 R200-Cyclohexyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y–, -NR202–, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Carboxymethylcarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxypropylcarbonyl, Methoxyethylcarbonyl, Methoxypropylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl, Ethoxyethylcarbonyl, Ethoxypropylcarbonyl, Propoxymethylcarbonyl, Propoxyethylcarbonyl, Propoxypropylcarbonyl, Methoxyphenylcarbonyl, Ethoxyphenylcarbonyl, Propoxyphenylcarbonyl, Piperidinylmethylcarbonyl, Piperazinylmethylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl und Ethoxycarbonylaminomethyl; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl; und y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Cyano, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyphenylmethylamino, Phenylmethylamino, Fluorphenylmethylamino, Fluorphenylethylamino, Methylaminoethylamino, Dimethylaminoethylamino, Methylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino, Methylaminobutylamino, Dimethylaminobutylamino, Methylaminopentylamino, Dimethylaminopentylamino, Ethylaminoethylamino, Diethylaminoethylamino, Ethylaminopropylamino, Diethylaminopropylamino, Ethylaminobutylamino, Diethylaminobutylamino, Ethylaminopentylamino, Methylaminocarbonyl, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  109. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 107, worin: R1 Hydrido ist; und R2 R200-Cyclohexyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH2-, -NR202–, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Phenylamino, Benzylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Aminocarbonyl, Ethylcarbonylamino, Methylaminomethylcarbonyl, Ethylaminomethylcarbonyl, Methylcarbonylaminomethyl, Ethylcarbonylaminomethyl, Aminomethylcarbonylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino, Ethoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxycarbonylaminomethyl und Ethoxycarbonylaminomethyl; und R202 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Phenyl und Benzyl; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methylamino, Dimethylamino, 2-Methylbutylamino, Ethylamino, Dimethylaminoethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxyethylamino, Hydroxypropylamino, Hydroxybutylamino, Hydroxycyclopropylamino, Hydroxycyclobutylamino, Hydroxycyclopentylamino, Hydroxycyclohexylamino, (1-Ethyl-2-hydroxy)ethylamino, Aminomethyl, Cyclopropylamino, Amino, Dimethylaminoethylamino, Dimethylaminopropylamino, Dimethylaminobutylamino, Dimethylaminopentylamino, Diethylaminoethylamino, Diethylaminopropylamino, Diethylaminobutylamino und Diethylaminopentylamino.
  110. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperidinyl und Piperazinyl, worin: Piperidinyl oder Piperazinyl mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der an das distale Stickstoff-Heteroatom oder an ein Kohlenstoff-Ringatom gebunden ist, das dem distalen Stickstoff-Heteroatom des Piperidin- oder Piperazinrings benachbart ist.
  111. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R2 Piperidinyl ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der an das distale Stickstoff-Heteroatom oder an ein Kohlenstoff-Ringatom gebunden ist, das dem distalen Stickstoff-Heteroatom des Piperidinrings benachbart ist.
  112. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R2 Piperazinyl ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der an das distale Stickstoff-Heteroatom oder an ein Kohlenstoff-Ringatom gebunden ist, das dem distalen Stickstoff-Heteroatom des Piperazinrings benachbart ist.
  113. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin Z =C(H)- ist.
  114. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin Z =N- ist.
  115. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R1 Hydrido ist.
  116. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R200 eine Bindung ist.
  117. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl und Niedrigalkylaminoalkyl.
  118. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl und Ethylaminoethyl.
  119. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R4 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  120. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  121. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R4 Phenyl ist, das gegebenenfalls in der meta- oder para-Stellung mit einem oder mehreren Chlorresten substituiert ist.
  122. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin R5 Hydrido ist.
  123. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin: R1 Hydrido ist; und R200 eine Bindung ist; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrighydroxyalkyl, Niedrighydroxyalkylcarbonyl und Niedrigalkylaminoalkyl; und R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten Halogen(en); und R5 Hydrido ist.
  124. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 94, worin: R1 Hydrido ist; und R200 eine Bindung ist; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, (1-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, Hydroxymethylcarbonyl, Hydroxyethylcarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl und Ethylaminoethyl; und R4 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Iod, substituiert ist; und R5 Hydrido ist.
  125. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 08540001
    Figure 08550001
    Figure 08560001
    Figure 08570001
  126. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel IA:
    Figure 08580001
    entspricht; und was R1 betrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylal kyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 08590001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclyl alkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 R200-Cycloalkyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)y-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR202-, -(CH2)y-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y-S(O)x-, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -S-, -O-, und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Keto, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Halogenarylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino, Guanidinoalkyl und Alkylsulfonylamino; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08630001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R1 nicht Methylsulfonylphenyl ist.
  127. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel IA:
    Figure 08650001
    entspricht; und was R1 betrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxy carbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 08660001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl; Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxy alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 R200-Aryl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)y-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR300, -(CH2)y-NR202-(CH2)z1-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)2-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y_S(O)x-, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -O-, und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Keto, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Halogenarylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Carboxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino, Guanidinoalkyl und Alkylsulfonylamino; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und R300 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und z1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und die Summe von y + z1 weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08700001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkyl carbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R1 nicht Methylsulfonylphenyl ist.
  128. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung ihrer Struktur nach Formel IA:
    Figure 08720001
    entspricht; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alke nylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl, oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 08730001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 anbetrifft: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl, worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausge wählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino besteht, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Resten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und R2 R200-Heterocyclyl-R201 ist; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR301R302)y-, -C(O)-(CH2)y1-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR303-(CH2)y-, -(CH2)y1-NR202, -(CH2)y-NR202-(CH2)z1-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y-S(O)x-, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, und -(CH2)y-O-; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Keto, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Halogenarylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Carboxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino, Guanidinoalkyl und Alkylsulfonylamino; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und R301 und R302 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Arylalkyl; und R303 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und z1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und die Summe von y + z1 weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und entweder x oder y eine andere Bedeutung als Null hat, wenn R200-S(O)x-(CR202R203)y- ist; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08770001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbo nyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, unsubstituiertem Cycloalkyl und Cycloalkenyl, wenn R4 Hydrido ist; und R1 nicht Methylsulfonylphenyl ist.
  129. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 128, worin: R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08790001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45; und R3 nicht:
    Figure 08800001
    ist, worin: R43 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl und Aryloxyalkyl.
  130. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin die Verbindung ihrer Struktur nach Formel IA:
    Figure 08810001
    entspricht; und was R1 betrifft: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Heterocyclylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heterocyclylamino, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heterocyclylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alke nylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Alkylaminoalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acyl, Acyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Heterocyclyloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Heterocyclyloxycarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Heterocyclylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyaryl, Arylcarbonyloxyaryl und Heterocyclylcarbonyloxyaryl; oder R1 seiner Struktur nach Formel (II):
    Figure 08820001
    entspricht; und i eine ganze Zahl von Null bis 9 ist; und R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und was R26 und R27 betrifft: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Alkylaminoalkyl; und R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CHR28R29, Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylaryl, Cycloalkylcycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkylarylalkyl, Arylalkylaryl, Alkylheterocyclyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Arylalkylheterocyclyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxyarylalkyl, Alkoxyheterocyclyl, Alkoxyalkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylalkoxyaryl, Alkoxyheterocyclylalkyl, Aryloxyalkoxyaryl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkoxyarylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylaryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylarylcarbonylaryl, Alkoxycarbonylheterocyclylaryl, Alkoxycarbonylalkoxylaryl, Heterocyclylcarbonylalkylaryl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylthioaryl, Arylalkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl, Arylsulfonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaryl, Alkylaminosulfonylaryl; worin: Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Arylaminocarbonylalkyl, Aryloxycarbonylaryl, Arylcarbonylaryl, Alkylthioaryl, Heterocyclylthioaryl, Arylthioalkylaryl und Alkylsulfonylaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Subsitutenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Keto, Amino, Nitro und Cyano, substituiert sein können, oder R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, worin: der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkylaryloxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Alkylamino und Alkoxycarbonylamino, worin: Aryl, Heterocyclylalkyl und Aryloxyalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein können; und R28 für Alkoxycarbonyl steht; und R29 aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl und Arylalkylthioalkyl, ausgewählt ist, worin: Arylalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Nitro, substituiert sein können; und was R2 betrifft: R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R200-Heterocyclyl-R201, R200-Aryl-R201, R200-Cycloalkyl-R201, -NHCR204R205, -C(NR206)R207, -CR41R42, Hydrido, Halogen, Mercapto, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Arylalkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylheterocyclyl, Heterocyclylalkylheterocyclyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Heterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Arylalkylamino, N-Alkyl-N-alkinylamino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Aminoalkylamino, Amino carbonylalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoaryl, Alkylaminoaryl, Alkylaminoalkylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aminoalkylthio, Alkylaminocarbonylalkylthio, Alkylaminoalkylaminocarbonylalkylthio, Alkoxy, Heterocyclyloxy, Alkylthio, Cyanoalkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Carboxyalkylthio, Arylthio, Heterocyclylthio, Alkoxycarbonylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkylthio, Carboxycycloalkyl, Carboxycycloalkenyl, Carboxyalkylamino, Alkoxycarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkoxy, Alkoxycarbonylaminoalkylamino, Heterocyclylsulfonyl, Arylalkylthio, Heterocyclylalkylthio, Aminoalkoxy, Cyanoalkoxy, Carboxyalkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy und Heterocyclylalkyloxy, worin: Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Epoxyalkyl, Amino(hydroxyalkyl)carboxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Halogenalkyl, Alkylamino, Alkinylamino, Alkylaminoalkylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl und Arylalkylsulfonyl; oder R2 die Formel:
    Figure 08860001
    besitzt; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)y-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR202, -(CH2)y-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y-S(O)x-, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Keto, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Halogenarylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino, Guanidinoalkyl und Alkylsulfonylamino; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R204 Alkylaminoalkyl ist; und R205 Aryl ist; und R206 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; und R207 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und j eine ganze Zahl von Null bis 8 ist; und m ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null und 1; und R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxyalkyl und Alkylcarbonyloxyalkyl; und R32 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und R33 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 und -SO2NR39R40; und R35, R36, R37, R38, R39 und R40 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenwasserstoff, heterosubstituiertem Kohlenwasserstoff und Heterocyclyl; und R34 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Arylaminocarbonyl; und R41 Aryl ist; und R42 Hydroxy ist; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08890001
    Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Purinyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Keto, Halogenarylamino, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxyarylamino, Alkylsulfonylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino und Alkoxycarbonylheterocyclylamino, und Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino
    Figure 08890002
    gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylami no, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogen-arylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl-amino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkyl-aminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45, substituiert sein können; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R3 nicht
    Figure 08910001
    ist, worin: R43 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl und Aryloxyalkyl; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, unsubstituiertem Cycloalkyl und Cycloalkenyl, wenn R4 Hydrido ist; und R1 nicht Methylsulfonylphenyl ist; und die Verbindung in der Struktur nicht der folgenden Formel:
    Figure 08920001
    entspricht.
  131. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren, worin: die Verbindung in der Struktur der Formel IA:
    Figure 08920002
    entspricht; und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Alkoxyaryl; und was R2 betrifft: R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R200-Heterocyclyl-R201, R200-Aryl-R201, R200-Cycloalkyl-R201, -NHCR204R205, -C(NR206)R207, -CR41R42, Hydrido, Halogen, Mercapto, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Arylalkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylheterocyclyl, Heterocyclylalkylheterocyclyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Heterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Arylalkylamino, N-Alkyl-N-alkinylamino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Aminoalkylamino, Aminocarbonylalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoaryl, Alkylaminoaryl, Alkylaminoalkylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aminoalkylthio, Alkylaminocarbonylalkylthio, Alkylaminoalkylaminocarbonylalkylthio, Alkoxy, Heterocyclyloxy, Alkylthio, Cyanoalkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Carboxyalkylthio, Arylthio, Heterocyclylthio, Alkoxycarbonylalkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkylthio, Carboxycycloalkyl, Carboxycycloalkenyl, Carboxyalkylamino, Alkoxycarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclyl, Alkoxycarbonylheterocyclylcarbonyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkoxy, Alkoxycarbonylaminoalkylamino, Heterocyclylsulfonyl, Arylalkylthio, Heterocyclylalkylthio, Aminoalkoxy, Cyanoalkoxy, Carboxyalkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy und Heterocyclylalyloxy, worin: Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Epoxyalkyl, Amino(hydroxyalkyl)carboxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Halogenalkyl, Alkylamino, Alkinylamino, Alkylaminoalkylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl und Arylalkylsulfonyl, substituiert sein kann; oder R2 die Formel:
    Figure 08940001
    besitzt; und R200 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CR202R203)y-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)y-, -C(O)-O-(CH2)y-, -(CH2)y-C(O)-, -O-(CH2)y-C(O)-, -NR202-(CH2)y-, -(CH2)y-NR202, -(CH2)y-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-, -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-, -S(O)x-(CR202R203)y-, -(CR202R203)y-S(O)x-, -S(O)x-(CR202R203)y-O-, -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-, -O-(CH2)y-, -(CH2)y-O-, -S-, -O-, und einer Bindung; und R201 für einen oder mehrere Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Keto, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Halogenarylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyaryl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkylcarbonyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Alkylsulfonylalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Arylalkylamino, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylaminoalkylcarbonyl, Alkylaminoalkylcarbonylamino, Aminoalkylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkylimidocarbonyl, Amidino, Alkylamidino, Arylalkylamidino, Guanidino, Guanidinoalkyl und Alkylsulfonylamino; und R202 und R203 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und y und z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1, 2, 3, 4, 5 und 6; und die Summe von y + z weniger oder gleich 6 beträgt; und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null, 1 und 2; und R204 Alkylaminoalkyl ist; und R205 Aryl ist; und R206 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; und R207 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl; und j eine ganze Zahl von Null bis 8 ist; und m ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null und 1; und R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxyalkyl und Alkylcarbonyloxyalkyl; und R32 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und Heterocyclylcarbonylaminoalkyl; und R33 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 und -SO2NR39R40; und R35, R36, R37, R38, R39 und R40 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenwasserstoff, heterosubstituiertem Kohlenwasserstoff und Heterocyclyl; und R34 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Arylaminocarbonyl; und R41 Aryl ist; und R42 Hydroxy ist; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Purinyl, Maleimidyl, Pyridonyl, Thiazolyl, Thiazolylalkyl, Thiazolylamino,
    Figure 08970001
    jeder derartige Substituent gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Keto, Alkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylheterocyclyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylalkoxy, Heterocyclylalkoxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Halogenarylamino, Heterocyclylamino, Aminocarbonyl, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkylamino, Alkylaminoalkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxyarylamino, Alkoxyarylalkylamino, Aminosulfinyl, Alkylsulfonylamino, Alkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Arylalkylamino, Aryl(hydroxyalkyl)amino, Alkylaminoalkylaminoalkylamino, Alkylheterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Alkylheterocyclylalkylamino, Arylalkylheterocyclylamino, Heterocyclylheterocyclylalkylamino, Alkoxycarbonylheterocyclylamino, Nitro, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl, Hydrazinyl, Alkylhydrazinyl, Arylhydrazinyl und -NR44R45, substituiert sein kann; und R44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcarbonyl und Amino; und R45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Arylalkyl; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, worin: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Amino, Cyano, Nitro, Alkylamino, Arylamino, Alkylaminoalkyl, Arylaminoalkyl, Aminoalkylamino und Hydroxy, substituiert sein können; und R3 nicht 2-Pyridinyl ist, wenn R4 ein Phenylring ist, der einen 2-Hydroxy-Substituenten enthält, und wenn R1 Hydrido ist; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, unsubstituiertem Cycloalkyl und Cycloalkenyl, wenn R4 Hydrido ist.
  132. Pharmazeutische Zusammensetzung, worin: die pharmazeutische Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung umfasst; und die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  133. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, eines Tautomeren der Verbindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Tautomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer durch den Tumornekrosefaktor vermittelten Störung, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  134. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, eines Tautomeren der Verbindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Tautomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer durch die p38-Kinase vermittelten Störung, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  135. Verwendung nach Anspruch 134, worin die durch die p38-Kinase vermittelte Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von Störungen, bestehend aus Knochenresorption, Transplantat gegen Empfänger-Reaktion, Atherosklerose, Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Gicht, Psoriasis, topischer inflammatorischer Erkrankung, adultem Atemnot-Syndrom, chronischer Lungenentzündung, kardialer Reperfusionsverletzung, renaler Reperfusionsverletzung, Thrombus, Glomerulonephritis, Crohn'scher Krankheit, ulzerativer Colitis, Darmentzündung und Kachexie.
  136. Verwendung nach Anspruch 134, worin die durch die p38-Kinase vermittelte Störung Entzündung ist.
  137. Verwendung nach Anspruch 134, worin die durch die p38-Kinase vermittelte Störung Arthritis ist.
  138. Verwendung nach Anspruch 134, worin die durch die p38-Kinase vermittelte Störung Asthma ist.
  139. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, eines Tautomeren der Verbindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Tautomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  140. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, eines Tautomeren der Verbindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Tautomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Arthritis, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  141. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazols, eines Tautomeren des Pyrazols, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Pyrazols oder des Tautomeren, worin: das Verfahren die Behandlung eines substituierten Ketons mit einem Acylhydrazid zur Herstellung des Pyrazols umfasst; und das Pyrazol ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 und 150.
  142. Verfahren nach Anspruch 141, worin das Verfahren in einem sauren Lösungsmittel durchgeführt wird.
  143. Verfahren nach Anspruch 141, worin das saure Lösungsmittel Essigsäure ist.
  144. Verfahren nach Anspruch 141, worin das saure Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist, das eine Säure enthält.
  145. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 42, worin die Verbindung ihrer Struktur nach der folgenden Formel:
    Figure 09020001
    entspricht.
  146. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 71, worin die Verbindung ihrer Struktur nach einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 09020002
    entspricht.
  147. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 70, worin R404a meta-Chlor oder para-Chlor ist.
  148. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, worin die Verbindung ihrer Struktur nach einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 09030001
    entspricht.
  149. Salz nach Anspruch 148, worin das Salz seiner Struktur nach der folgenden Formel:
    Figure 09040001
    entspricht.
  150. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, worin die Verbindung ihrer Struktur nach einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 09040002
    entspricht.
  151. Eine Verbindung, ein Tautomer der Verbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Tautomeren nach Anspruch 1, 39, 93, 126, 127, 128, 129 oder 131, worin die Verbindung ihrer Struktur nach der folgenden Formel:
    Figure 09050001
    entspricht.
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