NO320299B1

NO320299B1 - Heterocykliske forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter.

Info

Publication number: NO320299B1
Application number: NO20005881A
Authority: NO
Inventors: George F Schreiner; Babu J Mavunkel; David Y Liu; John A Lewicki; John J Perumattam
Original assignee: Scios Inc
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2005-11-21
Also published as: AU4092099A; ES2258331T3; DE69929689T2; NO20005881D0; KR100605140B1; KR20010070946A; CN1305464A; WO1999061426A1; PL346345A1; CN1229351C; HUP0203657A3; AU2004201809A1; NZ508790A; ATE316961T1; HK1034707A1; JP2002516314A; BR9911069A; HUP0203657A2; AU769465B2; NO20005881L

Abstract

Forbindelser med formelen a eller ø og de farmasOytisk akseptable salter derav, hvor hver av Zog Zer uavhengig CR4 eller N; hvor hver Rer uavhengig H eller er alkyl (1-6C) eller aryl, idet hver av nevnte alkyl eller aryl eventuelt omfatter ett eller flere heteroatomer valgt fra O, S og N og eventuelt er substituert med en eller flere av halogen, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONROOCR eller NROCR hvor R er H eller alkyl (1-6C) eller med en eller flere CN eller =0 eller med en eller flere alifatiske eller aromatiske 5-eller 6-leddete ringer eventuelt inneholdende 1-2 heteroatomer; R1 har formel (I); hvor Xer CO, eller en isoster derav; m er 0 eller 1; Y eventuelt er substituert alkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert arylalkyl eller to Y sammen kan danne en alkylen(2-3C)bro; n er 0 eller 2; Zer CH eller N; Xer CH, CHeller en isoster derav; og Ar består av en eller to fenylgrupper direkte koblet til X2 eventuelt substituert med halogen, nitro, alkyl (1-6C), alkenyl (1-6C), alkynyl (1-6C), CN eller CFeller med RCO, COOR, CONR, NR2, OR, SR, OOCR eller NROCR, hvor R er H eller alkyl (1-6C) eller med fenyl, selv eventuelt substituert med forutgående substituenter; R2 er H eller er alkyl (1-6C) eller aryl, idet hver av nevnte alkyl eller aryl eventuelt omfatter ett heteroatom som er O, S eller N og eventuelt er substituert med én eller flere av halogen, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONR, OOCR eller NROCR hvor R er H eller alkyl (1-6C), alkynyl (1-6C) eller. med én eller flere CN eller =0 eller med én eller flere alifatiske eller aromatiske 5-eller 6-leddete ringer eventuelt inneholdende 1-2 heteroatomer; R er H, halogen, N0alkyl (1-6C), alkenyl (1-6C) alkynyl(l-6C) CN, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONR, OOCR eller NROCR hvor R er H eller aki (1-6C) er beskrevet. Disse forbindelser er selektive inhibitorer av p38a kinase.

Description

HETEROCYKLISKE FORBINDELSER OG ANVENDELSE AV SLIKE FORBINDELSER FOR FREMSTILLING AV MEDIKAMENTER

Teknisk område

Oppfinnelsen angår forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter fra disse, som er anvendelige for behandling av inflammasjon og som inneholder piperazin- eller piperidingrupper koblet til 5- eller 6-stillingen av indol, benzimidazol eller benzotriazol. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye orto-substituerte indoler og N-substituerte indoler og derivater derav så vel som anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter.

Kjent teknikk

Et stort antall av kroniske og akutte tiltander er kjent å være forbundet med forstyrrelse av den inflammatoriske respons. Et stort antall av cytokiner deltar i denne respons omfattende IL-1, IL-6, IL-8 og TNF. Det synes som om aktiviteten til disse cytokiner ved reguleringen av inflammasjon avhenger minst delvis av aktiveringen av et enzym i celle-signaleringsbanen, et medlem av MAP kinase-familien generelt kjent som p38 og alternativt kjent som CSBP og RK. Denne kinase blir aktivert ved dobbelt f<p>sforylering etter stimulering ved fysiokjemisk stress, behandling med lipopolysakkarider eller med proinflammatoriske cytokiner så som IL-1 og TNF. Derfor er inhibitorer av kinase-aktiviteten av p38 anvendelige antiinflammatoriske midler.

PCT søknader WQ98/28292, WO98/06715, WO98/07425 og WO 96/40143, alle her inntatt som referanse, beskriver sammenhengen av p38 kinase-inhibitorer med forskjellige sykdomstilstander. Som nevnt i disse søknader, er inhibitorer av p38 kinase anvendelige for behandling av en rekke sykdommer forbundet med kronisk inflammasjon. Disse søknader oppfører revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, gikt-aitritt og andre artritiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, Gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, astma, voksent åndenødssyndrom, slag, reperfusjonsskade, CNS-skader så som neural traume og ischemi, psoriasis, restenose, cerebral malaria, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonal sarcosis, benresorpsjonsykdommer så som osteoporose, implantat-mot-vert-reaksjon, Crohns Sykdom, ulcerativ kolitt omfattende inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og pyresis.

De ovenfor nevnte PCT-søknader beskriver forbindelser som er p38 kinase-inhibitorer angitt å være anvendelige for behandling av disse sykdomstilstander. Disse forbindelser er enten imidazoler eller indoler substituert i 3- eller 4-stillingen med en piperazin- eller piperidinring bundet gjennom en karboksamidbinding. Ytterligere forbindelser som er konjugater av piperaziner med indoler er beskrevet som insekticider i W097/26252 også her inntatt som referanse.

Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse

Oppfinnelsen angår forbindelser og anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter anvendelige for behandling av inflammasjon generelt, omfattende spesifikke tilstander så som de som er beskrevet i bakgrunns- avsnittet ovenfor. Visse nye forbindelser er funnet å hemme p38 kinase, spesielt p38 kinase a, og er således anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer mediert av dette enzym. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formlene:

omfattende de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori hver av Z 1 og Z <0> er uavhengig CR<4> eller N; hvori hver R4 uavhengig er H, R, COCF3, COOH, (CH2)i^NR2, (CH2)i-6-morfolinyl, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, Cr C6alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen- eller Ci-C4alkoksygrupper;

hvori

X<1> er CO;

m er 0 eller 1;

Y er eventuelt substituert alkyl, og to Y kan sammen danne en alkylen(2-3C)bro;

n er 0,1 eller 2;

Z<3> er CH eller N eller C=;

X<2> er CH, CH2, -CH=CH-CO-, en binding eller -CH=CH-;

Ar består av en fenylrest direkte koblet til X , idet nevnte fenylrest eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl (1-6C), CF3, OCF3, COOR, NR2, alkoksy (C,.6), SR, OOCR, NROCR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl (1-6C);

eller Ar består av to fenylrester direkte koblet til X<2>, idet hver av nevnte to fenylrester eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, OCF3, NR2, OR, SR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl(l-6C);

R er valgt fra gruppen bestående av H, R, -(CH2)i_6 COR, og RCO, hvori R er pyridyl, Ci-C6alkoksy, vinyl eller Ci-C6alkyl, hvori hver alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra pyridyl, OH, Ci-Cealkylamin, di-Ci-C6-alkylamin, fenyl-metylamin, piperazin, morfolin, C3-C7cykloalkyl-Ci-C4alkylamin, og N-metylpiperazinylalkyl-amin, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy;

R<3> er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og OR, hvori R er alkyl (1-6C).

Således angår oppfinnelsen i ett aspekt forbindelser med formlene angitt ovenfor. I et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av en proinflammasjonsrespons eller en hjertetilstand i forbindelse med kardial svikt..

Utførelsesformer av oppfinnelsen

Forbindelsene med formler 1-4 er anvendelige i en rekke fysiologiske sammenhenger som videre beskrevet nedenfor.

En foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z<3> er CH.

En annen foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kjennetegnet ved at m er 1 og n er 1 eller 2.

En annen foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z<3> er N.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved formlene (1), (2), (3) eller (4):

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, kjennetegnet ved at X<2> er CH2 og Ar er en fenylrest direkte koblet til X<2>, hvilken fenylrest eventuelt er substituert som definert i krav 1.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-6, kjennetegnet ved at R<2> er alkyl(l-6C).

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5 eller 7, kjennetegnet ved at X<2> er CH2.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-8, kjennetegnet ved at Z<1> og Z<2> er CR<4.>

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9, kjennetegnet ved at Z<1> er N og Z<2> er CH.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 6-10, med formel (2).

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-11, kjennetegnet ved at R3 er halogen eller OR hvori R er alkyl (1-6C).

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-12,

kjennetegnet ved at Ar er

hvori hver X<3> uavhengig er alkyl (1-6C), halogen, eller NR2, hvori R er Q-C6 alkyl, og p er 0,1,2 eller 3.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-13, kjennetegnet ved at m= 1.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 14, kjennetegnet ved at Y er eventuelt substituert alkyl.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 15, kjennetegnet ved at Y er usubstituert alkyl.

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-16, kjennetegnet ved at R<4> er H eller R<4> har formelen R2N(CH2)nNRCO hvori n er et heltall på 1 -3 og hver R er uavhengig H eller alkyl (1-6C).

Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 eller 11-16, kjennetegnet ved at Z<2> er CH og Z<1> er CR<4>, hvori R<4> er valgt fra gruppen bestående av COCF3, COOH, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i^-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med C\-Cealkoksy, Ci-Céalkylamino, di- Q-Q -alkylamino, Ci-C6alkoksykarbonyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen eller Ci-C4alkoksygrupper.

Forbindelsene med formler (l)-(4) kan foreligge i form av deres farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter omfattende salter av uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, eller salter av organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre, ravsyre, benzosyre, salicylsyre og lignende. Hvis en karboksylgruppe er til stede, kan disse forbindelser også foreligge som et salt med en farmasøytisk akseptabel base, omfattende uorganiske baser så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, ammoniumhydroksid og lignende eller et salt med en organisk base så som koffein.

Syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved en rekke metoder, hvor mesteparten av dem er kjent på området som sådanne. Indol-, benzimidazol- eller benotriazolgruppen kan foreligge som sådanne og substituenten R<1> koblet dertil. R1 kan foreligge som sådan eller dens syntese kan utføres når piperazyl- eller piperidylresten allerede er koblet til indol-, benzimidazol- eller benzotriazolgruppen. Alternativt kan spesielt i utførelsesformer hvor R<3> representerer en ikke-hydrogen- substituent, det tilsvarende substituerte p-aminobenzosyrederivat cykliseres og deretter substitueres med piperazin eller piperidin.

Således blir for eksempel som vist i Reaksjonsskjema 1, et piperazin beskyttet med tert-butyloksykarbonyl (BOC) koblet til 5-karboksybenzimidazol (eller 5-karboksy-indol eller 5-karboksy-benzotrazol) med en reaksjonsblanding inneholdende et koblingsmiddel så som ED AC i et inert, aprotisk løsningsmiddel for å oppnå det koblete karboksamid, som deretter blir avbeskyttet og behandlet med substituerte eller usubstituerte benzylhalogenider eller benzoylhalogenider.

Ra = for eksempel 2,6-difluorfenyl; 3,4-difluorfenyl; 2,3-difluorfenyl; 3,5-difluorfenyl, 3-klorfenyl; 4-klorfenyl; 4-karboksymetylfenyl; 4-metoksyfenyl;

4-trifluormetyloksyfenyl; 4-metylfenyl; 6-klorpiperonyl; t-butylkarboksyfenyl;

3-trifluorfenyl; 2,4-diklorfenyl; 3,4-diklorfenyl; fenyl; metoksyfenyl; eller p-toluyl.

Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 2 blir 5-karboksylert benzimidazol (eller indol eller benzotriazol) omsatt med en piperazin- eller piperidingruppe allerede substituert med X<2->Ar. I denne reaksjonen blir piperazyl- eller piperidyl-derivatet direkte omsatt med den karboksylerte bicykloheteroatom-holdige kjerne i nærvær av et koblingsmiddel så som ED AC i nærvær av et inert løsningsmiddel som angitt ovenfor.

For å danne det substituerte piperazin som er nødvendig for Skjema 2, blir piperazin først omdannet til BOC-derivatet og deretter omsatt med ArCHO i nærvær av et borhydrid under sure betingelser, hvilket gir det substituerte piperazin som vist i Reaksjonsskjema 3.

Et alternativ for kobling av derivatisert piperazin eller piperidin til indol, benzimidazol eller benzotriazol er vist i Reaksjonsskjema 4. I denne reaksjonen blir piperazin- eller piperidinringen derivatisert til en egnet utgående gruppe som vist og deretter behandlet med en base så som NaH i et inert løsningsmiddel for å oppnå det ønskede konjugat.

Et annet alternativ er vist i Reaksjonsskjema 5. I denne metoden blir et beskyttet piperidon omsatt i nærvær av en base, så som NaH, med den tilsvarende fosfonatester for å oppnå et beskyttet benzylenpiperidin. Produktet blir deretter avbeskyttet og omsatt med karboksylatet av indol, benzimidazol eller benzotriazol ved anvendelse av et passende dehydratiseringsmiddel. Produktet blir deretter redusert til det ønskede arylalkylerte piperidinderivat.

Reaksjonsskjema 6 illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor indolet er substituert i den 6-leddete ring derav. I Reaksjonsskjema 6 blir det riktig substituerte anilin omsatt med 1-metylmerkaptyl-2,2-dialkoksyetan i nærvær av tertiært butyrylklorid og base for å oppnå det ønskede indol. Avhengig av typen av substitusjonen på anilinutgangsmaterialet, kan mer enn én isomer dannes som vist. Metylmerkaptylgruppen som er gjenværende på den 5-leddete ring blir redusert med Raney-nikkel, og en obligatorisk metylgruppe omfattet i den opprinnelige anilingruppe blir hydrolysen til den tilsvarende karboksylsyre. Den resulterende syre blir deretter omsatt med det ønskede piperidin-eller piperazinderivat i nærvær av et koblingsmiddel så som EDC.

Alkylering av nitrogenene på indol-, benzimidazol- eller benzotriazolkjernen i forbindelsene per se blir utført ved konvensjonelle metoder ved omsetning av halogenidet i substituenten som skal adderes i nærvær av base og aceton, som vist i den illustrative alternative oppsetning i skjema 7.

Substituenter i 3-stilling i indol kan modifiseres ved anvendelse av de generelle prosedyrer vist i Skjema 8:

hvorX = OMe,Cl,CH3;

hver R er H, alkyl, aryl eller sammen er R gruppene piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, etc.

For syntese av forbindelser hvor n er 1 — dvs. hvor piperidinringen inneholder én ytterligere substituent forskjellig fra de obligatoriske i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, blir det 4-substituerte piperidin først beskyttet ved anvendelse av BOC2O i THF eller annet aprotisk løsningsmiddel og deretter omsatt med, for eksempel et alkyljodid i nærvær av S-butyllitium/TMEDA ved anvendelse av for eksempel eter som løsningsmiddel for å gi det alkylerte piperidin. Det alkylerte piperidin blir deretter omdannet til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved avbeskyttelse, fulgt av dannelse av karboksamidobindingen til indoylresten. Dette er eksemplifisert nedenfor.

For forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er indoler substituert i 3-stilling, kan reaksjonsskjemaet vist ved begynnelsen av Eksempel 23 hensiktsmessig anvendes. Typisk blir karboksamidutgangsmaterialet behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid for å oppnå trifluoracetyl-mellomproduktet, som også er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Etter behandling med base blir 3-karboksylsyren dannet, som kan deretter omsettes med et egnet amin for å oppnå ytterligere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Administrering og anvendelse

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser forbundet med inflammasjon. Således blir forbindelsene med formler (l)-(4) eller deres farmasøytisk akseptable salter anvendt ved fremstillingen av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av pattedyr, omfattende mennesker, i forbindelse med tilstander karakterisert ved for høy produksjon av cytokiner og/eller feilaktig eller uregulert cytokinaktivitet på slike celler som cardiomyocyter, cardiofibroblaster og makrofager.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer fremstilling av cytokiner så som TNF, IL-1, IL-6 og IL-8, cytokiner som er viktige proinflammatoriske elementer i mange forskjellig sykdomstilstander og syndromer. Således har hemning av disse cytokiner fordelen at de kontrollerer og lindrer mange sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist her å hemme et medlem av MAP-kinasefamilien varierende betegnet p38 MAPK (eller p38), CSBP eller SAPK-2. Aktiveringen av dette protein er vist å regulere fremstilling av prostanoider, så som PGE2 og matriks-metalloproteinaser, så som kollagenase-3 og å følge forverring av sykdommene som respons på stress forårsaket for eksempel ved behandling med lipopolysakkarider eller cytokiner så som TNF og IL-1. Hemning av p38-aktivitet er derfor forutsigende for evnen til et medikament til å gi en fordelaktig effekt ved behandling av sykdommer så som koronar arteriesykdom, kongestiv hjertesvikt, cardiomyopati, myokarditis, vaskulitt, restenose, så som forekommer etter koronar angioplasti, aterosklerose, revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt og andre artritiske tilstander, multippel sklerose, akutt åndenødssyndrom (ARDS), astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), silikose, pulmonal sarcosis, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, hjerte- og hjernesvikt (slag) som er karakterisert ved ischemi og reperfusjonsskade, kirurgiske prosedyrer, så som transplantasjon prosedyrer og transplantatavvisninger, kardiopulmonal bypass, koronar arterie bypass-implantasjon, CNS-skader, omfattende åpen og lukket hodeskade, inflammatoriske øyetilstander så som konjunktivitt og uveitt, akutt nyresvikt, glomerulonefritt, inflammatoriske tarmsykdommer, så som Crohns sykdom eller ulcerativ kolitt, implantat-mot-vertsykdom, benresorpsjons-sykdommer som osteoporose, type II diabetes, pyresis, psoriasis, kakeksi, virale sykdommer så som dem forårsaket av HIV, CMV, Herpes og cerebral malaria, tumor-metastaser og akutt smerte, så som den som følger dental kirurgi, dysmenorré og post-ortopedisk kirurgi.

I løpet av de siste år er p38 vist å omfatte en gruppe MAP-kinaser betegnet p38a, p38p, p38y og p388. Jiang, Y. et al. JBiol Chem (1996) 271:17920-17926 rapporterte først karakterisering av p38p som et 372-aminosyreprotein nær beslektet med p38a. Kumar, S. et al. Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538 og Stein, B. et al. JBiol Chem (1997) 272:19509-19517 rapporterte en andre isoform av p38p, p38P2, inneholdende 364 aminosyrer med 73 % identitet til p38a. Alle disse rapporter viser at p38P blir aktivert ved proinflammatoriske cytokiner og miljøstress, selv om den andre rapporterte p38P-isoform, p38P2, synes å fortrinnsvis uttrykkes i CNS, hjerte og skeletal muskel sammenlignet med den mer utbredde vevsekspresjon

av p38a. Videre ble aktivert transkripsjonsfaktor-2 (ATF-2) observert å være et bedre substrat for p38P2 enn for p38a, hvilket således indikerer at separate virknings-mekanismer kan være forbundet med disse former. Den fysiologiske rollen til p38pi er betvilt gjennom de sistnevnte to rapporter siden den ikke kan finnes i humant vev og ikke viser nevneverdig kinaseaktivitet med substratetene til p38a.

Indentifikasjon av p38y ble rapportert av Li, Z. et al. Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340 og for p388 av Wang, X., et al, JBiol Chem (1997) 272:23668-23674 og av Kumar, S., et al, Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538. Dataene tyder på at disse to p38-isoformer (y og 8) representerer en unik undergruppe av MAPK-familien basert på deres vevsekspresjonsmønstere, substratutnyttelse, respons på direkte og indirekte stimuli og mottagelighet for kinase-inhibitorer.

Forskjellige resultater med hensyn til respons på medikamenter som sikter på p38-familien som mellom p38a og enten den antatte p38Bl eller p38P2 eller begge ble rapportert av Jiang, Kumar og Stein sitert ovenfor så vel som av Eyers, P.A. et al Chem og Biol (1995) 5:321-328. En ytterligere publikasjon av Wang, Y. et al. JBiol Chem (1998) 273:2161-2168 indikerer betydningen av slike differensielle effekter. Som påpekt av Wang, fører flere stimuli, så som myokardialt infarkt, hypertensjon, valvulære sykdommer, viral myokarditis og dilatert kardiomyopati til en økning i kardial belastning og forhøyet mekanisk stress på kardiomyocytes. Disse er nevnt å føre til en adaptiv hypertrof respons som, hvis den ikke blir kontrollert, har avgjort negative konsekvenser. Wang siterer tidligere undersøkelser som har vist at ved ischemi-reperfusjonsbehandlete hjerter, er p38-MAPK-aktiviteter forhøyet sammen med hypertrofi og programmert celledød. Wang viser i den siterte publikasjon at aktivering av p38P-aktivitet resulterer i hypertrofi, mens aktivering av p38a-aktivitet fører til myocyt-apoptose. Således vil selektiv hemning av p38a-aktivitet sammenlignet med p38|3-aktivitet være fordelaktig ved behandling av lidelser forbundet med kardialsvikt. Disse tilstander omfatter kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati, myokarditis, vaskulitt, vaskulær restenose, valvulær sykdom, lidelser forbundet med kardiopulmonal bypass, koronar arterie-bypass, implantasjoner og vaskulære implantasjoner. Videre, i den grad at a-isoformen er toksisk i andre muskel- celletyper, ville a-selektive inhibitorer være anvendelige for lidelser forbundet med kakeksi knyttet til TNF eller andre tilstander så som kreft, infeksjon eller autoimmun- sykdom.

Forbindelsene beskrevet her som selektivt hemmer aktiviteten til p38a-isoformen er anvendelige for behandling av lidelser forbundet med aktivering av p38a, spesielt de som er forbundet med kardial hypertrofi, ischemi eller annet miljøstress så som oksidasjonsskade, hyperosmolaritet eller andre midler eller faktorer som aktiverer p38a-kinase eller kardial svikt, for eksempel kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati og myokarditis.

Forbindelser som viser denne aktivitet har formelen

hvor R<1>, R<2>, R<3>, Z1 og Z<2> er som definert i krav 1.

Formuleringen av forbindelsene beskrevet her som medikament vil avhenge av typen av tilstanden, alvorlighetsgraden av lidelsen, det spesielle individ som skal behandles og behandlende leges vurdering; formuleringen vil avhenge av administreirngsmetoden. Da disse forbindelser er små molekyler, blir de hensiktsmessig formulert som medikament for oral administrering ved sette dem sammen med egnede farmasøytiske tilsetningsmidler slik som for å oppnå tabletter, kapsler, siruper og lignende. Egnede preparater for oral administrering kan også omfatte mindre komponenter så som buffere, smaksgivende midler og lignende. Typisk vil mengden av aktiv bestanddel i preparatene være i området 5 % -95 % av det totale preparat, men bred variasjon er tillatt avhengig av bæreren. Egnede bærere omfatter sukrose, pektin, magnesiumstearat, laktose, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende.

Forbindelsene som er anvendelige i oppfinnelsen kan også formuleres som medikament for å administreres gjennom suppositorier eller andre transmukosale konstituenter. Typisk vil slike preparater omfatte tilsetningsmidler som letter passasjen av forbindelsen gjennom slimhinner så som farmasøytisk akseptable detergenter.

Forbindelsene kan også formuleres som medikament for å administreres topisk, for topiske tilstander så som psoriasis eller i formulering ment for å trenge gjennom huden. Disse omfatter losjoner, kremer, salver og lignende som kan formuleres ved kjente metoder.

Forbindelsene kan også formuleres som medikament for å administreres ved injeksjon, omfattende intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal injeksjon. Typiske preparater for slik anvendelse er væskepreparater i isotoniske konstituenter så som Hanks løsning eller Ringers løsning.

Alternative preparater omfatter nesespray-preparater, liposomale preparater, langsom-frigjøringspreparater og lignende, som er kjent på området.

Enhver egnet formulering kan anvendes. Et kompendium over kjente preparater er å finne i Remington' s Pharmaceutical Sciences, siste utgave, Mack Publishing Company, Easton, PA. Referanse til denne manual er rutine på området.

Dosene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av flere faktorer som vil variere fra pasient til pasient. Det er imidlertid antatt at generelt vil den daglige orale dose anvende 0,001-100 mg/kg total kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,01-50 mg/kg og mer foretrukket ca. 0,01 mg/kg-10 mg/kg. Doseringsskjemaet vil imidlertid variere avhengig av tilstandene som behandles og behandlende leges vurdering.

Som påpekt ovenfor, selv om forbindelsene formulert som medikament ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på mennesker, er de også tilgjengelige for veterinær anvendelse ved behandling av dyr.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

Eksempler 1-3 illustrerer Reaksjonsskjema 1:

Eksempel 1

Fremstilling av 4- BOC piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid

Benzimidazol-5-karboksylsyre (3,25 g, 20 mMol) ble omsatt med 2,52 g

(20 mMol) diisopropylkarbodiimid i tørt DMF ved romtemperatur i 15 minutter. Til denne reaksjonsblandingen sattes 3,75 g (20 mMol) f-butyl-1 -piperazin karboksylat -og blandingen ble rørt i 18 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket igjen med vann, saltvann og tørket over MgSC«4. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet kromatografert på en kolonne av silikagel under eluering med CHCl3-metanol (gradient, metanol 0 til 5 %), hvilket ga 5,69 g (86 %) av produktet. <!>H-NMR (DMSO de): s 8,3 (1H); m 7,7-7,6 (2H), m 7,2-7,3 (1H), m 3,6-3,3 (8H) s 1,4 (9H); MS (ESI) m/ e 330 (m<+>).

Eksempel 2

Fremstilling av piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid

N-BOC-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamidet (5,6 g) ble rørt i 20 ml 4 molar HCl-dioksan i 1 time. Dioksanet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga hydrokloridsaltet i kvantitativt utbytte. Dette ble anvendt for alkyleringer uten noen ytterligere rensninger.

Eksempel 3

Fremstilling av 4-( 2, 6- difluorbenzvl)- piperazinvl- benzvmidazol- 5- karboksamid

A. Piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid (0,186 g, 0,5 mMol) ble brakt i 5 ml DMF, og 0,101 g (1 mMol) trietylamin ble tilsatt og rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Til denne reaksjonsblandingen sattes 0,104 g2,6-difluorbenzylbromid, og blandingen ble rørt i 20 timer. Dette ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x50 ml). Det samlede ekstrakt ble videre vasket med saltvann, vann og tørket over MgSOv Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel under eluering med kloroform-metanol (0 til 5 % metanol, gradient). Inndampning av den ønskede fraksjon ga 48,9 mg av det ønskede produkt; MS(ESI) m/ e 356 (M<+>).

B. Ved anvendelse av metoden angitt i avsnitt A ble de følgende forbindelser fremstilt:

Eksempel 4 illustrerer Reaksjonsskjema 2:

Eksempel 4

Fremstilling av 4-( 3, 4- diklorfenvD- piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid

A. Benzimidazol-5-karboksylsyre (1 mMol, 162 mg) ble oppløst i 5 ml

tørt DMF og omsatt med l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid i 15 minutter. l-(3,4-diklorfenyl)-piperazin, 1 mMol (231 mg) ble tilsatt fulgt av 10 mg DM AP. Blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x 50 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann, vann og tørket over MgSCv. Etter avdampning av

løsningsmidlet ble residuet kromatografert på silikagel med kloroform-metanol (0-5 % metanol, gradient). Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 150 mg (40 %) av tittelforbindelsen; MS (ESI) m/ e 375 (M<+>).

B. Ved anvendelse av metoden ifølge avsnitt A, de følgende ble fremstilt:

Eksempel 5 illustrerer Reaksjonsskjema 3:

Eksempel 5

A. Fremstilling av 4-( 4- metvltiobenzyl)- piperazinyl- benzimidazol- 5- karboksamid

En blanding av 4-(metyltio)-benzaldehyd, 305 mg (2 mMol) og N-BOC piperazin, 372 mg (2 mMol) ble rørt i tørr metanol i 30 minutter. Til denne blandingen sattes 1,6 g polymer-båret borhydrid (2,5 mMol/g, på Ambérlite, IRA-400, Aldrich) og blandingen ble rørt i 24 timer. Polymeren ble fjernet ved filtrering og avdampning av løsningsmidlet ga 4-BOC- l-(4-metyltio)-benzylpiperazinet i kvantitativt utbytte. MS (ESI) m/e 322, (M<+>).

4-BOC-1 -(4-metyltio)-benzylpiperazinet ble brakt i 10 ml 1:1 TFA/metylenklorid og rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble anvendt uten rensning for kobling med benzimidazol-5-karboksylsyre.

Benzimidazol-5-karboksylsyre (2 mMol, 324 mg) ble brakt i 15 ml tørt DMF og omsatt med 2 mMol (382 mg) ED AC ved romtemperatur i 15 minutter. Det ovenfor beskrevne l-(4-metyltio)-benzylpiperazin ble tilsatt som en DMF-løsning fulgt av 505 mg (5 mMol) TEA. Blandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, vann og tørket over MgSCU. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga tittelforbindelsen; MS (ESI) m/ e 366 (M1").

Ved anvendelse av denne prosedyren ble de følgende fremstilt:

B. Fremstilling av 4- benzvl- piperidinvl- benzimidazol- 5- karboksamid

Benzimidazol-5-karboksylsyre (1,62 g, 10 mMol) ble omsatt med EDAC (1,92 g, 10 mMol) i 40 ml tørt DMF ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen sattes 4-benzylpiperidin (1,75 g, 10 mMol) og DMAP (~20 mg, katalysator), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Den ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). Det samlede ekstrakt ble vasket med vann, saltvann og igjen med vann. Ekstraktet ble tørket over MgSO*4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med kloroform-metanol (0 til 5 % metanol). Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 1,5 g (47 %) av produktet etter omkrystallisering fra etylacetat-heksan. 'HNMR (CDCI3): 8= 7,8

(s, 1H); 7,1-7,3 (ra, 8H); 4,8-4,7 (bred m, 1H), 3,7-3,9 (bred m, 1H); 3,1-2,7 (bred m, 2H); 2,55 (d, 2H); 2,0-1,1 (m, 5H). MS (ESI) m/ e 319 (M<+>), 318 (M<+> -H).

Eksempel 6

Fremstilling av <y>tterligere benzirnidazol- piperidinvl- utførelsesformer Reaksjonsskjemaet i dette eksemplet er generelt som følger:

2- metoksv- 3. 4- dinitrobenzosvre:

4-nitro-2-metoksybenzosyre, 3,09 g, ble satt til 20 ml salpetersyre:svovelsyre 1:1, ved 0<*>C. Etter tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 100 °C i 30 minutter. Avkjølt til romtemperatur og hellet i 200 ml isvann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet natriumklorid, tørket over vannfhtt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Dette materialet ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av

etylacetat/heksan/metanol/eddiksyre 5/5/1/0,1. Det gule faste stoff som ble oppnådd ble anvendt for neste trinn. EIMS M<+> 242 (Forventet 242). NMR, d6 DMSO: s (1H) 8,5, ,s(iH) 7,95, j(3H) 4,05

2- metoksy- 3. 4- diaminobenzosvre:

2-metoksy-3,4-dinitrobenzosyre (1,0 g) ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med 100 mg 10 % palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen og plassert i et isbad. Etter behandling med 5 ml maursyre ble kraftig brusing observert som opphører etter videre avkjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff. (Avfarging forekommer raskt etter henstand) EIMS M<+> 182, Forventet 182.

6- metoksy- 5- benzimidazolkarboksvlsyre:

2-metoksy-3,4-diaminobenzosyre, (0,5 g) ble oppløst i 10 ml 90 % vandig maursyre. Blandingen ble brakt til tilbakeløp og holdt der i 90 minutter. Avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet under trykk, hvilket ga et mørkt, fast stoff. EIMS M<+> 192, Forventet 192.

6- metoksv- f4- benzvlpiperidinvl) benzimidazol- 5- karboksamid:

6-metoksy-5-benzimidazol karboksylsyre, (1 ekvivalent) ble behandlet med 1,1 ekvivalent av EDAOHC1 og 1 ekvivalent av 4-benzylpiperidin i nærvær av en katalytisk mengde av DMAP i DMF/DCM 1:1 i 3-6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og tatt opp i etylacetat. Etter vasking med 5 % vandig natriumkarbonat og en løsning av mettet natriumklorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga råmateriale. Dette rå materiale ble renset ved kromatografi på silika. M<+> 349, Forventet 349.

6- klor-( 4- benzvlpiperidinyl) benzimidazol- 5- karboksamid:

ble fremstilt tilsvarende. MH<+> 353, Forventet 353.

Eksempel 7

N- propvlering av 4- benzvl- piperidinvl- benzimidazol- 5- karboksamid

4-(4-benzyl)-piperidinyl-benzimidazol-5-karboksamid (318 mg, 1 mMol) ble brakt i 20 ml aceton. KOH (fast stoff, 280 mg, 5 mMol) ble tilsatt fulgt av 2-jodpropan (1 g ~ 6 mMol) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Acetonet ble fjernet i vakuum og residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid (3x50 ml). Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet kromatografert på silikagel med CHCI3-metanol (0 til 3 % metanol). MS (ESI) m/ e 360 (M<+>). HPLC: (Vydac C18 kolonne, 5 til 40 % acetonitril/vann inneholdende 0,1 % TF A) to topper som viser begge isomerer.

Eksempel 8

Fremstilling av 4- benzvlpiperidinyl- indol- 5- karboksamid.

Indol-5-karboksylsyre (1,61 g, 10 mMol) ble omsatt med EDAC (1,92 g,

10 mMol) i 40 ml tørt DMF i 15 minutter. 4-benzylpiperidin (1,75 g, 10 mMol) ble tilsatt fulgt av DMAP (20 mg, katalysator), og reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). Det samlede ekstrakt ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og vann og tørket over MgS04. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert med metylenklorid-metanol (0 til 2 % metanol, gradient), hvilket ga 1,60 g (50 %) av produktet etter omkrystallisering fra eter-heksan. MS (ESI) m/ e 318 (M<+>), (317<+->H). 'HNMR (CDCI3) 6=8,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 8H); 6,8 (s, 1H); 4,8-4,6 (br, m, 1H); 4,1-3,9 9br, m, 1H); 3,1-2,7 (br, m, 2H); 2,6 (d, 2H); 1,9-1,7 (br, m, 3H); 1,4-1,2 (br, m, 2H).

Eksempel 9

Fremstilling av 4- benzvlpipeirdinvl- l-( 2- propvl)- indol- 5- karboksamid

En blanding av 4-benzylpiperidinyl-benzimidazol-5-karboksamid (318 mg, 1 mMol), fast KOH (280 mg, 5 mMol) og 2-jodpropan (1 g, 6 mMol) ble tilbakeløpskokt i 20 ml aceton i 20 timer. Etter fjerning av aceton i vakuum ble residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid (3x50 ml). Det samlede ekstrakt ble tørket, inndampet og kromatografert, hvilket ga 180 mg (50 %) av det ønskede produkt. 'HNMR (CDC13): 8=7,7 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 7H); 4,8-4,6 (m, 1H); 3,0-2,7 (br, m, 4H); 2,6 (d, 2H); 1,8-1,45 (m, 3H); 1,5 (d, 6H); 1,3-1,1 (m, 2H). MS (ESI) m/ e 360 (M).

Eksempel 10

Fremstilling av 4-( 4- klorbenzvl)- piperazinyl- 1 - f2- propvl)- indol- 5- karboksamid

4-(4-klorbenzyl)piperazinyl-indol-5-karbpksamid (420 mg, 1,32 mMol) ble brakt i aceton. Fast KOH (280 mg, 5 mMol) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av 2-jodpropan (1 g, 6 mMol) og blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring i 20

timer. Aceton ble fjernet i vakuum og residuet ble ekstrahert fra vann ved anvendelse av metylenklorid. Ekstraktet ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel ved anvendelse av etylacetat-heksan (etylacetat 0 til 25 %, gradient) og omkrystallisert fra eter-heksan, hvilket gå 300 mg av produktet. 'HNMR (CDC13): 8= 7,6 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 6,5 (s, 1H); 4,65^1,55 (m, 1H); 3,8-3,5 (m, 4H); 3,4 (s, 2H); 2,4-2,5 (s, 4H); 1,5 (d, 6H). MS (ESI) m/ e 395 (M<+>).

Eksempel 11

Fremstilling av Ytterligere Analoger

Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 8, blir følgende fremstilt:

Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 10 ble disse forbindelser alkylert, f.eks.

Eksempel 12

Fremstilling av 3- klorbenzvlpiperazinyl- N- benzvl- benzimidazol- 5- og 6-karboksamider

A. Dette avsnitt beskriver metoden for dannelse av N-benzyl-derivatene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse; etterfølgende avsnitt beskriver alkylering med andre grupper.

3-klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid (0,12 g, 0,33 mMol) og benzylbromid (0,058 g, 0,33 mMol) i 15 ml DMF ble kombinert med K2C03 (0,09 g,

0,66 mMol). Blandingen ble rørt ved RT natten over, deretter oppvarmet ved 45°C i 3 timer. EtOAc ble tilsatt og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble inndampet, og isomerene ble separert ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av 5 % MeOH i EtOAc. Isomer a (70 mg, 48 %), MS (ESI) m/ e 444 (M<+>) og isomer b (40 mg, 27 %), MS (ESI) m/ e 444 (M<+>) ble oppnådd.

Lignende behandling av 6-karboksamider gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er benzyl.

B. 3- K] orbenzvlpiperazinyl- N-( 2- propvl)- benzimidazol- 5- og 6-karboksamider.

3-Klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av 2-jodpropan i stedet for benzylbromid i avsnitt A. Isomerene ble separert ved anvendelse av samme kromatografiske betingelser. Isomer a, MS (ESI) m/ e 396 (M<+>).; isomer b, MS (ESI) m/ e 396 (M<*>).

Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er 2-propyl.

C. 3- klorbenzvlpiperazinvl- N- metvl- benzimidazol- 5- og 6- karboksamid

3-klorbenzylpiperazinyl)-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av jodmetan i stedet for benzylbromid ved metoden ifølge avsnitt A. Isomerene ble separert ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av 50 % aceton i acetonitril som elueringsløsningsmiddel. Isomer a, MS (ESI) m/ e 368 (M<+>), isomer b, MS (ESI) m/ e 368 (M<+>).

Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er metyl.

Tilsvarende ble 4-benzylpiperidinyl-(l-metyl)-indol-5-karboksamid (MS (ESI) m/ e 332 (M<+>)) fremstilt fra 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid.

Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er metyl.

D. 3- klorbenzylpiperazinyl- N- etyl- benzimidazol- 5- og 6- karboksamider

3-klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av jodetan i stedet for benzylbromid i avsnitt A. Isomer a, MS (ESI) m/ e 382 (M<+>); isomer b, MS (ESI) m/ e 382 (M<+>).

Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er etyl.

Tilsvarende ble 4-benzylpiperidinyl-(l-etyl)-indol-5-karboksamid (MS (ESI) m/ e 346 (M<+>)) fremstilt fra 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid.

Eksempel 13

Fremstilling av 4-( 4- klorbenzvl)- piperidinyl- indol- 5- karboksamid

Dette eksemplet illustrerer Reaksjonsskjema 5.

A. Fremstilling av N- BOC- 4-( 4- klorbenzvlen)- piperidin

N-BOC-4-piperidon (2,0 g; 10 mmol) ble brakt med dietyl-4-klorbenzylfosfonat (2,6 g; 10 mmol) i tørt THF. Natriumhydrid (400 mg, 60 % dispersjon i mineralolje; 10 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer. THF ble fjernet i vakuum og residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over MgSC>4, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 0,615 g av det ønskede produkt. <1>HNMR (CDC13): 8=7,3 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 3,55-3,50 (m, 2H); 3,45-3,35 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, 2H); 2,30-2,25 (m, 2H); 1,25 (s, 9H). EIMS: 307 (M<+>), 251 (M<+->C3H8).

B. Kobling av 4- klorbenzylenpiperidin med indol- 5- karboksylsvre

N-BOC-4-(4-klorbenzylen-piperidinet beskrevet ovenfor ble avbeskyttet under røring i 20 ml 1:1 diklormetan-trifluoreddiksyre i 1 time. Det ble inndampet og tørket i vakuum i 1 time for å fjerne alle spor av trifluoreddiksyre. Det ble gjenoppløst i 15 ml diklormetan, og TFA-saltet ble nøytralisert ved tilsetning av et lite overskudd av trietylamin. Løsning A.

Indol-5-karboksylsyre 0,32 g (2 mmol) ble omsatt med 0,383 g EDAC i 30 ml tørr diklormetan i 15 minutter. Til denne løsningen ble tilsatt metylenkloird-løsningen av 4-klorbenzylen-piperidin (løsning A) fulgt av tilsetning av 10 mg DM AP. Blandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble vasket med vann, 2N HC1,5 % natriumkarbonat og deretter vann. Den organiske løsningen ble tørket, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (1:4). Utbytte: 260 mg (37 %). EIMS: 350 (M<+>), 315 (M<+->C1) 'HNMR (CDC13): 8=8,4 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,3-7,0 (m, 7H); 6,5 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,8-3,0 (m, br, 4H); 2,6-2,20 (m, br, 4H).

C. Hvdrogenering av 4- f4- klorbenzvlen)- piperidin- indol- 5- karboksamid

4-(4-klorbenzylen)-pipeirdin-indol-5-karboksamid (240 mg, 0,68 mmol) ble oppløst i 40 ml THF. Pd/C (25 mg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert (1 atm) i 20 timer under rask omrøring. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celite, og den organiske løsningen ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan. Kvantitativt utbytte. EIMS: 352 (M<*>), 351 (M<*->H).

Eksempel 14

Ved anvendelse av den generelle prosedyre angitt i Eksempel 13, de følgende blir fremstilt:

Eksempel 15

Syntese av cis- 2- metvl- 4- benzylpiperidin- l- yl- indol- 5- karboksamid

A. En blanding av 4-benzylpiperidin (3,52 ml, 20,0 mMol) og di-tert-butyl-dikarbonat (5,45 g, 25,0 mMol) i 100 ml THF ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det samlede organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med 10% etylacetat-heksan. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 5,02 g (91%) av produktet som en olje. MS (ESI) m/ e 275 (M<+>).

B. En blanding av l-BOC-4-benzylpiperidin (0,825 g, 3,0 mMol) og N,N,N',N',-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (0,59 ml, 3,9 mMol) i 6 ml Et20 ble avkjølt til -78°C under argon. En 1,3M løsning av s-BuLi i cykloheksan (3,0 ml, 3,9 mMol) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen rørt ved -20°C i 30 min og avkjølt tilbake til -78°C. Metyljodid (0,28 ml, 4,5 mMol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 5 min, kjølebadet fjernet og omrøring fortsatte ytterligere 3 min. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Det samlede organisk ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SO*4 og inndampet, hvilket ga 0,58 g (67%) av en olje som var én på TLC (silikagel, 10% etylacetat-heksan). Dette materialet ble anvendt direkte i neste trinn. MS (ESI) m/ e 289 (M<4>).

C. Til en løsning av l-BOC-2-metyl-4-benzylpiperidin (0,29 g, 1,0 mMol) i 5 ml diklormetan sattes trifluoreddiksyre (TFA) (0,5 ml). Etter omrøring ved rt i 10 timer reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og azeotrop-behandlet to ganger med diklormetan og to ganger med heksan. Residuet ble oppløst i 5 ml diklormetan og diisopropyletylamin (1,6 ml, 10 mMol) ble tilsatt. I en separat kolbe ble en blanding av 5-indolkarboksylsyre (0,19 g, 1,2 mMol) og ED AC (0,23 g, 1,2 mMol) oppløst i 15 ml diklormetan og rørt ved rt i 5 min. Til denne reaksjonsblandingen sattes den første løsning og den resulterende blanding rørt ved rt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det samlede organisk ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med 1% MeOH-diklormetan. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 0,18 g (54%) av produktet som en olje.

Når testet som beskrevet nedenfor, har tittelforbindelsen en ICso=280 nM.

Eksempel 16

Fremstilling av 4- klor-( 4- benzvlpiperidinvl) indol- 5- karboksamid og 6- klor-( 4- benzylpiperidinvl) indol- 5- karboksamid

A. Indolsyntesen ble utført ved metoden til Gassman, P. G. J Am Chem Soc (1974) 96: 5495-5507. Til en løsning av 2,0 g (10,8 mmol) 4-amino-2-klor-metylbenzoat i 30 ml CH2C12 ved -60°C sattes 1,2 g (10,8 mmol) t-butylhypokloritt i 20 ml CH2C12. Etter 10 min. ble 10,8 mmol av metyltioacetaldehyd dimetylacetal i 10 ml CH2C12 tilsatt, og røring ved -60°C fortsatte i 1 time. Deretter ble 10,8 mmol Et3N i 10 ml CH2C12 tilsatt, og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i 30 ml CCU, 5 ml E13N ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppløst i 50 ml eter. Cyklisering av acetalet til indol ble utført ved omrøring av denne løsningen i 3 timer med 20 ml 2N HC1. Etersjiktet ble vasket med mettet NaHC03, tørket, filtrert og inndampet. De isomere indoler ble separert ved kolonnekromatografi på silikagel. Strukturen til isomerene ble identifisert ved NMR spektroskopi. Isomer a: 5-karboksymetyl-4-klor-3-tiometylindol, 'H NMR (CDCI3). 8 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). Isomer b: 5-karboksymetyl-6-klor-3-tiometylindol, 'H NMR (CDC13) 8 2,42 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).

En løsning av 100 mg 5-karboksymetyl-4-klor-3-tiometylindol (isomer a) i 10 ml etanol ble behandlet med Wr2 Raney-nikkel inntil detiometylering var fullført. Indolester som ble isolert, ble behandlet med NaOH i metanohvann (1:1) og derved ble 60 mg 4-klorindol-5-karboksylsyre isolert som et hvitt, fast stoff, 'H NMR (DMSO-d6) 8 d 6,61 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 11,62 (s, 1H).

Til en løsning av 50 mg (0,25 mmol) indolsyren ovenfor i 10 ml DMF sattes 50 mg (0,28 mmol) 4-benzylpiperidin og 60 mg (0,28 mmol) EDAC. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff. Dette ble renset ved silikagelkromatografi, fulgt av krystallisering for å oppnå 50 mg 4-klor-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboksamid som et hvitt, fast stoff, MS (M<+>352).

Isomer b ble omdannet til 6-klorindol-5-karboksylsyre ved anvendelse av samme reaksjonssekvens som beskrevet ovenfor og ble koblet til 4-benzylpiperidin for å oppnå 6-klor-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboksamid som et hvitt, fast stoff, MS(M<+>352).

B. Ved anvendelse av metoden i avsnitt A ble 4-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid og 6-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid fremstilt.

Eksempel 17

De tilsvarende 6- piperidinyl- indolderivater.

Forbindelser lignende dem i avsnitt A og B i Eksempel 16, men hvor piperidinylsubstituenten sitter i 6-stilling, blir syntetisert som følger:

a) Metanol, tionylklorid, tilbakeløp

b)

i) N-klorsuccinimid, DCM, metyltioacetaldehyd dimetylacetal,

trietylamin, tilbakeløp

ii) CHCI3, tilbakeløp

iii) HC1

c) RaneyNi.EtOH

d) Metanol, natriumhydroksid, tilbakeløp

e) Benzylpiperidin, EDAOHC1, DMAP, DME/DCM.

f) Aceton, kaliumhydroksid, nikotinoylklorid.

Spesifikt ble de følgende forbindelser fremstilt i henhold til denne metoden: 4- Benzvlpiperidinyl- 5- klorindol- 6karboksamid: MH<+>351, forventet 352; 4- Benzvlpiperidinyl- 7- klorindol- 6- karboksamid: MH<+>351, forventet 352; l- Nikotinovl- 4- benzvlpiperidinvl- 7- klorindol- 6- karboksamid:

MIT 457, forventet 457;

l- Nikotinoyl- 3-( 2- dimetvlamino) etvlamino karbonyl- 4- benzylpipeirdinvl- 7-klorindol- 6- karboksamid:

MH<+> 571, forventet 571.

(Se Eksempler 19-21 for addisjon av substituenter i stillinger 1 og 3.)

Eksempel 18

Fremstilling av 4- metoksv-( 4- benzvlpiperidinvlMndol- 5- karboksamid og 6- metoksv-( 4- benzylpiperidinyl) indol- 5- karboksamid

A. Fremstillin<g> av 4- metoksyindol og 6- metoksvindol- 5- karboksvlsvrer.

De tilsvarende metylestere av disse indolsyrer ble fremstilt ved en modifisert

metode i skjema 6 i henhold til Inoue, S. Heterocycles, (1992) 34: 1017-1029, hvor de to isomere indolsyrer ble oppnådd i et 3: 2 forhold. 5-karboksymetyl- 4-metoksyindol.

<*>H NMR (CDC13) 8 2,42 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,41 (s, 1H). 5-karboksymetyl 6-metoksyindol. 'H NMR (CDC13) 8 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (s,

1H).

B. Omdannelse til tittelforbindelse

4-metoksy- eller 6-metoksy-indol-5-karboksylsyre ble koblet med 4-benzylpiperidin for å oppnå tittelforbindelsens, MS (M<+> 349).

I tillegg ble 4-metoksy-indol-5-karboksylsyre koblet med 4-(4-fluorbenzyl)-piperidin for å oppnå 4-metoksy-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid, MS (M<+> 367), og 6-metoksy-indol-5-karboksylsyre ble koblet med 4-(4-fluorbenzyl)piperidin for å oppnå 6-metoksy-(4-(4fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid. MS (M<+> 367).

Eksempel 19

Fremstilling av N-( 3- cvkloheksylmetvlamino- 2- hvdroksvpropvl)- 4- benzvlpiperidinvl-indol- 5 - karboksamid

A. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til skjema 7. Til en is-kald løsning av 1,0 g (3,0 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid i aceton sattes 15 mmol pulverisert KOH fulgt av 3,0 mmol epibromhydrin, og blandingen ble rørt i 30 min. Blandingen ble filtrert, og løsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Etter rensning ved silikagelkolonnekromatografi ble 435 mg epoksid oppnådd. MS (M<+> 373).

Til en løsning av 200 mg (0,54 mmol) indolepoksidet ovenfor i 5 ml MeOH sattes 121 mg (1,1 mmol) cykloheksylmetylamin og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Råproduktet ble renset på silikagelkolonne . Aminoforbindelsen ble deretter omdannet til sitt HCl-salt ved behandling med etanolisk HC1. MS (M<+>487).

B. Ved å følge metoden i avsnitt A, men anvende piperazin i stedet for cykloheksylmetylamin, bleN-(3-N-metylpiperazinyl-2-hydroksypropyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid:

fremstilt. MS (M+473); anvende benzylamin i stedet for cykloheksylmetylamin ble N-(3-benzylamino-2-hydroksypropyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid: MS (M+481) fremstilt; anvende p-metoksybenzylamin i stedet for cykloheksylmetylamin, ble N-[3-{(4-metoksybenzyl)-amino} -2-hydroksypropyl-] 5-(4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid:

MS (M+ 511) fremstilt; og

anvende propylamin i stedet for cykloheksylmetylamin, ble N-{3-n-propylamino-2-hydroksypropyl} -4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid:

MS (M<+>) 433 fremstilt.

Eksempel 20

Fremstilling av ytterligere 1- substituerte derivater

A. Fremstilling av N-(4-pyridoyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid

0,318 mg (1 mmol) 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid ble oppløst i 15 ml tørt DMF. 80 mg (60% suspensjon i olje) natriumhydrid tilsattes, og blandingen ble rørt i 30 minutter under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til 0° C og 200 mg (1,1 mmol) isonikotinylkloird-hydroklorid tilsattes, og blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid-løsning, fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel (etylacetat-heksan, gradient, 50-75 % etylacetat), hvilket ga 150 mg av det rene produkt. ESI MS (M<+ >423, M<+->H, 422).

Ved anvendelse av metoden fra forrige avsnitt, men anvende 4-pikolylklorid hydroklorid i stedet for isonikotinylkloird-hydroklorid, ble N-(4-pyridylmetyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid:

MS (M+ 409) fremstilt.

B. Fremstilling av l- nikotinovl-( 4- benzylpiperidinyl)- indol- 6-karboksamid:

Denne forbindelsen ble fremstilt tilsvarende. M<+> 423.

C. Fremstilling av 1 - nikotinovl- 6- metoksv-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:

Denne forbindelsen ble fremstilt tilsvarende. M<+> 490.

D. Fremstilling av N- metvlacetvl- 4- benzvlpiperidinvl indol- 5-karboksamid og dens fri syre:

1,95 g (6,13 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid ble oppløst i 30 ml tørt DMF og ble behandlet med 320 mg (8 mmol, 60% suspensjon i olje)

natriumhydrid i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0° C og 1,225 g (8 mmol) brommetylacetat sattes og omrøring fortsatte i 1 time ved 0° C. Is-badet ble fjernet og omrøring fortsatte i 6 timer til ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid-løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet renset ved

kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (25 -35% etylacetat), hvilket ga 2,2 g (92%) av det ønskede produkt. MS: M1", 390; M<+->l, 389.

'HNMR (CDC13): 8 7,7 (s, 1H); 7,35-7,1 (m, 8H); 6,6 (s, 1H); 5,1 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,0-2,7 (br, m, 4H); 2,6 (d, 2H); 1,9-1,2 9m, 5H).

2,15 g, (5,5 mmol) 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid-l-metylacetat fra det forutgående avsnitt ble tatt i 20 ml etanol. En løsning av 2,0 g K2CO3 i 20 ml vann tilsattes og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk, den gjenværende løsning fortynnet med vann og surgjort med kons. HC1. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,9 g av produktet. MS: M<+>, 376; M<+->H, 375.

E. Fremstilling av 1- Akrvlovl- ( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5- karboksamid: 0,318 g (1 mmol) (4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid ble tatt i 15 ml tørr aceton og ble omsatt med 0,2 g (5 mmol) pulverisert KOH i 15 Min. Blandingen ble avkjølt i is og 0,225 mg (2,5 mmol) akryloylklorid sattes i én lot. Omrøring fortsatt ved 0° C i 20 Min., etter som reaksjonen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble ekstrahert med etylacetat fra vann. Ekstraktet ble tørket og inndampet. TLC (etylacetat-heksan) og massespektrum (M<+> ved 372) bekreftet det ønskede produkt. Dette produktet ble anvendt uten ytterligere rensning for neste trinn.

F. l- r3-( 2- propylamino)- propionvll-( 4- benzvlpipeirdinvl)- 5- indol karboksamid:

Det ovenfor oppnådde produkt ble oppløst i 20 ml diklormetan og omsatt med 0,1 ml isopropylamin ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform-metanol (95:5). Utbytte: 180 mg, M<+>, 431.

G. l- O- piperazinvlpropionvD^- benzvD- piperidinvl- indol- S-karboksamid:

1- Aki7loyl-(4-bcnzyl)-piperidinyl-indol-5-karboksarnid ovenfor ble omsatt med tert-butyl-l-piperazinkarboksylat som beskrevet før. Produktet ble avbeskyttet ved anvendelse av metanolisk HC1. M<*> 458.

H. l- f3- benzvlaminopropionylVf4benzvlpiperidinvlVindol- 5-karboksamid:

ble fremstilt ved omsetning av l-akryloyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid med benzylamin. M<+>479. I. l- f3- morfolinvlpropionvlV4- f4- benzvlpipeirdinvD- indol- 5-karboksamid

ble fremstilt ved omsetning av l-akryloyl-(4-benzylpiperidinyl>indol-5-karboksamid med morfolin, M<+> 459.

J. Fremstillin<g> av 4- benzvlpiperidinvl indol- 5- karboksamid- l- eddiksvre-n- propvlamid:

4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-l-eddiksyre (200 mg, 0,53 mmol) fra Eksempel 21 ble omsatt med 120 mg (0,61 mmol) EDC i 10 ml tørr diklormetan i 30 minutter. n-Propylamin (100 pl, overskudd av) tilsattes og blandingen ble omrørt i 20 timer. Løsningen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann og 5% natriumkarbonat-løsning. Den organiske løsningen ble tørket og inndampet og residuet renset ved silikagelkromatografi med etylacetat-heksan (3:2), hvilket ga 100 mg produktet. MS(M+417).

K. Fremstilling av 4- benzvlpiperidinvl - indol- 5- karboksamid- l- eddiksvre.

( 4- metoksvbenzvl) amid:

Ved å følge metoden i det forutgående avsnitt, men anvendelse av p-metoksybenzylamin i stedet for n-propylamin, ble 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-l-eddiksyre-(4-metoksybenzyl)amid fremstilt. MS, ESI: M+H, 496.

L. Fremstillin<g> av 1 -( dietvlaminoetyl)- 6- metoksv-( 4- benzylpiperidinvl)-indol- 5- karboksamid:

0,3 g (0,862 mmol) 6- metoksy- (4-benzylpiperidinyl)- indol-5-karboksamid ble oppløst i 20 ml tørt DMF. Den ble avkjølt i en is-bad og omsatt med 0,12 g NaH (3 mmol, 60 % suspensjon). 0,172 mg (1 mmol) 2-(dietylamino)-etylklorid-hydroklorid tilsattes, og blandingen ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble

hellet i til vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 75 ml). De samlede ekstrakt ble vasket igjen med vann, tørket over vannfri MgS04, inndampet og renset ved silikagelkromatografi på en kromatotron ved anvendelse av CHjC^-metanol (95:5), hvilket ga 0,22 g av det ønskede produkt. Den ble omdannet til HCI-saltet og lyofilisert,M+448.

M. Ved å følge metoden fra forrige avsnitt, men anvendelse av 1-(dietylamino)- n-propylklorid-hydroklorid i stedet for 1- (dietylamino)- etylklorid-hydroklorid, ble 1-(dietylamino) n-propyl- (4-benzylpiperidinyl)- indol-5-karboksamid

fremstilt. M<+>468.

Tilsvarende ble l-(dietylamino)-etyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,

fremstilt, M<+> 454.

Tilsvarende ble l-(dietylamino)-n-propyl-6-k]or-(4-ben2ylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,

fremstilt, M<+> 502.

Tilsvarende ble 1 -(dietylainino)-etyl-(4'-fluor-4-benzylpipeirdinyl)-indol-5-karboksamid,

fremstilt, M<+>, 472.

Også 1 -(dietylamino)-n-propyl-6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,

ble fremstilt, M<+>, 498.

Eksempel 21

Fremstilling av 3- Substituert Indoler

Den generelle prosedyre for syntese av de 3-substituerte indoler er beskrevet som følger:

A. 3- trifluoracetvl- 4- benzvlpiperidinvl- indol- 5- karboksamid: 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid (1 ekv.) ble oppløst i vannfritt THF. Reaksjonskaret ble spylt med nitrogen og plassert i et isbad. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,2-1,3 ekv.) tilsattes via sprøyte. Reaksjonen fikk fortsette ved 0°C, inntil ikke mer utgangsmateriale ble påvist ved tynnskiktskromatografi. I noen tilfeller var tilsetning av ytterligere trifluoreddiksyreanhydrid nødvendig for å lette fullførelse av reaksjonen. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen inndampet og gjenoppløst i minimal mengde av etylacetat for kromatografi ved anvendelse av silika. Det rå materiale ble kromatografert ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:1). Identiteten til produktet 3-trifluoracetyl-4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MK<1>" 413 (forventet 414), basistopp 240.)

Tilsvarende ble ved anvendelse av 4-benzylpiperidinyl-indol-6-karboksamid eller 6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid, som utgangsmateriale de tilsvarende 3-trifluoracetyl-derivater fremstilt.

B. 4- benzylpiperidinvl- indol- 5- karboksamid- 3- karboksvlsvre: Trifluoracetylindol-derivatet fra avsnitt A ble oppslemmet i vandig natriumhydroksid (10 N, 5-6 ekv.) og brakt til tilbakeløp. Etter tilbakeløp begynte tilsattes en minimal mengde av metanol for å lette oppløselighet. Reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløp i 3-6 timer. Etter fullføring ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og vasket med eter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH 4 med kons. HC1 mens det var plassert i et is-bad. Syren ble deretter ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat:heksaner:metanol:eddiksyre, 5:5:1:0,1. Identiteten til produktet ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MH<+> 361 (forventet. 361), 317, base topp 144.)

Tilsvarende, ble de ytterligere 3-fluoracetyl-derivater fremstilt i avsnitt A omdannet til de tilsvarende 3-karboksylsyrer.

C. 3-( 2- dimetvlamino) etvlaminokarboksamidvl-( 4-benzvlpiperidinvl) indol- 5- karboksamid: Karboksylsyren fra avsnitt B (1 ekv.) ble behandlet med 1,1 ekvivalent av EDAOHC1 og 1 ekv. dimetylaminoetylendiamin i nærvær av en katalytisk mengde av DMAP i DMF/DCM 1:1 i 3-6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og tatt opp i etylacetat. Etter vasking med 5% vandig Natriumkarbonat og en løsning av mettet natriumklorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga rått materiale. Dette rå materialet ble renset ved kromatografi på silika. Identiteten til

produktet, vist nedenfor, ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MH<+ >432 (forventet 432)). D. Tilsvarende ved å foreta de tilsvarende substitusjoner for karboksamidet og for det reaktive aminet, ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i henhold til reaksjonsskjemaet angitt i begynnelsen av dette eksemplet; alle har formelen angitt ovenfor, men med alternative substituenter på karbonylgruppen i 3-stilling av indolgruppen som angitt. i. 3-(2-metoksyetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonyl substituent er 2-metoksyetylamino, MH<*> 418, forventet 418); ii. 3-(2-metylaminoetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonyl substituent er 2-metylaminoetylamino, MH<*> 418, forventet 418); iii. 3-(N-metyl-2-aminoetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-aminoetyl-(metyl)amino, MIT" 418, forventet 418); iv. 3-(4-benzylpiperidinylkarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-benzylpiperidinyl, Mr<f> 519, forventet 519); v. 3-(4-benzylpiperidinylkarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-6-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-benzylpiperidinyl, MH<+> 519, forventet 519); vi. 3-(4-fluorbenzylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-fluorbenzylamino,MH<+> 469, forventet 469); vii. 3-2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminokarboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino, MH<+> 525, forventet 525); viii. 3-trifluoracetyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er trifluormetyl, MH<+> 413, forventet 414);

ix. 3-trifluoracetyl-(4-benzylpiperi&nyl)indol-6-karboksarnid (3-karbonylsubstituent er trifluormetyl, MH<+> 413, forventet 414);

x. 6-metoksy-3-(2-dimetylaminoetylamino)karboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-dimetylaminoetyl, omfattende også en 6-metoksysubstituent i 6-stillingen, MH<+> 462, forventet 462).

Formlene til forbindelser i-x angitt ovenfor er vist nedenfor.

Alternativt kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er derivater av indol med substitusjoner i stilling 3 fremstilles ved anvendelse av Reaksjonsskjema 8 angitt tidligere.

E. Fremstilling av 3- morfolinometvl-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:

Ved anvendelse av Skjema 8 ble 0,318 g (1 mmol) 4-benzylpiperidinyl- indol-5-karboksamid, 0,1 g paraformaldehyd (3,3 mmol) og 0,1 ml morfolin brakt i 25 ml abs. etanol og ble surgjort ved tilsetning av 1 ml etanolisk HC1. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble ekstrahert fra 5% natriumkarbonat-løsning med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat-metanol (95:5), hvilket ga 0,15 g av det ønskede produkt. Det ble omdannet til HCl-saltet og frysetørket. M<+>454.

F. Fremstilling av dietvlaminometvl-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:

Ved anvendelse av Skjema 8 ble denne forbindelsen fremstilt som følger. Til en suspensjon av 0,41 g (1,28 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid i 5 ml iseddik sattes en isavkjølt blanding av 1,2 ml vandig formaldehyd (37%) og 0,16 ml etylamin (1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0° C og deretter fortsatte omrøring ved RT i 18 timer. Den ble hellet i vann, gjort basisk ved tilsetning av 20% natriumhydroksid-løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform-metanol-trietylarnin (95:5:0,5), hvilket ga 0,22 g av tittelforbindelsen. MS: 403,M<+>;331,M<+->NEt2.

Eksempel 22

Måling av p38- kinasehemning

Forbindelsene som skal testes ble solubilisert i DMSO og fortynnet i vann til de ønskede konsentrasjoner. p38-kinasen ble fortynnet til 10 ug/ml i en buffer inneholdende 20 mM MOPS, pH 7,0, 25 mM beta-glycerolfosfat, 2 mg/ml gelatin, 0,5 mM EGTA og 4 mM DTT.

Reaksjonen ble utført ved blanding av 20 ul testforbindelse med 10 pJ av en substrat-cocktail inneholdende 500 u,g/ml peptidsubstrat og 0,2 mM ATP

(+200 uCi/ml gamma-32P-ATP) i en 4x forsøksbuffer. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 10 pl p38-kinase. Sluttmålebetingelser var 25 mM MOPS, pH 7,0, 26,25 mM beta-glycerolfosfat, 80 mM KC1,22 mM MgCl2,3 mM MgS04,1 mg/ml gelatin, 0,625 mM EGTA, 1 mM DTT, 125 ug/ml peptidsubstrat, 50 uM ATP og 2,5 u,g/ml enzym. Etter 40 minutters inkubering ved romtemperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 |xl pr. reaksjon med 0,25 M fosforsyre.

En porsjon av reaksjonen ble satt på en disk av P81 fosfocellulosepapir, filtrene ble tørket i 2 minutter og deretter vasket 4x i 75 mM H3PO4. Filtrene ble skyllet kort i 95% etanol, tørket, deretter plassert i scintillasjonsmedisinglass med scintillasjonsvæske-cocktail.

Alternativt blir substratet forut biotinylert, og de resulterende reaksjoner blir satt på SAM2™ streptavidinfilter-firkanter (Promega). Filtrene blir vasket 4x i 2M NaCl, 4x i 2M NaCl med 1% fosforsyre, 2x i vann og kort i 95% etanol. Filter-firkantene blir tørket og plassert i scintillasjonsmedisinglass med væskescintillasjons-cocktail.

Tellinger som inngår blir bestemt på en scintillasjonsteller. Relativ enzym-aktivitet blir beregnet ved å trekke fra bakgrunnstellinger (tellinger målt i fravær av enzym) fra hvert resultat og sammenlikning av de resulterende tellinger med dem oppnådd i fravær av inhibitor. IC50 verdier ble bestemt med kurvetilpasningsplotter som er tilgjengelige med vanlige programvare-pakker. Approksimale IC50 verdier ble beregnet ved anvendelse av formel

IC50(app) = (Axi)/(l-A)

hvor A = fraksjonert aktivitet og i = total inhibitorkonsentrasjon.

Eksempel 23

Aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse Aktiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet som beskrevet ovenfor. Forbindelsene som ble testet var 4-benzylpiperidinyl eller 4-benzylpiperazinyl indol-5- eller 6-karboksamider. Generelt var piperidinyl-derivatet bedre enn det tilsvarende piperazinyl. IC50 for hemning av p38a er vist i Tabell 1.

Det sees også at plassering av piperidinyl- eller piperazinylsubstituent i stillinger 3,4,5 og 6 fører til større aktivitet enn plassering av substituentene i stillinger 2 eller 7.

Samme forbindelser ble testet for deres spesifitet for p38a sammenlignet med p38p. Resultatene er vist i Tabell 2.

Aktivitet med hensyn til p38P ble også testet for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for å bestemme innvirkningen på stillingen av piperidinyl-eller piperazinylsubstituenten. Innvirkningen på substitusjon på benzylgruppen bundet til 4-stillingen av piperazin eller piperidin ble også testet. Resultatene er vist i Tabell 3 som prosent hemning av p38P-aktivitet ved 50 uM konsentrasjon på forbindelsen.

Anvendelse av benzimidazol i stedet for indolgruppen i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse resulterte også i betydelig hemning av p38P når forbindelsene ble testet ved 50 uM. 4-benzyl-piperidinyl-benzimidazol-5-karboksimid viste 85% hemning; 4-(3-klorbenzyl)piperizinyl benzimidazol-5-karboksamid viste 66% hemning.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt spesifikke for p38a sammenlignet med p38-p: det sees at spesifisiteten for a i motsetning til p er generelt av størrelsesorden ti ganger.

Spesifisiteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble også testet med hensyn til andre kinaser, omfattende p38-y, ERK-2, PKA, PKC, cdc-2, EGF-R og DNA-PK som vist i Tabell 4. Forbindelsene som ble testet er 4-benzylpiperidinyl-indol-5- og -6-karboksamider idet tallet viser ringstillingen til karboksamidet.

Resultatene er uttrykt som IC50 (|iM) verdier når forbindelsene ble testet ved 50 |liM og beregnet ved anvendelse av formelen i Eksempel 22. Unntaket er for p38(X verdier hvor IC50 verdiene ble bestemt ut fra konsentrasjonsavhengig kurvetilpasningsanalyse.

Som vist er alle forbindelsene som ble testet meget spesifikk for p38cc sammenlignet med disse andre kinaser.

Tabell 5 viser hemning av p38a ved forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er 4-(benzyl-piperidinyl)indol-5-karboksamider eller 4-[(4-fluorbenzyl)piperidinyl]indol-5-karboksamider, dvs. forbindelser med formler (1) eller (2): hvor R<1> har formel (11) eller (12):

Verdiene som ble gitt er IC50 i uM.

Mange andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble også testet, en forbindelse med formel (3) — dvs. hvor karboksimidet er i 6-stillingen, R<1> har formel (11), R<3> er H, R<2> er H, Z<1> er CCOCF3 og Z<2> er CH viste 41% hemning ved 1 uM.

Tilsvarende viste en forbindelse hvor R<1> har formel (11) og er substituert i 6-stilling

av indolet, R<2> er

og både Z<1> og Z<2> er CH, en IC50 på 0,505 uM.

To forbindelser hvor R<1> har formelen: ble også testet. I en med formel (2) hvor R3 er MeO, R<2> er H og både Z<1> og Z<2> er CH, oppnåddes 63% hemning ved 0,2 uM; i det andre tilfellet som har formel (3) hvor R<3 >er H, R<2> er H, Z<1> er N og Z<2> er CH, var IC50 2,15 uM. Til slutt ble én forbindelse testet hvor R<1> hadde formelen: og hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen har formel (3) hvor R3 er H, R2 er H og både Z<1> og Z<2> er CH, ga 51% hemning ved 1 uM.

Claims

1. Forbindelse med formelen: omfattende de farmasøytisk akseptable salter derav,5 hvori hver av Z<1> og Z<2> er uavhengig CR<4> eller N; hvori hver R<4> uavhengig er H, R, COCF3, COOH, (CH2)i-6NR2, (CH2)i^-morfolinyl, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med CpCealkoksy, Ci-Cealkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, 10 pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen- eller Cj-C4alkoksygrupper; R<1> er hvori15 X<1> er CO; m er 0 eller 1; Y er eventuelt substituert alkyl, og to Y kan sammen danne en alkylen(2-3C)bro; n er 0,1 eller 2;20 Z<3> er CH eller N eller C=; X<2> er CH, CH2, -CH=CH-CO-, en binding eller -CH=CH-; Ar består av en fenylrest direkte koblet til X<2>, idet nevnte fenylrest eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl (1-6C), CF3, OCF3, COOR, NR2, alkoksy (Ci.6), SR, OOCR, NROCR, fenoksy 25 og fenyl, hvori R er H eller alkyl (1-6C); eller Ar består av to fenylrester direkte koblet til X<2>, idet hver av nevnte to fenylrester eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, OCF3, NR2, OR, SR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl(l-6C); R2 er valgt fra gruppen bestående av H, R, -(CH2)i-6 COR, og RCO, hvori R er pyridyl, Q-Cealkoksy, vinyl eller Ci-C6alkyl, hvori hver alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra pyridyl, OH, Ci-C6alkylamin, di-Ci-C6-alkylamin, fenyl-metylamin, piperazin, morfolin, C3-C7cykloalkyl-Ci-C4alkylamin, og N-metylpiperazinylalkyl-amin, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy; R3 er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og OR, hvori R er alkyl (1-6C).

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Z<3> er CH.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori m er 1 og n er 1 eller 2.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Z<3> er N.

5. Forbindelse ifølge krav 1 som har formlene (1), (2), (3) eller (4):

6. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, hvori X<2> er CH2 og Ar er en fenylrest direkte koblet til X , hvilken fenylrest eventuelt er substituert som definert i krav 1.

7. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-6, hvori R<2> er alkyl(l-6C).

8. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5 eller 7, hvori X<2> er CH2.

9. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-8, hvori Z<1> og Z<2> er CR<4>.

10. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 hvori Z<1> er N og Z<2> er CH.

11. Forbindelse ifølge hvert av kravene 6-10 som har formel (2).

12. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-11, hvori R3 er halogen eller OR hvori R er alkyl (1-6C).

13. Forbindelse ifølge hvert kravene 1-12, hvori Ar er hvori hver X<3> uavhengig er alkyl (1-6C), halogen, eller NR2, hvori R er C1-C6 alkyl, og p er 0,1,2 eller 3.

14. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-13, hvori m=l.

15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori Y er eventuelt substituert alkyl.

16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori Y er usubstituert alkyl.

17. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-16, hvori R<4> er H eller R<4> har formelen R2N(CH2)nNRCO hvori n er et heltall på 1-3 og hver R er uavhengig H eller alkyl (1-6C).

18. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 eller 11-16, hvori Z<2> er CH og Z<1> er CR<4>, hvori R<4> er valgt fra gruppen bestående av COCF3, COOH, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Cr C6alkyl, eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, Ci-C6alkylamino, di- Q-C6 - alkylamino, Ci-Céalkoksykarbonyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen eller Ci-C4alkoksygrupper.

19. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken er 4-benzylpiperdinyl indol-5-karboksamid; 4-klor-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 6-klor-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 4-klor-(4-(4-fluorbenzyl) pipeirdinyl)-indol-5-karboksamid; 6-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)-indol karboksamid; 4-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; 6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; 4-metoksy-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)-indol-5-karboksamid; 6-metoksy-(4-(4fluorbenzyl) piperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-(3-cykloheksylmetylamino-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-(3-N-metylpiperazinyl-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-(3-benzylamino-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-[3-{(4-metoksybenzyl)-amino}-2-hydroksypropyl-]-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N- {3 -n-propyl amino-2-hydroksypropyl} -(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-(4-pyridoyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; N-(4-pyridylmetyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-metylacetyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-acetyl-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; N-(n-propylamid)acetyl 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-1 -eddiksyre-n-butylamid; 4-benzylpipeirdinyl-indol-5-karboksamid-1 -eddiksyre 4-metoksybenzyl amid; 3-(2-metoksyetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 3-(2-mety]arm^oetylarm^okarboksarrudyl)-(4-benzylpiperidinyl^ karboksamid; 3-(2-aminoetylarmnokarboksarrudyl)-(4-benzylpipeirdinyl)indol-5-karboksamid; 3-(4-benzy]piperidinylkarboksarnidyl)-(4-benzy]piperidinyl)indol-5-karboksamid; 3-(4-benzylpipeirdinylkarboksarnidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-6-karboksamid; 3-(4-fluorbenzylkarboksarrddyl)-(4-benzylpipeirdinyl)indol-5-karboksarnid; 3-[2-(3,5-dimetoksyfenyl)etylkarboksamidyl]-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 3-Oifluoracetyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 6-metoksy-3-(2-dimetylarmnoetylaim^o)karboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid;

3- trifluoracetyl-4-benzylpiperidinylindol-5-karboksamid;

4- benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid-3-karboksylsyre; 3- (2-dimetylamino)etylaminokarboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 4- (2,6-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2,3-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzirnidazol-5-karboksamid; 4-(3,5-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksarnid; 4-(4-karboksymetylbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metoksybenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-trifluormetoksybenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metylbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2,4-diklorbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3,4-diklorbenzoyl)-piperazinyl-benzinTidazol-5-karboksarnid; 4-[trans-3-(trifluormetyl)-cinnamoyl]-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-klorbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksarnid; 4-benzoylpiperazin-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karbota 4-(4-metoksybenzoyl)-piperazinyl-benzirmdazol-5-karboksarnid; 4-(4-klorbenzhydryl)-piperazinyl-benzirmdazol-5-karboksamid; 4-trans-1 -cinnamylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-piperazinyl-benziinidazol-5-karboksarnid; 4-(4-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksanud; 4-benzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metyltiobenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-piperazinyl-benziinidazol-5-karboksarrud; 4-(4-dietylarrunobenzyl)-piperazinyl-benzirrudazol-5-karboksarnid; 4-(bifenylmetyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-benzyl-benzimidazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-benzyl-benzirmdazol-6-karboksamid; 3-klorbenzy]piperazinyl-N-(2-propyl)-benzirmdazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-(2-propyl)-benziimdazol-6-karboksarnid; 3-kIorbenzylpiperazinyl-N-metyl-benzirm^azol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-metyl-benzirm^azol-6-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-etyl-benziirudazol-5-karboksarnid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-etyl-benzirru^azol-6-karboksamid; eller er en forbindelse som angitt i Tabell 5.

20. Anvendelse av forbindelser i følge hvert av kravene 1-19 for fremstilling av et medikament for behandling av en proinflammasjonsrespons eller en hjertetilstand i forbindelse med kardial svikt.

21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor tilstanden karakterisert ved inflammasjon er akutt åndenødssyndrom, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, uveitt, IBD, akutt nyresvikt, hodeskade eller ischemisk/reperfusjonsskade, og tilstanden i forbindelse med kardialsvikt er kongestiv hjertesvikt, kardiomypati eller myokardit.