CN1229351C - 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 - Google Patents

杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1229351C
CN1229351C CNB998071528A CN99807152A CN1229351C CN 1229351 C CN1229351 C CN 1229351C CN B998071528 A CNB998071528 A CN B998071528A CN 99807152 A CN99807152 A CN 99807152A CN 1229351 C CN1229351 C CN 1229351C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
indoles
methane amide
alkyl
benzyl piepridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998071528A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1305464A (zh
Inventor
B·J·马武凯尔
D·Y·刘
G·F·施赖纳
J·A·莱维克
J·J·佩鲁马坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scios LLC
Original Assignee
Scios LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/128,137 external-priority patent/US6130235A/en
Priority claimed from US09/275,176 external-priority patent/US6340685B1/en
Application filed by Scios LLC filed Critical Scios LLC
Publication of CN1305464A publication Critical patent/CN1305464A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1229351C publication Critical patent/CN1229351C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

公开了分子式α或β的化合物，和它们药学上可接受的盐，其中每个Z1和Z2独立地为CR4或N；每个R4独立地为H或1-6个碳原子的烷基或芳基，每个所述的烷基或芳基任选地包括一个或多个选自O、S和N的杂原子，并任选地由一个或多个卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基，或由一个或多个CN或＝O或一个或多个脂肪族或芳香族5-或6-元环，任选含有1-2个杂原子取代；R1是式(I)；其中X1是CO或其电子等排物；m是0或1；Y是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，或两个Y连接形成2-3个碳原子的亚烷基桥键；n是0或2；Z3是CH或N；X2是CH、CH2或它们的电子等排物；和Ar由一个或两个直接连于X2的苯基组成，并任选地由卤素、硝基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN或CF3、或RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基，或被苯基取代，该苯基自身也任选地被上述取代基取代；R2是H或1-6个碳原子的烷基、或芳基，每个或所述的烷基或芳基任选地含有一个选自O、S或N的杂原子，并任选地由一个或多个卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的炔基取代，或由一个或多个CN或＝O取代，或由一个或多个任选地含有1-2个杂原子的脂肪族或芳香族5-或6-元环取代；R3是H、卤素、NO2、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基。这些化合物是p38α激酶的选择性抑制剂。

Description

杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法
发明领域
本发明涉及用于治疗炎症的化合物，其含有连于吲哚、苯并咪唑或苯并三唑的5-或6-位的哌嗪或哌啶分子。具体地说，本发明公开了新颖的邻-取代吲哚和N-取代吲哚，以及用这些化合物和它们的衍生物处理心脏和肾脏疾病的方法。
背景领域
大量的慢性和急性病被认为是与炎症应答的扰乱有关。大量的细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF参与该应答。在调节炎症中这些细胞因子的活性至少部分地依赖于细胞信号通路中一种酶的活性，它是MAP激酶(通常被称为p38或被称为CSBP和RK)家族中的成员。在生理化学应力刺激、用脂多糖或促炎细胞因子(如IL-1和TNF)处理后，该激酶被双重磷酸化激活。所以，p38激酶活力的抑制剂是有用的抗炎症药。
PCT中请WO98/28292、WO98/06715、WO98/07425和WO96/40143，本文全部引用作为参考，描述了p38激酶抑制剂和各种病状的联系。如这些申请中所描述的，p38激酶的抑制剂可有用治疗各种不同的与慢性炎症联系的疾病。这些申请罗列了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸困难综合症、中风、多次灌注损伤、CNS损伤如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤病、骨吸收病如骨质疏松、移植物抗宿主反应、Crohn’s病(局限性回肠炎)、溃疡性结肠炎包括炎症性肠病(IBD)和胃灼热(pyresis)。
上述提到的PCR申请公开的化合物，是p38激酶的抑制剂，据说可用于治疗这些病状。这些化合物是在3-或4-位由哌嗪或哌啶环(通过甲酰胺键连接)取代的咪唑或吲哚。另外在WO/26525中，将哌嗪连于吲哚的化合物作为杀虫剂，本文也结合入作为参考。
发明公开
本发明涉及用于治疗炎症的化合物，一般包括的病状为发明背景部分所描述的。已发现一些新的化合物来抑制p38激酶，尤其是p38激酶α，因此可用于治疗由该酶调节的疾病。本发明的化合物具有如下分子式：
或
较佳的是具有以下分子式的：
Figure C9980715200213
Figure C9980715200215
或
Figure C9980715200216
和它们药学上可接受的盐，
其中Z1和Z2独立地为CR4或N；
其中每个R4分别为H或1-6个碳原子的烷基或芳基，每个所述的烷基或芳基任选包括一个或多个杂原子，选自O、S和N，并任选由卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR中的一个或多个取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基或由一个或多个CN或＝O取代，或由脂肪或芳香5-或6-元环(任选含有1-2个杂原子)取代；
R1是
Figure C9980715200217
其中
X1是CO或其(电子)等排物；
m是0或1；
Y是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基任选地取代，或两个Y连接在一起可形成2-3个碳原子的亚烷基桥键；
n是0、1或2；
Z3是CH或N；
X2是CH、CH2或它们的(电子)等排物；和
Ar由一个或两个苯基组成，直接连于X2，任选地由卤素、硝基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN或CF3取代，或由RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基
或由苯基取代，而该苯基自己又任选地被上述取代基取代；
R2是H或1-6个碳原子的烷基或芳基，所述的各烷基或芳基任选地包括一个或多个杂原子，杂原子为O、S或N，且可任选地被一个或多个卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基，或由一个或多个CN或＝O取代，或由一个或多个脂肪或芳香5-或6-元环(任选含有1-2个杂原子)取代；
R3是H、卤素、NO2、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR，其中R是H或1-6个碳原子的烷基。
因此，本发明一方面涉及上述分子式的化合物。另一方面，本发明涉及产生这些化合物、含有它们的药用组合物的方法，和用这些化合物治疗炎症的方法。本发明也涉及用本发明的化合物和本文描述的其它化合物来治疗与心力衰竭相关的病症。
发明实施模式
具有分子式1-4的化合物可用于下面进一步叙述的生理内容。优选的实施例包括Z1和Z2都是CH或Z1是CR4、Z2是CH的化合物；在本发明的优选化合物中是吲哚的衍生物。特别优选的3位取代基是那些通过甲酰胺键连接的。因此，R4的优选优选例子是R为烷基或取代的烷基的式RNHCO。
一般而言，设计吲哚、苯并咪唑或苯并三唑核的含氮部分的取代基来提高溶解性。因此，典型地取代基R2和R4是极性的或含极性的基团。
在其它优选实施例中，本发明化合物的取代基如下。
对于R1：
X1是CO或其(电子)等排物。因此除了CO外，X1可以是CH2、SO、SO2或CHOH。CO是优选的。
Z3是CH或N；Z3＝CH是优选的。
典型地m为1；然而在本发明的一些化合物中，m可以是0；因此该取代基是5元环。
如果Ar是由单个苯基组成的，X2是CH2；如果Ar是由两个苯基或它们的(电子)等排物组成的，X2是CH。因此，Ar的适合例子中，X2可选自上述为X1所列的。
由Ar代表的苯基可典型地由取代基取代，取代基包括1-6个碳原子的烷基、卤素、RCO、COOR、CONR2、OR、SR、NR2、OOCR、NROCR、NO2、CN或CF3，其中R是H或1-6个碳原子的烷基。苯基也可被另一苯基残基取代，较佳地是在4-位上。这个苯基残基其自身也可被上述所列的取代基取代。这个苯基可在所有的5个位点，但较佳地，在1-2个位被取代或不被取代。较佳的取代基包括1-6个碳原子的烷基、OR、NR2和卤素，较佳的是卤素和OCH3。取代基可占据该苯基残基的所有5个位点，较佳的是1-2个取代或苯基未被取代。
n可以是0、1或2，较佳的是0。然而，当n是1时，存在Y，且可以是烷基、芳烷基或芳基，所有这些都可任选地被取代基(见为Ar所列的)取代。当n是2时，两个Y基团可能组成亚烷基桥键。较佳的桥键是亚乙基桥键。当n是1时，Y的一些优选例子包括未取代的烷基和未取代的芳烷基。
对于R2：
R2较佳的是H，也可是一适合的取代基。这些取代基典型地、较佳地是烷基或取代的烷基。烷基或取代的烷基可任选包括一个或多个杂原子，它们是O、N或S，较佳的是N和O。上述已列出了较佳的在烷基上的取代基，优选的取代基包括OR，其中R是H或1-6个碳原子的烷基和＝O。烷基上的优选的取代基也包括环状基团，如哌嗪、吡啶、哌啶、苯基和类似物。较佳地，R2的烷基例子含有0、1或2个取代基。在R2的优选例子中包括那些具有-(CO)O-Y’分子式的，例如其中的Y’是-(CN2)nNR2，而n是0-6之间的整数，R的定义如上；或Y是，例如，脂肪或芳香环系统，如
或
R2的另外说明性的例子包括烟酰基和其异构体、丙烯酰基、和通式为Y’(CN2)nNH(CH2)nCHOH(CH2)n-的取代基，其中Y’是一般的取代基如任选取代的烷基、哌嗪基、哌啶基、环己基、苯基或甲氧基等，其中每个n是独立的1-3之间的整数。Y’是可变的，一般包括任何互不干扰的基团。另外的实施例包括那些通式为Y’NH(CH2)n-CO，其中Y’和n如上述；也包括那些通式为Y’(CH2)nNH(CH2)nCO，其中Y’和n如上所述；和包括那些通式为Y’(CH2)nCO和Y’(CH2)nNHCO其中Y’和n如上所述；和那些通式为R2N(CH2)n-的，其中R是1-6个碳原子的烷基和n是1-3之间的整数。
对于R3：
虽然R3可以是H，但也包括其它例子，且可能是优选的。这些包括卤素、OR、NR2和1-6个碳原子的烷基是特别理想的。
在实施例中，其中Z1或Z2(尤其是Z1)是CR4，R4不是H，R4的优选例子包括那些分子式为R2N(CH2)n-，其中每个R分别为1-6个碳原子的烷基或H，n是1-6之间的整数；或分子式Y’(-CH2)n-，其中Y’的定义如上所述，n是1-6之间的整数；或分子式Y’NHCO；或那些分子式为R2NCO，其中R2取代基连在一起形成环，其自身也可被取代，优选的是被烷基、芳烷基和类似物取代。当R4是Y’(CH2)n-时，例如，Y’可以是
Figure C9980715200243
或
Figure C9980715200244
或R4可以是
Figure C9980715200245
另外说明性的R4的例子包括2、3-和4-吡啶基，2-、3-和4-哌啶基。
分子式(1)-(4)的化合物可以它们的药学上可接受的酸加成盐的形式施用，包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸的盐或有机酸如醋酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、水杨酸等的盐。如果存在羧基，这些化合物也可以与药学上可接受的碱作为盐施用，这些碱包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵等或有机碱(如咖啡碱)。
本发明的特别优选的化合物是分子式(5)和(6)：
Figure C9980715200252
在这些化合物中，R1是如上所示的分子式，其中每个X3分别是卤素、1-6个碳原子的烷基、OR或NR2，其中R是H或1-6个碳原子的烷基和p是0-3之间的整数。R2、R3和R4的定义如上。
同样优选的类似化合物是R3的位点和R1说明的实施例是互易的，即R3在位点5，而R1在位点6。
具体地，本发明的化合物可以是下述具体化合物：
4-氯-(4-(4-氟苄基)哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺；
6-氯-(4-(4-氟苄基)哌啶基)-吲哚甲酰胺；
N-(4-吡哆基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-吡啶基甲基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺；
N-乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺；
N-(n-丙基酰胺)乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺；
4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸-正-丁基酰胺；
3-(2-氨基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺；
3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基甲酰胺基]-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺；
4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-3-羧酸；
3-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰胺基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺；
3-[2-二甲基氨基乙基氨基羰基]-4-苄基哌啶基-6-甲氧基吲哚-5-甲酰胺；
合成本发明的化合物
本发明的化合物可用各种不同方法合成，大部分的这些方法都是本领域已知的。可以使用吲哚、苯并咪唑或苯并三唑部分本身，也可将取代基R’连接在它们上面。R’可以就这样使用，或在哌嗪基或哌啶基残基已经连接到吲哚、苯并咪唑或苯并三唑时完成其的合成。另外，尤其在R3代表非氢取代基的实施例中，可先环化适当取代的p-氨基苯甲酸，然后用哌嗪或哌啶取代。
因此，例如，如反应流程1所示，在惰性疏质子溶剂中含有偶联剂(如EDAC)的反应混合液中，将叔-丁氧羰基(BOC)保护的哌嗪连于5-羧基苯并咪唑(或5-羧基-吲哚、或5-羧基-苯并三唑)，以获得连接的甲酰胺，然后去保护，用取代的或未取代的苄基卤或苯甲酰卤处理。
流程1
Figure C9980715200271
Ra＝例如，2，6-二氟苯基；3，4-二氟苯基；2，3-二氟苯基；3，5-二氟苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；4-羧甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-甲基苯基；6-氯胡椒基；叔-丁基羧基苯基；3-三氟苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；苯基；甲氧基苯基；或对-甲苯甲酰基。
另外，如反应流程2所示，5-羧化的苯并咪唑(或吲哚或苯并三唑)与哌嗪或哌啶(已用X2-Ar取代的)反应。在该反应中，在(如上所述的)惰性溶剂存在偶联剂如EDAC时，哌嗪或哌啶衍生物直接与羧化的含杂原子的二环核反应。
流程2
Figure C9980715200272
为了形成流程2所需的取代的哌嗪，先将哌嗪转化成BOC衍生物，然后在存在氢硼化物在酸性条件下与ArCHO反应，得到流程3所示的取代的哌嗪。
流程3
Figure C9980715200281
在流程4中显示了另一将衍生化的哌嗪或哌啶连于吲哚、苯并咪唑或苯并三唑过程。在该反应中，哌嗪或哌啶环衍生于所示的适合的离去基团，然后在惰性溶剂中用碱(如NaH)处理，得到所需的偶联物。
流程4
流程5中显示了另一可选的方案。在该方案中，在存在碱(如NaH)时，将一保护的哌啶酮与适合的膦酸酯反应，得到保护的亚苄基吡啶。然后将产物去保护，用适合的脱水剂将其与吲哚、苯并咪唑或苯并三唑的羧酸反应。然后将产物还原成所需的芳烷基化的哌啶衍生物。
流程5
Figure C9980715200292
流程6说明了用于制备本发明化合物的方法，其中吲哚在其6-元环上被取代。在反应流程6中，在存在叔丁酰氯和碱时，将适当取代的苯胺与1-甲基硫醇基-2，2-二烷氧基乙烷反应，得到所需的吲哚。取决于苯胺起始物取代的特性，如所示可产生多于1种的异构体。用瑞尼镍催化剂还原5-元环上残留的甲硫基，水解原先苯胺分子上包括的保护性的甲基得到相应的羧酸。然后在存在偶联剂如EDC的情况下，将得到的酸与所需的哌啶或哌嗪衍生物反应。
流程6
Figure C9980715200301
X＝Cl，OCH3，CH3
在化合物本身中的吲哚、苯并咪唑或苯并三唑核上的氮的烷基化用传统的方法进行，通过在存在碱和丙酮时加入取代基的卤化物，如流程7中所描述的。
流程7
或
Figure C9980715200311
其中X＝H、OMe、Cl；
每个R是H或烷基；
n是整数；或
其中X＝H、CH3O、Cl、CH3等；
每个R是H、烷基、芳基或2个R在一起形成
Figure C9980715200313
吲哚3-位点的取代基可用流程8所示的普通方案修饰：
流程8
Figure C9980715200321
其中X＝OMe、Cl、CH3；
每个R是H、烷基、芳基或R基团合在一起是哌嗪基、4-苄基哌嗪基等。
为了合成n为1的化合物，即哌啶环含有一个除本发明化合物中提到的那些外其它的取代基，首先用以THF或其它非质子性溶剂配制的BOC2O保护4-取代的哌啶，然后在存在伸丁基锂/TMEDA时，用例如醚作为溶剂与例如烷基碘反应，产生烷基化的哌啶。然后通过去保护，然后在吲哚残基上形成羰酰氨基(carboxamido)链，将该烷基化的哌啶转化成本发明的化合物。以下为示例。
对于本发明的3-位被取代的吲哚化合物而言，可便利地用实施例23开始时所示的反应流程。典型地，用三氟醋酐处理羰酰胺起始物，得到三氟乙酰中间物，其同样也是本发明的化合物。用碱处理后，形成3-羧酸，然后用适合的胺处理得到本发明的其它化合物。
给药和用途
本发明的化合物可用于治疗与炎症相关的病症。因此，分子式(1)-(4)的化合物或它们药学上可接受的盐，可用于制造预防或治疗哺乳动物(包括人)的药物，这些病症的特征是心脏肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞中细胞因子的过量产生和/或细胞因子活力的不恰当或未受调节。
本发明的化合物抑制细胞因子如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的产生，细胞因子是许多不同疾病阶段和综合症的重要前炎症组成物。因此，抑制这些细胞因子有利于控制和缓和许多疾病。本发明的化合物显示出可以抑制MAP激酶家族的成员，被不同地称为p38MAPK(或p38)、CSBP或SAPK-2。该蛋白的活化已显现出调节前列腺素类(如PGE2)和基体金属蛋白酶(如胶原酶-3)的产生并伴发加剧由应答应力，例如，用脂多糖或细胞因子如TNF和IL-1处理造成的疾病。因此，抑制p38的活性可预示药物对治疗的疾病提供有利作用的能力，所治疗的疾病如冠状动脉病、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、如冠状血管成形术后发生的再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症，多发性硬化、急性呼吸困难综合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、硅肺、肺肉瘤病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合症、局部缺血和重复灌注损伤、手术过程(如移植过程和移植排斥、心肺分流术、冠状动脉分流移植、CNS损伤包括开或关头颅时的创伤)为特征的心脏和脑衰竭(中风)、眼部炎症病症如结膜炎和葡萄膜炎、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、肠炎疾病如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎、移植抗宿主的疾病、骨吸收病骨质疏松，II类糖尿病、胃灼热(pyresis)、牛皮癣、恶病质、病毒病如由HIV、CMV、疱疹病毒和脑疟造成的疾病、瘤转移和急性痛，如伴随牙科手术的、痛经和矫形手术后的极性痛。
在过去的几年中，p38已显现出包括一组MAP激酶，命名为p38α、p38β、p38γ和p38。Jinang，Y等人，J Biol Chem(1996)271：17920-17926首次报道了p38β的特征：为非常接近于p38α的372-氨基酸蛋白。Kumar，S.等人Biochem Biophys ResComm(1997)235：533-538和Sterin，B等人J Biol Chem(1997)272；19509-19517报道了p38β的另一种同种型，p38β2，其所含的364个氨基酸有73％与p38α相同。所有这些报告都显示出p38β被前发炎细胞因子和环境应力激活的证据，表现为择优地表达于CNS、心脏和骨骼肌，而相比的是p38α的则表达于更多组织。另外，观察到与p38α相比，激活的转录因子-2(ATF-2)是p38β2较好的底物，因此提示与这些形式相关的独立的作用机制。由于在人组织中没有发现p38β1且与p38α的底物也没有表现出明显的激酶活性，后两个报道对p38β1的生理作用提出了疑问。
Li，Z.等人，Biochem Biophys Res Comm(1996)228：334-340报道了p38γ的鉴定，Wang，X.，等人，J Biol Chem(1997)272：23668-23674和Kumar，S.，等人，BiochemBiophys Res Comm(1997)235：533-538报道了p38的鉴定。这些数据提示这两个p38的同种型(γ和δ)按它们组织表达的形式、底物的利用、对直接和间接刺激的应答和对激酶抑制剂的敏感性，表现为MAPK家族的独特亚型。
由Jiang Kumar和Stein如上述引证的，以及Eyers，P.A.等人，Chem andBiol(1995)5：321-328报道了对靶向p38家族(即p38α和推断的p38β1或p38β2或它们两者)的药物应答的不同结果。另一文献，Wang，Y.等人，J BiolChem(1998)273：2161-2168提示了这些不同作用的显著性。如Wang所指出的，许多刺激，如心肌梗死、血压高、心瓣病、病毒性心肌炎和扩张性心肌病导致心脏的工作负荷增加和提高了心肌细胞上的机械应力。据信这些就导致了适应性的肥大应答，如果不加控制，它有决定性的负面结果。Wang引述了先前的研究，显示在局部缺血用重复灌注治疗心脏时，p38MAPK活性的提高与肥大和细胞程序死亡相关。Wang在所引述的论文中指出p38β活性的激活导致肥大，而p38α活性的激活导致肌细胞细胞程序死亡。因此，选择性抑制p38α的活性，与p38β活性相比，有利于治疗与心力衰竭相关的疾病。这些疾病包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、血管再狭窄、心瓣病、与心肺分流术、冠状动脉分流术、移植和血管移植相关的病症。另外，就α-同种型对其它肌肉细胞类型的毒性程度而言，α-选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质表征相关的病症或其它病症(如癌症、感染或自体免疫性疾病)。
本文所描述的化合物选择性抑制p38α同种型的活性，可用于治疗与p38α激活相关的疾病，尤其是那些与心脏肥大、局部缺血或其它环境应力(如氧化损伤、高渗性或其它激活p38α激酶的试剂或因子)相关的疾病、或心力衰竭(例如充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎)。
表现出这种活性的化合物具有以下分子式
或
Figure C9980715200342
或
或
Figure C9980715200344
其中R1、R2、R3、和Z2、如权利要求1所定义的。
本文描述的这些化合物的给药形式和配方取决于病症的性质、病症的严重性、接受治疗的特定患者和医师的诊断；配方取决于给药的模式。由于这些化合物是小分子的，它们方便于通过口服给药，将它们与适合的药学上赋形剂混合形成片剂、胶囊、糖浆等。适合的口服给药制剂也可包括次要组分如缓冲剂、调味剂等。典型地，制剂中活性组分的量在总制剂的5％-95％范围中，但可取决于载体可有大范围的变化。适合的载体包括蔗糖、果胶、硬酯酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水等。
用于本发明的化合物也可通过栓剂或其它经粘膜载体给药。典型地，这些制剂包括便利化合物通过粘膜传递的赋形剂，如药学上可接受的去污剂。
这些化合物也可以外用局部给药，可典型地治疗局部病症，如牛皮癣，或用于穿透皮肤的制剂。这些包括洗液、乳膏、油膏等，它们可用已知技术配制。
这些化合物还可通过注射给药，包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹腔内注射。典型的用于这种用途的制剂是在等渗载体(如Hank溶液或Ringer溶液)中的液体制剂。
其它制剂包括鼻喷雾剂、酯质体制剂、缓释制剂和本领域已知的其它制剂。
可用任何适合的试剂。本领域已知制剂的简述可见Remington’sPharmaceutical Sciences，的最后一章，Mack Publishing Company，Easton，PA。该手册的参考内容已是本领域的常规知识。
本发明化合物的剂量取决于许多因子(患者与患者之间不同)。然而，据信一般的每天的口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，较佳的是0.01-50mg/kg和更较佳的是约0.01-10mg/kg。剂量服法是多种多样的，取决于接受治疗的病症和医师的诊断。
如上所述，虽然本发明的化合物是用于人的，但它们同样也适于治疗动物患者。
以下的实施例仅用于说明对本发明无任何限制。
实施例1-3说明反应流程1：
实施例1
制备4-BOC哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure C9980715200351
苯并咪唑-5-羧酸(3.25g，20mMol)与2.52g(20mMol)二异丙基碳化二亚胺在干燥的DMF中室温反应15分钟。在反应混合液中加入3.75g(20mMol)叔丁基-1-哌嗪羧酸酯，将该混合液搅拌18小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×100mL)提取。然后再用水、盐水洗涤合并的提取物，MgSO4干燥。真空除去溶剂后，在硅胶柱上色层分析残留物，以CHCl3-甲醇(梯度，甲醇0-5％)为洗脱液，得到5.69g(86％)产物。1H-NMR(DMSO d6)：s8.3(1H)；m7.7-7.6(2H)，m7.2-7.3(1H)，m3.6-3.3(8H)s1.4(9H)；MS(ESI)m/e 330(m+)。
实施例2
制备哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure C9980715200361
在20mL 4mol/L HCl-二噁烷中搅拌N-BOC哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺(5.6g)1小时。在减压下除去二噁烷，定量地收获盐酸盐。其无需进一步纯化可用于烷基化反应。
实施例3
制备4-(2，6-二氟苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure C9980715200362
A.在5mL DMF中加入哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺(0.186g，0.5mMol)，和0.101g(1mMol)三乙胺，室温搅拌15分钟。在该反应混合液中加入0.104g溴化2，6-二氟苄，搅拌混合液20小时。将其倒入水中，用二氯甲烷(3×50mL)提取。然后再用盐水、水洗涤合并的提取物，MgSO4干燥。真空除去溶剂后，在硅胶柱上色层分析残留物，以氯仿-甲醇(梯度，甲醇0-5％)为洗脱液。蒸发所需的级分，得到48.9mg所需的产物；MS(ESI)m/e 356(M+)。
B.用段落A的方法制备以下化合物：
制备     代替溴化2，6-二氟苄的：
4-(2，3-二氟苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 365(M+)     溴化2，3-二氟苄
4-(3，5-二氟苄基)-哌嗪基-苯并眯唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 365(M+)     溴化3，5-二氟苄
4-(3-氯苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 354(M+)     溴化3-氯苄
4-(4-羧甲基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 378(M+)     甲基-4-(溴甲基)-苯甲酸酷
4-(4-甲氧基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 350(M+)     氯化4-甲氧基苄
4-(4-三氟甲氧基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 404(M+)     溴化4-(4-三氟甲氧基)-苄
4-(4-甲基苄基)-哌嗪基-苯并眯唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 334(M+)     溴化4-甲基苄
4-(2，4-二氯苯甲酰基)-哌嗪基-苯并眯唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 403(M+)     2，4-二氯苯甲酰氯
4-(3，4-二氯苯甲酰基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 403(M+)     3，4-二氯苯甲酰氯
4-[反式-3-(三氟甲基)-肉桂酰]-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 428(M+)     反式-3-(三氟甲基)-肉桂酰氯
4-(4-氯苯甲酰基)-哌嗪基-苯并眯唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 369(M+)     4-氯苯甲酰氯
4-苯甲酰基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e334(M+)     苯甲酰氯
4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 402(M+)     2-(三氟甲基)-苯甲酰氯
4-(4-甲氧基苯甲酰基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 364(M+)     4-甲氧基苯甲酰氯
实施例4说明了反应流程2：
实施例4
制备4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺
A.在5mL干DMF中溶解苯并咪唑-5-羧酸(162mg，1mMol)，与1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐反应15分钟。然后加入1-(3，4-二氯苯基)-哌嗪(1mMol，231mg)，再加入10mgDMAP。室温搅拌混合液20小时。将反应混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×50mL)提取。提取物合并，用盐水、水洗涤，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，在硅胶柱上色层分析残留物，以氯仿-甲醇(梯度，甲醇0-5％)为洗脱液。蒸发所需的组分，得到150mg(40％)标题的产物；MS(ESI)m/e 375(M+)。
B.用段落A的方法制备以下化合物：
  制备   替代1-(3，4-二氟苯基)哌嗪的
  4-(4-氯二苯甲基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 431(M+)   1-(4-氯二苯甲基)-哌嗪
  4-反式-1-肉桂基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 346(M+)   反式-1-肉桂基哌嗪
  4-[二(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 432(M+)   1-二(4-氟苯基)-甲基-哌嗪
  4-(4-氯苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e354(M+)   1-(4-氯苄基)-哌嗪
  4-(2-氯苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 354(M+)   1-(2-氯苄基)-哌嗪
  4-苄基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 320(M+)   1-苄基哌嗪
实施例5说明了反应流程3：
实施例5
A.制备4-(4-甲硫基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure C9980715200391
在干甲醇中将4-(甲硫基)-苯甲醛(305mg，2mMol)和N-BOC哌嗪(372mg，2mMol)的混合液搅拌30分钟。在该混合液中加入1.6g聚合物负载的氢硼化物(2.5mMol/g，Amberlite上，IRA-400，Aldrich)，搅拌混合液24小时。过滤除去聚合物，蒸发掉溶剂后定量地收获4-BOC-1(4-甲硫基)-苄基哌嗪。MS(ESI)m/e 322，(M+)。
在10mL 1∶1TFA/二氯甲烷中溶解4-BOC-1-(4-甲硫基)-苄基哌嗪，在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化将残留物连于苯并咪唑-5-羧酸。
苯并咪唑-5-羧酸(2mMol，324mg)溶解在15ml干燥的DMF中，在室温与2mMol(382mg)EDTA反应15分钟。将上述1-(4-甲硫基)-苄基哌嗪以DMF的溶液加入，然后再加入505mg TEA(5mMol)。搅拌混合液20小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×50mL)提取。用盐水、水洗涤合并的提取物，MgSO4干燥。真空除去溶剂后，在色层分析残留物。蒸发所需的级分，得到标题化合物；MS(ESI)m/e366(M+)。
用该方案制备以下：
  制备   替代1-(3，4-二氟苯基)哌嗪的
  4-(3，4，5-三甲氧基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 410(M+)   3，4，5-三甲氧基苯甲醛
  4-(4-二乙基氨基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 391(M+)   4-二乙基氨基苯甲醛
  4-(联苯基甲基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 396(M+)   4-联苯基甲醛
  4-(4-苯氧基苄基)-哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 412(M+)   4-苯氧基苯甲醛
B.制备4-苄基-哌啶基-苯并咪唑-5-甲酰胺
在40mL干DMF中将苯并咪唑-5-羧酸(1.62g，10mMol)和EDAC(1.92g，10mMol)室温反应15分钟。在该混合液中加入4-苄基哌啶(1.75g，10mMol)和DMAP(～20mg，催化剂)，室温搅拌混合液20小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×100mL)提取。用盐水、水洗涤合并的提取物，然后在用水洗涤。提取物用MgSO4干燥，蒸发。在硅胶柱上色层分析残留物，以氯仿-甲醇(0-5％梯度)。蒸发所需的级分，从乙酸乙酯-己烷重结晶后得到1.5g(47％)产物。1HNMR(CDCl3)：δ＝7.8(s，1H)；7.1-7.3(m，8H)；4.8-4.7(宽m，1H)，3.7-3.9(宽，1H)；3.1-2.7(宽m，2H)；2.55(d，2H)；2.0-1.1(m，5H)。MS(ESI)m/e 319(M+)，318(M+-H)。
实施例6
制备其它苯并咪唑哌啶基的例子
本实施例的反应流程如下：
Figure C9980715200402
a)硝酸/硫酸，100℃，1小时。
b)甲醇，10％PdC，甲酸，1-3小时。
c)90％aq，甲酸，回流，1.5小时。
d)苄基哌啶，EDAC·HCl，DMAP，DMF
2-甲氧基-3，4-二硝基苯甲酸
10℃，将4-硝基-2-甲氧基苯甲酸(3.09g)加入到20mL硝酸∶硫酸(1∶1)中。完成添加后在100℃将反应混合物加热30分钟后。冷却到室温，倒入200mL冰水中。用乙酸乙酯提取水层，用饱和的氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体。在硅胶是色层分析纯化该物质，用乙酸乙酯/己烷/甲醇/醋酸(5/5/1/0.1)洗脱。得到的黄色固体用于下一步骤。EIMS M+242(Exp.242)。NMR，d6DMSO：s(1H)8.5，s(1H)7.95，s(3H)4.05。
2-甲氧基-3，4-二氨基苯甲酸：
在甲醇(50mL)中溶解2-甲氧基-3，4-二硝基苯甲酸(1.0g)，用100mg 10％在碳上的钯处理。用氮气吹扫反应混合液，将其置于冰浴中。一用5mL甲酸处理，就观察到剧烈的沸腾，进一步冷却后平息。通过塞利石过滤反应混合液，浓缩得到褐色固体。(保存时发生了迅速的脱色)EIMS M+182，Exp.182。
6-甲氧基-5-苯并咪唑羧酸：
在10mL 90％含水甲酸中溶解2-甲氧基-3，4-二氨基苯甲酸(0.5g)。将混合液回流，并保持90分钟。冷却到室温，在压力下除去溶剂，得到暗色固体。EIMS M+192，Exp.192。
6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺：
存在催化量的DMAP时，在DMF/DCM 1∶1中，将6-甲氧基-5-苯并咪唑羧酸(1当量)用1.1当量的EDAC·HCl和1当量的4-苄基哌啶处理3-6小时。然后浓缩反应混合液，用乙酸乙酯溶解。用5％aq.碳酸钠和饱和氯化钠洗涤后，在无水硫酸钠上干燥有机层，浓缩得到粗制产物。该粗制产物通过氧化硅上的色层分析纯化。M+349，Exp.349。
6-氯-(4-苄基哌啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺
类似地制备。MH+353，Exp.353。
实施例7
N-丙基化4-苄基-哌啶基-苯并咪唑-5-甲酰胺
在20mL丙酮中加入4-(4-苄基)-哌啶基-苯并咪唑-5-甲酰胺(318g，1mMol)。加入KOH(固体，280mg，5mMol)，然后再加入2-碘丙烷(1g～6mMol)，将混合液回流20小时。真空除去丙酮，用二氯甲烷(3×50mL)从水中提取残留物。干燥提取物，蒸发，在硅胶上色层分析残留物，用CHCl3-甲醇(0-3％甲醇)。MD(ESI)m/e 360(M+)。HPLC：(Vydac C18柱，5-40％乙腈/水，含有0.1％TFA)表现为两个异构体的峰值。
实施例8
制备4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺
在40mL干DMF中，将吲哚-5-羧酸(1.61g，10mMol)与EDAC(1.92g，10mMol)反应15分钟。加入4-苄基哌啶(1.75g，10mMol)，然后加入DMAP(20mg，催化剂)，搅拌反应混合液20小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×100mL)提取。用稀释的盐酸、饱和的重碳酸钠和水洗涤合并的提取物，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，色层分析残留物，以二氯甲烷(0-2％甲醇，梯度)为洗脱液，从乙醚-己烷重结晶后收获1.60g(50％)产物。MS(ESI)m/e 318，(317+-H)。1HNMR(CDCl3)：δ＝8.5(s，1H)；7.7(s，1H)；7.4-7.15(m，8H)，6.8(s，1H)；4.8-4.6(宽，m，1H)；4.1-3.9(宽，m，1H)；3.1-2.7(宽，m，2H)；2.6(d，2H)；1.9-1，7(宽，m，3H)；1，4-1.2(宽，m，2H)。
实施例9
制备4-苄基哌啶基-1-(2-丙基)-吲哚-5-甲酰胺
在20丙酮中，将4-苄基哌啶基-苯并咪唑-5-甲酰胺(318mg，1mMol)、固体KOH(280mg，5mMol)和2-碘丙烷(1g，6mMol)混合液回流20小时。真空除去丙酮后，用二氯甲烷(3×50mL)从水中提取残留物。干燥合并的提取物，蒸发，色层分析收获180mg(50％)所需的产物。1HNMR(CDCl3)：δ＝7.7(s，1H)；7.4-7.1(m，7H)；4.8-4.6(m，1H)；3.0-2.7(宽，m，4H)；2.6(d，2H)；1.8-1.45(m，3H)；1.5(d，6H)；1.3-1.1(m，2H)。MS(ESI)m/e 360(M)。
实施例10
制备4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(2-丙基)-吲哚-5-甲酰胺
在丙酮中加入4-(4-氯苄基)哌嗪基-吲哚-5-甲酰胺(420mg，1.32mMol)。加入固体KOH(280mg，5mMol)，再加入2-碘丙烷(1g，6mMol)，搅拌回流该混合液20小时。真空除去丙酮，用二氯甲烷从水中提取残留物。干燥提取物，蒸发，在硅胶柱上色层分析残留物，用乙酸乙酯-己烷(乙酸乙酯0-25％梯度)为洗脱液，从乙醚-己烷重结晶后，收获300mg产物。1HNMR(CDCl3)：δ＝7.6(s，1H)；7.3-7.1(m，6H)；6.5(s，1H)；4.65-4.55(m，1H)；3.8-3.5(m，4H)；3.4(s，2H)；2.4-2.5(s，4H)；1.5(d，6H)。MS(ESI)m/e 395(M+)。
实施例11
制备其它类似物
用实施例8的方案制备以下：
  制备   用上述实施例8的方案，但用以下取代吲哚-5-羧酸
  4-苄基哌啶基-吲哚-6-甲酰胺MS(ESI)m/e318，(M+)，(317+-H)   吲哚-6-羧酸
  4-苄基哌啶基-苯并三唑-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 320(M+)，(319+-H)   苯并三唑-5-羧酸
  用实施例10的方案，烷基化这些化合物，如：
  制备   用上述实施例11的方案，但用以下取代吲哚-5-甲酰胺
  4-苄基哌啶基-1-(2-丙基)-吲哚-6-甲酰胺MS(ESI)m/e 360(M+)   4-苄基哌啶基-吲哚-6-甲酰胺
  4-苄基哌啶基-1-(2-丙基)-苯并三唑-5-甲酰胺   4-苄基哌啶基-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例12
制备3-氯苄基哌嗪基-N-苄基-苯并咪唑-5-和6-甲酰胺
A.本段描述了形成本发明化合物N-苄基衍生物的过程；后面的段落则描述了与其它分子的烷基化。
在15mLDMF中，将3-氯苄基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺(0.12g，0.33mMol)和溴化苄(0.058g，0.33mMol)与K2CO3(0.09g，0.66mMol)混合。在室温搅拌该混合液过夜，然后在45℃加热3小时。加入EtOAc，用水洗涤。蒸发有机层，用5％MeOH在EtOAc中通过硅胶柱色层分析分离出异构体。得到异构体a(70mg，48％)，MS(ESI)m/e 444(M+)和异构体b(40mg，27％)，MS(ESI)m/e 444(M+)。
类似地处理6-甲酰胺，收获相应的化合物，其中R2是苄基。
B.3-氯苄基哌嗪基-N-(2-丙基)-苯并咪唑-5-和6-甲酰胺
将3-氯苄基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺烷基化，用2-碘丙烷替换段落A中的溴化苄。用相同的色层分析条件分离异构体。异构体a，MS(ESI)m/e 396(M+)和异构体b，MS(ESI)m/e 396(M+)。
类似的处理6-甲酰胺收获相应的化合物，其中R2是2-丙基。
C.3-氯苄基哌嗪基-N-甲基-苯并咪唑-5-和6-甲酰胺
用碘甲烷替代段落A中的溴化苄使3-氯苄基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺烷基化。用硅胶柱色层分析异构体，用乙腈配制的50％丙酮为洗脱液。异构体a，MS(ESI)m/e 368(M+)，异构体b，MS(ESI)m/e 368(M+)。
类似的处理6-甲酰胺收获相应的化合物，其中R2是甲基。
类似地，从4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺制备4-苄基哌啶基-(1-甲基)-吲哚-5甲酰胺(MS(ESI)m/e 332(M+))。
类似地处理6-甲酰胺收获相应的化合物，其中R2是甲基。
D.3-氯苄基哌嗪基-N-乙基-苯并咪唑-5-和6-甲酰胺
用碘乙烷替代段落A中的溴化苄使3-氯苄基哌嗪基-苯并咪唑-5-甲酰胺烷基化。异构体a，MS(ESI)m/e 382(M+)，异构体b，MS(ESI)m/e 382(M+)。
类似地处理6-甲酰胺收获相应的化合物，其中R2是乙基。
类似地，从4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺制备4-苄基哌啶基-(1-乙基)-吲哚-5-甲酰胺(MS(ESI)m/e 346(M+))。
类似地处理6-甲酰胺收获相应的化合物，其中R2是乙基。
实施例13
制备4-(4-氯苄基)-哌啶基-吲哚-5-甲酰胺
本实施例说明反应流程5。
A.制备N-BOC-4-(4-氯亚苄基)-哌啶
N-BOC-4-哌啶(2.0g，10mmol)在干THF中用二乙基-4-氯苄基膦酸酯(2.6g；10mmol)处理。加入氢化钠(400mg，60％分散在矿物油中，10mmol)，将混合液回流3小时。真空除去THF，用二氯甲烷从水中提取残留物。MgSO4干燥提取物，蒸发，在硅胶上色层分析残留物，收获0.615g所需的产物。1HNMR(CDCl3)：δ＝7.3(d，2H)；7.1(d，2H)；6.3(s，1H)；3.55-3.50(m，2H)；3.45-3.35(m，2H)；2.45-2.35(m，2H)；2.30-2.25(m，2H)；1.25(s，9H)。EIMS：307(M+)，251(M+-C3H8)。
B.将4-氯亚苄基哌啶连于吲哚-5-羧酸
通过在20mL1∶1二氯甲烷-三氟乙酸中搅拌1小时，将上述N-BOC-4-(4-氯亚苄基)-哌啶去保护。蒸发，真空干燥1小时除去所有三氟乙酸的痕迹。将其溶解在15mL二氯甲烷中，加入略微过量的三乙胺来中和TFA盐。溶液A。
吲哚-5-羧酸0.32g(2mmol)与0.383g EDAC在30mL干二氯甲烷中反应15分钟。在该溶液中加入4-氯亚苄基-哌啶(溶液A)的二氯甲烷溶液，然后加入10mgDMAP。搅拌混合液20小时。用水、2N HCl、5％碳酸钠洗涤混合液，然后再用水洗涤。干燥有机溶液，蒸发，在硅胶上色层分析残留物，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)为洗脱液。收获：260mg(37％)。EIMS：350(M+)，315(M+-Cl)1HNMR(CDCl3)：δ＝8.4(s，1H)；7.7(s，1H)；7.3-7.0(m，7H)；6.5(s，1H)；6.25(s，1H)；3.8-3.0(m，宽，4H)；2.6-2.20(m，宽，4H)。
C.氢化4-(4-氯亚苄基)-哌啶-吲哚-5-甲酰胺
在40mL THF中溶解4-(4-氯亚苄基)-哌啶-吲哚-5-甲酰胺(240mg，0.68mmol)。加入Pd/C(25mg)，快速搅拌20小时将混合液氢化(1atm)。通过穿过塞利石过滤除去催化剂，蒸发有机溶液，残留物用二氯甲烷/己烷中重结晶。定量产率。EIMS：352(M+)，351(M+-H)。
实施例14
用实施例13的一般流程，制备以下：
  制备   取代4-氯苄基哌啶
  4-(3-氯苄基)-哌啶基-吲哚-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 353(M+)   3-氯苄基哌啶
  4-(2-氯苄基)-哌啶基-吲哚-5-甲酰胺MS(ESI)m/e 353(M+)   2-氯苄基哌啶
实施例15
合成顺式-2-甲基-4-苄基哌啶-1-基-吲哚-5-甲酰胺
Figure C9980715200471
A.将4-苄基哌啶(3.52ml，20.0mMol)和二-叔-丁基-焦碳酸酯(5.45g，25.0mMol)的混合物在100mL的THF中回流20小时。冷却到室温后，将反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。Na2SO4干燥提取物，蒸发。在硅胶柱上色层分析残留物，用10％乙酸乙酯-己烷为洗脱液。蒸发所需的级分得到5.02g(91％)油状产物。MS(ESI)m/e 275(M+)。
B.氩气中，将1-BOC-4-苄基哌啶(0.825g，3.0mMol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(0.59mL，3.9mMol)在6mL Et2O中的混合液冷却到-78℃。逐滴加入1.3M用环己烷配制的s-BuLi(3.0mL，3.9mMol)。添加完后，在-20℃搅拌反应混合液30分钟，然后冷却回-78℃。加入碘甲烷(0.28mL，4.5mMol)，在-78℃搅拌反应混合液5分钟，移去冷浴后，继续搅拌3分钟。将反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。Na2SO4干燥提取物，蒸发得到0.58g(67％)油，其通过TLC为一斑点(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)。该物质可直接用于下一步骤。MS(ESI)m/e 289(M+)。
C.在5mL用二氯甲烷配制的1-BOC-2-甲基-4-苄基哌啶(0.29g，1.0mMol)中加入三氟乙酸(TFA)(0.5mL)。在室温搅拌10小时后，真空蒸发反应混合液，然后与二氯甲烷共沸两次，和己烷共沸两次。将残留物溶解在5mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(1.6mL，10mMol)。在另一个烧瓶中将5-吲哚羧酸(0.19g，1.2mMol)和EDAC(0.23g，1.2mMol)溶解于15mL二氯甲烷中，在室温搅拌5分钟。在该反应混合液中加入第一溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。Na2SO4干燥提取物，蒸发。残留物在硅胶柱上色层分析，用1％MeOH-二氯甲烷为洗脱液。蒸发所需级分，收获0.18g(54％)油。
当如下述测试时，标题化合物具有IC50＝280nM。
实施例16
制备4-氯-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺和6-氯-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺
和
A.用Gassman，P.G.J Am Chem Soc(1974)96：5495-5507的方法完成吲哚的合成。-60℃，在用30mLCH2Cl2配制的2.0g(10.8mmol)4-氨基-2-氯甲基苯甲酸酯中加入用20mL CH2Cl2配制的1.2g(10.8mmol)叔-丁基次氯酸酯。10分钟后，加入用10mL CH2Cl2配制的10.8mmol甲基硫代乙醛醛缩二甲醇，60℃继续搅拌1小时。然后加入用10mL CH2Cl2配制的10.8mmol Et3N，让溶液升温到室温。蒸发溶剂，将残留物溶解在30mLCCl4中，加入5mL Et3N，回流混合液4小时。除去溶剂，将残留物溶解在50mL乙醚中。通过搅拌该溶液和20mL 2N HCl 3小时将该醛缩醇环化成吲哚。用饱和NaHCO3洗涤乙醚层，干燥、过滤和蒸发。通过硅胶的柱层析分离同分异构的吲哚。用NMR光谱鉴定异构体的结构。异构体a：5-羧甲基-4-氯-3-甲硫基吲哚，1HNMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)；3.95(s，3H)；7.32(s，1H)；7.42(s，1H)；8.33(s，1H)；8.61(s，1H)。异构体b：5-羧甲基-6-氯-3-甲硫基吲哚，1HNMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)；3.95(s，3H)；3.97(s，3H)；7.20(s，3H)；7.20(s，1H)；7.25(d，1H)，7.71(d，1H)，8.58(s，1H)。
用W-2瑞尼镍催化剂处理用10mL乙醇配制的100mg5-羧甲基-4-氯-3-甲硫基吲哚(异构体a)，直到完成去甲硫基化。用以甲醇∶水(1∶1)配制的NaOH处理分离的吲哚酯，从而分离得60mg为白色固体的4-氯吲哚-5-羧酸，1HNMR(DMSO-d6)：δd6.61(s，1H)；7.41(d，1H)；7.52(s，1H)；7.62(d，1H)；11.62(s，1H)。
在用10mL DMF配制的50mg上述吲哚酸(0.25mmol)的溶液中加入50mg(0.28mmol)4-苄基哌啶和60mg(0.28mmol)EDAC。搅拌反应混合液过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥有机层，过滤蒸发，得到白色固体。通过硅胶色层分离纯化，然后结晶，得到50mg为白色固体的4-氯-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺，MS(M+352)。
用上述相同的反应程序将异构体b转化成6-氯吲哚-5-羧酸，并连于4-苄基哌啶，得到为白色固体的6-氯-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺，MS(M+352)。
B.用段落A的方法，制备4-氯-(4-(4-氟苄基)哌啶基)吲哚-5-甲酰胺和6-氯-(4-(4-氟苄基)哌啶基)吲哚-5-甲酰胺。
实施例17
相应的6-哌啶基吲哚的衍生物
化合物类似于实施例16段落A和B的那些化合物，但其中哌啶基取代基是在6-位如下合成：
Figure C9980715200501
a)甲醇、亚硫酰氯、回流
b)
i)N-氯琥珀酰亚胺、DCM、甲硫乙醛二甲基乙缩醛、三乙胺、回流
ii)CHCl3、回流
iii)HCl
c)瑞尼镍催化剂、EtOH
d)甲醇、氢氧化钠、回流
e)苄基哌啶、EDAC·HCl、DMAP、DMF/DCM
f)丙酮、氢氧化钾、烟酰氯
以下化合物按本法制得：
4-苄基哌啶基-5-氯吲哚-6-甲酰胺：
Figure C9980715200502
MH+351，exp352；
4-苄基哌啶基-7-氯吲哚-6-甲酰胺：
MH+351，exp352；
1-烟酰基-4-苄基哌啶基-7-氯吲哚-6-甲酰胺：
MH+457，exp457；
1-烟酰基-3-(2-二甲基氨基)乙基氨基羰基-4-苄基哌啶基-7-氯吲哚-6-甲酰胺：
MH+571，exp571。
(在1和3位引入其它取代基实施例19-21)
实施例18
制备4-甲氧基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺和6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺
Figure C9980715200521
和
Figure C9980715200522
A.制备4-甲氧吲哚和6-甲氧吲哚-5-羧酸
和
按Inoue，S.Heterocycles，(1992)34：1017-1029，用改进的流程6的方法制备这些吲哚酸的相应的甲基酯，其中按3∶2的比例制得两种同分异构的吲哚酸。5-羧甲基-4-甲氧吲哚。1HNMR(CDCl3)：δ2.42(s，3H)；3.95(s，3H)；4.13(s，3H)；7.14(d，1H)；7.18(d，1H)；7.55(d，1H)，9.41(s，1H)。5-羧甲基-6-甲氧吲哚。1HNMR(CDCl3)：δ2.38(s，3H)；3.81(s，3H)；3.95(s，3H)；6.83(s，1H)；7.21(s，1H)；8.22(s，1H)，8.50(s，1H)。
B.转化成标题化合物
将4-甲氧基或6-甲氧基-吲哚-5-羧酸连于4-苄基哌啶，得到标题化合物，MS(M+349)。
另外，将4-甲氧基-吲哚-5-羧酸连于4-(4-氟苄基)哌啶，得到4-甲氧基-(4-(4-氟苄基)哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，MS(M+367)和将6-甲氧基-吲哚-5-羧酸连于4-(4-氟苄基)哌啶，得到6-甲氧基-(4-(4-氟苄基)哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，MS(M+367)。
实施例19
制备N-(3-环己基甲基氨基-2-羟丙基)-4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺
A.按流程7制备标题化合物。在用丙酮配制的1.0g(3.0mmol)4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺冰冻溶液中加入15mmolKOH粉末，然后再加入3.0mmol表溴醇，将混合液搅拌30分钟。过滤混合液，蒸发溶液。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥和蒸发。用硅胶柱色层分离纯化后，得到435mg环氧化物。MS(M+373)。
在用5mLMeOH配制的200mg(0.54mmol)上述吲哚环氧化物溶液中加入121mg(1.1mmol)环己基甲胺，回流混合液1小时。在硅胶柱上纯化该粗制产物。用乙醇HCl处理将该氨基化合物转化成其HCl盐。MS(M+487)。
B.按段落A的步骤，但用哌嗪替代环己基甲胺，制备N-(3-N-甲基哌嗪基-2-羟基丙基)-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺。MS(M+473)；
Figure C9980715200532
用苄基胺替代环己基甲胺，制备N-(3-苄基氨基-2-羟基丙基)-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺。MS(M+481)；
Figure C9980715200541
用p-甲氧基苄基胺替代环己基甲胺，制备N-[3-{(4-甲氧基苄基)-氨基}-2-羟基丙基-]5-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺。MS(M+511)；和
用丙胺替代环己基甲胺，制备N-{3-n-丙基氨基-2-羟基丙基}-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺。MS(M+433)。
Figure C9980715200543
实施例20
制备其它1-取代的衍生物
A.制备N-(4-吡哆基)-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺
将0.318g(1mmol)4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺溶解在15mL干DMF中。加入80mg(60％悬浮于油中)氢化钠，氮气中搅拌混合液30分钟。将混合液冷却到0℃，加入200mg(1.1mmol)异烟酰氯氢氯化物，室温搅拌混合液20小时。加入氯化铵盐溶液淬灭反应，用水稀释，用二氯甲烷提取产物。干燥提取物，蒸发，在硅胶上进行色层分离残留物(乙酸乙酯-己烷，梯度50-75％乙酸乙酯)，收获150mg纯产物。ESIMS(M+423，M+-H，422)。
用上述步骤，但用4-吡啶甲基氯氢氯化物替代异烟酰氯氢氯化物，制备N-(4-吡啶基甲基)-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺：MS(M+409)。
Figure C9980715200552
B.制备1-烟酰基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-6-甲酰胺：
Figure C9980715200553
类似地制备该化合物。M+423。
C.制备1-烟酰基-6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
Figure C9980715200554
类似地制备该化合物。M+490。
D.制备N-甲基乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺和它的游离酸：
将1.95g(6.13mmol)4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺溶解在30mL干DMF中，用320mg(8mmol，60％悬浮于油中)氢化钠处理30分钟。将混合液冷却到0℃，加入1.225g(8mmol)溴甲基乙酸酯，0℃继续搅拌1小时。移去冰浴，室温继续搅拌6个小时。加入氯化铵盐溶液淬灭反应，用水稀释，用二氯甲烷提取产物。干燥提取物，蒸发，在硅胶上进行色层分离残留物(乙酸乙酯-己烷，梯度25-35％乙酸乙酯)，收获2.2g(92％)所需产物。MS：M+，390；M+-1，389。1HNMR(CDCl3)：δ7.7(s，1H)；7.35-7.1(m，8H)；6.6(s，1H)；5.1(s，2H)；3.75(s，3H)；3.0-2.7(宽，m，4H)，2.6(d，2H)；1.9-1.2(9m，5H)。
将2.15g(5.5mmol)上段的4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-1-甲基乙酸酯吸收于20mL甲醇中。加入用20mL水配制的2.0g K2CO3溶液，回流混合液2小时。在减压中除去甲醇，用水稀释剩下的溶液，用浓HCl酸化。过滤收集沉淀下的产物，用水洗涤，干燥，收获1.9g产物。MS：M+，376：M+-H，375。
E.制备1-丙烯酰基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
在15mL干丙酮中吸收0.318g(1mmol)(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，与0.2g(5mmol)KOH粉末反应15分钟。在冰中冷却混合液，一次加入0.225mg(2.5mmol)丙烯酰氯。在0℃搅拌20分钟，然后室温继续搅拌1小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯从水中提取残留物。干燥提取物，蒸发。TLC(乙酸乙酯-己烷)和质谱分析(M+372)证明所需的产物。该产物无需进一步纯化可用于下一步骤。
F.1-[3-(2-丙基氨基)-丙酰基]-(4-苄基哌啶基)-5-吲哚-甲酰胺：
将上述所得的产物溶解在20mL二氯甲烷中，室温与0.1mL异丙胺反应18小时。除去溶剂，硅胶柱色层分离纯化该产物，用氯仿-甲醇(95∶5)为洗脱液。收率：180mg，M+，431。
G.1-(3-哌嗪基丙酰基)-(4-苄基)-哌啶基-吲哚-5-甲酰胺：
如前所述，将上述1-丙烯酰基-(4-苄基)-哌啶基-吲哚-5-甲酰胺与叔-丁基-1-哌嗪羧酸酯反应。用甲醇HCl使该产物去保护。M+458。
H.1-(3-苄基氨基丙酰基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
通过1-丙烯酰基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺与苄胺反应制得。M+479。
I.1-(3-吗啉基丙酰基)-4-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺
Figure C9980715200581
通过1-丙烯酰基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺与吗啉反应制得，M+459。
J.制备4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸-n-丙基酰胺：
将实施例21的4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸(200mg，0.53mmol)与用10mL干二氯甲烷配制的120mg(0.61mmol)EDC反应30分钟。加入正丙胺(100μL，过量)，搅拌混合液20小时。用二氯甲烷稀释溶液，用水和5％碳酸钠洗涤。干燥有机溶液，蒸发，硅胶色层分离纯化残留物，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)为洗脱液，收获100mg产物。MS(M+417)。
K.制备4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸，(4-甲氧基苄基)酰胺：
Figure C9980715200583
按上段的步骤，但用对-甲氧基苄基胺替代正丙胺，制备4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸，(4-甲氧基苄基)酰胺。MS，ESI：M+H，496。
L.制备1-(二乙基氨乙基)-6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
Figure C9980715200591
将0.3g(0.862mmol)6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5甲酰胺溶解在20mL干DMF中。在冰浴中冷却，与0.12g(3mmol，60％悬浮)NaH反应。加入0.172mg(1mmol)2-(二乙基氨基)-乙基氯氢氯化物，搅拌混合液18小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×75mL)提取。用水洗涤合并的提取物，无水硫酸镁干燥，蒸发和用硅胶柱色层分离纯化，用CH2Cl2-甲醇(95∶5)为洗脱液，收获0.22g所需产物。将其转化成HCl盐并冷冻干燥，M+448。
M.用上段的步骤，但用1-(二乙基氨基)-n-丙基氯氢氯化物替代1-(二乙基氨基)-乙基氯氢氯化物，制备1-〔二乙基氨基〕n-丙基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，M+468。
类似地，制备1-〔二乙基氨基〕-乙基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，M+454。
Figure C9980715200593
类似地，制备1-〔二乙基氨基〕n-丙基-6-氯-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，M+502。
Figure C9980715200594
类似地，制备1-〔二乙基氨基〕-乙基-(4’-氟-4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，M+472。
Figure C9980715200601
同样，制备1-〔二乙基氨基〕n-丙基-6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，M+498。
Figure C9980715200602
实施例21
制备3-取代吲哚
以下列出了合成3-取代吲哚的一般步骤：
a)三氟乙酸酐，THF，0℃，3小时。
b)aq.NaOH，回流，3-6小时。
c)R2NH、DEAC·HCl、DMAP、DCM/DMF，3-6小时。
A.3-三氟乙酰基-4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺：在无水THF中溶解4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺(1eq.)。将反应器用氮气净化，置于冰浴中。用注射器将三氟乙酸酐(1.2-1.3eq.)注入。让反应在0℃继续进行，直到用薄层层析不再发现起始物质。在某些情况下，需要另外添加三氟乙酸酐便于完成反应。在完成反应后，浓缩反应混合液，再溶解在最小量的乙酸乙酯中用于硅色层分离。用乙酸乙酯和己烷(1∶1)色层分离粗制物质。用电子碰撞质谱确定产物为3-三氟乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺。(MH+413(exp.414)，基峰240)。
类似地，用4-苄基哌啶基吲哚-6-甲酰胺或6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺为起始物质，制备相应的3-三氟乙酰基衍生物。
B.4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-3-羧酸：将段落A的三氟乙酰基吲哚衍生物悬浮于氢氧化钠水溶液中(10N，5-6eq.)，使之回流。在回流开始时加入最小量的甲醇以便于溶解。维持反应混合液回流3-6小时。结束后，将反应混合液冷却到室温，用水稀释，用乙醚洗涤。在冰浴中，用浓HCl将水层酸化到pH4。然后将酸提取到乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩成固体。通过色层分离纯化该固体，以乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸(5∶5∶1∶0.1)为洗脱液。通过电子碰撞质谱鉴定产物(MH+361(exp.361)，基峰144)。
类似地，将段落A中制备的其它3-氟乙酰基衍生物转化成相应的3-羧酸。
C.3-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺：在存在用DMF/DCM(1∶1)配制的催化量的DMAP时，将段落B中的羧酸(1eq.)用1.1eq.的EDAC·HCl和1eq.二甲基氨基乙二胺处理3-6小时。浓缩反应混合液，用乙酸乙酯吸收。用5％aq.碳酸钠和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩成粗制物质。在硅胺上进行色层分析纯化粗制物质。用电子碰撞质谱分析确定产物如下。(MH+432(exp.432))。
D.类似地，对甲酰胺和反应性胺进行适合的替代，按本实施例开始列出的反应流程制备本发明的以下化合物；所有化合物都具有上述列出的分子式，但在吲哚分子的3-位的羰基带有不同的取代基。
i.3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为2-甲氧基乙基氨基，MH+418，exp.418)；
ii.3-(2-甲基氨基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为2-甲基氨基乙基氨基甲酰胺基，MH+418，exp.418)；
iii.3-(N-甲基-2-氨基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为2-氨基乙基(甲基)氨基，MH+418，exp.418)；
iv.3-(4-苄基哌啶基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为4-苄基哌啶基，MH+519，exp.519)；
v.3-(4-苄基哌啶基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-6-甲酰胺(3-羰基取代基为4-苄基哌啶基，MH+519，exp.519)；
vi.3-(4-氟苄基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为4-氟苄基氨基，MH+469，exp.469)；
vii.3-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酰胺基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基，MH+525，exp.525)；
viii.3-三氟乙酰基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为三氟甲基，MH+413，exp.414)；
ix.3-三氟乙酰基-(4-苄基哌啶基)吲哚-6-甲酰胺(3-羰基取代基为三氟甲基，MH+413，exp.414)；
x.6-甲氧基-3-(2-二甲基氨基乙基氨基)甲酰胺基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺(3-羰基取代基为2-二甲基氨基乙基，也包括在6-位的6-甲氧基取代基，MH+462，exp.462)；
以下展现了所列出的i-x化合物分子式。
Figure C9980715200621
Figure C9980715200631
另外，用上述列出的反应流程8可制备本发明的化合物，其是在3位取代的吲哚衍生物。
E.制备3-吗啉子基(Morpholino)甲基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
用流程8，在25mL绝对乙醇中吸收0.318g(1mmol)4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺、0.1g聚甲醛(3.3mmol)和0.1mL吗啉，加入1mL乙醇HCl酸化。将混合液回流18小时。除去溶剂，用二氯甲烷从5％碳酸钠溶液中提取出残留物。干燥提取物，蒸发，柱色层分析纯化，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)为洗脱液，收获0.15g所需产物。将其转化成HCl盐，冷冻干燥。M+454。
F.制备二乙基氨基甲基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺：
Figure C9980715200633
用流程8，如下制备该化合物。在5mL冰醋酸配制的0.41g(1.28mmol)4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺悬浮液中加入1.2mL含水甲醛(37％)和0.16mL乙胺(1.5mmol)冰冷混合液。0℃搅拌反应混合液30分钟，然后在室温继续搅拌18小时。将其倒入水中，加入20％氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯提取。干燥提取物，蒸发。硅胶色层分离纯化残留物，用氯仿-甲醇-三乙胺(95∶5∶0.5)为洗脱液，收获0.22g标题化合物。MS：403，M+；331，M+-NEt2。
实施例22
p38激酶抑制作用测试
将要测试的化合物溶解于DMSO中，加水稀释成所需的浓度。用含有20mMMOPS，pH 7.0，25mM β-磷酸甘油，2mg/ml明胶、0.5mM EGTA和4mM DTT的缓冲液将p38激酶稀释成10μg/ml。
在4X测试缓冲液中，通过混合20μl测试化合物和10μl含有500μg/ml肽底物和0.2mM ATP(+200μCi/mlγ-32P-ATP)的底物混合物进行反应。通过加入10μlp38激酶触发反应。最终测试条件是25mM MOPS、pH 7.0、26.25mMβ-磷酸甘油、80mMKCl、22mM MgCl2、3mM MgSO4、1mg/ml明胶、0.625mM EGTA、1mm DTT、125μg/ml肽底物，50μM ATP和2.5μg/ml酶。室温培育40分钟后，每10μl反应加入0.25M磷酸终止反应。
将部分反应液点样在P81磷酸纤维纸盘上，干燥滤纸2分钟，然后用4×75mMH3PO4洗涤。用95％乙醇短暂漂洗滤纸，干燥，然后置于带液体闪烁混合液的闪烁管中。
或者，先用生物素处理底物，将得到的反应液点样在SAM2TM抗生物素蛋白链菌素滤纸上(Promega)。该滤纸片用4×2MNaCl，4×2MNaCl(用1％磷酸配制的)，2×水洗涤，然后用95％乙醇快速地洗涤。干燥滤纸片，置于带有液体闪烁混合液的闪烁管中。
在闪烁计数器中测定结合数。通过将每个数据减去背景计数(在无酶情况中测得的数据)计算相对酶活力，并与那些没有抑制剂获得的计数比较。用普通软件包绘制曲线确定IC50值。用公式
IC50(app)＝(A×i)/(1-A)
其中A＝组分活力和i＝总抑制剂浓度
计算IC50的近似值。
实施例23
本发明化合物的活性
如上所述测试本发明化合物的活性。测试的化合物为4-苄基哌啶基或4-苄基哌嗪基吲哚-5-或6-甲酰胺。一般而言，哌啶基的衍生物优于相应的哌嗪基的衍生物。表1显示了p38α抑制的IC50。
                       表1
  环的位置   哌啶基IC50μM   哌嗪基IC50μM
  5   0.150，0.242   1.71，1.78
  6   0.462，0.462   5.52，4.97
  3   0.2   5.44
  4   0.2   1.55
  2   3.26   ＞30
  7   ＞30   ＞30
也可看出在位点3、4、5和6的哌啶基或哌嗪基的取代较在2或7位点的取代活力更大。
测试相同化合物对p38α与p38β特异性的比较。表2显示了结果。
                                           表2
  环位置                 哌啶基                 哌嗪基
  5   P38βIC50μM   P38αIC50μM   IC50比率β/α   P38βIC50μM   P38αIC50μM   IC50比率β/α
  5   3.02   0.150   20.1   25.8   1.71   15.1
  6   3.83   0.462   8.27   39.1   5.52   7.08
还测试了本发明化合物对p38β的活力，来确定哌啶基或哌嗪基取代位点的影响。同样也测试了连接于哌嗪或吡啶4-位点的苄基上的取代基的影响。表3以在50μM浓度化合物时对p38β活力抑制的形式显示了结果。
                           表3
  环位置   苄基取代基   哌啶基   哌嗪基
  5      -   96   59
  6      -   92   56
  3   -   96   77
  4   -   96   68
  2   -   12   27
  7   -   45   7
  5   4-Cl   77
当化合物在50μM测试时，在本发明化合物中用苯并咪唑代替吲哚部分也显著抑制p38β。4-苄基哌啶基苯并咪唑-5-甲酰胺显示出85％抑制；4-(3-氯苄基)哌嗪基苯并咪唑-5-甲酰胺显示出66％抑制。
一般，本发明化合物对p38α是特异性的(与p38β相比)：可以见到对α的特异性一般是对β的10倍。
也测试了本发明化合物对其它激酶的特异性，包括p38-γ、ERK-2、PKA、PKC、cdc-2、EGF-R和DNA-PK，如表4所示。测试的化合物是4-苄基哌啶基吲哚-5-和6-甲酰胺(所带的数字提示甲酰胺的环位置)。
                表4
  激酶   IC50μM5   IC50μM6
  p38-α   0.150   0.462
  p38-β   228   ＞300
  ERK-2   ＞300   ＞300
  PKA   430   ＞500
  PKC   ＞500   ＞500
  cdc2   ＞500   ＞500
  EGF-R   ＞500   ＞500
  DNA-PK   ＞500   450
当化合物以50μM测试时，以IC50(μM)的近似值显示结果，用实施例22的公式计算。特例的是，对于p38α的值，IC50的值是从浓度依赖性曲线拟合分析确定的。
如所示，所有测试的化合物对p38α都是高度特异性的(与其它的激酶相比)。
表5显示了本发明化合物，4-(苄基-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺或4-[(4-氟苄基)哌啶基]吲哚-5-甲酰胺，即分子式(1)或(2)的化合物：
或
Figure C9980715200672
其中R1是分子式(11)或(12)：
Figure C9980715200673
或
Figure C9980715200674
对p38α的抑制。显示的IC50的单位为μM。
Figure C9980715200675
也测试了本发明的其它化合物。分子式(3)的化合物，即甲酰胺在6-位，R1是分子式(11)，R3是H，R2是H，Z1是CCOCF3和Z2是CH，在1μM显示出41％抑制。类似地，R1是分子式(11)和在吲哚6-位取代，R2是 和Z1和Z2都是CH的化合物，显现出IC50为0.505μM。
也测试了R1是分子式：
Figure C9980715200681
的两种化合物。其中之一，在分子式(2)中，R3为MeO，R2是H和Z1和Z2是CH，在0.2μM得到的63％的抑制；在其它情况中，分子式(3)中的R3是H、R2是H、Z1是N和Z2是CH，IC50是2.15μM。最后，测试了R1为分子式：
且在本发明化合物分子式(3)中的R3是H、R2是H，和Z1和Z2都是CH，在1μM得到51％抑制。

Claims (39)

1.分子式为
Figure C998071520002C1
或
Figure C998071520002C2
的化合物和它们药学上可接受的盐，
其中每个Z1和Z2独立地是CR4或N；
其中R4独立地是H或1-6个碳原子的烷基或芳基，每个所述的烷基或芳基任选地含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，并任选地被一个或多个卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基；或由一个或多个CN或＝O取代；或由一个或多个脂肪族或芳香族任选地含有1-2个杂原子的5-或6-元环取代；
R1是
Figure C998071520002C3
其中
X1是CO；
m是0或1；
Y是任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳烷基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基、卤素、RCO、COOR、CONR2、OR、SR、NR2、OOCR、NROCR、NO2、CN和CF3，其中R是H或具有1-6个碳原子的烷基，或两个Y一起形成一个2-3个碳原子的亚烷基桥键；
n是0、1、或2；
Z3是CH或N：
X2是CH、CH2；和
Ar由一个或两个直接连于X2的苯基组成，所述的苯基可任选地由卤素、硝基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN或CF3取代，或由RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基；或由自身可任选地由上述取代基取代的苯基所取代；
R2是H或1-6个碳原子的烷基或芳基，每个所述的烷基或芳基任选地含有一个选自O、S或N的杂原子，并任选地由一个或多个卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR取代，其中R是H或1-6个碳原子的烷基；或由一个或多个CN或＝O取代；或由一个或多个任选地含有1-2个杂原子的脂肪族或芳香族5-或6-元环取代；
R3是H、卤素、NO2、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR，其中R是H或1-6个碳原子的烷基；
其中所述化合物不包括1-(5-吲哚羰基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪和4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-1-(吲哚-5-基羰基)哌啶。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物分子式为
Figure C998071520003C1
Figure C998071520003C2
或
R1、R2、R3、Z1和Z2与权利要求1所定义的取代基相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的m是1，和所述的n是0。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X1是CO。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X2是CH2。
6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的n是0，m是1，X1是CO和X2是CH2。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Z1和Z2是CR4。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的Z1和Z2是CR4。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Z1是N，Z2是CH。
10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的Z1是N，Z2是CH。
11.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是分子式(2)。
12.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是分子式(2)。
13.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R3是卤素或OR，其中R是1-6个碳原子的烷基。
14.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的R3是卤素或OR，其中R是1-6个碳原子的烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Z3是CH。
16.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的Z3是CH。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Ar是 其中每个X3是独立的1-6个碳原子的烷基、卤素、OR或NR2，和p是O、1、2或3。
18.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的Ar是
Figure C998071520004C2
其中每个X3是独立的1-6个碳原子的烷基、卤素、OR或NR2，和p是0、1、2或3。
19.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是分子式：
Figure C998071520004C3
或具有分子式(5)或(6)的结构，其中吲哚或苯并咪唑核上被R3占据的位置和R1所占据的位置互换；
其中R2、R3和R4的定义如权利要求1中所定义的，每个X3是独立的卤素、1-6个碳原子的烷基、OR或NR2，其中R是H或1-6个碳原子的烷基，p是0、1、2或3。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的p是0或p是1或2，每个X3是卤素或OR，其中R是1-3个碳原子的烷基。
21.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的R4是H或分子式CONY’，其中Y’是烷基、芳基或芳烷基，任选地含有一个或两个杂原子。
22.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的R2是H。
23.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的R3是H、卤素、OR，其中的R是1-6个碳原子的烷基。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述的R3是氯或甲氧基。
25.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，在吲哚或苯并咪唑核5-位上所示的取代基R1是在6-位，而R3在5-位。
26.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的分子式(5)和(6)中的取代基在所示的那些位置。
27.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的化合物分子式为
Figure C998071520005C1
其中R2、R4、X3和p如权利要求19所定义的。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，至少一个R2和R4是极性基团。
29.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，所述的R4是H或分子式R2N(CH2)nNHCO，其中n是1-3之间的整数，每个R是独立的H或1-6个碳原子的烷基或其中的R一起形成任选地含杂原子的环，杂原子是S、O或N。
30.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的化合物分子式为
其中R2、X3和p如权利要求19所定义的。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，所述的R2是极性基团。
32.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，所述的R4是H或分子式R2N(CH2)nNHCO，其中n是1-3之间的整数，每个R是独立的H或1-6个碳原子的烷基或其中的R一起形成任选地含杂原子的环，杂原子是S、O或N。
33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是
4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520006C1
4-氯-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520006C2
6-氯-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺，
4-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
4-甲氧基-(4-(4-氟苄基)哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520007C3
6-甲氧基-(4-(4-氟苄基)哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
N-(3-环己基甲基氨基-2-羟基丙基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520008C1
N-(3-N-甲基哌嗪基-2-羟基丙基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520008C2
N-(3-苄基氨基-2-羟基丙基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520008C3
N-[3-{(4-甲氧基苄基)-氨基}-2-羟基丙基-]-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
N-{3-n-丙基氨基-2-羟基丙基}-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520009C2
N-(4-吡哆基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
N-(4-吡啶基甲基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
N-甲基乙酰基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520010C2
N-乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520010C3
4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸-n-丙基酰胺，
4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺-1-乙酸4-甲氧基苄基酰胺，
Figure C998071520011C2
3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
3-(2-甲基氨基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
3-(N-甲基-2-氨基乙基氨基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520012C2
3-(4-苄基哌啶基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
3-(4-苄基哌啶基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-6-甲酰胺，
Figure C998071520013C2
3-(4-氟苄基甲酰胺基)-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基甲酰胺基]-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
Figure C998071520014C2
6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
3-三氟乙酰基-4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺，
6-甲氧基-3-(2-二甲基氨基乙基氨基)甲酰胺-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺-3-羧酸，
Figure C998071520016C1
或
3-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰胺基-(4-苄基哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，
34.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是用下述分子式表示的化合物：
Figure C998071520016C3
35.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是
4-苄基哌啶基吲哚-5-甲酰胺；
3-[2-二甲基氨基乙基氨基羰基]-4-苄基哌啶基-6-甲氧基吲哚-5-甲酰胺；或
4-苄基哌啶基-6-甲氧基苯并咪唑-5-甲酰胺。
36.权利要求1所述的化合物或其药物组合物在制备用于治疗以炎症应答为特征的疾病的药物中的用途。
37.如权利要求36所述的用途，其特征在于所述的以炎症为特征的病症是急性呼吸困难综合症、哮喘、慢性阻塞性肺炎、葡萄膜炎、炎症性肠病、急性肾衰竭、头外伤、缺血性/重复灌输损伤、多发性硬化、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、其它关节炎病症、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、成人呼吸困难综合症、中风、重复灌输损伤、中枢神经系统损伤、牛皮癣、再狭窄、脑疟、慢性肺炎、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收病、移植物-抗-宿主反应、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或胃灼热。
38.化合物或它们的药用组合物在制备用于治疗与心力衰竭相关的疾病的药物中的用途，所述化合物的分子式为
Figure C998071520019C1
或
Figure C998071520019C2
或或
其中R1、R2、R3、Z1和Z2如权利要求1所定义的。
39.如权利要求38所述的用途，其特征在于所述的慢性心脏病是充血性心力衰竭、心肌病或心肌炎。
CNB998071528A 1998-05-22 1999-05-21 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 Expired - Fee Related CN1229351C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8653198P 1998-05-22 1998-05-22
US60/086,531 1998-05-22
US09/128,137 US6130235A (en) 1998-05-22 1998-08-03 Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US09/128,137 1998-08-03
US09/275,176 1999-03-24
US09/275,176 US6340685B1 (en) 1998-05-22 1999-03-24 Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1305464A CN1305464A (zh) 2001-07-25
CN1229351C true CN1229351C (zh) 2005-11-30

Family

ID=46203611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998071528A Expired - Fee Related CN1229351C (zh) 1998-05-22 1999-05-21 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1080078B1 (zh)
JP (1) JP2002516314A (zh)
KR (1) KR100605140B1 (zh)
CN (1) CN1229351C (zh)
AT (1) ATE316961T1 (zh)
AU (2) AU769465B2 (zh)
BR (1) BR9911069A (zh)
CA (1) CA2332459A1 (zh)
DE (1) DE69929689T2 (zh)
ES (1) ES2258331T3 (zh)
HK (1) HK1034707A1 (zh)
HU (1) HUP0203657A3 (zh)
NO (1) NO320299B1 (zh)
NZ (1) NZ508790A (zh)
PL (1) PL346345A1 (zh)
WO (1) WO1999061426A1 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1019394A1 (en) 1997-05-22 2000-07-19 G.D. Searle & Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
CN1261098C (zh) * 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
IL146309A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6372752B1 (en) * 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
WO2001064676A2 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
JP5260818B2 (ja) * 2000-09-29 2013-08-14 ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
EP1339708A2 (en) * 2000-11-20 2003-09-03 Scios Inc. Indole-type inhibitors of p38 kinase
DE60125980T2 (de) 2000-11-20 2007-10-25 Scios Inc., Sunnyvale P38kinase-inhibitoren vom piperidin/piperazin-typ
EP1341782A2 (en) * 2000-11-20 2003-09-10 Scios Inc. Inhibitors of p38 kinase
IL161667A0 (en) * 2001-11-09 2004-09-27 Scios Inc Method and composition to treat cystic fibrosis
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
WO2004022712A2 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Scios Inc. INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
JP2006505552A (ja) * 2002-10-09 2006-02-16 サイオス インク． ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
EP2390262A1 (en) 2003-05-16 2011-11-30 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ555982A (en) 2004-12-30 2011-01-28 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
AU2006306991A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JPWO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2009-07-16 塩野義製薬株式会社 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
JP5894161B2 (ja) * 2010-08-25 2016-03-23 ネオファーム カンパニー， リミテッド 新規の複素環化合物及びこれを用いた炎症性疾患治療用組成物
KR101421032B1 (ko) * 2012-12-28 2014-07-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN114732910A (zh) 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
US10807951B2 (en) * 2017-10-13 2020-10-20 The Regents Of The University Of California mTORC1 modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPH01230570A (ja) * 1987-11-25 1989-09-14 Takeda Chem Ind Ltd 抗ｐａｆ剤および１，４−ジ置換ピペラジン化合物
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
EP0709384B1 (de) * 1994-10-31 1998-12-23 MERCK PATENT GmbH Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
WO1998006715A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
FR2753706B1 (fr) * 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2002515891A (ja) * 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO320299B1 (no) 2005-11-21
AU4092099A (en) 1999-12-13
PL346345A1 (en) 2002-02-11
AU769465B2 (en) 2004-01-29
HK1034707A1 (en) 2001-11-02
NO20005881L (no) 2001-01-09
HUP0203657A3 (en) 2005-03-29
DE69929689T2 (de) 2006-11-02
JP2002516314A (ja) 2002-06-04
HUP0203657A2 (hu) 2003-03-28
KR100605140B1 (ko) 2006-07-28
KR20010070946A (ko) 2001-07-28
BR9911069A (pt) 2001-02-06
CA2332459A1 (en) 1999-12-02
CN1305464A (zh) 2001-07-25
EP1080078A1 (en) 2001-03-07
DE69929689D1 (de) 2006-04-13
WO1999061426A1 (en) 1999-12-02
AU2004201809A1 (en) 2004-05-27
ATE316961T1 (de) 2006-02-15
EP1080078B1 (en) 2006-02-01
NO20005881D0 (no) 2000-11-21
NZ508790A (en) 2003-10-31
ES2258331T3 (es) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1229351C (zh) 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法
CN1310906C (zh) 用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物
CN1145616C (zh) 新的氨基三唑化合物,其制备方法及包含它们的药物组合物
CN1025999C (zh) 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法
CN1184208C (zh) 取代的苯并咪唑及其制备和用途
CN1314683C (zh) 用于调节IkB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物
CN1149209C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1158279C (zh) 作为血管紧张肽(1-7)受体兴奋剂的1-(p-噻吩基苄基)咪唑,其制备方法,其用途和含有它们的药物制剂
CN1441781A (zh) 具有药用活性的哌啶衍生物,尤其可作为趋化因子受体活性的调节剂
CN1109055A (zh) 4-氨基嘧啶衍生物
CN1327444A (zh) 肾上腺素能α1β受体拮抗药
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素兴奋剂
CN1713910A (zh) 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
CN1639147A (zh) 4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮类化合物的合成
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1128260A (zh) 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物
CN1216531A (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1235156A (zh) 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物
CN1297442A (zh) 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物
CN1129702A (zh) 咪唑并吡啶
CN1845900A (zh) 作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的喹啉衍生物及它们的用途
CN1300281A (zh) 具有释放生长激素特性的化合物
CN1087741C (zh) 新型吲哚和吲唑化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1022322C (zh) 稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法
CN1314345A (zh) 新的哌啶－4－磺酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee