CZ285369B6 - Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ285369B6
CZ285369B6 CZ951035A CZ103595A CZ285369B6 CZ 285369 B6 CZ285369 B6 CZ 285369B6 CZ 951035 A CZ951035 A CZ 951035A CZ 103595 A CZ103595 A CZ 103595A CZ 285369 B6 CZ285369 B6 CZ 285369B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
indole
piperidyl
butyl
compound
Prior art date
Application number
CZ951035A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ103595A3 (en
Inventor
Henning Dr. Böttcher
Joachim Dr. März
Christoph Dr. Seyfried
Hartmut Dr. Greiner
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ103595A3 publication Critical patent/CZ103595A3/cs
Publication of CZ285369B6 publication Critical patent/CZ285369B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Derivát 3-indolylpiperidin obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. vždy na sobě nezávisle H, A, OH, OA, F, Cl, Br, J, CN, CF.sub.3.n., COOH, CONH.sub.2.n., CONHA, CONA.sub.2.n. nebo COOA nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n., jakož i R.sup.3.n. a R.sup.4.n. vždy spolu dohromady také methylendioxyskupinu, R.sup.5.n. H nebo OH, R.sup.6.n. H nebo R.sup.5.n. a R.sup.6.n. spolu dohromady vazbu, A C.sub.1-6.n.alkyl a n 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jeho fysiologicky vhodné soli jsou účinné na centrální nervový systém a vykazuje zvláště dopamin-agonistické nebo dopaminantagonistické působení. ŕ

Description

Vynález se týká derivátu 3-indolylpiperidinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, které jsou vhodné jakožto účinná látka pro anxiolytika, antidepresiva a/nebo antihypertonika a jsou použitelné rovněž jakožto meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných látek. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy 3-indolylpiperidinu a jeho farmaceuticky vhodných solí a jejich použití pro přípravu farmaceutického prostředku a rovněž se týká farmaceutického prostředku, který 3-indolylpiperidin nebo jeho farmaceuticky vhodné soli obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Francouzský patentový spis číslo 2 675801, zvláště příklady 10, 19, 30 a 31 se týkají sloučeniny obecného vzorce
kde znamená R1 heterocyklickou skupinu vzorce
Tyto sloučeniny jsou inhibitory 5HT-receptorů a jsou proto používány jako klasická antidepresiva.
Ve britském patentovém spise číslo GB 2 044254, zvláště v příkladech 1, 5 a 7 se popisují sloučeniny obecného vzorce
kde znamená η = 1 až 3 a R2 znamená skupinu
- 1 CZ 285369 B6
Heterocyklická skupina R2 je vázána přes atom dusíku v poloze 4 piperidinového kruhu. Popisované sloučeniny jsou podobně jako sloučeniny podle francouzského patentového spisu číslo 2 675801 inhibitory 5HT-receptorů.
Jakkoliv existují tedy léčiva pro centrální nervový systém, hledají se stále nové účinné látky pro taková léčiva.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 3-indolylpiperidin obecného vzorce I
kde znamená R1,R2,
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu AO, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu vzorce COOH, COOA nebo CO NH2 nebo R3 a R4 vždy spolu dohromady tvoří také methylendioxyskupinu,
R5 atom vodíku, nebo hydroxylovou skupinu
R6 atom vodíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n číslo 4, a jejich fyziologicky vhodné soli.
Úkolem vynálezu je vyvinout novou sloučeninu, které by se dalo použít pro výrobu léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Vykazují obzvláště působení na centrální nervový systém, především serotonin agonistické a serotonin antagonistické působení. Brzdí vázání tritiovaných serotininligandů na hypocampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, (1987), str. 143 až 155). Kromě toho dochází ke změnám DOPA akumulace v striatu a v 5HTP-akumulaci vN. raphe (Seyfried a kol., Europan J. Pharmacol. 160 (1989), str. 31 až 41). Kromě toho dochází k analgetickému působení a ke snižování krevního tlaku; tak se snižuje
-2CZ 285369 B6 přímo měřený krevní tlak po perorálním podání sloučeniny v případě katheter nosících bdělých krys se spontánním nízkým krevním tlakem (Stamm SHR/Okamoto/NIH-Mo-CHB-Kisslegg, Methode vgl. Weeks und Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), str. 646 až 648). Rovněž tak se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí pro profylaxi a pro mírnění 5 následků mozkového infarktu (Appoplexia cerebri) jakož také mrtvice a mozkové ischemie a k boji proti extrapyramidálním motorickým vedlejším účinkům neuroleptik a Parkinsonovy nemoci.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jsou tudíž io účinnou látkou pro anxiolytika, antidepresiva a/nebo antihypertonika a jsou použitelné rovněž jakožto meziprodukty pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek.
Vynález se tedy týká derivátů indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou.
Zbytkem symbolu A je alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku, s výhodou skupina methylová, a dále také skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terc.-butylová skupina. Skupinou symbolu OA je s výhodou methoxyskupina, dále však také ethoxyskupina, n-propoxyskupina, 20 isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina nebo tercbutoxyskupina.
Indolové zbytky jsou nesubstituovány nebo mají jeden nebo dva substituenty. Výhodný je jeden substituent, přičemž je substituce s výhodou v poloze 5, dále také v poloze 2, 4, 6 nebo 7. Pokud 25 jsou substituovány oba indol-3-ylové zbytky, mohou být substituenty vždy stejné nebo navzájem odlišné. Rovněž tak může být odlišný počet substituentů obou indolových zbytků.
Jakožto výhodné substituenty R1, R2, R3 a R4 na indolylových zbytcích se příkladně uvádějí skupiny vzorce COOH, COOCH3, OCH3, OCH2-O, atom fluoru, kyanoskupina nebo skupina 30 vzorce CONH2.
Pokud je indolový systém substituován v poloze 2, je obzvláště vhodná substituce skupinou symbolu A.
Proto se vynález obzvláště týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden z uvedených zbytků shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mají obecný vzorec la až Ih, kde spadají pod obecný vzorec I a kde ne blíže označené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci la R2 a R4 vždy atom vodíku a R1 a R3 jsou stejné a jsou vždy v poloze 5 indolového zbytku, lb R2 a R4 vždy atom vodíku a R1 a R3 vždy skupinu vzorce COOH, COOA, CONH2 nebo kyanoskupinu a jsou vždy v poloze 5 indolového zbytku,
Ic R2 a R4 vždy atom vodíku a R1 a R3 vždy skupinu vzorce OA, atom fluoru, vždy v poloze 5 indolového zbytku,
Id R3 a R4 vždy spolu dohromady methylendioxyskupinu,
Ie R2, R4, R5 a R6 vždy atom vodíku,
If R2 a R4 vždy atom vodíku,
-3CZ 285369 B6
Ig R2, R4, R5. a R6 vždy atom vodíku a R1 a R3 jsou stejné a znamenají atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu OA nebo CONH2,
Ih R2, R4, R5 a R6 vždy atom vodíku a R1 a R3 jsou navzájem odlišné a znamenají vždy atom vodíku, skupinu COOH, COOA, methoxyskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu vzorce COHN2, li R1 a/nebo R3 skupinu symbolu A, zvláště methylovou skupinu a jsou v poloze 2 indolového zbytku.
Způsob přípravy derivátu 3-indolylpiperidinu obecného vzorce I jakož také jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená
X1 skupinu X nebo NH2 a
X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
R1 a R2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
(III) kde skupiny symbolu X2 a X3 jsou stejné nebo různé a v případě, kdy X1 znamená skupinu NH2, znamenají vždy skupinu symbolu X a jinak spolu dohromady skupinu NH a R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde R1, R2 a n mají shora uvedený význam, s indolem obecného vzorce V
-4(IV)
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R5 hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku, dehydratizací na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo se zpracovává redukčním prostředkem jinak obecného vzorce I odpovídající sloučenina, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných 10 skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, nebo se zpracovává solvolyzačním činidlem jinak obecnému vzorci I odpovídající sloučenina, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, a/nebo se zbytek R1, R2, R3 a/nebo R4 esterifikací, zmýdelněním, etherifikací, etherovým štěpením plně nebo částečně hydrolyzuje nebo se alkylací převádí na alespoň jeden jiný zbytek ze zbytku symbolu R1, R2, R3 a/nebo R4 a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře (například ve standardních spisech Houben Weyl, Methoden der Organischen 25 Chemie Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New
York; J. march, Adv. Org. Chem., 3. Vydání John Wiley & Sons, lne. New York (1985)) vždy za reakčních podmínek, které jsou pro uvedenou reakci známy a vhodné. Přitom je možno používat i zde blíže nepopisovaných obměn takových reakcí.
Výchozí látky se pro způsob podle vynálezu mohou vytvářet rovněž in sítu tak, že se z reakčního prostředí neizolují nýbrž se přímo používá reakční směsi k okamžitému zreagování na sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu.
V indolových derivátech obecného vzorce II znamená X1 s výhodou skupinu symbolu X a 35 v souhlase s tím ve sloučenině obecného vzorce II znamenají X2 a X3 spolu dohromady skupinu
NH. Symbol X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu, může vždy znamenat také atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně funkčně obměnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzolsulfonyloxyskupinu, p40 toluolsulfonyloxyskupinu, 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-nafitalensulfonyloxyskupinu).
V souhlase s tím je derivát indolu obecného vzorce I získatelný zvláště reakcí 3-(chloralkyl)indolu nebo 3-(bromalkyl)indolu s 3-piperid-4-yl-indoly, kde znamenají X2 a X3 spolu skupinu NH (dále označované jako lila).
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou z části známy, Sloučeniny těchto obecných vzorců, pokud nejsou známy, se mohou připravovat podobně jako známé sloučeniny.
-5 CZ 285369 B6
Primární alkoholy obecného vzorce
Ind-CnH2n-OH kde znamená Ind vždy skupinu R1 a R2 popřípadě R3 a R4 substituovaný indol-3-ylový zbytek, jsou získatelné například redukcí odpovídající karboxylové skupiny nebo jejího esteru. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce
Ind-CnH2n-Hal kde znamená Hal atom bromu nebo chloru). Odpovídající sulfonylové sloučeniny jsou získatelné z alkoholů obecného vzorce
Ind-CnH2n-OH reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny.
Jodové sloučeniny obecného vzorce I
Ind-CnH2n-J jsou získatelné například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny. Aminy obecného vzorce
Ind-CnH2n-NH2 jsou připravitelné například zhalogenidů reakcí s ftalimidkaliem nebo redukcí odpovídajících nitrilů.
Deriváty piperidinu obecného vzorce lila jsou z největší části známy a jsou získatelné například reakcí v poloze 1 běžnými, o sobě známými aminoskupiny chránícími skupinami, chráněného 4piperidinonu s indoly, které mají popřípadě jako substituenty skupiny symbolu R3 a/nebo R4. S výhodou se taková reakce provádí za použití katalyzátoru, například kyseliny. Získaný produkt se pak po odstranění chránící skupiny nechává reagovat přímo se sloučeninou obecného vzorce II, nebo se nejdříve dehydratuje na derivát 1,2,5,6-tetrahydropyridinu popřípadě se následně hydrogenuje.
Reakce sloučenin obecného vzorce Π a obecného vzorce III probíhá způsoby, které jsou z literatury známy pro elektrofilní substituci na indolech. Složky se ke vzájemné reakci mohou přivádět v nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však výhodné, nechávat reakční složky reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky, jako benzol, toluol, xylol; ketony například aceton, butanon; alkoholy například methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery například tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy například dimethylformamid (DMF) nebo Nmethylpyrrolidon; nitrily například acetonitril a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.
Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
V jednotlivých případech se může reakce příznivě ovlivňovat přísadou činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou soli draselné, sodné, vápenaté, nebo přísadou organické zásady, jako jsou například triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin. V jiných případech je příznivá přísada katalytického množství kyseliny, s výhodou minerální kyseliny například kyseliny chlorovodíkové.
-6CZ 285369 B6
Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV s derivátem indolu obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce IV a zvláště obecného vzorce V jsou zčásti známy. Sloučeniny těchto obecných vzorců, které známy nejsou, se mohou snadno připravovat podobnými způsoby jako sloučeniny známé. Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce IV snadno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce
Ind-CnH2n-NH2 s l,5-dihalogenpentanonem-3, přičemž halogenem je s výhodou atom chloru nebo bromu. Je rovněž možné připravovat sloučeniny obecného vzorce IV reakcí sloučeniny
Ind-CnH2n-Cl nebo Ind-CnH2n-Br nebo Ind-CnH2n~J se 4-piperidonem.
Indoly obecného vzorce V se mohou připravovat různými o sobě známými způsoby indolové syntézy, například Fischerovou indolovou syntézou.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V se provádí způsoby známými z literatury pro reakce enaminů s elektrofilními reakčními složkami. Složky mohou navzájem reagovat přímo v nepřítomnosti rozpouštědla v uzavřené trubici nebo v autoklávu za tlaku okolí nebo za zvýšeného tlaku, přičemž se pro zvýšení tlaku zavádí inertní plyn, například dusík. Je však také možné nechávat reagovat sloučeniny v přítomnosti rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodná stejná rozpouštědla, jako pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Optimální reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Kromě toho je možné získat sloučeninu obecného vzorce I tak, že se zpracovává předprodukt, který má místo atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, redukčním prostředkem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jsou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, v hydroxylové skupině, v arylsulfonyloxyskupině (například v ptoluolsulfonyloxyskupině), v N-benzolsulfonylové skupině, v N-benzylové nebo v O-benzylové skupině.
Zásadně je možné přivádět redukčně sloučeniny, které mají jen jednu shora uvedenou skupinu nebo přídavnou vazbu nebo sloučeniny, které mají vedle sebe dvě nebo několik shora uvedených skupin popřípadě přídavných vazeb na sloučeninu obecného vzorce I. Přitom se mohou současně redukovat substituenty indolových zbytků, které jsou obsaženy ve výchozí látce. S výhodou se k této redukci používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních kovových hydridů, dále redukce podle Wolff-Kishnera jakož také redukce plynným vodíkem za katalýzy přechodovým kovem.
Výhodné výchozí látky jsou redukci odpovídající obecnému vzorci VI
-7CZ 285369 B6 (VI)
kde znamená
R7 a R8 atom vodíku nebo například arylsulfonylovou skupinu a/nebo benzylovou skupinu,
L skupinu CnH2n nebo tomuto zbytku odpovídající řetězec, přičemž jsou však nahrazeny jedna nebo několik -CH2- skupin skupinou -CO-, a R1, R2, R3, R4, R4 a R6 mají shora uvedený význam, přičemž však R7 a R8 nemohou znamenat současně atom vodíku a L nemůže znamenat skupinu CnH2n.
Ve sloučenině obecného vzorce VI znamená L s výhodou skupinu -CO-(CH2)a.2-CO[jednotlivě -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO-, -CO-(CH2)3-CO], (CH2)a.,-CO[jednotlive —CH2CO—, —CH2—CH2CO—, —(CH2)3—CO— nebo —(CH2)4—CO], dále například —CO— CH2CH2-, -CO-(CH2)3, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-CH2, -CCO-(CH2)4-, -CHr-CO(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- nebo -(CH2)3-CO-CH2-.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou připravitelné například reakcí sloučenin obecného vzorce III, které jsou předem popřípadě v poloze 1 substituovány, se sloučeninou obecného vzorce VII
kde R1, R2, R7, L a X1 mají shora uvedený význam, za podmínek shora uvedených pro reakci sloučenin obecného vzorce Π a III.
Jestliže se pro redukci používá vodíku ve stavu zrodu, může se tento vodík vytvářet například působením slabých kyselin nebo zásad na kov. Tak se může například používat směsi zinku s alkalickým louhem nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je rovněž použití sodíku nebo jiného alkalického kovu s alkoholem, například s ethanolem, s isopropanolem, s butanolem, s amylakoholem nebo s isoamylalkoholem nebo s fenolem. Je také možnou používat slitiny hliníku a niklu v alkalickém vodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Pro přípravu vodíku ve stavu zrodu je vhodný také sodíkový nebo hliníkový amalgam ve vodně alkoholickém nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodná a benzolová nebo toluolová fáze.
Jakožto redukčního prostředku se dále může používat obzvláště výhodně komplexních kovových hydridů, jako lithiumaluminiumhydridu, natriumborhydridu, diisobutylaluminiumhydridu nebo hydridu vzorce NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 jakož také diboranu popřípadě za přísady katalyzátorů, jako fluoridu boritého, chloridu hlinitého nebo bromidu lithného. Jakožto rozpouštědla jsou v tomto případě obzvláště vhodné ethery, jako diethylether, di-n-butylether,
-8CZ 285369 B6 tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1,2-dimethoxyethan jakož také uhlovodíky jako benzol.
Pro redukci natriumborhydridem jsou především jakožto rozpouštědla vhodné alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda, jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až +150 °C, zvláště při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 °C.
Obzvláště výhodně lze redukovat skupiny -CO- v aminech kyselin (například v obecném vzorce VI, kde znamená L skupinu -(CH2)a-i-CO-) lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 66 °C na skupiny -CH2-. Při tom se zároveň mohou redukčně odštěpit arylsulfonylové chránící skupiny v poloze 1 indolového jádra. N-Benzylové skupiny se mohou redukčně odštěpit sodíkem v kapalném amoniaku.
Dále je možné jednu nebo několik karbonylových skupin redukovat způsobem podle WolffKishnera na CH2 skupiny například zpracováním vodným hydrazinem v absolutním ethanolu pod tlakem při teplotě přibližně 150 až 250 °C. Jakožto katalyzátoru se s výhodou používá natriumalkoholátu. Redukce se také může provádět způsobem obměněným Huang-Minlonem, přičemž se hydrazinhydrát nechává reagovat ve vysokovroucím, s vodou mísitelném rozpouštědle, jakým je například diethylenglykol nebo triethylenglykol, v přítomnosti alkalie, například hydroxidu sodného. Reakční směs se zpravidla vaří přibližně 3 až 4 hodiny. Pak se voda oddestiluje a vytvořený hydrazon se rozloží při teplotě až přibližně 200 °C. WolffKishnerova redukce se také může provádět při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu hydrazinem.
Kromě toho je možné provádět určité redukce plynným vodíkem za katalytického působení přechodových kovů, například Raneyova niklu nebo palladia. Tímto způsobem je možno nahradit například atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu SH nebo v určitých případech také hydroxylovou skupinu atomem vodíku. Rovněž se mohou nitroskupiny katalytickou hydrogenací se systémem palludium/vodík v methanolu převádět na NH2 skupiny.
Sloučeniny, které jinak spadají pod obecný vzorec I, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku mají jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, se mohou solvolyzovat na sloučeniny obecného vzorce I, zvláště se mohou hydrolyzovat.
Výchozí látky pro solvolyzu se získají například reakcí sloučeniny obecného vzorce lila se sloučeninami, které odpovídají obecnému vzorce II (XI=X), mají však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin. Tak se mohou hydrolyzovat například v kyselém, avšak lépe v neutrálním nebo v alkalickém prostředí při teplotě 0 až 200 °C zvláště 1-acylindolové deriváty (odpovídající obecnému vzorci I mající však v poloze 1 indolové zbytky acylovou skupinu s výhodou alkanoylsulfonylovou, alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu vždy s až 10 atomy uhlíku, jako methylsulfonylovou, benzolsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu) za získání odpovídajících v poloze 1 indolového jádra nesubstituovaných indolových derivátů. Jakožto zásad se používá účelně hydroxidu sodného, draselného nebo vápenatého, uhličitanu sodného nebo draselného nebo amoniaku. Jakožto rozpouštědla se volí s výhodu voda; nižší alkoholy jako methanol nebo ethanol; ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan; sulfony jako tetramethylsulfon; nebo jejich směsi, zvláště směsi obsahující vodu. Khydrolýze může docházet také již při zpracování samotnou vodou, zvláště při teplotě varu.
Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I může o sobě známým způsobem převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde je indolový systém substituován například skupinou obecného vzorce COOA, CONH2, CONHA nebo CONA2 se mohou získat derivatizací odpovídajících karboxyindol-3-yl sloučenin. Například se mohou kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty, například halogenidy kyselin nebo anhydridy, esterifikovat odpovídajícími alkoholy nebo alkoholáty za použití o sobě známých způsobů nebo jejich četných obměn. Dále je možné
-9CZ 285369 B6 kyseliny, halogenidy kyselin nebo estery amidovat primárními nebo sekundárními, alifatickými nebo cyklickými aminy. S výhodou se reakce volných karboxylových kyselin s aminem provádí za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratizačního prostředku, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu, dále anhydridu kyseliny propanfosfonové (Angew, Chemie 92, str. 129 (1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlormethanu, v etheru jako v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, v amidu jako v dimethylformamidu nebo v dimethylacetamidu, v nitrilu, jako v acetonistilu při teplotě přibližně -10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 0 až 30 °C. Místo kyseliny popřípadě amidu se pro reakci mohou rovněž používat jejich reaktivní deriváty, například deriváty, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány chránícími skupinami. Kyseliny se také může používat ve formě jejich aktivovaných esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou 1-hydroxybenztriazolu nebo Nhydroxysukcinimidu.
Dále se mohou hydrolyzovat kyanovou skupinou substituované indol-3-ylové zbytky na karboxyindol-3-ylové nebo karbamidoindol-3-ylové zbytky.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou indolové zbytky jednou nebo dvakrát substituovány O-alkylovou skupinou se mohou podrobovat enterovému štěpení, přičemž vznikají odpovídající hydroxyderiváty. Například je etherové štěpení možné zpracováním dimethylsulfídbortribromidovým komplexem, například v toluolu, v etherech jako v tetrahydrofuranu nebo v dimethylsulfoxidu nebo roztavením s pyridinhydrohalogenidy nebo s anilinhydrohalogenidy, s výhodou pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít popřípadě asymetrické centrum. Mohou se tedy při výrobě získat jako racemáty nebo, pokus se používá opticky aktivních výchozích látek, také v opticky aktivní formě. Získané racemáty se mohou popřípadě o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své optické antipody. S výhodou se z racemátů reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem vytvářejí diastereomery. Jakožto dělicí činidla jako vhodné například aktivní kyseliny, například D- a L-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyselina mandlová, jablečná nebo mléčná. Různé formy diastereomerů se mohou dělit o sobě známým způsobem, například frakcionovanou krystalizaci a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem uvolňovat z diastereomerů.
Získaná zásada obecného vzorce I se může působením kyseliny převádět na adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové, halogenovodíkové například chlorovodíkové nebo bromovodíkové, kyseliny fosforečné jako ortofosforečné, kyseliny dusičné, sulfaminové, dále kyselin organických, například alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických, jednosytných nebo dvousytných kyselin karboxylových, kyselin sulfonových nebo sírových, jako kyseliny mravenčí, octové, propionové, pivalové, diethyloctové, malonové, jantarové, pimerlové, fumarové, maleinové, mléčné, vinné, jablečné, benzoové, salicylové, 2-fenylpropionové, citrónové, glukonové, askorbové, nikotinové, isonikotinové, methansulfonové nebo ethansulfonové, ethandisulfonové, 2-hydroxyethansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové, naftalenmonosulfonové a naftalendisulfonové a kyseliny laurylsírové.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný a uhličitan sodný nebo draselný, pokud v molekule nejsou žádné další kyselé skupiny. V případech, kdy má sloučenina obecného vzorce I další volné kyselé skupiny, může se zpracováním, zásadou dosáhnout rovněž vytvoření
-10CZ 285369 B6 soli. Jakožto zásady jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních a terciárních aminů.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestu. K tomuto účelu se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli mohou zpracovávat s alespoň jedním nosičem nebo s alespoň jednou pomocnou látkou a popřípadě spolu s alespoň jednou další účinnou sloučeninou na vhodnou dávkovači formu.
Vynález se rovněž týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl. Těchto prostředků je možnou používat jakožto léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické a anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální), parenterální nebo topické podávání a které nereagují s novými sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální podání jsou vhodné zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické podání masti, krémy nebo prášky. Nové sloučeniny obecného vzorce I se také mohou lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat například pro výrobu vstřikovatelných farmaceutických prostředků.
Uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, látky ochucovací a/nebo aromatické. Popřípadě mohou obsahovat ještě další účinné látky, například alespoň jeden vitamin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro terapeutické ošetření lidí nebo zvířat a pro boj proti nemocem. Hodí se k ošetřování extrapyramidálních motorických vedlejších účinků neuroleptik, onemocnění centrálního nervového systému, jako stavů napětí, deprese a/nebo psychóz a vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku (například α-methyldopa). Dále se mohou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I používat v endokrinologii a v gynekologii, například pro terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruačního syndromu, nežádoucí puerperální laktace, dále pro profylaxi a terapii mozkových poruch (například migrény), zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy a pro boj proti následkům mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.
K tomuto účelu se účinná látka podle vynálezu podává zpravidla podobně jako obchodní prostředky, například bromocriptin, dihydroergocomin, s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nízké dávky (přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přicházejí v úvahu zvláště při použití v případě migrény; v případě ostatních indikací se dává přednost dávce 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro jednotlivé nemocné závisí na různých faktorech, jako jsou například účinnost určité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, obecný zdravotní stav, pohlaví, cena, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčivých látek a závažnost ošetřovaného onemocnění udávající terapii. Přednost se dává orálnímu podávání.
V následujících příkladech praktického provedení znamená výraz „obvyklé zpracování“, že se popřípadě přidává voda, provádí se extrakce dichlormethanem, oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření, a čištění chromatografíí na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty jsou uváděny ve °C. Příklady vynález toliko objasňují, nijak jej však neomezují.
-11CZ 285369 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 1,2 g 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu [získaného reakcí 5-methoxyindolu se 4chlorbutyrilchloridem na 3-(4-chlorbutyryl)-5-methoxyindol a následnou redukcí diboranem] a 1,0 g 4-(indol-3-yl)-piperidonu [získaného reakcí N-BOC-4-piperidinu s indolem, následnou dehydratací a hydrogenací vzniklé dvojné vazby a odštěpením chránící skupiny] ve 200 ml acetonitrilu a míchá se po dobu osmi hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-indolu s teplotu tání 138 až 141 °C (za rozkladu).
Podobně se získá reakcí methylesteru kyseliny 3-(4-chlorbutyl)indol-5-karboxylové s 4-(5-methoxy-indol-3yl)piperidinem:
hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxy-indolu s teplotou tání 222 až 224 °C;
rekcí 3-(4-chlorbutyl)indolu se 4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem:
hydrochlorid 3-[ 1-(4-(5-indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu s teplotou tání 213 až216°C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu se 4-(5,6-methylendioxyindol-3-yl)piperidinem: hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5,6-methylendioxyindolu, s teplotou tání 144 až 146 °C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu se 4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem:
3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-indolu se 4-(3-indolyl)piperidinem:
3-[ 1 -(4-(indol-3-y l)buty l)-4-piperidy 1] indol;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu se 4-(5-hydroxyindol-3-yl)pÍperidinem: 3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxy-indol s teplotou tání 203 až 204 °C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu se 4-(5-karbamoylindol-3-yl)piperidinem: hemihydrát 3-[ 1-(4-( 5-kyanindol-3-yl)butyl)-4—piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou tání 227 až 228 °C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu se 4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem:
dihydrát 3-[l-(4-(5-kyanindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-kyanindolu s teplotou tání 95 až 101 °C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu se 4-(5-karbamoylindol-3-yl)piperidinem: hydrát 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou tání 228 až 231 °C;
reakcí 3-(4-chlorbutyl)indol-5-karboxamidu se 4-(5-karbamoylindol-3-yl)piperidinem: trihydrochlorid 3-[l-(4-(5-karbamoyl-indol-3-yl)-butyl-4—piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou tání 202 až 203 °C;
-12CZ 285369 B6 reakcí 3-(4-chlorbutyl>-5-fluorindolu se 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidinem: 3-[l-(4-(5-fluorindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-fluorindol;
reakcí methylesteru kyseliny 3—(4—chlorbutyl)indol—5—karboxylové se 4—(5—methoxykarbonylindol-3-yl)piperidinem:
methylester kyseliny 3-[l-(4-(5-methoxykarbonyl-indol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5karboxamidu se 4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem:
3-[l-(4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-kyanindol.
Příklad 2
Zahříváním se na teplotě varu udržuje 0,8 g methylesteru kyseliny 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)-butyl)4-piperidyl]indol-5-karboxylové (získaného podle příkladu 1) po dobu půl hodiny se 100 ml 2n ethanolového hydroxidu draselného, obvyklým způsobem se zpracuje a získá se kyselina 3-[l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidy!]indol-5-karboxylová.
Obdobně se získá zmýdelněním odpovídajících esterů ze 3-[ 1-(4-(5-methoxykarbonylindol-3yl)butyl)—4-piperidyl]-5-methoxyindolu hydrochloridhydrát 3-[ 1-(4-( 5-karboxyindol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu s teplotou tání 248 °C (za rozkladu);
ze 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu hydrochlorid 3-[l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou tání 282 až 285 °C.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá ze 3-(4-chlorpropyl)-5-methoxyindolu [získaného reakcí 5-methoxyindolu se 3-chlorpropionylchloridem na 3-(3-chlorpropionyl)-5-methoxyindol a následnou redukcí diboranem] a z 1,0 g 4-(indol-3-yl)-piperidinu [získaného reakcí NBOC-4-piperidonu s indolem, následnou dehydratací a hydrogenací vzniklé dvojné vazby a odštěpením chránící skupiny] po obvyklém zpracování 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-
4—piperidyl] indol.
Obdobně se získá reakcí methylesteru kyseliny 3-(3-chlorpropyl)indol-5-karboxylové se 4-(5-methoxyindol-3yl)piperidinem:
3-[l-(3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4—piperidyl]-5-methoxyindol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)indolu se 4-(5-methoxyindol-3-yl)-piperidinem: hydrochlorid 3-[l-(3-(indol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-methoxyindolu se 4-(5,6-methylendioxyindol-3-yl)piperidinem: 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5,6-methylendioxyindol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-methoxyindolu se 4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem: 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)-propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)indolu se 4-(3-indolyl)piperidinem:
3-[ 1 -(3-( indol-3-y l)propyl)-4-piperidyl] indol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)indolu se 4-(3-indolyl)piperidinem:
3—[1—(3—( 5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-kyanindolu se 4-(5-karbamoylÍndol-3-yl)piperidinem:
3-[ 1 -(3-(5-kyanindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl] indol-5-karboxamid;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-kyanindolu se 4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem: 3-[l-(3-(5-kyanindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-kyanindol;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-methoxykarbonylindolu se 4-(5-karbamoylindol-3-yl)piperidinem:
3-[ l-(3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-indol-5-karboxamid s teplotou tání 195 až 196 °C;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)indol-5-karboxamidu se 4-(5-karbamoylindol-3-yl)piperidinem: sesquihydrochloridisopropanolát 3-[l-(3-(5-karbamoy!indol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-
5-karboxamid s teplotou tání 102 až 105 °C (za rozkladu);
reakcí 3-(3-chIorpropyl)-5-fluorindolu se 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidinem: hydrochloridhemihydrát 3-[ l-(3-(5-fluorindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-fluorindolu s teplotou tání 164 až 165 °C;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-fluorindolu se 4-(6-fluorindol-3-yl)-piperidinem: hydrochloridhydrát 3-[l-(3-(5-fluorindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-6-fluorindolu s teplotou tání 274 až 278 °C;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)-5-fluorindolu se 4-(4-fluorindol-3-yl)piperidinem:
hydrochlorid 3-[ 1-(3-(5—fluorindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]—4-fluorindolu s teplotou tání 269 až 270 °C;
reakcí methylesteru kyseliny 3-(3-chlorpropyl)indol-5-karboxylové se 4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)piperidinem:
methylester kyseliny 3-[l-(3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5karboxylové;
reakcí 3-(3-chlorpropyl)indol-5-karbosamidu se 4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem:
hydrát 3-[l-(3-(5-karbamoylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-kyanindolu s teplotou tání 102 až 104 °C (za rozkladu).
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 2 zmýdelněním methylesteru kyseliny 3-[l-(3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové se získá kyselina 3-[l-(3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylová.
-14CZ 285369 B6
Podobně se získá zmýdelněním odpovídajících esterů ze 3-[l-(3-(5-methoxykarbonylindol-3yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-[l-(3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
z methylesteru kyseliny 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové
3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylová kyselina;
z methylesteru 3-[l-(3-(6-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové kyseliny
3-[ 1 -(3-(6-methoxyindol-3-y l)propyl)-4-piperidy 1] indol-5-karboxy lová kysel ina;
z methylesteru kyseliny 3—[1—<3—(4—methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové kyselina 3-[l-(3-(4-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylová;
ze 3-( 1-(3-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu hydrochlorid 3-[ 1-(3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou tání 278 až 280 °C.
Příklad 5
Suspenduje se 2,1 g kyseliny 3-[l-(4-(5-methoxyindol“3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5karboxylové ve 100 ml N-methylpyrolidinu. Přidá se 3,2 g 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Do vzniklého roztoku se zavádí vysušený plynný amoniak až do nasycení a opět se míchá 10 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 3—[1—<4—( 5-methoxyindol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid.
Obdobně se získá amidací následujících karboxylových kyselin 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátem:
z kyseliny 3-[ 1 -(4-(6-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl] indol-5-karboxylové 3-[l-(4-(6-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[ 1 -(4-(4-methoxyindol-3-yl)butyl)-4—piperidyl] indol-5-karboxylové
3-(1-(4-(4-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-(1-(3-(5-karboxyindol-3-yl)-propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové 3-(1-(3-( 5-karbamoylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
ze 3-[l-(3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl}-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-(1-(3-( 5-karbamoylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
z kyseliny 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové
3-[ 1 -(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl] indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[l-(3-(6-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové
3-[ 1 -(3-( 6-methoxyindol-3-yl)propyl)-4—piperidyl] indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[l-(3-(4-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-indol-5-karboxylové
3-[ 1 -(3-(4-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl] indol-5-karboxamid.
-15CZ 285369 B6
Příklad 6
Nechává se reagovat roztok 3,9 g kyseliny 3-[ 1-(4-(5-karboxyindol-3-yI)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxylové ve 250 ml dimethylformamidu s 1 g N-methylmorfolinu. Za míchání se přidá roztok dvou ekvivalentů terc.-butylaminu v 5 ml dimethylformamidu, 1,3 g 1-hydroxybenzotriazolu a roztok 1,9 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-karbodiimidhydrochloridu ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a filtrát se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá 3-[l-(4-(5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl)-4piperidyl]indol-5-N-terc.-butylkarboxamid.
Obdobně se získá reakcí s terc.-butylaminem ze 3-[ l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-(1-(4-( 5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
ze 3-(1-(4-( 5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
3-(1-(4-( 5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
ze 3-(1-(3-( 5-karboxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3- [l-(3-(5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol.
Příklad 7
Zahříváním se na teplotě varu udržuje po dobu 3 hodin směs 1,6 g 3-[l-(4-(indol-3-yl)butyl)-
4- piperidyl]-5-methoxyindolu (získaného podle příkladu 1), 1,8 g pyridinhydrochloridu a 50 ml pyridinu. Směs se ochladí, odpaří a obvyklým způsobem zpracuje na 3-[l-(4-(indol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol s teplotou tání 178 až 180 °C.
Obdobně se získá ze 3-(1-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indolu
3-(1-(4-( 5-hydroxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol;
ze 3-[ 1 -(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)—4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-(1-(4-( 5-hydroxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
ze 3-( 1-(4-(6-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindolu 3-[l-(4-(6-hydroxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
ze 3-[ l-(3-indol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu 3-[l-(3-indol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
ze 3-[l-(3-(5-methoxyindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-(1-(3-( 5-hydroxyindoI-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol.
Příklad 8
Do suspenze 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá za míchání při teplotě místnosti roztok 3,6 g 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)-butyl)-4piperidyl]indolu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Pak se v míchání pokračuje po dobu další jedné
-16CZ 285369 B6 hodiny při teplo.tě 25 °C, přidá se 20 ml zředěného louhu sodného, směs se zfiltruje a filtrát se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3-[l-(4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)-butyl)-4piperidyl] indol.
Obdobně se získá redukcí
3-(1-(4-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu
3-(1-(4-( 5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindol;
methylesteru kyseliny 3-(1-(4-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4—piperidyl]indol-5karboxylové
3-[l-(4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxymethylindol;
3-(1-(3-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu 3-[l-(3-(5-hydroxymethylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]-5-methoxy indol
3-(1-(3-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
3-(1-(3-( 5-hydroxymethylindol-3-yl)propyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamid.
Příklad 9
Do vroucího roztoku 2,5 g 3-[l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-fluorindolu v 50ml absolutního methanolu se zavádí po dobu dvou hodin plynný chlorovodík. Pak se roztok zahříváním udržuje na teplotě varu další hodinu, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3[1-(4-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-fluorindol.
Příklad 10
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-(4-chlorbutyl)indolu [získaného reakcí indolu se 4-chlorbutyrylchloridem na 3-(4-chlorbutyryl)indol a následnou redukcí ciboranem] se 4(indol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinem [získaným reakcí N-BOC-4—piperidonu s indolem, následnou dehydratací a odštěpením chránící skupiny] ve 200 ml acetonitrilu a po obvyklém zpracování se získá hydrochlorid 3-[l-(4-indol-3-yl)-butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yljindolu s teplotou tání 190 až 192 °C.
Obdobně se získá reakcí methylesteru kyseliny 3-(4-chlorbutyl)indol-5-karboxylové s 4-(5-methoxyindol-3-yl)~ 1,2,5,6-tetrahydropyridinem
3-( 1-(4-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid—4-yl)]-5-methoxyindol;
3-(4-chlorbutyl)indolu s 4-(5-methoxyindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydridinem
3-( l-(4-(indol-3-yl)butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]-5-methoxyindol;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s 4-(5,6-methylendioxyindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem
3-( 1-(4-( 5-methoxyindol-3-yl)butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]-5,6methylendioxyindol;
-17CZ 285369 B6
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s 4-(5-methoxyindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem
3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrid—4-yl)]-5-methoxyindol;
3-(4-chlorbutyl)indolu s 4-(3-indolyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[l-(4-indol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]indol;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s 4-(5-hydroxyindol-3-yl}-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[ l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]-5-hydroxyindol;
3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu s 4-(5-karbamoylindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[l-(4—(5-kyanindol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]indol-5-karboxami;
3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu s 4-(5-kyanindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[l-(4-(5-kyanindol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]-5-kyanindol;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu s 4-(5-karbamoylindol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinem
3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]mdol-5-karboxamid;
3-(4-chlorbutyl)indol-5-karboxamidu s 4-(5-karbamoylindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[l-(4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]indol-5-karboxamid;
3-(4-chlorbutyl)-5-fluorindolu s 4-(5-fluorindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem
3-[ l-(4-(5-fluorindol-3-yl)butyl)-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid—4-yl)]-5-fluorindol;
methylesteru kyseliny 3-(4-chlorbutyl)-indol-5-karboxylové s 4-(5-methoxykarbonylindol-3yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinem methylester kyseliny 3-[ 1—(4—(5-methoxykarbonylindol-3y l)buty 1)—( 1,2,5,6-tetrahydropyrid—4—y 1)] indol-5-karboxylové;
3-(4-chlorbutyl)indol-5-karboxamidu s 4-(5-kyanindol-3-yl)-l ,2,5,6-tetrahydropyridinem 3-[l-(4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl)-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)]-5-kyanindol.
Příklad 11
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z výchozích látek 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-5methoxyindol [získaného reakcí 2-methyl-5-methoxyindolu se 2-chloracetylchloridem na 3—ý2— chloracetyl)-2-methyl-5-methoxyindol a následnou redukcí diboranem] a 1,0 g 4-(5fluorindol-3-yl)-piperidin [získaného reakcí N-BOC-4-piperidonu s 5-fluorindolem, následnou dehydratací a hydrogenací vzniklé dvojné vazby a odštěpením chránící skupiny] a po obvyklé zpracování hydrochlorid 3-[l-(2-(2-methyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl)-(4piperidyl]-5-fluorindolu, Rf=0,31.
Obdobně se získá reakcí
3-(2-chlorethyl)indolu s 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidem hydrochlorid 3-[ 1 -(2-indol-3-yl)-ethy 1)—(4—p iperidy l]-5-fluorindolu;
3-(2-chlorethyl)indolu s 4-(4-fluorindol-3-yl)piperidinem hydrochlorid 3-[l-(2-indol-3-yl)ethyl)-(4-piperidyl]-4-fluorindolu s teplotou tání 297 °C;
-18CZ 285369 B6
3-(2-chlorethyl}-2-methyl-5-methoxyindolu s 4-(4-fluorindol-3-yl)-piperidinem hydrochlorid 3-[ 1 -{2-(2-methy 1-5-methoxyindol-3-yl)ethyl)-(4-piperidyl]-4-fluorindolu s teplotou tání 215 °C;
3-(2-chlorethyl)indolu s 4-(5-methoxyindol-3-yl)-piperidinem
3-[ 1 -(2-indol-3-y l)ethy l)-(4-piperidyl]-5-methoxyindol;
3-(2-chlorethyl)-2-methyl-5-methoxyindolu s 4-(4-methoxyindol-3-yl)-piperidinem 3-[l-(2-(2-methyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl)-(4-piperidyl]-4-methoxyindol.
Příklad 12
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,4 g 3-[l-((5-fluorindol-3-yl)methylkarbonyl)-4piperidyl]-5-fluorindolu [získaného reakcí 5-fluorindolu s 2-chloracetylchloridem na 3-(2chloractyl)-5-methoxyindol a následnou reakcí s 4-(5-fluirondol-3-yl)piperidinem] a přidá se 1,3 ekvivalentu NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 rozpuštěného v 10 ml toluolu po kapkách. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, pak se obvyklým způsobem zpracuje a získá se hydrochlorid 3-[l-2-(5-fluirondol-3-yl)ethyl)-4-piperidyl]-5-fluorindolu, Rf = 0,27.
Obdobně se získá redukcí NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 z 3-[ l-(2-(5-fluorindol-3-yl)ethylkarbonyl)-4-piperidyl]-4-fluorindolu 3-[l-(3-(5-fluorindol-3-yl)propyl)-4—piperidyl]-4-fluorindol;
z 3-[ l-((5-fluorindol-3-yl)methylkarbonyl)-4-piperidyl]—4-fluorindolu hydrochlorid 3-[ 1-(2-( 5-fluorindol-3-yl)ethyI)-4-piperidyl]4-fluorindolu s teplotou tání 260 °C.
Farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I dokládají následující farmakologické testy.
Teploty tání a inhibiční konstanty (hodnoty IC50) vázání triatovaných ligandů na hyppokampální serotinin-lA receptory, získané podobným způsobem, jako popsal Cosseiy a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pro některé typické sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I, přičemž hodnoty IC50 jsou vyjádřeny vnM/1. (V prvním sloupci je vždy uvedeno číslo sloučeniny, které je blíže objasněno za tabulkou, n znamená 4, me znamená methyl * znamená hydrochloriddihydrát.)
-19CZ 285369 B6
Tabulka I
Teplota tání R1 R3 IC50
I 222 až 224 5-COOMe 5-OMe 10,00
II 248 5-COOH 5-OMe 30,00
III 213 až216 H 5-OMe 50,00
IV 138 až 141 5-OMe H 10,00
v 178 až 180 H 5-OMe 10,00
VI 144 až 146 5-OMe 3,4-OCH2O 5,00
VII 203 až 204 5-OMe 5-OH 2,00
VIII 227 až 299 5-CN 5-CONH2 0,02
IX 228 až 231 5-CONH2 5-CONH2 0,004
X 282 až 285 5-COOH 5-CONH, 2,00
XI 95 až 101* 5-CN 5-CN 4,00
XII 202 až 203 5-CONH2 5-CONH2 5-CN 5-CONH2 5-CONH2 5-CN 5-F 5-F 0,02 0,002 20,00 0,10
Římské číslice v prvním sloupci tabulky znamenají následující sloučeniny:
I hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]-5-methoxyindolu,
II hydrochloridhydrát 3-[l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)-butyl-4-piperidyl]-5-methoxyindolu,
III hydrochlorid 3-[ l-(4-(5-indol-3-yl)-butyl)—4-piperidyl]-5-methoxyindolu,
IV hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)—4-piperidyl]-indolu,
V 3-[l-(4-(indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol,
VI hydrochlorid 3-[ 1-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5,6-methoxyindioxyindolu,
VII 3-[ 1-(4-( 5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol,
VIII hemihydrát 3-[ 1-(4-( 5-kyanindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
IX hydrát 3-[l-(4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
X hydrochlorid 3-[ 1-(4-(5-karboxaindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
XI dihydrát 3-[l-(4-( 5-kyanindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-kyanindolu,
XII trihydrochlorid 3-[ l-(4-(5-karbamoyl-indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karbox- amidu.
Teploty tání a inhibiční konstanty (hodnoty IC5o) vázání triatovaných dopaminovaných antagonistů a agonistů, vázání spiperonu nebo ADTN na D2 receptor ve striatu krys získané podobným způsobem, jako popsal Schwarcz a kol. (J. Neuro-Chemistry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creese a kol. (European J. Pharmacol. 46, str. 337 až 381, 1980) pro některé typické sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I, přičemž hodnoty IC50 jsou vyjádřeny vnM/1. (V prvním sloupci je vždy uvedeno číslo sloučeniny, které je blíže objasněno za tabulkou, n znamená 4, Me znamená methyl.)
-20CZ 285369 B6
Tabulka II
Teplota tání R1 R3 IC50 (spiperone) ic50 (ADTN)
rv 138 až 141 5-OMe H 20,0 50,0
v 178 až 180 H 5-OMe 50,0
VIII 227 až 229 5-CN 5-CONH2 15,0
XI 95 až 101* 5-CONH2 5-CONHz 0,2
XII 202 až 203 5-CONH2 5-CONH2 8,0
5-CONH2 5-CN 0,3
5-CN 5-F 0,5
Římské číslice v prvním sloupci tabulky znamenají následující sloučeniny:
IV hydrochlorid 3-[l-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-indolu,
V 3-[ 1 -(4-(indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol,
VIII hemihydrát 3-[l-{4-(5-kyanindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
XI dihydrát 3-[l-(4-(5-kyanindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-kyanindolu,
XII trihydrochlorid 3-[l-(4-(5-karbamoyl-indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, složení farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se nastaví ve 3 1 dvakrát destilované vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje, naplní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok z 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriummonohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu ve 940 ml dvakrát destilované vody. Nastaví na hodnotu pH 6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok lze použít jako očních kapek.
-21CZ 285369 B6
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny za asepických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem plní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I ve 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, naplní do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát 3-indolylpiperidinu a jeho fyziologicky vhodné soli účinné na centrální nervový systém a vykazující zvláště dopamin-agonistické nebo dopaminantagonistické působení jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (5)

1. Derivát 3-indolylpiperidinu obecného vzorce I kde znamená
Rl, R2
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OA, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu vzorce COOH, COOA nebo CONH2 nebo R3 a R4 vždy spolu dohromady také methylendioxyskupinu,
R5 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R6 atom vodíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n číslo 4, a jejich fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát 3-indolylpiperidinu podle nároku 1, kterým je
3. Způsob přípravy derivátů 3-indolylpiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, jakož také jeho solí, podle nároků la2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (ID kde znamená
-23CZ 285369 B6
X1 skupinu X nebo NH2 a
X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
R1, n a R2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
X3 (III) kde skupiny symbolu X2 a X3 jsou stejné nebo různé a v případě, kdy X1 znamená skupinu NH2, znamenají vždy skupinu symbolu X a jinak spolu dohromady tvoří skupinu NH a R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde R1, R2 a n mají shora uvedený význam, s indolem obecného vzorce V (V) kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R5 hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku, dehydratací na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo se zpracovává redukčním prostředkem jinak obecnému vzorci I odpovídající sloučenina, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, nebo se zpracovává solvolyzačním činidlem jinak obecnému vzorci I odpovídající sloučenina, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, a/nebo se zbytek R1, R2, R3 a/nebo R4 esterifikací, zmýdelněním, etherifikací, etherovým štěpením plně nebo částečně hydrolyzuje nebo se alkylací převádí na alespoň jeden jiný zbytek ze zbytku symbolu R1, R2, R3 a/nebo R4 a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
3-(l-(4-(5-methoxykarbonyl-3-indolyl)butyl)-piperid-4-yl)-5-methoxyindol a 3-(l-(4-(5-kyan-3-indolyl)butyl)piperid-4-yl)-indol-5-karbonitril a jejich fyziologicky vhodné soli.
4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje jakožto účinnou látku alespoň jeden derivát 3-indolylpiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
io
5. Použití derivátu 3-indolylpiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro přípravu léčiva pro potírání nemocí.
CZ951035A 1994-04-22 1995-04-21 Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ285369B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4414113A DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1994-04-22 3-Indolylpiperidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ103595A3 CZ103595A3 (en) 1995-12-13
CZ285369B6 true CZ285369B6 (cs) 1999-07-14

Family

ID=6516183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951035A CZ285369B6 (cs) 1994-04-22 1995-04-21 Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5693655A (cs)
EP (1) EP0683166B1 (cs)
JP (1) JPH07291969A (cs)
KR (1) KR100361950B1 (cs)
CN (1) CN1047385C (cs)
AT (1) ATE172730T1 (cs)
AU (1) AU697749B2 (cs)
CA (1) CA2147451C (cs)
CZ (1) CZ285369B6 (cs)
DE (2) DE4414113A1 (cs)
DK (1) DK0683166T3 (cs)
ES (1) ES2125508T3 (cs)
HU (1) HUT74096A (cs)
NO (1) NO307831B1 (cs)
PL (1) PL180781B1 (cs)
RU (1) RU2151148C1 (cs)
SK (1) SK280881B6 (cs)
TW (1) TW401416B (cs)
UA (1) UA41333C2 (cs)
ZA (1) ZA953260B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
EP1007523B9 (en) 1997-07-25 2004-09-08 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
JP2002536291A (ja) * 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
CA2324268A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aromaheterocyclic derivatives
AU747508B2 (en) 1998-03-19 2002-05-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
NZ508506A (en) * 1998-06-19 2004-01-30 H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
KR20010071513A (ko) 1998-06-19 2001-07-28 피터슨 존 메이달 4,5,6 및 7-인돌 및 인돌린 유도체, 그것들의 제조 및 용도
AR020773A1 (es) * 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AU4552200A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
SI1212320T1 (en) 1999-08-23 2005-10-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
US6806275B2 (en) 2000-09-13 2004-10-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR035083A1 (es) * 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
US7235569B2 (en) * 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675801A (en) * 1954-04-20 Intramedbllary nail
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
GB2044254B (en) 1979-01-26 1983-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US5256673A (en) * 1983-11-25 1993-10-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8531665D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JP2860688B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 インドール誘導体
FR2675801A1 (fr) 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
KR102044254B1 (ko) * 2018-01-18 2019-11-13 (주)우신에이펙 배광제어가 가능한 led 탐조등

Also Published As

Publication number Publication date
ZA953260B (en) 1996-01-09
HU9501139D0 (en) 1995-06-28
DK0683166T3 (da) 1999-07-12
NO307831B1 (no) 2000-06-05
ATE172730T1 (de) 1998-11-15
NO951529L (no) 1995-10-23
EP0683166A1 (de) 1995-11-22
HUT74096A (en) 1996-11-28
RU2151148C1 (ru) 2000-06-20
JPH07291969A (ja) 1995-11-07
DE59504032D1 (de) 1998-12-03
AU1648895A (en) 1995-11-02
CN1114651A (zh) 1996-01-10
NO951529D0 (no) 1995-04-21
AU697749B2 (en) 1998-10-15
SK50895A3 (en) 1995-11-08
EP0683166B1 (de) 1998-10-28
US5693655A (en) 1997-12-02
PL308287A1 (en) 1995-10-30
CA2147451C (en) 2006-03-28
UA41333C2 (uk) 2001-09-17
PL180781B1 (pl) 2001-04-30
CA2147451A1 (en) 1995-10-23
CN1047385C (zh) 1999-12-15
ES2125508T3 (es) 1999-03-01
DE4414113A1 (de) 1995-10-26
RU95106675A (ru) 1997-03-20
KR100361950B1 (ko) 2003-02-05
KR950032176A (ko) 1995-12-20
TW401416B (en) 2000-08-11
CZ103595A3 (en) 1995-12-13
SK280881B6 (sk) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285369B6 (cs) Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
US5670511A (en) Indolepiperidine derivatives
RU2194048C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
US5106850A (en) Indole derivatives
US4251538A (en) Indolealkylamines and processes for their preparation
JPS617275A (ja) インドール誘導体
HU192243B (en) Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts
JPH047745B2 (cs)
HU194555B (en) Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them
CZ231898A3 (cs) Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2524731B2 (ja) ヒドロキシインド−ルエステル化合物
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060421