ES2258331T3 - Compuestos heterociclicos y procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardiaca y otros trastornos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardiaca y otros trastornos.

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ES2258331T3 ES99924412T ES99924412T ES2258331T3 ES 2258331 T3 ES2258331 T3 ES 2258331T3 ES 99924412 T ES99924412 T ES 99924412T ES 99924412 T ES99924412 T ES 99924412T ES 2258331 T3 ES2258331 T3 ES 2258331T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Z1 es CR4 o N; Z2 es CR4 o puede ser N si Z1 es N; en la que cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (1-6C) y arilo, incluyendo cada dicho alquilo y arilo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, y estando cada dicho alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR, SR, NR2, RCO, COOR, CONR2, OOCR, NROCR, CN, = O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 - 2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1 - 2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores, y cada dicho arilo estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR2, RCO, COOR, CONR2, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 - 2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1 - 2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores.

Description

Compuestos heterocíclicos y procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardiaca y otros trastornos.
Campo técnico
La invención se refiere a compuestos que son útiles para el tratamiento de inflamaciones y que contienen restos de piperazina y piperidina acoplados a la posición 5 ó 6 de indol, benzimidazol o bezotriazol. De manera más específica, la invención afecta a índoles orto sustituidos e índoles N-sustituidos nuevos, así como al uso de estos compuestos y sus derivados en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una respuesta de proinflamación o una afección cardiaca relacionada con una insuficiencia cardiaca.
Técnica antecedente
Se ha admitido que una gran serie de afecciones crónicas y agudas están relacionadas con la perturbación de la respuesta inflamatoria. En esta respuesta participa una gran serie de citoquinas, entre las que se incluye IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF. Parece que la actividad de estas citoquinas en la regulación de la inflamación depende, al menos en parte, de la activación de una enzima en la célula que señala la ruta, un miembro de la familia de la quinasa MAP, conocido por lo general como p38 y conocido de forma alternativa como CSBP y RK. Esta quinasa se activa por la fosforilación dual después de estimulación por estrés fisioquímico, tratamiento con lipopolisacáridos o con citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1 y TNF. Por tanto, los inhibidores de la actividad quinasa p38 son agentes antinflamatorios útiles.
Las solicitudes PCT WO98/28292, WO98/06715, WO98/07425 y WO98/40143, todas ellas incorporadas en la presente memoria descriptiva por referencia, describen la relación de los inhibidores de quinasa p38 con varios estados de enfermedad. Como se menciona en dichas solicitudes, los inhibidores de quinasa p38 son útiles para el tratamiento de una serie de enfermedades relacionadas con la inflamación crónica. Estas solicitudes incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram-negativos, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, accidente cerebrovascular, lesión de reperfusión, lesiones del sistema nervioso central, tales como neurotraumatismo e isquemia, psoriasis, reestenosis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, reacción del injerto frente al huésped, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, que incluye enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) y piresis.
Las solicitudes PCT mencionadas anteriormente describen compuestos que son inhibidores de quinasa p38 que son útiles para el tratamiento de estos estados de enfermedad. Estos compuestos son o bien imidazoles o índoles sustituidos en la posición 3 ó 4 con un anillo de piperazina o piperidina, unido a través de un enlace de carboxamida. Los compuestos adicionales que son de piperazinas se describen como insecticidas en el documento WO97/Z6252, también incorporado por referencia en la presente memoria descriptiva.
El documento EP0431945 describe agentes antiarrítmicos caracterizados por un grupo de piperidina o de piperazina, unido a través de un grupo carbonilo a un indol. El documento EP0318235 describe compuestos de piperacina 1,4-disustituido, que se usan como inhibidores del factor de activación de plaquetas (PAF). El documento EP0709384 describe derivados de bencilpiperidina con afinidad para los receptores de aminoácidos que se usan en el tratamiento de infarto e isquemia cerebral. Sin embargo, estos documentos no describen compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención. El documento EP0831090 describe una clase amplia de aminas cíclicas N-sustituidas que inhiben la fosfodiesterasa 4 (PDE4), que se usan como agentes antinflamatorios. Sin embargo, este documento no describe los compuestos de la presente invención.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos que se usan en el tratamiento de la inflamación en general, que incluye afecciones específicas, tales como las descritas en el apartado anterior de Antecedentes. Se ha descubierto que algunos compuestos nuevos inhiben la quinasa p38, en particular la quinasa p38 \alpha, y también se usan en el tratamiento de enfermedades mediadas por esta enzima. Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula:
1 
\newpage
con preferencia los de las fórmulas:
2
3
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que Z^{1} es CR^{4} o N;
Z^{2} es CR^{4} o puede ser N si Z^{1} es N;
en la que cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (1-6C) y arilo, incluyendo cada dicho alquilo y arilo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, y estando cada dicho alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, = O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores, y cada dicho arilo estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores;
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2} o CHOH;
m es 0 ó 1;
Y es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arialquilo opcionalmente sustituido o dos Y tomados juntos pueden formar un puente alquileno (2-3C);
n es 0, 1 ó 2;
Z^{3} es CH o N;
X^{2} es CH, CH_{2}, SO, SO_{2} o CHOH o CO; y
Ar consiste en uno o dos restos de fenilo acoplados directamente a X^{2}, dicho uno o dos restos de fenilo estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), CN, CF_{3}, RCO, COOR, CONR_{2}, NR_{2}, SR, OOCR, NROCR, y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes anteriores, en la que R en los sustituyentes anteriores es H o alquilo (1-6C);
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (1-6C) y arilo,
incluyendo opcionalmente cada dicho alquilo o arilo uno o más heteroátomos que se seleccionan entre O, S y N, y cada dicho alquilo estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, = O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores, y
cada dicho arilo estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores,
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, NO_{2}, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), CN, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR y NROCR, en el que R es H o alquilo (1-6C).
De este modo, en un aspecto, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas establecidas anteriormente. En otros aspectos, la invención se refiere a procedimientos para producir estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a usos de estos compuestos en la preparación de medicamentos para tratar la inflamación. La invención también se refiere a los usos de los compuestos de la invención y otros compuestos descritos en la presente memoria descriptiva en la preparación de medicamentos para tratar afecciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca.
Modos para llevar a cabo la invención
Los compuestos de las fórmulas 1-4 se usan en una variedad de contextos fisiológicos, como se describe a continuación. Las realizaciones preferidas incluyen aquellas en las que tanto Z^{1} como Z^{2} son CH o en las que Z^{1} es CR^{4} y Z^{2} es CH; de este modo, entre los compuestos preferidos de la invención están los derivados de indol. Los sustituyentes preferidos especialmente en la posición 3 son aquellos acoplados a través de enlaces de carboxamida. De este modo, algunas realizaciones preferidas de R^{4} corresponden a la fórmula RNHCO- en la que R es alquilo o alquilo
sustituido.
En general, los sustituyentes en la porción que contiene nitrógeno del núcleo de indol, benzimidazol o benzotriazol se diseñan para mejorar la solubilidad. De este modo, de forma típica, los sustituyentes R^{1} y R^{4} son polares o contienen grupos polares.
En otras realizaciones preferidas, los sustituyentes mostrados para los compuestos de la invención son como se establece a continuación:
Con respecto a R^{1}:
X^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, ó CHOH CO se prefiere.
Z^{3} es CH o N; Z^{3} = CH se prefiere.
De forma típica, m es 1; sin embargo, en algunos compuestos de la invención, m puede ser 0; de este modo, este sustituyente es un anillo de cinco miembros.
X^{2} es CH, SO, SO_{2}, CHOCH o CO si Ar consiste en un resto de fenilo simple o CH si Ar consiste en dos restos de fenilo. De este modo, para las realizaciones adecuadas de Ar, X^{2} puede ser cualquiera de las alternativas establecidas anteriormente para X^{1}.
\newpage
Los restos de fenilo representados por Ar pueden sustituirse opcionalmente por sustituyentes que incluyen alquilo (1-6C), halo, RCO, COOR, CONR_{2}, SR, NR_{2}, OOCR, NROCR, NO_{2}, CN, o CF_{3}, en los que R es H o alquilo (1-6C). Los restos de fenilo también pueden sustituirse con un residuo adicional de fenilo, preferentemente en la posición 4. El residuo adicional de fenilo puede sustituirse con los sustituyentes establecidos anteriormente. El fenilo adicional puede sustituirse en todas las cinco posiciones, pero preferentemente menos, preferentemente en 1-2 o en ninguna. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo (1-6C), NR_{2} y halo, especialmente halo. Los sustituyentes pueden ocupar todas las cinco posiciones del sustituyente de fenilo, preferentemente 1-2 posiciones o el fenilo puede estar no sustituido.
n puede ser 0, 1 ó 2, y es preferente 0. Sin embargo, cuando n es 1, Y está presente y puede ser alquilo, arialquilo o arilo, todos ellos pueden sustituirse opcionalmente por sustituyentes, incluyendo alquilo (1-6C), halo, RCO, COOR, CONR_{2}, OR, SR, NR_{2}, OOCR, NROLR, NO_{2}, CN, o CF_{3}, en los que R es H o alquilo (1-6C). Cuando n es 2, ambos grupos Y juntos pueden constituir un puente alquileno. Un puente preferido es un puente etileno. Las realizaciones preferidas de Y, cuando n es 1, incluyen alquilo no sustituido y arialquilo no sustituido.
Con respecto a R^{2}:
R^{2} es preferentemente H, pero también puede ser un sustituyente adecuado. Tales sustituyentes son típicamente y preferentemente alquilo o alquilo sustituido. El alquilo o alquilo sustituido puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos, que pueden ser O, N o S, preferentemente N y O. Las sustituciones permitidas en el grupo alquilo están establecidas anteriormente; los sustituyentes preferidos incluyen OR, en los que R es H o alquilo (1-6C) y = O. También se incluyen entre los sustituyentes preferidos del grupo alquilo los restos cíclicos, tales como piperazina, piridina, piperidina, fenilo y similares. Preferentemente, las realizaciones de alquilo de R^{2} contienen sustituyentes 0, 1 ó 2. Entre las realizaciones preferidas de R^{2} se incluyen las de la fórmula -(CO)O-Y', en la que Y' es, por ejemplo, -(CH_{2})_{n}NR_{2}, en la que n es un número entero de 0-6 y R es como se define anteriormente; o Y' es, por ejemplo, un sistema de anillo alifático o aromático, tal como
5
Las realizaciones ilustrativas adicionales de R^{2} incluyen nicotinoílo y sus isómeros, acriloílo, y sustituyentes de la fórmula general Y'(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{n}CHOH(CH_{2})_{n-}, en la que Y' es un sustituyente genérico tal como alquilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, piperidinilo, ciclohexilo, fenilo o metoxi y similares y en la que cada n es independientemente un número entero de 1-3. Las realizaciones adicionales incluyen los de la fórmula general Y'NH(CH_{2})_{n}-CO, en la que Y' y n son como se describe anteriormente; también están incluidos los de la fórmula general Y'(CH_{2})_{n}
NH(CH_{2})_{n}CO, en la que Y' y n son como se describe anteriormente; y los de la fórmula Y'(CH_{2})_{n}CO y Y'(CH_{2})_{n}
NHCO, en la que Y' y n son como se describe anteriormente; y los de la fórmula R_{2}N(CH_{2})_{n}-, en la que R es alquilo (1-6C) y n es un número entero de 1-3;
Con respecto a R^{3}:
Aunque R^{3} puede ser H, se incluyen y se pueden preferir otras realizaciones. Éstas incluyen halo, OR, NR^{2}, y alquilo (1-6C), como particularmente deseables.
En las realizaciones en las que Z^{1} o Z^{2}, preferentemente Z', es CR^{4}, en las que R^{4} es distinto a H, las realizaciones preferidas de R^{4} incluyen los de la fórmula R_{2}N(CH_{2})_{n}-, en la que cada R es independientemente alquilo (1-6C) o H y n es un número entero de 1-6; o los de la fórmula Y(-CH_{2})_{n}-, en la que Y' es como se define anteriormente y n es un número entero de 1-6; o los de la fórmula Y'NHCO; o los de la fórmula R_{2}NCO, en la que los sustituyentes de R_{2} juntos forman un anillo que puede sustituirse, preferentemente por alquilo, arialquilo y similares. Cuando R^{4} es Y'(CH_{2})_{n}-, por ejemplo, Y' puede ser
6
o R^{4} puede ser
7
Las realizaciones ilustrativas adicionales de R^{4} incluyen 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 3- y 4-piperidilo.
Los compuestos de las fórmulas (1)-(4) pueden adquirirse en la forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, o ácido fosfórico o sales de ácidos orgánicos, tales como acético, tartárico, succínico, benzoico, salicílico y similares. Si está presente un resto de carboxilo, estos compuestos también pueden adquirirse en forma de una sal con una base farmacéuticamente aceptable, incluyendo bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de amonio y similares, o una sal con una base orgánica, tal como cafeína.
Particularmente, los compuestos preferidos de la invención corresponden a las fórmulas (5) y (6):
8
En estos compuestos, R^{1} corresponde a la fórmula mostrada, en la que cada X^{3} es independientemente halo, alquilo (1-6C) o NR_{2}, en la que R es H o alquilo (1-6C), y p es un número entero de 0-3. R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
También se prefieren compuestos similares en los que se invierten las posiciones de R^{3} y la realización ilustrada de R^{1}; es decir, R^{3} está en la posición 5 y R^{1} está en la posición 6.
Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse a través de una variedad de procedimientos, la mayor parte de ellos conocidos en la técnica per se. El resto de indol, benzimidazol o benzotriazol puede adquirirse per se y el sustituyente R^{1} acoplado a este R^{1} puede adquirirse como tal, o su síntesis puede completarse cuando el residuo de piperazilo o piperidilo todavía está acoplado al resto de indol, benzimidazol o benzotriazol. De forma alternativa, en especial en realizaciones en las que R^{3} representa un sustituyente no hidrógeno, el derivado ácido p-aminobenzoico adecuadamente sustituido puede ciclarse y luego sustituirse con piperazina o piperidina.
De este modo, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 1, una piperazina protegida con terc-butiloxicarbonil (BOC) está acoplada a 5-carboxibenzimidadol (o 5-carboxi-indol, o 5-carboxi-benzotriazol) en una mezcla de reacción que contiene un agente de acoplamiento, tal como EDAC, en un disolvente aprótico e inerte, obteniendo la carboxamida acoplada, que después se desprotege y se trata con haluros de bencilo o haluros de
benzoílo.
\newpage
Esquema 1
9
R^{a} = por ejemplo, 2,6-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 2,3-difluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 3-clorofenilo; 4-clorofenilo; 4-carboximetilfenilo; 4-metilfenilo; 6-cloropiperonilo; t-butilcarboxifenilo; 3-trifluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; 3,4-diclorofenilo; fenilo; o p-toluilo.
De forma alternativa, como se muestra en el Esquema de reacción 2, se reacciona benzimidazol 5-carboxilado (o indol o benzotriazol) con un resto de piperazina o piperidina ya sustituido por X^{2}-Ar. En esta reacción, se reacciona el derivado de piperazilo o piperidilo directamente con el núcleo que contiene bicicloheteroátomo carboxilado en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDAC, en presencia de un disolvente inerte como se ha establecido anteriormente.
Esquema 2
10
Con el fin de formar la piperazina sustituida necesaria para el Esquema 2, primero se convierte la piperazina al derivado de BOC y después se reacciona con ArCHO en presencia de un borohidruro en condiciones ácidas proporcionando piperazina sustituida, como se muestra en el Esquema de reacción 3.
\newpage
Esquema 3
11
Una alternativa para acoplar la piperazina o piperidina derivatizada a indol, benzimidazol o benzotriazol se muestra en el esquema de reacción 4. En esta reacción, el anillo de piperazina o piperidina se derivatiza a un grupo saliente adecuado, como el que se muestra, y después se trata con una base, tal como NaH, en un disolvente inerte para obtener el conjugado deseado.
Esquema 4
12
En el Esquema de reacción 5 se muestra otra alternativa. En este enfoque, se reacciona una piperidona protegida en presencia de una base, tal como NaH, con el éster fosfonato adecuado obteniendo una piperidina de benzileno protegida. Después se desprotege el producto y se reacciona con el carboxilato de indol, benzimidazol o benzotriazol, usando un agente deshidratante adecuado. Después, el producto se reduce al derivado de piperidina arilalquilatado deseado.
\newpage
Esquema 5
13
El Esquema de reacción 6 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la invención, en el que se sustituye el indol en su anillo de 6 miembros. En el Esquema de reacción 6, la anilina sustituida adecuadamente se reacciona con 1-metilmercaptil-2,2-dialcoxietano en presencia de cloruro terc-butirilo y base proporcionando el indol deseado. Dependiendo de la naturaleza de la sustitución del material de partida de la anilina, puede dar como resultado más de un isómero, como se muestra. El grupo de metilmercaptil que queda en el anillo de cinco miembros se reduce con níquel Raney y se hidroliza un grupo obligatorio de metilo incluido en el resto de anilina original al ácido carboxílico correspondiente. Después, se reacciona el ácido resultante con el derivado de piperidina o piperazina deseado, en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC.
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Esquema 6
14
La alquilación de los nitrógenos del núcleo de indol, benzimidazol o benzotriazol en los compuestos per se se realiza a través de medios convencionales, reaccionando el haluro del sustituyente añadiéndolo en presencia de una base y acetona, como se muestra en las descripciones ilustrativas alternativas del Esquema 7.
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Esquema 7
15
o
16
donde X = H, OMe, Cl;
cada R es H o alquilo;
n es un número entero; o
17
donde X = H, OHC_{3}, Cl, CH_{3}, etc.;
cada R es H, alquilo, arilo;
o ambas R juntas forman
18
Se pueden modificar los sustituyentes de la posición 3 de indol usando los procedimientos generales que se muestran en el Esquema 8:
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Esquema 8
19
donde X = OMe, Cl, CH_{3};
cada R es H, alquilo, arilo o los grupos de R juntos son piperazinilo, 4-benzilpiperazinilo, etc.
Para la síntesis de compuestos en los que n es 1, es decir, en los que el anillo de piperidina contiene un sustituyente adicional diferente a los obligados en los compuestos de la invención, en primer lugar la piperidina 4-sustituida se protege usando BOC_{2}O en THF u otro disolvente aprótico y después se reacciona con, por ejemplo, un yoduro de alquilo en presencia de S-butil litio/TMEDA, usando, por ejemplo, éter en forma de disolvente produciendo la piperidina alquilatada. Después, la piperidina alquilatada se transforma en el compuesto de la invención por desprotección, seguido de la formación del enlace de carboxamido al residuo de indoílo. Esto se ejemplifica a continuación.
Para los compuestos de la invención que son índoles sustituidos en la posición 3, puede usarse convenientemente el Esquema de reacción mostrado al principio del Ejemplo 23. De forma típica, el material de partida de carboxamida se trata con anhídrido trifluoroacético, obteniendo el intermedio trifluoroacetilo, que también es un compuesto de la invención. Tras el tratamiento con base, se forma el ácido 3-carboxílico, que después puede reaccionarse con una amina adecuada, obteniendo compuestos adicionales de la invención.
Administración y uso
Los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación. De este modo, los compuestos de las fórmulas (1)-(4) o sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos, incluyendo humanos, en lo que se refiere a afecciones caracterizadas por la producción excesiva de citoquinas y/o actividad citoquina inadecuada o no regulada en células tales como cardiomiocitos, cardiofibroblastos y macrófagos.
Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, citoquinas que son constituyentes proinflamatorios importantes en muchos estados de enfermedad y síndromes diferentes. De este modo, la inhibición de estas citoquinas ha favorecido el control y mitigación de muchas enfermedades. Los compuestos de la invención se muestran en la presente memoria descriptiva para inhibir un miembro de la familia de quinasa MAP, denominada de forma muy diversa p38 MAPK (o p38), CSBP, o SAPK-2. La activación de esta proteína se ha mostrado para regular la producción de prostanoides, tal como PGE2, y metaloproteinasas de matriz, tal como colagenasa-3, y para acompañar la exacerbación de las enfermedades como respuesta al estrés provocado, por ejemplo, por tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas tales como TNF e IL-1. Por tanto, la inhibición de la actividad de p38 predice la capacidad de un medicamento para proporcionar un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis, vasculitis, reestenosis, tal como ocurre con la siguiente angioplastia coronaria, ateroesclerosis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcosis pulmonar, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, insuficiencia cardiaca y cerebral (apoplejía), que se caracterizan por isquemia y lesión de reperfusión, procedimientos quirúrgicos, tales como procedimientos de transplante y rechazos de transplantes, derivación cardiopulmonar, transplante de derivación de las arterias coronarias, lesiones del sistema nervioso central, incluyendo traumatismo cefálico abierto y cerrado, afecciones oculares inflamatorias, tales como conjuntivitis y uveítis, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, trastornos inflamatorios del intestino, tales como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, reacción del injerte frente al huésped, enfermedades de resorción ósea, como osteoporosis, diabetes tipo II, piresis, cachexia, enfermedades virales tales como las provocadas por VIH, CMV, Herpes y malaria cerebral, metástasis de tumor y dolencia aguda, tales como esas que acompañan a la cirugía dental, dismenorrea y cirugía pos-ortopédica.
En los últimos años, se ha demostrado que p38 comprende un grupo de quinasas MAP denominadas p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y p38\delta. Jiang Y. y col. en J Biol Chem (1996) 271:17920-17926 describió primero la p38\beta como una proteína de 372 aminoácidos estrechamente relacionada con p38\alpha. Kumar, S. y col. en Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538 y Stein B. y col. en J Biol Chem (1997) 272:19509-19517 describió una segunda isoforma de p38\beta, p38\beta2, que contiene 364 aminoácidos con el 73% idéntico a p38\alpha. Todos estos informes demuestran que p38\beta se activa a través de citoquinas proinflamatorias y estrés ambiental, aunque la segunda isoforma descrita de p38\beta, p38\beta2, parece expresarse preferentemente en la lesión del sistema nervioso central, corazón y músculo esquelético comparado con la expresión de tejido de p38\alpha más ubicua. Además, se observó que el factor 2 de trascripción activado era un sustrato mejor para p38\beta2 que para p38\alpha, sugiriendo así que diferentes mecanismos de acción pueden estar relacionados con estas formas. En los dos últimos informes se ha puesto en duda la función fisiológica de p38\beta1, ya que no se puede encontrar en tejido humano y no presenta una actividad de quinasa apreciable con los sustratos de p38\alpha.
Se describió la identificación de p38\gamma en Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340 de Li Z.y col. y de p38\delta en J Biol Chem (1997) 272:23668-23674 de Wang, X y col., y en Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538 de Kumar S. y col. La información indica que estas dos isoformas de p38 (\gamma y \delta) representan un subconjunto único de la familia MAPK basada en sus patrones de expresión de tejido, utilización de sustrato, respuesta a estímulos directos e indirectos y susceptibilidad a inhibidores de quinasa.
Jiang, Kumar y Stein, citados anteriormente, así como Eyers, P.A. y col. describieron en Chem and Biol (1995) 5:321-328 varios resultados con respecto a la respuesta a fármacos que se dirigen a la familia p38 como entre p38\alpha y la p38\beta1 putativa o p38\beta2, o ambas. Wang Y. y col. en un documento adicional, Biol Chem (1998) 273:2161-2168, indica la importancia de tales efectos diferenciales. Como señaló Wang, una serie de estímulos, tales como infarto de miocardio, hipertensión, enfermedades valvulares, miocarditis viral y cardiomiopatía dilatada, supone un aumento en el trabajo cardiaco y un estrés mecánico elevado en cardiomiocitos. Se dice que éstos suponen una respuesta hipertrófica adaptiva que, si no se controla, tiene consecuencias decididamente negativas. Wang cita estudios anteriores que muestran que en corazones tratados de reperfusión de isquemia, las actividades MAPK p38 son elevadas en relación con hipertrofia y muerte celular programada. Wang muestra en el citado documento que la activación de la actividad de p38\beta produce hipertrofia, mientras que la activación de la actividad de p38\alpha ocasiona apoptosis de los miocitos. De este modo, la inhibición selectiva de la actividad de p38\alpha comparada con la actividad de p38\beta será beneficiosa en el tratamiento de afecciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca. Estas afecciones incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis, vasculitis, reestenosis vascular, enfermedad valvular, afecciones relacionadas con la derivación cardiopulmonar, derivación de las arterias coronarias, transplantes y transplantes vasculares. Además, en la medida en que la \alpha-isoforma es tóxica en otros tipos de células musculares, los inhibidores \alpha-selectivos serían útiles en afecciones relacionadas con cachexia atribuida a TNF u otras afecciones tales como cáncer, infecciones o enfermedades autoinmunes.
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva que inhiben de forma selectiva la actividad de la isoforma p38\alpha son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la activación de p38\alpha, en especial aquellas relacionadas con hipertrofia cardiaca, isquemia u otro estrés ambiental, tal como lesión por oxidación, hiperosmolaridad u otros agentes o factores que activan la quinasa p38\alpha, o insuficiencia cardiaca, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía y miocarditis.
Los compuestos que presentan esta actividad corresponden a la fórmula:
20 
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21
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la reivindicación 1.
La manera de administración y formulación de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva dependen de la naturaleza de la afección, la severidad de la afección, el sujeto particular que se va a tratar, y el juicio del profesional; la formulación dependerá del modo de administración. Como estos compuestos son moléculas pequeñas, se administran de forma conveniente por administración oral, acompañándolo de excipientes farmacéuticos adecuados, para proporcionar comprimidos, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden incluir componentes secundarios, tales como tampones, agentes aromatizantes y similares. De forma típica, la cantidad de ingredientes activos en las formulaciones estará en el intervalo del 5%-95% de la formulación total, pero se permite una variación amplia dependiendo del portador. Entre los portadores adecuados se incluye sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares.
Los compuestos útiles de la invención también pueden administrarse a través de supositorios u otros vehículos transmucosos. De forma típica, tales formulaciones incluirán excipientes que faciliten el paso del compuesto a través de la mucosa, tales como detergentes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos también pueden administrarse tópicamente, para las afecciones tópicas, tales como soriasis, o en formulación pensada para penetrar la piel. Éstos incluyen lociones, cremas, pomadas y similares, que pueden formularse con procedimientos conocidos.
Los compuestos también se pueden administrar por inyección, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones típicas para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos, tales como solución de Hank o solución de Ringer.
Las formulaciones alternativas incluyen nebulizadores nasales, formulaciones liposomales, formulación de liberación lenta y similares, como se conocen en la técnica.
Se puede usar cualquier formulación adecuada. En la última edición de Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA, se encuentra un compendio de formulaciones conocidas en la técnica. La referencia a este manual es habitual en la técnica.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependerán de una serie de factores que variarán de paciente a paciente. Sin embargo, se piensa que generalmente la dosis oral diaria utiliza 0,001-100 mg/kg del peso total del cuerpo, preferentemente de 0,01-50 mg/kg y más preferentemente aproximadamente 0,01 mg/kg-10 mg/kg. Sin embargo, el régimen de dosis variará dependiendo de las afecciones que se traten y el juicio del profesional.
Como se indica anteriormente, aunque los compuestos de la invención pueden usarse en seres humanos, también están disponibles para uso veterinario en el tratamiento de sujetos animales.
Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar pero no limitar la invención.
Los ejemplos 1-3 ilustran el esquema de reacción 1:
Ejemplo 1
Preparación de 4-BOC piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida
22
Se hizo reaccionar el ácido bencimidazol-5-carboxílico (3,25 g, 20 mMol) con 2,52 g (20 mMol) de diisopropilcarbodiimida en DFM seca a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió 3,75 g (20 mmol) de carboxilato de t-butil-piperazina, y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron otra vez con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de retirar el disolvente a vacío, el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} (gradiente de metanol de 0 a 5%) produciendo 5,69 g (86%) del producto. ^{1}H-RMN (DMSO d_{6}): s 8,3 (1H); m 7,7-7,6 (2H); m 7,2-7,3 (1H), m 3,6-3,3 (8H) s 1,4 (9H); EM (IEP) m/e 330 (M^{+})
Ejemplo 2
Preparación de piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida
23
La N-BOC piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida (5,6 g) se agitó en 20 ml de HCl-dioxano 4 Molar durante 1 hora. Se retiró el dioxano a presión reducida produciendo la sal clorhidrato con rendimiento cuantitativo. Esto se usó para la alquilación sin purificaciones adicionales.
Ejemplo 3
Preparación de 4-(2,6-difluorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida
24
A. Piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida (0,186 g, 0,5 mmol) se recogió en 5 ml de DMF y se añadieron 0,101 g (1 mMol) de trietilamina y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añadió 0,104 g de bromuro de 2,6-difluorobencilo y al mezcla se agitó durante 20 horas. Esto se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). El extracto combinado se lavó adicionalmente con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (gradiente de 0 a 5% de metanol). La evaporación de la fracción deseada proporcionó 48,9 mg del producto deseado; EM (IEP) m/e 356 (M^{+}).
B. Usando el procedimiento establecido en el párrafo A, se prepararon los siguientes compuestos:
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Preparación de Mediante sustitución de bromuro de
2,6-difluorobencilo
4-(2,3-difluorobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida bromuro de 2,3-difluorobencilo
EM (IEP) m/e 356 (M^{+}) bromuro de 2,3-difluorobencilo
4-(3,5-difluorobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida bromuro de 3,5-difluorobencilo
EM (IEP) m/e 356 (M^{+}) bromuro de 3,5-difluorobencilo
4-(3-clorobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida bromuro de 3-clorobencilo
EM (IEP) m/e 354 (M^{+}) bromuro de 3-clorobencilo
4-(4-carboximetilbencil)-piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida metil-4-(bromometil)-benzoato
EM (IEP) m/e 378 (M^{+})
4-(4-metilbencil)-piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida bromuro de 4-metilbencilo
EM (IEP) m/e 334 (M^{+}) bromuro de 4-metilbencilo
4-(2,4-diclorobenzoil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida cloruro de 2,4-diclorobenzoílo
EM (IEP) m/e 403 (M^{+}) cloruro de 2,4-diclorobenzoílo
4-(3,4-diclorobenzoil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida cloruro de 3,4-diclorobenzoílo
EM (IEP) m/e 403 (M^{+})
4-(4-clorobenzoil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida cloruro de 4-clorobenzoílo
EM (IEP) m/e 369 (M^{+}) cloruro de 4-clorobenzoílo
4-benzoilpiperazina-benzimidazol-5-carboxamida cloruro de benzoílo
EM (IEP) m/e 334 (M^{+})
4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida cloruro de 2-(trifluorometil)-benzoílo
EM (IEP) m/e 402 (M^{+}) 
\newpage
El ejemplo 4 ilustra el esquema de reacción 2:
Ejemplo 4
Preparación de 4-(3,4-diclorofenil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida
A. Ácido bencimidazol-5-carboxílico (1 mMol, 162 mg) se disolvió en 5 ml de DMF seca y se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida durante 15 minutos. Se añadió 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina, 1 mMol (231 mg) seguido de 10 mg de DMAP. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera, agua y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo-metanol (gradiente de 0 a 5% de metanol). La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 150 mg (40%) del compuesto del título; EM (IEP) m/e 375 (M^{+}).
B. Usando el procedimiento establecido en el párrafo A, se prepararon los siguientes compuestos:
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Preparación de Sustituyendo por 1-(3,4-didlorofenil)
piperazina
4-(4-clorobencidril)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 1-(4-clorobencidril)-piperazina
EM (IEP) m/e 431 (M^{+}) trans-1-cinnamil piperazina
4-[4bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 1-Bis(4-fluorofenil)metil piperazina
EM (IEP) m/e 432 (M^{+})
4-(4-clorobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 1-(4-clorobencil)piperazina
EM (IEP) m/e 354 (M^{+}) 1-(4-clorobencil)piperazina
4-(2-clorobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 1-(2-clorobencil)piperazina
EM (IEP) m/e 354 (M^{+})
4-bencilpiperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 1-bencil piperazina
EM (IEP) m/e 320 (M^{+}) 
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El ejemplo 5 ilustra el esquema de reacción 3:
Ejemplo 5
A. Preparación de 4-(4-metiltiobencil)piperazinil-bencimidazol-5-carboxamida 
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25 
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Una mezcla de 4-(metilito)-benzaldehído, 305 mg (2 mmoles) y N-BOC piperazina, 372 mg (2 mMol) se agitó en metanol seco durante 30 minutos. A esta mezcla se añadieron 1,6 g de borohidruro soportado por polímero (2,5 mMol/g, sobre Amberlita, IRA-400, Aldrich) y la mezcla se agitó durante 24 horas. El polímero se retiró mediante filtración y evaporación del disolvente produciendo la 4-BOC-1-(4-metiltio)-bencilpiperazina con rendimiento cuantitativo. EM (IEP) m/e 322 (M^{+}).
\newpage
La 4-BOC-1-(4-metiltio)-bencilpiperazina se recogió en 10 ml de TFA/cloruro de metileno 1:1 y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se usó sin purificación para acoplar con ácido bencimidazol-5-carboxílico.
El ácido bencimidazol-5-carboxílico (2 mMol, 324 mg) se recogió en 15 ml de DMF y se hizo reaccionar con 2 mMol (382 mg) de EDAC a temperatura ambiente durante 15 minutos. La 1-(4-metiltio)bencilpiperazina descrita anteriormente se añadió como una solución en DMF seguido de 505 mg (5 mMol) de TEA. La mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, agua y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a vacío y se cromatografió el residuo. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el compuesto del título; EM (IEP) m/e 366
(M^{+}).
Usando este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos:
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Preparación de Sustituyendo por 4-(metilito)-benzaldehído
4-(4-dietilaminobencil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 4-dietilaminobenzaldehido
EM (IEP) m/e 391 (M^{+}) 4-dietilaminobenzaldehído
4-(bifenilmetil)piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida 4-bifenilcarboxaldehído
EM (IEP) m/e 396 (M^{+}) 4-bifenilcarboxaldehído 
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B. Preparación de 4-bencil-piperidinil-bencimidazol-5-carboxamida 
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26 
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Se hizo reaccionar ácido bencimidazol-5-carboxílico (1,62 g, 10 mMol) con EDAC (1,92 g, 10 mMol) en 40 ml de DMF seca a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 4-bencilpiperidina (1,75 g, 10 mMol) y DMAP (aproximadamente 20 mg, catalizador) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). el extracto combinado se lavó con agua, salmuera y otra vez con agua. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con cloroformo-metanol (0 a 5% de metanol). La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 1,5 g (47%) del producto después de recristalización en acetato de etilo-hexano. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,8 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 8H); 4,8-4,7 (m ancho, 1H), 3,7-3,9 (m ancho, 1H), 3,1-2,7 (m ancho, 2H); 2,55 (d, 2H); 2,0-1,1 (m, 5H). EM (IEP) m/e 319 (M^{+}), 318 (M^{+}-H).
\newpage
Ejemplo 6
Preparación de realizaciones adicionales de bencimidazol piperidinil
El esquema de reacción den este ejemplo es generalmente como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
ácido nítrico / ácido sulfúrico, 100ºC, 1 hora
b)
metanol, Pd al 10% sobre carbono, ácido fórmico, 1-3 horas
c)
ácido fórmico acuoso al 90%, reflujo, 1,5 horas
d)
bencilpiperidina, EADC \cdot HCl, DMAP, DMF
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-metoxi-3,4-dinitrobenzoico
Se añadió ácido 4-nitro-2-metoxibenzoico 3,09 g a 20 ml de ácido nítrico : ácido sulfúrico 1:1, a 0ºC. Después de que se completó la adición la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 30 minutos. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró proporcionando un sólido de color amarillo. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo / hexano / metanol / ácido acético 5 / 5/ 1 / 0,1. El sólido de color amarillo obtenido se usó para la siguiente etapa. EMIE M^{+} 242 (Exp. 242) RMN, DMSO d_{6}: s (1H) 7,95 s (3H) 4,05.
Ácido 2-metoxi-3,4-diaminobenzoico
Se disolvió ácido 2-metoxi-3,4-dinitrobenzoico (1,0 g) en metanol (50 ml) y se trató con 100 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. Tras el tratamiento con 5 ml de ácido fórmico, se advirtió una activa efervescencia que aminoró tras enfriamiento adicional. La mezcla de reacción se filtró a través de celita concentrada proporcionando un sólido de color castaño (se produce una decoloración rápida con el reposo). EMIE M^{+} 182, Exp. 182.
Ácido 6-metoxi-5-bencimidazol carboxílico
Se disolvió ácido 2-metoxi-3,4-diaminobenzoico (0,5 g) en 10 ml de ácido fórmico acuoso al 90%. La mezcla se llevó hasta reflujo y se mantuvo durante 90 minutos. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se retiró el disolvente a presión reducida proporcionando un sólido de color oscuro. EMIE M^{+} 192, Exp. 192.
6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)bencimidazol-5-carboxamida
28
Se trató ácido 6-metoxi-5-bencimidazol carboxílico (1 equivalente) con 1,1 equivalentes de EDAC \cdot HCl y 1 equivalente de 4-bencilpiperidina en la presencia de una cantidad catalítica de DMAP en DMF / DCM 1:1 durante 3-6 horas. Después al mezcla de reacción se concentró y se recogió en acetato de etilo. Después de lavar con carbonato sódico acuoso al 5% y una solución saturada de cloruro sódico, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró proporcionando el material bruto. Este material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. M^{+} 349, Exp. 349.
6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)bencimidazol-5-carboxamida
29
Se preparó de una manera similar MH^{+} 353, Exp. 353.
Ejemplo 7
N-propilación de 4-bencil-piperidinil-bencimidazol-5-carboxamida
30
Se recogió 4-(4-bencil)-piperidinil-bencimidazol-5-carboxamida (318 mg, 1 mMol) en 20 ml de acetona. Se añadió KOH (sólida, 280 mg, 5 mMol) seguido de 2-yodopropano (1 g aproximadamente 6 mMol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La acetona se retiró a vacío y el residuo se extrajo a vacío y el residuo se extrajo en agua con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se secó el extracto, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CHCl_{3}-Metanol (0 a 3% de metanol). EM (IEP) m/e 360 (M^{+}) HPLC: (columna Vydac C18, 5 a 40% de acetonitrilo/agua que contiene 0,1% de TFA) dos picos que muestran ambos isómeros.
Ejemplo 8
Preparación de 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida
31
Se hizo reaccionar ácido indol-5-carboxílico (1,61 g, 10 mMol) con EDAC (1,92 g, 10 mMol) en 40 ml de DMF seca durante 15 minutos. Se añadió 4- bencilpiperidina (1,75 g, 10 mMol) seguido de DMAP (20 mg, catalizador) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico saturado y agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió con cloroformo-metanol (gradiente de 0 a 2% de metanol) produciendo 1,60 g (50%) del producto después de recristalización en éter-hexano. EM (IEP) m/e 318 (M^{+}), 317 (M^{+}-H). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 8,58 (s, 1H); 7,7 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 8H); 6,8 (s, 1H), 4,8-4,6 (m ancho, 1H); 4,1-3,9 (m ancho, 1H), 3,1-2,7 (m ancho, 2H); 2,6 (d, 2H); 1,9-1,7 (m ancho, 3H); 1,4-1,2 (m ancho, 2H).
Ejemplo 9
Preparación de 4-bencilpiperidinil-1-(2-propil)-indol-5-carboxamida
32
Una mezcla de 4-bencilpiperidinil-bencimidazol-5-carboxamida (318 mg, 1 mMol), KOH sólida (280 mg, 5 mMol) y 2-yodopropano (1 g, 6 mMol) se calentó a reflujo en 20 ml de acetona durante 20 horas. Después de la retirada de acetona a vacío, el residuo se extrajo en agua con cloruro de metileno (3 x 50 ml). el extracto combinado se secó, se evaporó y se cromatografió produciendo 180 mg (50%) del producto deseado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,7 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 7H); 4,8-4,6 (m, 1H), 3,0-2,7 (m ancho, 4H); 2,6 (d, 2H); 1,8-1,45 (m, 3H); 1,5 (d, 6H); 1,3-1,1 (m, 2H). EM (IEP) m/e 360 (M).
\newpage
Ejemplo 10
Preparación de 4-(4-clorobencil)-piperazinil-1-(2-propil)-indol-5- carboxamida
33
Se recogió 4-(4-clorobencil)piperazinil-indol-5-carboxamida (420 mg, 1,32 mMol) en acetona. Se añadió KOH sólida (280 mg, 5 mMol) seguido de la adición de 2-yodopropano (1 g, 6 mMol) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 20 horas. Se retiró la acetona a vacío y el residuo se extrajo en agua usando cloruro de metileno. El extracto se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (acetato de etilo 0 a 25%, gradiente) y se recristalizó en éter-hexano produciendo 300 mg del producto. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,6 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 6,5 (s, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H); 3,8-3,5 (m, 4H); 3,4 (s, 2H); 2,4-2,5 (s, 4H); 1,5 (d, 6H). EM (IEP) m/e 395 (M).
Ejemplo 11
Preparación de análogos adicionales
Usando el procedimiento del ejemplo 8, se prepararon los siguientes:
Preparación de Usando el procedimiento establecido en el ejemplo 8, pero
sustituyendo por ácido indol-5-carboxílico
4-bencilpiperidinil-indol-6-carboxamida Ácido indol-6-carboxílico
EM (IEP) m/e 318 (M^{+}), (317^{+}-H)
4-bencilpiperidinil-benzotriazol-5-carboxamida Ácido benzotriazol-5-carboxílico
EM (IEP) m/e 320 (M^{+}), 319^{+}-H)
Usando el procedimiento del ejemplo 10, se alquilaron estos compuestos, por ejemplo:
Preparación de Usando el procedimiento establecido en el ejemplo
11, pero sustituyendo por 4-clorobencil piperidinil
indol-5-carboxamida
4-bencilpiperidinil-1-(2-propil)-indol-6-carboxamida 4-bencil piperidinil-indol-6-carboxamida
EM (IEP) m/e 360 (M^{+})
4-bencilpiperidinil-1-(2-propil)-benzotriazol-5-carboxamida 4-bencil piperidinil-benzotriazol-5-carboxamida
Ejemplo 12
Preparación de 3-clorobencilpiperazinil-N-bencil-bencimidazol-5- y 6-carboxamidas
A. Este párrafo describe el procedimiento para la formación de los derivados N-bencilo de los compuestos de la invención; los párrafos siguientes describen la alquilación con otros restos.
\newpage
Se combinaron 3-clorobencilpiperazinil-benzimidazol-5-carboxamida (0,12 g, 0,33 mMol) y el bromuro de bencilo (0,058 g, 0,33 mMol) en 15 ml de DMF con K_{2}CO_{3} (0,09 g, 0,66 mMol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, después se calentó a 45ºC durante 3 horas. Se añadió EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó y se separaron los isómeros mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 5% de MeOH en EtOAc, se obtuvieron de isómero a (70 mg, 48%). EM (IEP) m/e 444 (M^{+}) y de isómero b (40 mg, 27%), EM (IEP) m/e 444 (M^{+}).
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es bencilo.
B. 3-clorobencilpiperazinil-N-(2-ppropil)-bencimidazol-5- y 6-carboxamidas
Se alquiló 3-clorobencilpiperazinil-bencimidazol-5-carboxamida sustituyendo el bromuro de bencilo en el párrafo A por 2-yodopropano. Se separaron los isómeros usando las mismas condiciones cromatográficas. El isómero A, EM (IEP) m/e 396 (M^{+}); isómero b, EM (IEP) m/e 396 (M^{+}).
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es 2-propilo.
C. 3-clorobencilpiperazinil-N-metil-bencimidazol-5- y 6-carboxamida
Se alquiló 3-clorobencilpiperazinil-bencimidazol-5-carboxamida sustituyendo el bromuro de bencilo en el párrafo A por yodometano. Se separaron los isómeros usando acetona al 50% en acetonitrilo como el disolvente de elución. El isómero A, EM (IEP) m/e 368 (M^{+}); isómero b, EM (IEP) m/e 368 (M^{+}).
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es metilo.
De manera similar, 4-bencilpiperidinil-(1-metil)-indol-5-carboxamida (EM (IEP) m/e 332 (M^{+})) se preparó a partir de 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida.
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es metilo.
D. 3-clorobencilpiperazinil-N-etil-bencimidazol-5- y 6-carboxamidas
Se alquiló 3-clorobencilpiperazinil-bencimidazol-5-carboxamida sustituyendo el bromuro de bencilo en el párrafo A por yodoetano. El isómero A, EM (IEP) m/e 382 (M^{+}); isómero b, EM (IEP) m/e 382 (M^{+}).
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es etilo.
De manera similar, 4-bencilpiperidinil-(1-etil)-indol-5-carboxamida (EM (IEP) m/e 346 (M^{+})) se preparó a partir de 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida.
El tratamiento similar de la 6-carboxamida produce el compuesto correspondiente en el que R^{2} es etilo.
Preparación 13
Preparación de 4-(4-clorobencil)-piperidinil-indol-5-carboxamida
34
Este ejemplo ilustra el esquema de reacción 5
A. Preparación de N-BOC-4-(4-clorobencileno)-piperidina
35
Se recogió N-BOC-4-piperidona (2,0 g; 10 mmol) con dietil-4-clorobencilfosfonato (2,6 g; 10 mmol) en THF seco. Se añadió hidruro de sodio (400 mg, dispersión al 60% en aceite mineral; 10 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. Se retiró el THF a vacío y el residuo se extrajo en agua con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice produciendo 0,615 g del producto deseado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,3 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,3 (s, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H); 3,45-3,35 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, 2H); 2,30-2,25 (m, 2H); 1,25 (s, 9H). EMIE 307 (M^{+}), 251 (M^{+}-C3H8).
B. Acoplamiento de 4-clorobencilen piperidina con ácido indol-5-carboxílico
La N-BOC-4-(4-clorobencilen-piperidina, descrita anteriormente, se desprotegió mediante agitación en 20 ml de diclorometano-ácido trifluoroacético 1:1 durante 1 hora. Se evaporó y se secó a vacío durante 1 hora para retirar todos los indicios de ácido trifluoroacético. Se volvió a disolver en 15 ml de diclorometano y la sal de TFA se neutralizó mediante la adición de un ligero exceso de trietilamina. Solución A
Se hizo reaccionar ácido indol-5-carboxílico 0,32 g (2 mmol) con 0,383 g de EDAC en 30 ml de diclorometano seco durante 15 minutos. A esta solución se añadió la solución de cloruro en metileno de 4-clorobencilen-piperidina (solución A) seguido de la adición de 10 mg de DMAP. La mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se lavó con agua, HCl 2 N, 5% de carbonato de sodio y después agua. La solución orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4). Rendimiento: 260 mg (37%) EMIE: 350 (M^{+}), 315 (M^{+}-Cl) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 8,4 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,3-7,0 (m, 7H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (s, 1H); 3,8-3,0 (m ancho, 4H); 2,6-2,20 (m ancho, 4H).
C. Hidrogenación de 4-(4-clorobencilen)-piperidina-indol-5-carboxamida
Se disolvió 4-(4-clorobencilen)piperidina-indol-5-carboxamida (240 mg, 0,68 mmol) en 40 ml de THF. Se añadió Pd/C (25 mg) y se hidrogenó la mezcla (1 atmósfera (101,33 kPa)) durante 20 horas con agitación rápida. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de celita y se evaporó al solición orgánica y el residuo se recristalizó en cloruro de metileno / hexano. Rendimiento cuantitativo EMIE: 352 (M^{+}), 351 (M^{+}-H).
Ejemplo 14
Usando el procedimiento general establecido en el ejemplo 13, se prepararon los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Sustitución por 4-clorobencil piperidina
4-(3-clorobencil)piperidinil-indol-5-carboxamida 3-clorobencil piperidina
EM (IEP) m/e 353 (M^{+}) 3-clorobencil piperidina
4-(2-clorobencil)piperidinil-indol-5-carboxamida 2-clorobencil piperidina
EM (IEP) m/e 353 (M^{+}) 2-clorobencil piperidina 
\newpage
Ejemplo 15
Síntesis de cis-metil-4-bencilpiperidin-1-il-indol-5-carboxamida
36
A. Una mezcla de 4-bencilpiperidina (3,52 ml, 20,0 mMol) y di-terc-butil-dicarbonato (5,45 g, 25,0 mmol) en 100 ml de THF se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) el extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con 10% de acetato de etilo-hexano. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 5,02 g (91%) del producto en forma de un aceite EM (IEP) m/e 275 (M^{+}).
B. Una mezcla de 1-BOC-4-bencilpiperidina (0,825 g, 3,0 mMol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEAD) (0,59 ml, 3,9 mMol) en 6 ml de Et_{2}O se enfrió hasta -78ºC bajo argón. Se añadió gota a gota una solución 1,3 M de s-BuLi en cilohexano (3,0 ml, 3,9 mMol). Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 minutos y se volvió a enfriar hasta -78ºC. Se añadió yoduro de metilo (0,28 ml, 4,5 mMol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 3 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó proporcionando 0,58 g (67%) de un aceite que era solamente una mancha mediante TLC (gel de sílice, 10% de acetato de etilo-hexano). Este material se usó directamente en la siguiente etapa. EM (IEP) m/e 289 (M^{+}).
C. A una solución de 1-BOC-2-metil-4-bencilpiperidina (0,29 g, 1,0 mMol) en 5 ml de diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (0,5 ml) después de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se destiló azeotrópicamente dos veces con diclorometano y dos veces con hexano. El residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y se añadió diisopropiletilamina (1,6 ml, 10 mmol). En un matraz separado se disolvió una mezcla de ácido 5-indolcarboxílico (0,19 g, 1,2 mMol) y EDAC (0,23 g, 1,2 mMol) en 15 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió la primera solución, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con 15 de MeOH-diclorometano. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 0,18 g (54%) del producto en forma de un aceite.
Cuando se ensayó como se describe más adelante, el compuesto del título tiene una CI_{50} = 280 nM.
\newpage
Ejemplo 16
Preparación de 4-cloro(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida y 6-cloro-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida
37
A. La síntesis de indol se llevó a cabo mediante el procedimiento de Gassman, P. G. J. Am. Chem. Soc (1974) 96: 5495-5507. A una solución de 2,0 g (10,8 mmol) de 4-amino-2-cloro metilbenzoato en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a-60ºC se añadió 1,2 g (10,8 mmol) de hipoclorito de t-butilo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después se añadieron 10,8 mmol de metilacetaldehído dimetil acetato en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se continuó al agitación a -60ºC durante 1 hora. Posteriormente, se añadieron 10,8 mmol de Et_{3}N en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó que la solución se calentara hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en 30 ml de CCl_{4}, se añadieron 5 ml de Et_{3}N y la mezclase calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 50 ml de éter. La ciclación del acetato a indol se realizó mediante agitación de esta solución durante 3 horas con 20 ml de HCl 2 N. La fase etérea se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó, se filtró y se evaporó. Los índoles isoméricos se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. La estructura de los isómeros se identificó mediante espectroscopia de RMN. Isómero a: 5-caboximetil-4-cloro-3-tiometilindol, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,35 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H); 8,61 (s, 1H) Isómero b: 5-caboximetil-6-cloro-3-tiometilindol, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,42 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).
Una solución de 100 mg de 5-carboximetil-4-cloro-3-tiometilindol (isómero a) en 10 ml de etanol se trató con níquel W-2 Raney hasta que se completó la destiometilación. El indol éster aislado se trató con NaOH en metanol:agua (1:1) y en consecuencia de esto se aislaron 60 mg de ácido 4-cloroindol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 6,61 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 11,62 (s, 1H).
A una solución de 50 mg (0,25 mmol) del indol ácido anterior en 10 ml de DMF se añadieron 50 mg (0,28 mmol) de 4-bencilpiperidina y 60 mg (0,28 mmol) de EDAC. la mezcla de reacción se agitó durante toda una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con Agua, la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó produciendo un sólido de color blanco. esto se purificó mediantecromatografía en gel de sílice seguido de cristalización obteniendo 50 mg de 4-cloro-5-(4-bencilpiperidin)-indol carboxamida en forma de un sólido de color blanco, EM (M^{+} 352).
El isómero b se convirtió en ácido 6-cloroindol-5-carboxílico usando la misma secuencia de reacción como se ha descrito anteriormente y se acopló a 4-bencilpiperidina obteniendo 6-cloro-5-(4-bencilpiperidinil)-indol carboxamida en forma de un sólido de color blanco, EM (M ^{+} 352).
B. Usando el procedimiento del párrafo A, se prepararon 4-cloro-(4-(4-fluorobencil)pìperidinil)indol-5-carboxamida y 6-cloro-(4-(4-fluorobencil)piperidinil)indol-5-carboxamida.
\newpage
Ejemplo 17
Los derivados de 6-piperidinil indol correspondientes
Los compuestos similares a los de los párrafos A y B del ejemplo 16, pero en los que el sustituyente piperidinilo está en al posición 6 se sintetizan como sigue:
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
Metanol, cloruro de tionilo, reflujo
b)
i)
N-clorosuccinimida, DCM, metiltioacetaldehído dimetilacetal, trietilamina, reflujo
ii)
CHCl_{3}, reflujo
iii)
HCl
c)
Ni Raney, EtOH
d)
metanol, hidróxido de sodio, reflujo
e)
bencilpiperidina, EDAC \cdot HCl, DMAP, DMF / DCM
f)
acetona, hidróxido de potasio, cloruro de nicotinoílo
\newpage
Específicamente, los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
4-bencilpiperidinil-5-cloroindol-6-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} 351, exp 352;
4-bencilpiperidinil-7-cloroindol-6-carboxamida; 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40 
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\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} 351, exp 352;
1-nicotinoil-4-bencilpiperidinil-7-cloroindol-6-carboxamida 
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\vskip1.000000\baselineskip
41 
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MH^{+} 457, exp 457;
1-nicotinoil-3-(2-dimetilamino)etil amino carbonil-4-bencilpiperidinil-7-cloroindol-6-carboxamida 
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} 571, exp 571;
(Véanse los ejemplos 19-21 para la adición de los sustituyentes en las posiciones 1 y 3)
Ejemplo 18
Preparación de 4-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida y 6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
43 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de ácidos 4-metoxiindol y 6-metoxiindol-5-carboxílicos 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Los correspondientes esteres metílicos de estos indol ácidos se prepararon mediante un procedimiento modificado del esquema 6 según Inoue, S Heterocycles, (1992) 34:1017-1029, en el que los dos indol ácidos se obtuvieron en una relación 3:2 de 5-carboximetil-4-metoxiindol ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,42 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,41 (s, 1H) 5-carboximetil-6-metoxiindol ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
B. Conversión en el compuesto del título
Ácido 4-metoxi o 6-metoxi-indol-5-carboxílico se acopló con 4-bencilpiperidina obteneindo el compuesto de título, EM (M^{+} 349).
Además, se acopló ácido 4-metoxi-indol-5-carboxílico con 4-(4-fluorobencil)piperidina obteniendo 4-metoxi-(4-(4-fluorobencil)piperidinil)indol-5-carboxamida, EM (M^{+} 367) y ácido 6-metoxi-indol-5-carboxílico se acopló con 4-(4-fluorobencil)piperidina obteniendo 6-metoxi-(4-(4-fluorobencil) piperidinil)indol-5-carboxamida EM (M^{+} 367).
Ejemplo 19
Preparación de N-(3-ciclohexilmetilamino-2-hidroxipropil)-4-bencilpiperidinilindol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
A. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el esquema 7. A una solución enfriada en hielo de 1,0 g (3,0 mmol) de 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida en acetona se añadieron 15 mmoles de KOH en polvo seguido de 3,0 mmoles de epibromohidrin y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y al solución se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. Después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice se obtuvieron 435 mg de epóxido EM (M^{+} 373).
B. A una solución de 200 mg (0,54 mmol) del indol epóxido anterior en 5 ml de MeOH se añadieron 121 mg (1,1 mmol) de ciclohexilmetilamina y al mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. el producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice. El compuesto amino se convirtió después en su sal de HCl tratando con HCl etanólico EM (M^{+} 487).
C. Siguiendo el procedimiento del párrafo A, pero sustituyendo la ciclohexilmetilamina por piperazina, se preparó la N-(3-N-metilpiperazinil-2-hidroxipropil)-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (M + 473)
\newpage
sustituyendo la ciclohexilmetilamina por bencilamina se preparó la N-(3-bencilamino-2-hidroxipropil)-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida:
47
EM (M + 481)
sustituyendo la ciclohexilmetilamina por p-metoxibencilamina se preparó la N-[3-((4-metoxibencil)-amino]-2-hidroxipropil]-5-(4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida:
48
EM (M + 511)
sustituyendo la ciclohexilmetilamina por propilamina se preparó la N-[3-n-propilamino-2-hidroxipropil)-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida:
49
EM (M^{+}) 433
Ejemplo 20
Preparación de derivados 1-sustituidos adicionales A. Preparación de N-(4-piridoil)-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida
50
0,318 mg (1 mmol) de 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamidase disolvió en 15 ml de DMF seca Se añadieron 80 mg (60% de suspensión en aceite) de hidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 200 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotininilo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivo mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico, se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano el extracto se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gradiente, 50-75% de acetato de etilo) produciendo 150 mg del producto puro IEP EM (M^{+}-H, 422).
Usando el procedimiento del párrafo anterior, pero sustituyendo clorhidrato de cloruro de isonicotinilo por clorhidrato de cloruro de 4-picolilo, se preparó N-(4-piridilmetil)-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida:
51
EM (M^{+} 409)
B. Preparación de 1-nicotinoil-(4-bencilpiperidinil)-indol-6-carboxamida
52
Este compuesto se preparó de manera similar M^{+} 423.
C. Preparación de 1-nicotinoil-6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
53
Este compuesto se preparó de manera similar M^{+} 490.
D. Preparación de N-metilacetil-4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida y su ácido libre
54
1,95 g (6,13 mmol) de 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida se disolvió en 30 ml de DMF seca y se trató con 320 mg (8 mmol, suspensión al 60% en aceite) de hidruro sódico durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 1,225 g (8 mmol) de bromometilacetato y se continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC. Se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación durante otras 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivo mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (25-35% de acetato de etilo) produciendo 2,2 g (92%) del producto deseado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,7 (s, 1H), 7,35-7,1 (m, 8H), 6,6 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,0-2,7 (m ancho, 4H), 2,6 (d, 2H), 1,9-1,2 (m, 5H).
2,15 g (5,5 mmol) de 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida-1-metilacetato del párrafo anterior se recogió en 20 ml de etanol. Se añadió una solución de 2,0 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el etanol a presión reducida, la solución restante se diluyó con agua y se acidificó con HCl concentrado. El producto precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó produciendo 1,9 g del producto EM: M^{+}, 376; M^{+}-375.
E. Preparación de 1-acriloil-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
0,318 g (1 mmol) de (4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida se recogió en 15 ml de acetona seca y se hizo reaccionar con 0,2 g (5 mmol) de KOH en polvo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y se añadieron 0,225 mg (2,5 mmol) de cloruro de acriloílo en un lote. Se continuó la agitación a 0ºC durante 20 minutos, después de lo cual la reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora el disolvente se retiró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo en agua. El extracto se secó y se evaporó TLC (acetato de etilo-hexano) y el espectro de masas (M^{+} a 372) confirmó el producto deseado. Este producto se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
F. 1-[3-(2-propilamino)-propionil]-(4-bencilpiperidinil)-5-indol carboxamida
55
El producto obtenido anteriormente se disolvió en 20 ml de diclorometano y se hizo reaccionar con 0,1 ml de isoprpilamina a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró y el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (95:5). Rendimiento 180 mg, M^{+}, 431.
G. 1-(3-piperazinilpropionil)-(4-bencil)-piperidinil-indol-5-carboxamida
56
La 1-acriloil-(4-bencil)-piperidinil-indol-5-carboxamida anterior se hizo reaccionar con carboxilato de terc-butil-1-piperazina como se ha descrito anteriormente. El producto se desprotegió usando HCl metabólico M^{+} 458.
H 1-(3-bencilaminopropionil)-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
57
se preparó haciendo reaccionar 1-acriloil-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida con bencilamina M^{+} 479.
I 1-(3-morfolinilppropionil)-4-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
58
se preparó haciendo reaccionar 1-acriloil-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida con morfolina, M^{+} 459.
J. Preparación de ácido-n-propilamida 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida-1-acético
59
Ácido 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida (200 mg, 0,53 mmol) del ejemplo 21 se hizo reaccionar con 120 mg (0,61 mmoles) de EDC en 10 ml de diclorometano seco durante 30 minutos se añadió n-propilamina (100 \mul, exceso) y al mezcla se agitó durante 20 horas. La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución de carbonato de sodio. La solución orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (3:2) produciendo 100 mg del producto EM (M + 417).
K Preparación de (4-metoxibencil)amida del ácido 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida-1-acético
60
Siguiendo el procedimiento en el párrafo anterior pero sustituyendo n-propilamina por p-metoxibencilamina, se preparó la (4-metoxibencil)amida del ácido 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida-1-acético EM, IEP: M + H, 496.
L. Preparación de 1-(dietilaminoetil)-6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
61
Se disolvieron 0,3 g (0,862 mmol) de 6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida en 20 ml de DMF seca. Se enfrió en un baño de hielo y se hizo reaccionar con 0,12 g de NaOH (3 mmol, suspensión al 60%. Se añadieron 0,172 mg (1 mmol) de clorhidrato de cloruro de 2-(dietilamino)-etilo y al mezcla se agitó durante 18 horas. la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). el extracto combinado se lavó otra vez con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre un cromatotrón usando CH_{2}Cl_{2}-metanol (95:5) produciendo 0,22 g del producto deseado. Se convirtió en al sal HCl y se liofilizó, M^{+} 448.
M. Siguiendo el procedimiento del párrafo anterior, pero sustituyendo clorhidrato de cloruro de 1-(dietilamino)-etilo por clorhidrato de cloruro de 1-(dietilamino)-n-propilo, se preparó 1-dietilamino)n-propil-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
62
M ^{+} 468
De manera similar se preparó 1-(dietilamino)-etil-(4-bencilpipoeridinil)-indol-5-carboxamida,
63
M ^{+} 454
De manera similar se preparó 1-(dietilamino)-n-propil-6-cloro-(4-bencilpipoeridinil)-indol-5-carboxamida,
64
M ^{+} 502
De manera similar se preparó 1-(dietilamino)-etil-(4'-fluoro-4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida,
65
M ^{+} 472
También se preparó 1-(dietilamino)-n-propil-6-metoxi-(4-bencilpipoeridinil)-indol-5-carboxamida,
66 
\vskip1.000000\baselineskip
M ^{+} 498
Ejemplo 21
Preparación de índoles 3-sustituidos
El procedimiento general para la síntesis de los índoles 3-sustituidos se esquematiza como sigue
67
a) anhídrido trifluoroacético, THF, 0ºC, 3 horas
b) NaOH ac., reflujo, 3-6 horas
c) R_{2}NH, EDAC \cdot HCl, DMAP, DCM / DMF, 3-6 horas
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-trifluoroactil-4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida: 4-bencil piperidinil-indol-5-carboxamida (1 eq.) se disolvió en THf anhidro. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. Se añadió mediante jeringa anhídrido trifluoroacético (1,2-1,3 eq.). La reacción se dejó continuar a 0ºC, hasta que no se descubrió más material de partida mediante cromatografía de capa fina. En algunos casos la adición de anhídrido trifluoroacético adicional se requirió para facilitar la finalización de la reacción. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en al cantidad mínima de acetato de etilo para cromatografía usando sílice. El material bruto se cromatografió usando a cegato de etilo y hexanos (1:1). la identidad del producto 3-trifluoroacetil-4-bencil piperidinil indol-5-carboxamida se determinó mediante espectroscopia de masas por impacto electrónico (MH^{+} 413 (exp. 414), pico de base 240).
De manera similar, usando como material de partida, 4-bencil piperidinil indol-6-carboxamida o 6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida, se prepararon los derivados correspondeinetes de 3-trifluoroacetilo.
B. Ácido 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida-3-carboxílico: El derivado de trifluoroacetil indol del párrafo A se suspendió en hidróxido sódico acuoso (10 N, 5-6 eq.) y se llevó hasta reflujo. Tras el comienzo de reflujo se añadió una cantidad mínima de metanol para facilitar la solubilidad. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3-6 horas. Tras la finalización la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua, y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó después hasta pH 4 con HCl concentrado mientras se colocó en un baño de hielo. Después el ácido se extrajo en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró proporcionando un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo:hexanos:ácido acético, 5:5:1:0,1. La identidad del producto se determinó mediante espectroscopia de masas por impacto electrónico (MH^{+} 361 (exp. 361), 317, pico de base 144).
De manera similar, los derivados adicionales de 3-fluoroacetil preparados en el párrafo A se convirtieron en los ácidos 3-carboxílicos correspondientes.
C. 3-(2-dimetilamino)etilaminocarboxiamidil-(4bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida: El ácido carboxílico del párrafo B (1 eq.) se trató con 1,1 equivalente de EDAC \cdot HCl y 1 eq. de dimetilaminoetilendiamina en la presencia de una cantidad catalítica de DMAP en DMF / DCM 1:1 durante 3-6 horas. la mezcla de reacción se concentró después y se recogió en acetato de etilo. después de lavar con carbonato sódico acuoso al 5% y una solución de cloruro sódico saturado, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró proporcionando en material bruto. Este material bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice. La identidad del producto mostrado más adelante, se determinó mediante espectroscopia de masas por impacto electrónico (MH^{+} 432 (exp. 432)).
68
D. De manera similar, haciendo las sustituciones apropiadas para la carboxamida y para la amina de reacción, se prepararon los siguientes compuestos de la invención de acuerdo con el esquema de reacción establecido al comienzo de este ejemplo; todos son de la fórmula establecida anteriormente, pero con los sustituyentes alternativos sobre el resto carbonilo en al posición 3 del resto indol como se indicó
i
3-(2-metoxietilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 2-metoxi etilamino, MH^{+} 418, exp 418);
ii
3-(2-metilaminoetilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 2-metilamino etilamino, MH^{+} 418, exp 418);
iii
3-(N-metil-2-aminoetilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 2-aminoetil (metil)amino, MH^{+} 418, exp 418);
iv
3-(4-bencilpiperidinilcarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 4-bencilpiperidinilo, MH^{+} 519, exp 519);
v
3-(4-bencilpiperidinilcarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-6-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 4-bencilpiperidinilo, MH^{+} 519, exp 519);
vi
3-(4-fluorobencilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 4-fluorobencilamino, MH^{+} 469, exp 469);
vii
3-2-(3,4-dimetoxifenil)etilaminocarboxamidil-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es 2-(3,4-diemtoxifenil)etilamino, MH^{+} 525, exp 525);
viii
3-trifluoroacetil-(4-bencilpiperidinil) indol-5-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es trifluorometilo, MH^{+} 413, exp 414);
ix
3-trifluoroacetil-(4-bencilpiperidinil) indol-6-carboxamida (el sustituyente 3-carbonilo es trifluorometilo, MH^{+} 413, exp 414);
x
6-metoxi-3-(2-dimetilaminoetilamino)carboxamidil-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida (el sustituyente 2-dimetilaminoetilo, incluyendo también un sustituyente 6-metoxi en la posición 6, MH^{+} 462, exp 462)
Las fórmulas de los compuestos i-x expuestos anteriormente se muestran a continuación
69 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
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71 
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72
Como alternativa, los compuestos de la invención que son derivados de indol con sustituciones en la posición 3 se pueden preparar usando el esquema de reacción 8 expuesto previamente.
E. Preparación de 3-morfolinometil-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida
73
Usando el esquema 8, 0,318 g (1 mmol) de 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida, 0,1 g de paraformaldehído (3,3 mmol) y 0,1 ml de morfolina se recogió en 25 ml de etanol absoluto y se acidificó mediante al adición de 1 ml de HCl etanólico. la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se retiró el disolvente y el residuo se extrajo en solución de carbonato de sodio al 5% con diclorometano. se secó el extracto, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo-metanol (95:5), produciendo 0,15 g del producto deseado. Se convirtió en la sal de HCl y se liofilizó M^{+} 454.
F. Preparación de dietilaminometil-(4-bencilpiperidin)-indol-5-carboxamida
74
Usando el esquema 8, este compuesto se preparó como sigue. A una suspensión de 0,41 g (1,28 mmol) de 4-bencilpiperidinil-indolcarboxamida en 5 ml de ácido acético glacial se añadió una mezcla enfriada con hielo de 1,2 ml de formaldehído acuoso (37%) y 0,16 ml de etilamina (1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. se vertió en agua, se hizo básica mediante la adición de solución de hidróxido sódico al 20% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol-trietilamina (95:5:0,5) produciendo 0,22 g del compuesto del título EM: 403, M^{+}; 331, M^{+}-NEt_{2}
Ejemplo 22
Ensayo para la inhibición de la p38 Quinasa
Los compuestos a ensayar se solubilizaron en DMSO y se diluyó con agua a las concentraciones deseadas. La p38 quinasa se diluyó hasta 10 \mug/ml en un tampón que contiene MOPS 20 mM, pH 7 0,25 mM de fosfato de beta-glicerol, 2 mg/ml de gelatina, EGTA 0,5 mM, y DTT 4 mM.
La reacción se llevó a cabo mezclando 20 \mul del compuesto de ensayo con 10 \mul de un cóctel de sustrato que contiene 500 \mug/ml de sustrato de péptidos y ATP 0,2 mM (+ 200 \muCi/ml de gamma-32P-ATP) en 4 x de tampón de ensayo. La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de la p38 quinasa. Las condiciones del ensayo final eran MOPS 25 mM, pH 7,0, fosfato de beta-glicerol 26,25 mM, Kcl 80 mM, MgCl2 22 mM, MgSO4 3 mM. 1 mg/ml de gelatina, EGTA 0,625 mM, DTT 1 mM, 125 \mug/ml de sustrato de péptidos, ATP 50 \muM, y 2,5 \mug/ml de enzima. Después de 40 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 \mul por reacción de ácido fosfórico 0,25 M.
Una porción de la reacción se salpicó sobre un disco de papel de fosfocelulosa P81, se secaron los filtros durante 2 minutos y después se lavaron 4 x en H_{3}PO_{4} 75 mM. Los filtros se enjuagaron brevemente en etanol al 95%, se secaron, después se colocaron en viales de centelleo con cóctel de centelleo líquido.
\newpage
Como alternativa, el sustrato se biotinila previamente y las reacciones resultantes se salpicaron sobre cuadrados de filtros de estreptavidina SAM^{2TM} (Promega). Los filtros se lavan 4 x en NaCl 2 M con ácido fosfórico, 2 x e agua, y brevemente en etanol al 95%. Los cuadrados de filtro se secan y se colocan en viales de centelleo con cóctel de centelleo líquido.
Las cuentas incorporadas se determinan sobre un contador de centelleo. la actividad enzimática relativa se calcula restando las cuentas de fondo (cuentas medidas en la ausencia de enzima) para cada resultado y comparando las cuentas resultantes con las obtenidas en al ausencia de inhibidor. Los valores de CI_{50} se determinaron con las representaciones gráficas de ajuste de curva disponibles con paquetes de software comunes. Losa valores aproximados de CI_{50} se calcularon usando la fórmula
CI_{50} (aprox) = (A x i)/(1-A)
en la que A = actividad fraccionaria e i = concentración total del inhibidor.
Ejemplo 23
Actividad de los compuestos de la invención
La actividad de los compuestos de la invención se ensayó como se ha descrito anteriormente. Los compuestos ensayados eran 4-bencilpiperidinil o 4-bencilpiperidinil indol-5- ó 5-carboxamidas. En general, el derivado de piperidinilo era superior al piperazinilo correspondiente. La CI_{50} para la inhibición de p38\alpha se muestra en la tabla 1.
TABLA 1
Posición de anillo Piperidinilo CI_{50} \muM Piperazinilo CI_{50} \muM
5 0,150, 0,242 1,71, 1,78
6 0,462, 0,462 5,52, 4,97
3 0,2 5,44
4 0,2 1,55
2 3,26 >30
7 >30 >30
También se observa que posicionando el sustituyente piperidinilo o piperazinilo en las posiciones 3, 4, 5 y 6 conduce a una mayor actividad que posicionando los sustituyentes en las posiciones 2 ó 7.
Los mismos compuestos se ensayaron para determinar su especificidad para la p38\alpha comparado con la p38\beta. Los resultados se muestran en la tabla 2.
TABLA 2
Piperidinilo Piperazinilo
Posición de P38-\beta IC_{50} p38\alpha IC_{50} relación CI_{50} P38-\beta CI_{50} P38-\alpha CI_{50} relación CI_{50}
anillo \muM \muM \beta/\alpha \muM \muM \beta/\alpha
5 3,02 0,150 20,1 25,8 1,71 15,1
6 3,83 0,462 8,27 39,1 5,52 7,08
La actividad con relación a la p38\beta también se ensayó para los compuestos de la invención para determinar la influencia de la posición del sustituyente piperidinilo o piperazinilo. La influencia de la sustitución sobre el resto bencilo unido a a la posición 4 de la piperazina o piperidina también se ensayó. Los resultados se muestran en al tabla 3 en términos de la presente inhibición de la actividad de la p38\beta a 50 \muM del compuesto.
\newpage
TABLA 3
Posición de anillo Sustitución de bencilo Piperidinilo Piperazinilo
5 - 96 59
6 - 92 56
3 - 96 77
4 - 96 68
2 - 12 27
7 - 45 7
5 4-Cl 77 
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La sustitución del resto indol por bencimidazol en los compuestos de la invención también dio como resultado la inhibición significativa de la p38\beta cuando los compuestos se ensayaron a 50 \muM. 4-Bencil piperidinil bencimidazol-5-carboxamida mostró 85% de inhibición; 4-(3-clorobencil)piperizinil benzimidazol-5-carboxamida mostró un 66% de inhibición.
Los compuestos de la invención, generalmente son específicos para la p38\alpha comparado con la p38\beta: se observa que la especificidad para \alpha en oposición para \beta es generalmente del orden de diez veces.
La especificidad de los compuestos de la invención también se ensayaron con respecto a otras quinasas, incluyendo la p38\gamma, ERK-2, PKA, PKC, cdc-2, EGF-R, y DNA-PK como se muestra en la tabla 4. Los compuestos ensayados son las 4-bencilpiperidinil indol-5- y 6-carboxamidas con el número que indica la posición de anillo de la carboxamida.
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TABLA 4
QUINASA CI_{50} \muM 5 CI_{50} \muM 6
p38-\alpha 0,150 0,462
p38-\gamma 228 >300
ERK-2 >300 >300
PKA 430 >500
PKC >500 >500
cdc2 >500 >500
EGF-R >500 >500
DNA-PK >500 450 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se proporcionan en términos de valores aproximados de CI_{50} (\muM) cuando los compuestos de ensayaron a 50 \muM y se calcularon usando la fórmula en el ejemplo 22. La excepción es para los valores de la p38\alpha donde los valores de la CI_{50} se determinaron a partir del análisis de ajuste de curvas dependiente de la concentra-
ción.
Como se muestra, todos los compuestos ensayados son altamente específicos para la p38\alpha cuando se compara con estas quinasas adicionales.
\newpage
La tabla 5 muestra la inhibición de la p38\alpha mediante los compuestos de la invención que son 4-(bencil-piperidinil)indol-5-carboxamidas o 4-[(4-fluorobencil) piperidinil]indol-5-caboxamidas, es decir, los compuestos de fórmula (1) o (2):
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es de fórmula (11) o (12)
\vskip1.000000\baselineskip
76
Los valores proporcionados son CI_{50} en \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
77
También se ensayaron otros varios compuestos. Un compuesto de la fórmula (3) - - es decir, cuando la carboxamida está en la posición 6, R^{1} es de fórmula (11), R^{3} es H, R^{2} es H, Z^{1} es CCOOF_{3} y Z^{2} es GH mostraba un 41% de inhibición a 1 \muM. De manera similar, un compuesto en el que R^{1} es de fórmula (11) y sustituido en la posición 6 del indol, R es
78
y tanto Z^{1} como Z^{2} son CH, mostraban una CI_{50} de 0,05 \muM
Dos compuestos en los que R^{1} es de fórmula
79
se ensayaron también. En uno de fórmula (2) en la que R^{3} es MeO, R^{2} es H y tanto Z^{1} como Z^{2} son CH, proporcionaron un 63% de inhibición a 0,2 \muM; en el otro caso, que es de fórmula (3) en la que R^{3} es H, R^{2} es H, Z^{1} es N y Z^{2} es CH, la CI_{50} era 2,15 \muM. Por último, se ensayo un compuesto en el que R^{1} era de fórmula:
80
y en el que el compuesto de la invención es de fórmula (3) en la que R^{3} es H, R^{2} es H, y tanto Z^{1} como Z^{2} son CH, proporcionó un 51% de inhibición a 1 \muM.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula:
81
incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que Z^{1} es CR^{4} o N;
Z^{2} es CR^{4} o puede ser N si Z^{1} es N;
en la que cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (1-6C) y arilo, incluyendo cada dicho alquilo y arilo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, y estando cada dicho alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, = O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores, y cada dicho arilo estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores;
R^{1} es
82
en la que
X^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2} o CHOH;
m es 0 ó 1;
Y es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arialquilo opcionalmente sustituido o dos Y tomados juntos pueden formar un puente alquileno (2-3C);
n es 0, 1 ó 2;
Z^{3} es CH o N;
X^{2} es CH, CH_{2}, SO, SO_{2} o CHOH o CO; y
Ar constituido por uno o dos restos de fenilo acoplados directamente a X^{2}, dicho uno o dos restos de fenilo estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), CN, CF_{3}, RCO, COOR, CONR_{2}, NR_{2}, OOCR, NROCR, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes anteriores, en la que R en los sustituyentes opcionales anteriores es H o alquilo (1-6C);
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (1-6C) y arilo,
incluyendo opcionalmente cada dicho alquilo o arilo uno o más heteroátomos que se seleccionan entre O, S y N, y estando sustituido opcionalmente cada dicho alquilo por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, = O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores, y estando cada dicho arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que contiene opcionalmente 1-2 N, en la que R es H o alquilo (1-6C) en los sustituyentes opcionales anteriores,
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, NO_{2}, alquilo (1-6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1-6C), CN, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR y NROCR, en el que R es H o alquilo (1-6C).
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X^{2} es CH_{2}, SO, SO_{2}, CHOH o CO y Ar es un resto fenilo directamente acoplado a X^{2}, estando dicho resto fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es de fórmula
83
84
en las que R^{1}-R^{3} y Z^{1}-Z^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, y
en la que cada R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo (1-6C) incluyendo dicho alquilo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, y
estando cada uno de dichos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que opcionalmente contiene 1-2 N, en el que R en los sustituyentes opcionales anteriores es H o alquilo (1-6C).
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R2 es alquilo (1-6C) o arilo, incluyendo cada uno de dichos alquilo o arilo opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan entre O, S, y N, y estando cada uno de dichos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, =O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que opcionalmente contiene 1-2 N, en el que R en los sustituyentes opcionales anteriores es H o alquilo (1-6C) y
estando cada uno de dichos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, OR, SR, NR_{2}, RCO, COOR, CONR_{2}, OOCR, NROCR, CN, =O, un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros o anillo heterocíclico que contiene 1-2 N, y un anillo aromático de seis miembros que opcionalmente contiene 1-2 N, en el que R en los sustituyentes opcionales anteriores es H o alquilo (1-6C).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que X^{1} es CO.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que X^{2} es CH_{2}.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que Z^{1} y Z^{2} son CR^{4}.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que Z^{1} es N y Z^{2}. es CH.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-8 que es de fórmula (2).
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que R^{3} es halo o OR en el que R es alquilo (1-6C).
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que Ar es
85
en el que cada X^{3} es independientemente alquilo (1-6C), halo o NR_{2} y p es 0, 1, 2 ó 3.
12. El compuesto se una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que Z^{3} es N.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que m = 1.
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que Y es opcionalmente alquilo sustituido y n es 0, 1 ó 2.
15. El compuesto de la reivindicación 14 en el que Y es alquilo no sustituido.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que Z^{3} es CH.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el que X^{1} es CO, CH_{2} o CHOH.
18. El compuesto de la reivindicación 16 en el que Y es opcionalmente alquilo sustituido y n es 0, 1 ó 2.
19. El compuesto de la reivindicación 16 en el que Y es alquilo no sustituido.
20. El compuesto de la reivindicación 16 en el que n = 1 ó 2.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el que R^{4} es H o R^{4} es de fórmula R_{2}N(CH_{2})_{n}
NHCO en el que n es un número entero de 1-3 y cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) o en el que los R tomados juntos forman un anillo conteniendo opcionalmente un heteroátomo que es S, O o N.
22. El compuesto de la reivindicación 1 que es
4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida;
4-cloro-4-bancilpiperidinil indol-5-carboxamida;
6-cloro-4-bancilpiperidinil indol-5-carboxamida;
4-cloro-(4-(4-fluorobencil) piperidinil)-indol-5-carboxamida;
6-cloro-(4-(4-fluorobencil) piperidinil)-indol-5-carboxamida;
4-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida;
6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida;
4-metoxi-(4-(4-fluorobencil) piperidinil)-indol-5-carboxamida;
6-metoxi-(4-(4-fluorobencil) piperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-(3-ciclohexilmetilamino-2-hidroxipropil)-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-(3-N-metilpiperazinil-2-hidroxipropil)-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-(3-bencilamino-2-hidroxipropil)-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-[3-{(4-metoxibencil)-amino}-2-hidroxipropil]-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-{3-n-propilamino-2-hidroxipropil}-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-(4-piridoil)-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-(4-piridilmetil)-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-metilacetil-(4-bencilperidinil)-indol-5-carboxamida;
N-acetil-4-bencilperidinil indol-5-carboxamida;
N-(n-propilamida)acetil-4-bencilperidinil indol-5-carboxamida;
n-butilamida del ácido 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida-1-acético;
4-metoxibencilamida del ácido 4-bencilpiperidinil-indol-5-carboxamida-1-acético;
3-(2-metoxietilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-(2-metilaminoetilaminocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-(2-aminoetilanunocarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-(4-bencilpiperidinilcarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-(4-bencilpiperidinilcarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-6-carboxamida;
3-(4-fluorobencilcarboxamidil)-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-[2-(3,5-dimetoxifenil)etilcarboxamidil]-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
6-metoxi-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-trifluoroacetil-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
6-metoxi-3-(2-dimetilaminoetilamino)carboxamidil-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
3-trifluoroacetil-4-bencilpiperidinilindol-5-carboxamida;
ácido 4-bencilpiperidinil indol-5-carboxamida-3-carboxílico;
3-(2-dimetilamino)etilaminocarboxamidil-(4-bencilpiperidinil)indol-5-carboxamida;
4-(2,6-difluorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(2,3-difluorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(3,5-difluorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(3-clorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-carboximetil bencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-metilbencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(2,4-diclorobenzoil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(3,4-diclorobenzoil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-clorobenzoil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-benzoilpiperazina-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(2-trifluorobenzoil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-clorobencidril)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-[bis(4-fluorofenil)metil]-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-clorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(2-clorobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-bencilpiperacinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-metiltiobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(4-dietiltiobencil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
4-(bifenilmetil)-piperazinil-benzimidazol-5-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-bencil-benzimidazol-5-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-bencil-benzimidazol-6-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-(2-propil)-benzimidazol-5-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-(2-propil)-benzimidazol-6-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-metil-benzimidazol-5-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-metil-benzimidazol-6-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-etil-benzimidazol-5-carboxamida;
3-clorobencilpiperazinil-N-etil-benzimidazol-6-carboxamida;
o es un compuesto como se expone en la tabla 5.
23. El uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para tratar una respuesta de proinflamación o una afección cardíaca asociada a la insuficiencia cardíaca.
24. El uso de la reivindicación 23 en el que la afección caracterizada por inflamación es síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, uveitis, IBD, insuficiencia renal aguda, trauma encefálico, o lesión de repercusión / isquemia y la afección asociada con insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía o miocarditis.
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