KR20010022507A - 도파민 디4 수용체와 상호작용하는 2-(4-아릴 또는헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1수소-인돌 유도체 - Google Patents

도파민 디4 수용체와 상호작용하는 2-(4-아릴 또는헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1수소-인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I(이때, a, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기 정의와 같다)의 2-(4-아릴 또는 헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1H 유도체, 그의 약학적으로 수용가능한 염 및 상기 화합물 또는 도파민 D4수용체와 상호작용하는 그의 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

도파민 디4 수용체와 상호작용하는 2-(4-아릴 또는 헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1수소-인돌 유도체{2-(4-ARYL OR HETEROARYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL)-1H-INDOLE DERIVATIVES INTERACTING WITH THE DOPAMINE D4 RECEPTOR}
발명의 배경
본 발명은 중추 도파민 작용성을 가지는 2-(4-아릴 또는 헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 중추신경계(CNS) 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 포유류, 특히 사람의 상기 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 그 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
도파민 수용체는 동물의 신체의 많은 기능에 중요한 것으로 공지되어 있다. 예를들어, 이런 수용체의 변화된 기능은 정신병, 약물 중독, 강박성 질환, 쌍극성 질환, 환시, 구토, 수면, 습식, 학습, 기억, 성행위의 발생, 면역응답 및 혈압의 조절에 관여한다. 이러한 수용체는 모두 공지되어 있지는 않으나 수많은 약리학적 결과를 조절하기 때문에 D4 도파민 수용체상에서 우선적으로 작용하는 화합물이 인간에게 광범위한 치료 효과를 가질 수 있는 가능성이 있다.
토토머, 거울상 이성질체 및 수용 가능한 산 부가 염을 포함하는 본 발명의 2-(4-아릴 또는 헤테로아릴-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 유도체는 D4-도파민 수용체 아고니스트로 작용하여 인지 증강제 및 파킨슨병, 알쯔하이머병, 학습 및 기억 이상과 같은 CNS 질병의 치료제로 유용하다. 본 발명의 다른 특징은 파킨슨병, 알츠하이머병, 주의력 결핍 질환 및 학습 및 기억 이상성과 같은 CNS 질병의 치료에 있어서 L-도파 및 D2 아고니스트와 같은 D1,D2, D3 또는 D5 도파민 수용 아고니스트와 함께 본 발명의 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고;
a는 0 또는 1이되, a가 0일때 X는 V에 인접한 탄소와 임의적인 이중 결합을 형성할 수 있고;
V는 CHR10이고, 여기서, R10은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
T는 질소 또는 CH이고;
X는 질소 또는 CR11이고, 여기서, R11은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시 또는 시아노이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 질소 또는 CR12이고, 이때, R12가 수소, 클로로, 브로모, 트리플르오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플리오로메톡시, 시아노, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R5는 수소, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 R13CO- 이고, 이때, R13은 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴이거나, 또는;
a가 1일때, R1및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 하기 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있고;
(상기 식에서, 점선은 임의적인 결합을 나타낸다;
T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6,R7,R8및 R9는 상기와 같이 정의되고;
b는 0 또는 1이고;
A 및 B는 각각 독립적으로 CH, CH2, 산소, 황, NH 또는 질소임);
다만, X가 질소일 때, X와 V사이에 임의적인 이중결합은 존재하지 않고;
b가 0일 때, A와 B 사이에 임의적인 이중결합은 존재하지 않으며;
b가 1일 때, A 및 B 모두는 산소 또는 황이 될 수 없다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 다른 지시가 없다면 직선형, 분지형 또는 환형 잔기 부분 또는 이들의 조합을 가지는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 포함하되, 여기서 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 그 용어가 적용되는 질환이나 상태 또는 그러한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 그 질환의 억제 또는 예방하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "치료함"이라는 용어는 치료행위를 지칭한다.
본원에서 사용된 "도파민 시스템 질환"이라는 용어는 도파민이 중재된 신경전달을 변경(즉, 증가 또는 감소)시킴으로써 그 치료가 수행되거나 촉진되는 질환을 지칭한다.
따라서, 신체 내에서 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체의 리간드인 본 발명에 따른 화합물은 도파민 시스템 질환의 치료에 사용된다.
일반식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 일반식 I의 화합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체 이성질체 그리고 그의 혼합물에 관한 것이다.
일반식 I의 바람직한 화합물은 X가 질소인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y 및 Z가 각각 CR12이고, 이때 R12가 수소 또는 플루오로인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 다른 바람직한 화합물은 R3, R4및 R5가 수소인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 다른 바람직한 화합물은 R7가 플루오로 또는 클로로인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 다른 바람직한 화합물은 R9가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 알콕시인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 좀더 바람직한 화합물은 X가 질소이고; Y 및 Z가 각각 CR13이고(이때, R13이 수소 또는 플루오로임); R2가 수소, 플루오로 또는 클로로이고; R3, R4및 R5가 수소이고; R7가 플루오로 또는 클로로이고; R9가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 알콕시인 화합물을 포함한다.
일반식 I의 특히 바람직한 화합물은
2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
5-플루오로-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
5-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
5-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
5-플루오로-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌;
2-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페라진-1-일메틸]-5-플루오로-1H-인돌;
5-플루오로-2-(4-[5'-플루오로]피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌;
2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-아자인돌;
5-플루오로-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-아자인돌; 및
2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-아자인돌을 포함한다.
본 발명은 또한 포유류에서의 정신 질환(정동성 정신병, 정신분열증 및 분열 정동성 질환), 운동 질환(신경억제제로부터 오는 추체외로 부수 효과, 신경억제 악성 증후군, 지발성 이상증후군, 질레스 드 라 또레떼 증후군, 파킨슨병 또는 헌팅턴병), 위장관 질환(위산 분비 또는 구토), 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장혈관 질환(울혈성 심부전 및 고혈압), 안구 질환 및 수면 질환을 비롯한 도파민 시스템 질환의 치료방법으로, 일정량의 상기 질병을 치료하는데 효과적인, D4 도파민 수용체 선택적인 일반식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서의 정신 질환(정동성 정신병, 정신분열증 및 분열 정동성 질환), 운동 질환(신경억제제로부터 오는 추체외로 부수 효과, 신경억제 악성 증후군, 지발성 이상증후군, 질레스 드 라 또레떼 증후군, 파킨슨병 또는 헌팅턴병), 위장관 질환(위산 분비 또는 구토), 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장혈관 질환(울혈성 심부전 및 고혈압), 안구 질환 및 수면 질환을 비롯한 도파민 시스템의 질환의 치료방법으로, 상기 질병을 치료하는데 효과적인, 일정량의 D4 도파민 수용체 선택적인 일반식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염을 하나 이상의 D1, D2, D3 또는 D5 도파민 수용체 아고니스트와 함께 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서의 정신 질환(정동성 정신병, 정신분열증 및 분열 정동성 질환), 운동 질환(신경억제제로부터 오는 추체외로 부수 효과, 신경억제 악성 증후군, 지발성 이상증후군, 질레스 드 라 또레떼 증후군, 파킨슨병 또는 헌팅턴병), 위장관 질환(위산 분비 또는 구토), 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장혈관 질환(울혈성 심부전 및 고혈압), 안구 질환 및 수면 질환을 비롯한 도파민 시스템 질환을 치료하기 위한 약제 조성물로서, 상기 질병을 치료하는데 효과적인, 일정량의 D4 도파민 수용체 선택적인 일반식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서의 정신 질환(정동성 정신병, 정신분열증 및 분열 정동성 질환), 운동 질환(신경억제제로부터 오는 추체외로 부수 효과, 신경억제 악성 증후군, 지발성 이상증후군, 질레스 드 라 또레떼 증후군, 파킨슨병 또는 헌팅턴병), 위장관 질환(위산 분비 또는 구토), 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장혈관 질환(울혈성 심부전 및 고혈압), 안구 질환 및 수면 질환을 포함하는 도파민 시스템 질환을 치료하기 위한 약제 조성물로서, 상기 질병을 치료하는데 효과적인, D4 도파민 수용체 선택적인 일반식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염의 일정량을 하나 이상의 D1, D2, D3 또는 D5 도파민 수용체 아고니스트와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
하기 반응도식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 다르게 지시된 바가 없다면, 반응도식에서의 a, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5R6, R7, R8및 R9및 그에 따른 설명은 상기와 같이 정의된다.
반응식 1
반응식 2
반응도식 1의 반응 1에서, 일반식 III 및 IV의 화합물은 염화메틸렌과 같은 극성 비양성자성 용매에서 O-, N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 디사이클로헥실카르보디이미드 및 트리에틸아민과 같은 염기로 III을 먼저 처리함으로써 결합되어 상응하는 일반식 I의 화합물을 형성한다. 그렇게 형성된 하이드록사미드 중간체는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양성자성 용매에서 리튬 알루미늄 수화물과 같은 환원제를 사용하여 환원된다. 그렇게 형성된 알데히드 중간체의 환원 아민화는 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 및 디클로로에탄과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 알데히드를 일반식 IV의 화합물로 반응시킴으로써 수행된다. 반응 혼합물은 불활성 분위기하, 실온에서, 약 40 내지 56시간 동안, 바람직하게는 약 48시간 동안 교반된다.
반응도식 2의 반응 1에서, 일반식 VI(여기서, L이 클로로, 브로모, 메톡시, 또는 파라니트로 페닐 에스테르, 하이드록시 벤조트리아졸 에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르와 같은 임의의 활성화된 에스테르 유도체, 또는 하이드록시와 같은 이탈기이다) 및 IV의 화합물은 디이소프로필에틸아민, 카르보디이미드 또는 탈수제 및 염화메틸렌과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서, 또는 필요하다면 유기 용매 또는 물의 조합물(예컨대, 환형 및 비환형 모노알킬아미드 및 디알킬아미드의 조합물), (C1-C4)알코올, 할로겐화된 용매, 또는 비환형 및 환형 알킬에테르를 함유하는 혼합물의 형태로, 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 동일한 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 반응됨으로써 결합되어 상응하는 일반식 III의 메타논 화합물을 형성한다. 알칼리카르보네이트, 삼차 아민 또는 유사한 반응제와 같은 산 수용체를 첨가하는 것이 유용할 수 있다.
반응도식 2의 반응 2에서, 일반식 V의 메타논 화합물은 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에, 약 10 내지 14시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 리튬 알루미늄 수화물 또는 보란 유도체와 같은 환원제로 환원됨으로써 상응하는 일반식 I(이때, R3및 R4가 수소)의 화합물로 전환된다.
상기 반응의 각각에서, 압력은 중요하지 않다. 약 0.5 내지 3 기압의 범위가 적당하고, 편리하게는 주위의 압력(일반적으로, 약 1기압)이 바람직하다. 또한 바람직한 온도가 반응되는 특정 화합물에 따라 변화하는 그런 반응에 있어서, 바람직한 온도가 정해진 것은 아니다. 이러한 반응에서 특정 반응물을 위한 바람직한 온도는 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응을 관찰함으로서 결정될 수 있다.
신규한 일반식 I의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그의 염(본원에서 "본 발명의 치료용 화합물")은 도파민 작용제로서 유용하다(즉, 그것은 인간을 포함하는 포유류에 도파민이 중재된 신경전달을 바꿀 수 있는 능력을 가진다). 따라서 포유류의 다양한 질환의 치료에서 치료제로서 기능할 수 있고, 그러한 치료 또는 예방은 도파민이 중재된 신경전달의 증가 또는 감소에 의해서 행해지거나 촉진될 수 있다.
본질적으로 염기성인 일반식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산으로 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 비록 이러한 염은 동물에게 투여하는데 약학적으로 수용 가능하여야 하더라도, 실제로는 처음에는 반응 혼합물로부터 일반식 I의 화합물을 단리하고, 그런 다음 약학적으로 수용 불가능한 염을 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 이어서 유리 염기를 약학적으로 수용 가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)내에서 염기 화합물을 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적인 등가량으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 의도한 고체 염이 쉽게 수득된다. 또한 적절한 무기산 또는 유기산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매내의 유리 염기 용액으로부터 의도한 산 염이 쉽게 침전될 수 있다.
본 발명의 치료용 화합물은 경구적으로, 경피적으로(예컨대, 패치를 사용하여), 비경구적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 비록 치료받는 사람의 몸무게 및 상태, 및 선택된 특정한 투여 경로에 따른 변수가 있을 수 있지만, 일반적으로 이런 화합물은 일당 약 0.1 내지 약 1000mg 범위, 어떤 경우에는 일당 1 내지 1000mg 범위의 투여량으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 어떤 경우에는 전술한 범위의 하한선 미만의 투여량이 좀더 바람직한 반면, 다른 경우에는, 몇 번의 작은 투여량으로 나누어 투여하는 것을 조건으로 훨씬 더 많은 투여량이 어떠한 유해한 부작용도 수반함이 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 치료용 화합물은 상기한 두가지 경로중 하나에 의하여 단독으로 투여되거나 약학적으로 수용 가능한 캐리어 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여는 단일 또는 복수 투여로 이루어질 수 있다. 좀더 구체적으로는, 본 발명의 신규한 치료용 화합물은 광범위하게 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다(즉, 그것은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로치, 딱딱한 캔디, 분말, 분무액, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 엘릭서제, 시럽 및 기타 등등의 형태로 다양한 약학적으로 수용 가능한 불활성 캐리어와 함께 결합될 수 있다). 상기 캐리어는 예컨대, 고체 희석제 또는 충전제, 살균한 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 또한, 경구 치료용 조성물에 적절히 단맛을 첨가하고/하거나 독특한 맛을 나게 할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 미세결정성 셀룰로오즈, 구연산나트륨, 탄산칼슘 ,인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕괴제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오즈, 겔라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제(tabletting) 목적에 매우 유용하다. 또한 유사한 형태의 고체 조성물이 겔라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있고; 또한 이와 관련하여 바람직한 물질은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토오스 또는 밀크 슈거를 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서제가 경구 투여를 목적으로 하는 때, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그것의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미료 또는 향미료, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및/또는 현탁제와도 결합될 수 있다.
비경구적 투여를 위하여, 참깨 기름 또는 땅콩 기름, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용 될 수 있다. 필요하다면, 수성 용액은 적절히 완충되어야 하고 액체 희석제가 먼저 등장액이 된다. 이런 수성 용액은 정맥 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절, 근육 및 피하 주사용으로 적합하다. 살균 조건하의 이 모든 용액의 제조는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 제약 기술에 의해서 쉽게 수행될 수 있다.
또한, 염증성 피부를 치료하는 경우 본 발명의 화합물은 국부적으로 투여하는 것이 가능하고, 바람직하게는 이것은 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등에 의하여 수행될 수 있다.
화합물이 포유류의 도파민 수용체에 결합하는 능력, 및 클론 세포계로 표현된 인간의 도파민 D4수용체 아류형에 [3H]-스피페론이 결합하는 것을 억제하는 본 발명의 화합물의 상대적인 능력이 하기 과정을 이용하여 측정되었다.
D4수용체 결합 능력
D4수용체 결합 능력의 측정은 반 톨(Van Tol)등에 의하여 기술되어 있다(Nature, 1991, 350, 610). 인간의 도파민 D4수용체를 표현하는 클론세포계를 채취하여 5mM EDTA, 1.5mM 염화칼슘, 5mM 염화마그네슘, 5mM 염화칼륨 및 120mM 염화나트륨을 함유하는 50mM의 트리스:염산(4℃에서 pH 7.4) 완충액에서 균질화한다. 균질액을 10 내지 15분간 48,000g에서 원심분리하고, 생성된 펠렛을 150 내지 250mg/ml의 농도의 완충액에 재현탁한다. 포화 실험을 위하여, 조직 균질액 분취량 0.75ml가 [3H]-스피페론 농도(70.3 Ci/mmol; 최종농도는 10 내지 3000 pM)를 증가시키면서 22℃에서 30 내지 120분간 1ml의 총부피로 3중으로 배양된다. 경쟁 결합 실험을 위하여, 멤브레인 0.75ml를 첨가함으로써 분석을 개시하고, 경쟁 리간드(10-14내지 10-3M) 및/또는 [3H]-스피페론(100 내지 300pM) 의 지시된 농도로 22℃에서 60 내지 120분간 이중으로 배양한다. 브란델 세포 채취기 및 여과기를 통한 빠른 여과에 의해서 분석을 종결시키고, 이어서 수나하라, 알. 케이.(Sunahara, R.K.) 등에 의해 기술된 대로 여과물을 삼중수소로 측정한다(Nature, 1990, 346, 76). 모든 실험에서, 특정 [3H]-스피페론 결합은 1 내지 10 mM의 (＋)-부타클라몰에 의해서 억제된 것으로 정의된다. 결합 데이타는 비선형 최소제곱곡선법에 의해 분석된다. 실시예의 화합물은 이러한 분석으로 테스트되었고, 모두 2 마이크로몰 미만의 [3H]-스피페론의 치환에 대하여 결합 친화력(Ki)을 가지는 것으로 밝혀졌다.
환형 AMP 인간 D4 수용체 개질
에이치. 반 톨 박사(Clarke Institute of Psychiatry, Toronto)로부터 인간 D4.4 도파민 수용체를 표현하는 중국 헴스터 난소(CHO) 세포를 구입하여 2.5% 태아 소혈청(Fetal Bovine Serum)(열 비활성화되지 않음), 2.5% 말혈청(열 비활성화됨)및 500㎍/ml의 제네티신(Geneticin)으로 보충된 최소 본질적 알파 매질(Minimal Essential Alpha Media)(Gibco)에서 합류될 때까지 성장시킨다. 단일층이 붕괴되고 세포를 5mM의 에틸렌디아민네테트라아세트산(EDTA)으로 제거하고, 5mM의 염화 마그네슘, 30mM의 하이드록시에틸피페라진-N-에탄술폰산(HEPES), 300μM 의 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX, 포스포디에스테라제 억제물질), 및 5.6mM의 덱스트로오스를 함유하는 염 완충액으로 완충된 인산염에 재현탁한다. 세포(대략 200,000/tube)를 5μM 의 포스콜린(아데닐레이트 사이클라아제 활성제), 포스콜린 플러스 테스트 화합물 또는 퀸피롤( D4 수용체 아고니스트),또는 포스콜린 플러스 퀸피롤 플러스 아고니스트에 11분간 노출시켰다. 안타고니스트로 실험하는 경우, 세포를 아고니스트 공격에 선행하여 11분간 안타고니스트에 노출시켰다. 아고니스트 퀸피롤이 없는 경우의 테스트 화합물의 효과를 아고니스트 활성을 판단하는데 사용하였다. D4 아고니스트는 D4 수용체 안타고니스트에 의하여 역전될 수 있는 cAMP의 축적을 억제한다. 6N 과염산의 첨가로 반응을 종결시켰고, 샘플을 5N의 수산화칼륨 및 2M의 트리스 완충제로 중화하였다. 상업적으로 구입 가능한 경쟁적 결합 키트(Amersham)를 사용하여 환형 AMP의 수준을 측정하였다. 농도반응곡선의 선형 회귀 분석에 의하여 IC50치를 계산하였다. 식: Ki=IC50/(1+[아고니스트]/[아고니스트 EC50])을 사용하여 Ki치를 계산하였다(Minneman 및 Johnson, 1984).
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 예시되지만, 그의 세부사항에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페라진-1-일메틸]-5-플루오로-1H-인돌
35ml의 염화메틸렌 중의 5gm의 5-플루오로 2 인돌 카르복실산, 2.74gm의 O-, N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 3.89 ml의 트리에틸아민 및 5.76gm의 디사이클로헥실카르보디이미드의 혼합물을 갈색 침전물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 제거하고, 잔류물을 농축하고 SiO2(헥산 중의 25%의 EtOAc)로 정제하여 3.6gm(64%)의 N-O-디메틸 2 인돌 하이드록사미드를 수득한다.
3.9gm의 N-O-디메틸 2 인돌 하이드록사미드를 30ml의 테트라하이드로퓨란 중의 0.67gm의 LiAlH4의 냉현탁액(-40℃)에 5분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고(-40℃ 내지 -30℃) 황화나트륨의 수성 포화용액으로 처리하고 실온까지 데운다. 고체 황화나트륨의 첨가 후에 용매를 분리하고 고체 침전물(2.94gm의 5-플루오로 2-인돌카르복스알데히드)이 형성될 때까지 농축한다.
50ml의 디클로로에탄 중의 0.96gm의 4-(5-클로로-페닐)-피페라진, 1.0gm의 5-플루오로, 2-인돌카르복스알데히드 및 1.2gm의 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 100ml의 EtOAc 및 20ml의 NaOH(1N) 사이에 위치시킨다. 유기 층을 물(2×20ml) 및 브린(1×10ml)으로 세척하고 농축시킨다. 잔류물을 SiO2(용리액: 염화 메틸렌 중의 5% 메탄올)로 정제하여 1.02gm의 크림색 고체(녹는점:204 내지 205℃)를 수득한다.
실시예 2
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논
10ml의 염화메틸렌 중의 1.0mmol의 5-플루오로, 2-인돌 염화 카르복실산 및 230mg의 메타-트리플루오로메틸페닐피페라진 및 129mg의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 방치한다. 물을 가하고, 유기 층을 분리하고, 수세하고, 황화나트륨으로 건조하고 농축하여 상기 표제의 화합물(녹는점: 198℃) 296mg을 수득한다.
실시예 3
5-플루오로-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌 하이드로클로라이드
5ml의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 275mg의 (5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]메타논 용액을 불활성 가스 분위기 하에 방치하고 테트라하이드로퓨란 중의 1M의 리튬알루미늄 수화물 용액 2.11ml로 실온에서 처리한다. 12시간 후 혼합물을 78㎕의 15% 수산화나트륨 용액으로 처리하고 다시 234㎕의 물로 처리한다. 황산 마그네슘의 첨가 후에 유기 층을 분리하고 노란색 오일(240mg)이 될 때까지 농축한다. 이 오일을 에테르에서 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 염산의 에테르 용액으로 처리한다. 침전물을 모으고, 진공 하에서 건조한다.
실시예 4 이하의 표제의 화합물을 실시예 1 내지 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 4
2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌-5-올
녹는점: 188 내지 190℃; HRSMS 375.15.
실시예 5
2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌
녹는점: 192 내지 194℃; HRSMS 359.15.
실시예 6
(1H-인돌-2-일)-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논
녹는점: 186 내지 189℃.
실시예 7
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논
녹는점: 184 내지 188℃.
실시예 8
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논
녹는점: 198℃.
실시예 9
3-[4-(1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조[d]이소티아졸
녹는점: 150 내지 152℃; MRSMS 348.12.
실시예 10
5-플루오로-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌
녹는점: 196 내지 197℃; HRSMS 377.148.
실시예 11
2-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌
녹는점: 238 내지 239℃; HRSMS 341.19.
실시예 12
2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌
녹는점: 210 내지 211℃; HRSMS 336.16.
실시예 13
5-플루오로-2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌
녹는점: 236℃; HRSMS 354.14.
실시예 14
5-플루오로-2-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
녹는점: 249 내지 250℃; HRSMS 359.18.
실시예 15
5-플루오로-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
녹는점: 242℃; HRSMS 310.15.
실시예 16
5-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
녹는점:
실시예 17
5-플루오로-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
녹는점:199℃; HRSMS 311.16.
실시예 18
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논
녹는점:214 내지 218℃
실시예 19
2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
녹는점:
실시예 20
(1H-인돌-2-일)-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논
녹는점:198 내지 200℃.
실시예 21
2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 45.29, 53.03, 55.96, 77.44, 101.94, 107.29, 110.91, 113.52, 119.70, 120.28, 121.69, 128.40, 135.53, 136.37, 137.61, 148.00, 159.55.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) d 2.6(m, 4H), 3.6(m, 4H), 3.7(s, 2H), 6.4(s, 1H), 6.7(m, 2H), 7.1 내지 7.6(m, 4H), 8.2(m, 1H), 8.7(br. s, 1H).
GC-MS, tR=4.468 min., M+=292, (M-162)=130.
실시예 22
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-1-(4-플루오로-페닐)-4-(5'-페닐-1',2',3', 3'a,4',6'a-헥사하이드로펜탈렌-2'-일)-피페라진 디하이드로클로라이드
녹는점:150 내지 253℃. C24H27FN2ㆍ2 HClㆍ0.75 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.28; H, 7.07: N, 6.44. 밝혀진 것: C, 66.18; H, 6.76; N, 6.56.
실시예 23
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5'-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-올 말레에이트
녹는점:206 내지 207.5℃. C24H29FN2Oㆍ0.75 C4H4O4ㆍ0.75 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 67.41; H, 7.02: N, 5.82. 밝혀진 것: C, 67.24; H, 6.77; N, 5.68.
실시예 24
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-(4-플루오로-페닐)-4-(5'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진 디하이드로클로라이드
녹는점:255 내지 256.5℃. C24H29FN2ㆍ2 HCl ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 65.23; H, 7.18: N, 6.34. 밝혀진 것: C, 65.40; H, 7.02; N, 6.38.
실시예 25
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-하이드록시-5'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:207 내지 207.5℃. C25H28FN3OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 66.78; H, 6.18: N, 8.06. 밝혀진 것: C, 66.64; H, 6.06; N, 8.14.
실시예 26
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3', 3'a, 4', 5' 6', 6'a-헥사하이드로스피로[이소벤조퓨란-1(3H), 2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:221 내지 221.5℃. C26H28FN3OㆍC4H4O4ㆍ0.5 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.41; H, 6.13: N, 7.74. 밝혀진 것: C, 66.33; H, 6.26; N, 7.61.
실시예 27
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5'-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-올 말레에이트
녹는점:188 내지 189℃. C25H32N2O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 68.48; H, 7.13: N, 5.51. 밝혀진 것: C, 68.64; H, 7.10; N, 5.81.
실시예 28
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-(4-플루오로-페닐)-5'-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-올 말레에이트
녹는점:219.5 내지 220℃. C22H26F2N4OㆍC4H4O4ㆍ0.5 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 59.41; H, 5.94: N, 10.66. 밝혀진 것: C, 59.76; H, 5.89; N, 10.65.
실시예 29
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(4-플루오로-페닐)-5'-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:204 내지 204.5℃. C25H27F2N3OㆍC4H4O4ㆍH2O 에 대하여 계산된 정량: C, 62.47; H, 5.97: N, 7.54. 밝혀진 것: C, 62.77; H, 5.74; N, 7.58.
실시예 30
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-올 말레에이트
녹는점:209 내지 209.5℃. C24H28F2N2OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 65.36; H, 6.27: N, 5.54. 밝혀진 것: C, 65.65; H, 6.25; N, 5.34.
실시예 31
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(5'-페닐-1', 2', 3', 3'a, 4', 6'a-헥사하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:202 내지 203℃. C22H25FN4ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 64.99; H, 6.08: N, 11.66. 밝혀진 것: C, 64.67; H, 6.00; N, 11.79.
실시예 32
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-페닐-1', 2', 3', 3'a, 4', 6'a-헥사하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:172 내지 173℃. C25H26FN3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 69.17; H, 6.00: N, 8.34. 밝혀진 것: C, 69.06; H, 5.88; N, 8.57.
실시예 33
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(5'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:211.5 내지 212℃. C22H27FN4ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 64.72; H, 6.48: N, 11.61. 밝혀진 것: C, 64.67; H, 6.43; N, 11.82.
실시예 34
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:195 내지 196℃. C25H28FN3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 68.89; H, 6.38: N, 8.31. 밝혀진 것: C, 68.99; H, 6.47; N, 8.30.
실시예 35
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:192 내지 193℃. C26H27F4N3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 62.82; H, 5.45: N, 7.33. 밝혀진 것: C, 62.87; H, 5.22; N, 7.27.
실시예 36
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5-(2-메톡시-페닐)-1', 2', 3', 3'a, 4', 6'a-헥사하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:155 내지 156℃. C26H28FN3OㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.96; H, 6.09: N, 7.81. 밝혀진 것: C, 67.00; H, 6.05; N, 7.82.
실시예 37
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:176 내지 177℃. C26H30FN3OㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.16; H, 6.48: N, 7.71. 밝혀진 것: C, 66.20; H, 6.31; N, 7.69.
실시예 38
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(1H-인돌-3-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:226 내지 227℃. C27H29FN4ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 68.37; H, 6.11: N, 10.29. 밝혀진 것: C, 68.17; H, 6.24; N, 10.20.
실시예 39
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-메탄술포닐-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:179 내지 180℃. C26H30FN3O2SㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 61.25; H, 5.91: N, 7.14. 밝혀진 것: C, 61.26; H, 6.32; N, 6.76.
실시예 40
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[이소벤조퓨란-1(3H), 2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:260℃ 초과. C26H28FN3OㆍCH4O3S 에 대하여 계산된 정량: C, 63.14; H, 6.27: N, 8.18. 밝혀진 것: C, 63.12; H, 6.66; N, 8.00.
실시예 41
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2, 2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:176 내지 177℃. C27H28FN3O2ㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 65.25; H, 5.82: N, 7.36. 밝혀진 것: C, 65.52; H, 6.06; N, 7.19.
실시예 42
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:179 내지 180℃. C27H28FN3O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 66.30; H, 5.74: N, 7.48. 밝혀진 것: C, 66.17; H, 6.07; N, 7.34.
실시예 43
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:126 내지 129℃. NMR DMSO d6δ7.70(t, J=8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.40 내지 7.25(m, 3H), 7.09(d, J=13.6 Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 3.73 내지 2.90(br m, 10H), 2.65 내지 2.54(m, 일부는 DMSO 하에서, 1H), 2.46 내지 2.18(m, 4H), 1.63 내지 1.42(m, 4H).
실시예 44
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-플루오로-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:179 내지 180.5℃. C25H27F2N3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 66.53; H, 5.97: N, 8.03. 밝혀진 것: C, 66.62; H, 6.24; N, 7.98.
실시예 45
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-시아노-4-{4-[5'-(2-플루오로-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:193 내지 194℃. C26H27FN4ㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.78; H, 5.98: N, 10.38. 밝혀진 것: C, 66.99; H, 6.05; N, 10.34.
실시예 46
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-피리딘-2-일-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 디하이드로클로라이드
녹는점:203 내지 206℃. C24H27FN4ㆍ2 HClㆍH2O 에 대하여 계산된 정량: C, 59.88; H, 6.49: N, 11.63. 밝혀진 것: C, 59.55; H, 6.42; N, 11.47.
실시예 47
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-{4-[5'-(2-메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-피리미딘 말레에이트
녹는점:183.5 내지 184.5℃. C23H29FN4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 63.26; H, 6.49: N, 10.93. 밝혀진 것: C, 63.21; H, 6.71; N, 10.82.
실시예 48
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 디메실레이트
녹는점:219 내지 222℃. C26H27FN5Oㆍ2 CH4O3S 에 대하여 계산된 정량: C, 51.29; H, 5.38: N, 10.68. 밝혀진 것: C, 51.84; H, 5.57; N, 10.64.
실시예 49
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(6-플루오로-2-메틸벤조이미다졸-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 디메실레이트
녹는점:260℃ 초과. C27H29F2N5ㆍ2 CH4O3Sㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 52.56; H, 5.48: N, 10.57. 밝혀진 것: C, 52.64; H, 5.71; N, 10.57.
실시예 50
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[이소벤조퓨란-1(3H),2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘
녹는점:186℃. NMR CDCl3δ8.20(s, 2H), 7.25 내지 7.17(m, 4H), 7.12 내지 7.09(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.79 내지 3.71(m, 4H), 2.72 내지 2.44(m, 7H), 2.20 내지 2.13(m, 2H), 2.17 내지 1.93(m, 2H), 1.69 내지 1.67(s, 2H).
실시예 51
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[이소벤조퓨란-1(3H),2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘
녹는점:186 내지 187℃. NMR CDCl3δ8.18(s, 2H), 7.26 내지 7.10(m, 3H), 7.08 내지 7.06(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.78 내지 3.76(br s, 4H), 2.78 내지 2.73(m, 2H), 2.66 내지 2.54(m, 5H), 2.32 내지 2.22(m, 4H), 1.74 내지 1.69(m, 2H), 1.38 내지 1.29(m, 2H).
실시예 52
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-페닐-4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일]-5'-일)-피페라진 말레에이트
녹는점:200 내지 201℃. C26H30N2O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 69.48; H, 6.61: N, 5.40. 밝혀진 것: C, 69.48; H, 6.80; N, 5.44.
실시예 53
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-페닐-4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일]-5'-일)-피페라진 말레에이트
녹는점:200 내지 201℃. C26H30N2O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 69.48; H, 6.61: N, 5.40. 밝혀진 것: C, 69.28; H, 6.84; N, 5.33.
실시예 54
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-3-[5'-(4-페닐-피페라진-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-1H-인돌 말레에이트
녹는점:232 내지 232.5℃. C26H31N3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 71.83; H, 7.03: N, 8.38. 밝혀진 것: C, 71.57; H, 7.38; N, 8.31.
실시예 55
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-1-페닐-4-(5'-페닐-1', 2', 3', 3'a, 4', 6'a-헥사하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진 디말레에이트
녹는점:156 내지 157℃. C26H30N2O2ㆍ2 C4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 66.65; H, 6.29: N, 4.86. 밝혀진 것: C, 67.27; H, 6.57; N, 5.00.
실시예 56
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-페닐-4-(5'-페닐-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진 말레에이트
녹는점:217 내지 218℃. C24H30N2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 72.70; H, 7.41: N, 6.06. 밝혀진 것: C, 72.28; H, 7.46; N, 6.01.
실시예 57
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-6-플루오로-2-메틸-1-[5'-(4-페닐-피페라진-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-1H-벤조이미다졸 디말레에이트
녹는점:203 내지 205℃. C26H31FN4ㆍ2 C4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 61.90; H, 6.11: N, 8.49. 밝혀진 것: C, 61.96; H, 6.01; N, 8.58.
실시예 58
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-1-[5'-(4-플루오로-페녹시)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-4-페닐-피페라진 말레에이트
녹는점:177 내지 178℃. C24H29FN2OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.72; H, 6.70: N, 5.64. 밝혀진 것: C, 67.33; H, 6.82; N, 5.62.
실시예 59
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-[5'-(4-페닐-피페라진-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-이소인돌-1,3-디온 말레에이트
녹는점:235.5 내지 236℃. C26H29N3O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.78; H, 6.26: N, 7.90. 밝혀진 것: C, 67.71; H, 6.37; N, 7.94.
실시예 60
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-(2-{5'-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-페닐)-아세트아미드 말레에이트
녹는점:211.5 내지 212℃. C24H30FN5OㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 62.33; H, 6.35: N, 12.98. 밝혀진 것: C, 62.07; H, 6.32; N, 12.87.
실시예 61
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-(2-{5'-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-페닐)-아세트아미드 말레에이트
녹는점:197 내지 199℃. C27H31FN4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 66.18 H, 6.27: N, 9.96. 밝혀진 것: C, 66.06; H, 6.20; N, 9.89.
실시예 62
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-옥소-2,3-디하이드로 -벤조이미다졸-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 메실레이트
녹는점:260℃ 초과. C26H28FN5OㆍCH4O3Sㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 58.89; H, 6.04: N, 12.72. 밝혀진 것: C, 59.01; H, 6.06; N, 12.71.
실시예 63
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 메실레이트
녹는점:260℃ 초과. C23H27FN5OㆍCH4O3S 에 대하여 계산된 정량: C, 55.58; H, 6.04: N, 16.20. 밝혀진 것: C, 55.48; H, 5.87; N, 16.41.
실시예 64
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-벤자미드 말레에이트
녹는점:198.5 내지 200℃. C26H29FN4OㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 64.62; H, 6.15: N, 10.05. 밝혀진 것: C, 64.84; H, 6.01; N, 10.03.
실시예 65
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-[5'-(4-페닐-피페라진-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-벤자미드 말레에이트
녹는점:211 내지 212.5℃. C25H31N3OㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 68.28; H, 7.01: N, 8.23. 밝혀진 것: C, 68.17; H, 6.94; N, 8.18.
실시예 66
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(4-플루오로-페녹시)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:192 내지 193℃. C25H27F2N3OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 64.55; H, 5.79: N, 7.79. 밝혀진 것: C, 64.50; H, 5.80; N, 7.71.
실시예 67
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-5-플루오로-2-{4-[5'-(4-플루오로-페녹시)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-1-피페라진-1-일}-피리미딘 말레에이트
녹는점:192 내지 194℃. C22H26F2N4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 60.46; H, 5.85: N, 10.85. 밝혀진 것: C, 60.30; H, 5.82; N, 10.78.
실시예 68
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(2-옥소-2,3-디하이드로 -벤조이미다졸-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:170 내지 177℃. NMR DMSO d6δ10.89(s, 1H), 7.70(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 내지 7.23(m, 1H), 7.11(d, J=13.9 Hz, 1H), 7.04 내지 6.94(m, 4H), 6.06(s, 2H), 4.97 내지 4.82(m, 1H), 3.62 내지 2.80(br m, 10H), 2.75 내지 2.63(m, 2H), 2.60 내지 2.50(m 일부는 DMSO 하에서의 피크, 1H), 2.48 내지 2.36(m, 2H), 1.60(dd, J1=12.4 Hz, J2=6.6 Hz, 2H), 1.58 내지 1.34(m, 2H).
실시예 69
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(3-메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:169 내지 170℃. C26H30FN3OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.27; H, 6.40: N, 7.85. 밝혀진 것: C, 67.18; H, 6.52; N, 7.87.
실시예 70
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-{4-[5'-(4-메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:186 내지 186.5℃. C26H30FN3OㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 66.71; H, 6.44: N, 7.78. 밝혀진 것: C, 66.70; H, 6.60; N, 7.60.
실시예 71
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-m-톨릴-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:198 내지 198.5℃. C26H30FN3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 69.35; H, 6.60: N, 8.09. 밝혀진 것: C, 69.48; H, 6.74; N, 8.14.
실시예 72
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-p-톨릴-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:194 내지 195℃. NMR DMSO d6δ7.70(t, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 내지 7.09(m, 5H), 6.96(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 3.75 내지 2.85(m, 11H), 2.55 내지 2.43(m, 일부는 DMSO 하에서의 피크, 1H), 2.40 내지 2.23(m 2.26에서 단일선, 총 7H), 1.63 내지 1.32(m, 4H).
실시예 73
(2'β, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-1-[5'-(4-플루오로-페녹시)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-4-페닐-피페라진 말레에이트
녹는점:174 내지 175℃. C24H29FN2OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.72; H, 6.70: N, 5.64. 밝혀진 것: C, 67.82; H, 6.83; N, 5.59.
실시예 74
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(5'-o-톨릴-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:198 내지 199℃. C26H30FN3ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 69.35; H, 6.60; N, 8.09. 밝혀진 것: C, 69.13; H, 6.69; N, 8.12.
실시예 75
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-페닐-4-[5'-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진 디말레에이트
녹는점:163.5 내지 164℃. C29H39FN3ㆍ2 C4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.15; H, 7.16; N, 6.35. 밝혀진 것: C, 66.81; H, 7.22; N, 6.27.
실시예 76
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로-3'a,6'a-디메틸스피로[이소벤조퓨란-1(3H),2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:224.5 내지 225℃. C25H31FN4OㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 64.13; H, 6.59; N, 10.32. 밝혀진 것: C, 64.25; H, 6.68; N, 10.14.
실시예 77
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로-3'a,6'a-디메틸스피로[이소벤조퓨란-1(3H),2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일)-1-피페라진일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:222 내지 223℃. NMR DMSO d6δ8.58(s, 2H), 7.34 내지 7.30(m, 1H),7.28 내지 7.25(m, 3H), 6.04(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.65 내지 2.75(br m, 9H), 2.20 내지 2.12(m, 2H), 1.94(AB 4중선, Δγ=37.8 Hz, J=13.2 Hz, 4H), 1.54(br t, J=11.7 Hz, 2H), 1.21(s, 6H).
실시예 78
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-4-{4-[5'-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일}-2-플루오로-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:224 내지 224.5℃. C27H27FN4O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 64.80; H, 5.44: N, 9.75. 밝혀진 것: C, 64.85; H, 5.56; N, 9.74.
실시예 79
(2'α, 3'αβ, 5'β, 6'αβ)-2-{5'-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-이소인돌-1,3-디온 말레에이트
녹는점:241.5 내지 242℃. C24H26FN5O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 60.97; H, 5.48: N, 12.70. 밝혀진 것: C, 60.66; H, 5.55; N, 12.44.
실시예 80
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-6-플루오로-1-벤조피란-2,2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:219 내지 220℃. C24H26F2N4O2ㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 59.46; H, 5.55; N, 9.90. 밝혀진 것: C, 59.86; H, 5.70; N, 9.40.
실시예 81
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-플루오로-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-헥사하이드로스피로[2H-6-플루오로-1-벤조피란-2,2'(1'H)-펜탈렌]-5'-일]-5'-일)-1-피페라진일]-벤조니트릴 말레에이트
녹는점:216.5 내지 217℃. C24H26F2N4O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 60.43; H, 5.43; N, 10.07. 밝혀진 것: C, 60.39; H, 5.47; N, 9.90.
실시예 82
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-플루오로-2-[4-(5'-o-톨릴-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:204 내지 205℃. C23H29FN4ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 65.31; H, 6.70; N, 11.28. 밝혀진 것: C, 65.38; H, 6.77; N, 11.32.
실시예 83
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 말레에이트
녹는점:217 내지 218℃. C25H29FN4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 64.91; H, 6.20; N, 10.44. 밝혀진 것: C, 64.57; H, 6.28; N, 10.18.
실시예 84
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-[5'-(4-페닐-피페라진-1-일)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일옥시]-1H-벤조이미다졸 말레에이트
녹는점:161 내지 162℃. C25H30N4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 67.16; H, 6.61; N, 10.80. 밝혀진 것: C, 67.05; H, 6.66; N, 10.59.
실시예 85
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-클로로-2-{4-[5'-(2-메톡시-페닐)-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일]-피페라진-1-일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:199.5 내지 200℃. C23H29CIN4OㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 61.30; H, 6.29; N, 10.59. 밝혀진 것: C, 61.05; H, 6.31; N, 10.83.
실시예 86
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-클로로-2-[4-(5'-o-톨릴-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일)-피페라진-1-일]-피리미딘 말레에이트
녹는점:200 내지 200.5℃. C23H29CIN4ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 63.21; H, 6.48; N, 10.92. 밝혀진 것: C, 62.97; H, 6.33; N, 11.29.
실시예 87
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-이소인돌-1,3-디온 말레에이트
녹는점:221.5 내지 222℃. C26H27F2N3O2ㆍC4H4O4에 대하여 계산된 정량: C, 63.48; H, 5.51; N, 7.46. 밝혀진 것: C, 63.28; H, 5.51; N, 7.64.
실시예 88
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-이소인돌-1,3-디온 말레에이트
녹는점:209 내지 210℃. C26H28FN3O2ㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 64.51; H, 5.95; N, 7.52. 밝혀진 것: C, 64.47; H, 5.91; N, 7.66.
실시예 89
(2'β, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-옥타하이드로-펜탈렌-2'-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 말레에이트
녹는점:201 내지 202℃. C25H28F2N4OㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O 에 대하여 계산된 정량: C, 61.80; H, 5.90; N, 9.94. 밝혀진 것: C, 62.10; H, 5.80; N, 9.56.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염
    화학식 I
    (상기식에서, 점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    a는 0 또는 1이되, a가 0일때 X는 V에 인접한 탄소와 임의적인 이중 결합을 형성할 수 있고;
    V는 CHR10이고, 여기서 R10은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    T는 질소 또는 CH이고;
    X는 질소 또는 CR11이고, 여기서, R11은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시 또는 시아노이고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 질소 또는 CR12이고, 이때, R12가 수소, 클로로, 브로모, 트리플르오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노,(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬이고;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플리오로메톡시, 시아노, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 R13CO- 이고, 이때, R13은 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴이거나, 또는;
    a가 1일때, R1및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 하기 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있고;
    화학식 II
    (상기 식에서, 점선은 임의적인 결합을 나타내고;
    T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6,R7,R8및 R9는 상기와 같이 정의되고;
    b는 0 또는 1이고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH, CH2, 산소, 황, NH 또는 질소임);
    다만, X가 질소일 때, X와 V사이에 임의적인 이중결합은 존재하지 않고;
    b가 0일 때, A와 B 사이에 임의적인 이중결합은 존재하지 않으며;
    b가 1일 때, A 및 B 모두는 산소 또는 황이 될 수 없다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X가 질소인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    Y 및 Z가 각각 CR12이되, 여기서, R12가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 수소인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R7이 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R9가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 알콕시인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    X가 질소이고; Y 및 Z가 각각 CR12이되, 여기서 R12가 수소 또는 플루오로이고; R2가 수소, 플루오로 또는 클로로이고; R3, R4및 R5가 수소이고; R6이 플루오로 또는 클로로이고, R7이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 알콕시인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
    5-플루오로-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
    5-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
    5-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-인돌;
    5-플루오로-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌;
    2-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페라진-1-일메틸]-5-플루오로-1H-인돌;
    5-플루오로-2-(4-[5'-플루오로]피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌;
    2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-아자인돌;
    5-플루오로-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-1H-아자인돌; 및
    2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-아자인돌로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  10. 포유류의 도파민 시스템 질환의 치료에 효과적인 양의 D4 도파민 수용체 선택적인 제 1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    도파민 시스템 질환이 정신 질환, 운동 질환, 위장관 질환, 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장 혈관 질환, 안구 질환 및 수면 질환을 포함하는 치료방법.
  12. 포유류의 도파민 시스템 질환의 치료에 효과적인 양의 D4 도파민 수용체 선택적인 제 1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염을 하나 이상의 D1, D2, D3 또는 D5 도파민 수용체 아고니스트와 함께 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    도파민 시스템 질환이 정신 질환, 운동 질환, 위장관 질환, 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장 혈관 질환, 안구 질환 및 수면 질환을 포함하는 치료방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    정신 질환이 정동성 정신병, 정신분열증 및 분열 정동성 질환을 포함하는 치료방법.
  15. 제 11항에 있어서,
    운동성 질환이 신경억제제로부터 오는 추체외로 부수 효과, 신경억제 악성 증후군, 지발성 이상증후군, 질레스 드 라 또레떼 증후군, 파킨슨병 또는 헌팅턴병을 포함하는 치료방법.
  16. 제 11항에 있어서,
    위장관 질환이 위산 분비 또는 구토를 포함하는 치료방법.
  17. 제 11항에 있어서,
    맥관 및 심장혈관 질환이 울혈성 심부전 및 고혈압을 포함하는 치료방법.
  18. 포유류의 도파민 시스템 질환 치료에 효과적인 양의 D4 도파민 수용체 선택적인 제 1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    도파민 시스템 질환이 정신 질환, 운동 질환, 위장관 질환, 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장 혈관 질환, 안구 질환 및 수면 질환을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 포유류의 도파민 시스템 질환의 치료에 효과적인 양의 D4 도파민 수용체 선택적인 제 1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염을 하나 이상의 D1, D2, D3 또는 D5 도파민 수용체 아고니스트와 함께 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    도파민 시스템 질환이 정신 질환, 운동 질환, 위장관 질환, 약물 남용, 약물 중독, 물질 남용, 맥관 및 심장 혈관 질환, 안구 질환 및 수면 질환을 포함하는 약학적 조성물.
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