SK1352000A3 - 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor - Google Patents
2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor Download PDFInfo
- Publication number
- SK1352000A3 SK1352000A3 SK135-2000A SK1352000A SK1352000A3 SK 1352000 A3 SK1352000 A3 SK 1352000A3 SK 1352000 A SK1352000 A SK 1352000A SK 1352000 A3 SK1352000 A3 SK 1352000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- disorders
- fluoro
- piperazin
- ylmethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 title description 2
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 title description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 pyridin-2-yl-piperazin-l-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 17
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 16
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102100020802 D(1A) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 101000931925 Homo sapiens D(1A) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- MWPFXEHMGAJJCD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 MWPFXEHMGAJJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100029813 D(1B) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 101000865210 Homo sapiens D(1B) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- HAEDOALGQUCLFO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 HAEDOALGQUCLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHOWJZHPIBYIAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)CC2)=C1 HHOWJZHPIBYIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXEZZMBABNHVFB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YXEZZMBABNHVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 claims 3
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JTDKMNZBTHTWKJ-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N JTDKMNZBTHTWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LCXSXBYYVYTYDY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)\C=C/C(O)=O LCXSXBYYVYTYDY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWTRIXSVMJBFRD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 GWTRIXSVMJBFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- GIPXMXAYTYHIKL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 GIPXMXAYTYHIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCQOAGPACYSDJ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 ONCQOAGPACYSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQTUVKKDQHARM-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TZQTUVKKDQHARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPYAKWXPBVIDT-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;isoindole-1,3-dione Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 NWPYAKWXPBVIDT-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISMTDVFYIMUBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FISMTDVFYIMUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFRHGBGKRBRJO-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 RXFRHGBGKRBRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZMEMYHVIKKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC2=C1 NRZMEMYHVIKKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQOSWBNXOLUEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CWQOSWBNXOLUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJAHLMLMXZTEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4SN=3)=CC2=C1 JYJAHLMLMXZTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLGAJBWICWJOR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-2-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(Cl)=O)=CC2=C1 UMLGAJBWICWJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZACPVLYMQHASB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CC=3NC4=CC=C(C=C4C=3)F)=CC=CC2=C1 WZACPVLYMQHASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFARCYFOVVDEHP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 XFARCYFOVVDEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBOGUJMCZHCOI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 QSBOGUJMCZHCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SOZLXJPONQTIIL-UCZKPGLMSA-N C1CN(C(CN1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O Chemical compound C1CN(C(CN1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O SOZLXJPONQTIIL-UCZKPGLMSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001342895 Chorus Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100327347 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N benzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CC=CC=C1 MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026735 cervix disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty 2-(4-aryl alebo heteroarylpiperazin-l-ylmetyl)lH-indolu
Oblasť vynálezu
Predložený vynález sa týka derivátov 2-(4-aryl alebo heteroarylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indolu, ktoré majú centrálnu dopamínergickú aktivitu. Takéto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe porúch centrálnych nervových systémov (CNS). Tento vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených porúch u cicavcov, najmä ťudí a vhodných farmaceutických kompozícií.
Je všeobecne známe, že dopamínové receptory sa zdajú byť užitočné pre veťa funkcií živočíšneho tela. Napríklad zmenené funkcie týchto receptorov participujú pri genéze psychózy, drogového návyku, kompulživných porúch, bipolárnych porúch, videnia, vracania, spánku, výživy, učenia, pamäti, sexuálneho správania, regulácie imunologických odoziev a krvného tlaku. Pretože tieto receptory riadia veťký počet farmakologických udalostí, z ktorých nie sú všetky dosiať známe, je možné, že zlúčeniny pôsobiace predovšetkým na D4 dopamínový receptor môžu vykazovať širokú oblasť terapeutických účinkov u ťudí.
Deriváty 2-(4-aryl alebo heteroarylpiperazin-l-ylmetyl)ΙΗ-indolu tohto vynálezu vrátane foriem tautomérov, enantiomérov a akceptovateIných adičných solí s kyselinami, sú centrálne pôsobiace agonisty D4 dopamínového receptoru a tak sú užitočné pre zvyšovanie vedomia a liečby CNS chorôb ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, abnormality učenia a pamäti.
Ďalší rys tohto vynálezu vytvára použitie kombinácií zlúčenín predloženého vynálezu v spojení s Dl, D2, D3 alebo D5 agonistami dopamínových receptorov ako je L-dopa a D2 agonisty, pri liečbe CNS ochorení ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, poruchy deficitu pozornosti a učenia a abnormality pamäti.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca I
alebo jej farmaceutický akceptovateínej soli, kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu, a je 0 alebo 1, pričom keď a je 0, X môže tvoriť prípadnú dvojnú väzbu s uhlíkom pripojeným k V,
V je CHR10, pričom R10 je vodík alebo (Cj-Cg)alkyl,
T je dusík alebo CH,
X je dusík alebo CR11, kde R11 je vodík, (Cj-Cg)alkyl, (Cl-Cg)alkoxy, hydroxy alebo kyán,
Y a Z sú každý nezávisle dusík alebo CR12, kde R12 je vodík, chlór, bróm, tri f luórmetyl, tri f luórmetoxy, kyán, (C-^-Cg) alkoxy alebo (Cj-Cg)alkyl,
R1 je vodík, fluór, chór, bróm, trif luórmetyl, trif luórmetoxy, kyán alebo (Cx-Cg)alkyl,
R2, R6, R7, R8 a R9 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, brómu, trifluórmetylu, trifluórmetoxy, kyánu, (Cj-Cg)alkoxy a (C-j-Cg)alkyl,
R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo (Cj-Cg)alkyl, a
R5 je vodík, (C^-Cg)alkoxy, trifluórmetyl, kyán, (Cj-CgJalkyl alebo R13CO-, kde R13 je amino, (^-Cg)alkylamino, ((C-pCg)alkyl)2amino, (C1-Cg)alkyl, (C^-Cjq)aryl, alebo ked a je 1, R1 a R10 môžu byt vziaté spoločne s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, na vytvorenie zlúčeniny vzorca II
kde prerušené čary predstavujú prípadné väzby,
T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8 a R9 majú hore uvedený význam, b je 0 alebo 1, a
A a B sú každý nezávisle CH, CH2, kyslík, síra, NH alebo dusík, s výhradou, že keď X je dusík, prípadná dvojná väzba medzi X a V neexistuje, s výhradou, že keď b je 0, prípadná dvojná väzba medzi A a B neexistuje, a s výhradou, že keď b je 1, A a B nemôžu byt obidva kyslík alebo síra.
Výraz alkyl ako je tu použitý, pokial to nie je stanovené inak, zahŕňa nasýtené monovalentné uhlovodíkové skupiny majúce nerozvetvené, rozvetvené alebo cyklické časti alebo ich kombinácie.
Výraz alkoxy, ako je tu použitý, zahŕňa O-alkylové skupiny, kde alkyl má hore uvedený význam.
Výraz liečba ako je tu použitý, sa týka reverzie, zmier nenia alebo inhibície vývoja alebo prevencie poruchy alebo stavu, ku ktorému sa tento výraz vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých symptómov takýchto porúch alebo stavu. Výraz liečba ako je tu použitý, sa týka pôsobenia liečenia ako je liečenie definované bezprostredne hore.
Výraz poruchy dopamínového systému ako je tu použitý, sa týka porúch, ktorých liečenie môže byt ovplyvnené alebo ulahčené zmenou (tzn. zvýšením alebo znížením) dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu ako ligandy pre subtypy dopamínových receptorov, najmä dopamínového D4 receptoru v tele, sú podlá toho používané pri liečbe porúch dopamínového systému.
Zlúčeniny vzorca I môžu mat chirálne centrá a preto existujú v rôznych enantiomérnych formách. Tento vynález sa týka všetkých optických izomérov a stereoizomérov týchto zlúčenín vzorca I a ich zmesí.
Výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde X je dusík.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde Y a Z je každý CR12, kde R12 je vodík alebo fluór.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R2 je vodík, fluór alebo chlór.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R3, R4 a R5 sú vodík.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R7 je fluór alebo chlór.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R9 je fluór, chlór, bróm alebo alkoxy.
Výhodnejšie zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde X je dusík, Y a Z sú každý CR13, kde R13 je vodík alebo fluór, R2 je vodík, fluór alebo chlór, R3, R4 a R5 sú vodík, R7 je fluór alebo chlór a R9 je fluór, chlór, bróm alebo alkoxy.
I
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
—[4—(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-ΙΗ-indol,
5-fluór-2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-l-ylmetyl]ΙΗ-indol,
5-fluór-2-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-ΙΗ-indol,
5-fluór-2-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-ΙΗ-indol,
5-fluór-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-ΙΗ-indol,
2-[4-(6-chlórpyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmetyl]-5-fluórΙΗ-indol,
5-fluór-2-(4-5'-fluór]pyridin-2-ylpiperaz in-l-ylmetyl)IH-indol,
2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-ΙΗ-azaindol,
5-fluór-2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl) -ΙΗ-azaindol a
2-[-(4-fluórfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-H-azaindol.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby porúch dopamínového systému vrátane psychotických porúch (afektívnej psychózy, schizofrénie a schizoafektívnych porúch), pohybových porúch (extrapyramidáIných vediajších účinkov z neuroleptických prostriedkov, neuroleptiokého malígneho syndrómu, tardívnej dyskinézy, Gilles de La Tourett syndrómu, Parkinsonovej choroby alebo Huntingtonovej choroby), gastrointestinálnych porúch (sekrécie žalúdočnej kyseliny alebo vracania), chemického zneužívania, chemických závislostí, látkového zneužívania, vaskulárnych alebo kardiovaskulárnych porúch, (hromadivého zlyhania srdca a hypertenzie), okulárnych porúch a spánkových porúch u cicavcov, zahŕňajúceho podávanie cicavcovi množstva selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podlá vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby porúch dopamínového systému vrátane psychotických porúch (afektívna psychóza, schizofrénia a schizoafektívne poruchy), pohybových porúch (extrapyramidálne vedia j šie účinky z neuroleptických prostriedkov, neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza, Gilles de la Tourett syndróm, Parkinsonova choroba alebo Huntingtonova choroba), gastrointestinálnych porúch (sekrécia žalúdočnej kyseliny alebo vracanie), chemického zneužívania, chemických závislostí, látkového zneužívania, vaskulárnych a kardiovaskulárnych porúch (hromadivého zlyhania srdca a hypertenzie), okulárnych porúch a spánkových porúch u cicavcov, zahŕňajúceho podávanie cicavcovi množstva selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podlá vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli, v spojení s jedným alebo viacerými agonistami Dl, D2, D3 alebo D5 dopamínového receptoru, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií na liečbu porúch dopamínového systému zahŕňajúcich psychotické poruchy (afektívna psychóza, schizofrénia a schizoafektívne poruchy), pohybové poruchy (extrapyramidálne vedľajšie účinky z neuroleptických prostriedkov, neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza, Gilles de la Tourett syndróm, Parkinsonova choroba alebo Huntingtonova choroba), gastrointestinálne poruchy (sekrécia žalúdočnej kyseliny alebo vracanie), chemické zneužívanie, chemické závislosti, látkové zneužívanie, vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy (hromadivé zlyhanie srdca a hypertenzia), okulárne poruchy a spánkové poruchy u cicavcov, zahŕňajúcich podávanie cicavcovi množstva selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podľa vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu porúch dopamínového systému zahŕňajúcich psychotické poruchy (afektívna psychóza, schizofrénia a schizoafektívne poruchy), pohybové poruchy (extrapyramidálne vedľajšie účinky z neuroleptických prostriedkov, neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza, Gilles de la Tourett syndróm, Parkinsonova choroba alebo Huntingtonova choroba), gastrointestinálne poruchy (sekrécia žalúdočnej kyseliny alebo vracanie), chemické zneužívanie, chemické závislosti, látkové zneužívanie, vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy (hromadivé zlyhanie srdca a hypertenzia), okulárne poruchy a spánkové poruchy u cicavcov, zahŕňajúcich podávanie cicavcovi množstva selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podľa vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli v spojení s jedným alebo viacerými agonistami Dl, D2, D3 alebo D5 dopamínového receptoru, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
Detailný opis vynálezu
Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín tohto vynálezu. Pokial nie je označené inak, a, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5# R6, R7, R8 a R9 v týchto reakčných schémach a v diskusii, ktorá nasleduje, majú hore uvedený význam.
Schéma 1
(I)
Schéma 2
(I)
Pri reakcii 1 v schéme 1 sa zlúčeniny vzorca III a IV zlúčia na vytvorenie zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I najskôr spracovaním zlúčeniny III 0-, N-dimetylhydroxylamínhydrochloridom, bicyklohexylkarbodiimidom a zásadou ako je trietylamín v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid. Hydroxamidový medziprodukt takto vytvorený sa redukuje pri použití redukčného prostriedku ako je lítiumalumíniumhydrid v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán.
Redukčná aminácia aldehydového medziproduktu takto vytvoreného sa vykoná reakciou aldehydu so zlúčeninou vzorca IV v prítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a polárneho rozpúšťadla ako je dichlóretán. Reakčná zmes sa mieša za inertnej atmosféry pri teplote miestnosti počas medzi asi 40 hodinami až asi 56 hodinami, výhodne asi 48 hodín.
Pri reakcii 1 zo schémy 2 sa zlúčeniny vzorca VI, kde L je odstupujúca skupina ako je chlór, bróm, metoxy alebo ktorýkoľvek aktivovaný esterový derivát ako je paranitrofenylester, hydroxybenzotriazolester, N-hydroxysukcínimidester alebo hydroxy a zlúčenina vzorca IV sa zlúči na vytvorenie zodpovedajúcej metanónovej zlúčeniny vzorca III reakciou zlúčeniny VI a IV v prítomnosti diizopropyletylamínu, kabodiimidu alebo dehydratačného prostriedku a polárneho aprotického rozpúšťadla ako je metylénchlorid alebo vo forme zmesí obsahujúcich, keď je to potrebné, kombinácie organických rozpúšťadiel alebo vody, ako sú kombinácie cyklických a acyklických mono a dialkylamidov, (Ci“C4)alkoholov, halogénovaných rozpúšťadiel alebo acyklických a cyklických alkyléterov pri teplotách v rozmedzí asi 0eC až asi 150’C, výhodne asi 0C alebo teploty varu tejto rozpúšťadlovej zmesi. Prídavok akceptora kyseliny ako je alkylkarbonát, terciárny amín alebo podobný reagens, môže byt užitočný .
Pri reakcii 2 zo schémy 2 sa metanónová zlúčenina vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca I, kde R3 a R^ sú vodík, redukciou zlúčeniny V s redukčným prostriedkom ako je lítiumalumíniumhydrid alebo boránový derivát v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán, počas medzi asi 10 hodinami až asi 14 hodinami, výhodne asi 12 hodín.
Pri každej z hore uvedených reakcií nie je tlak kritický.
Tlaky v rozmedzí asi 0,5 atm až asi 3 atm sú vhodné a tlak okolia (všeobecne asi 1 atm) má prednosť pre svoju pohodlnosť.
Tiež pre tieto reakcie, kde sa mení výhodná teplota podlá príslušných reagovaných zlúčenín, nie je žiadna .výhodná teplota stanovená. Pre takéto reakcie môžu byt výhodné teploty pre príslušné reakčné zložky určené monitorovaním reakcie pri použití tenkovrstvovej chromatografie.
Nové zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický akceptovateľné soli (tu označované ako terapeutické zlúčeniny tohto vynálezu) sú užitočné ako dopamínergické prostriedky, to znamená, že majú schopnosť meniť dopamínom sprostredkované neurotransmisie u cicavcov vrátane ludí. Sú takisto schopné pôsobiť ako terapeutické prostriedky pri liečbe rôznych stavov u cicavcov, ktorých liečba alebo prevencia sa môže uskutočniť alebo ulahčiť zvýšením alebo znížením dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie.
Zlúčeniny vzorca I sú v svojej povahe zásadité a sú schopné tvoriť široký rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci takéto soli musia byť farmaceutický akceptovatelné na podávanie živočíchom, je často v praxe žiadúce najskôr izolovať zlúčeninu vzorca I z reakčnej zmesi ako farmaceutický neakceptovateľnú sol a potom jednoducho premeniť túto sol späť na volnú bázu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a následne premeniť túto volnú bázu na farmaceutický akceptovateľnú adičnú sol s kyselinou.
Adičné soli s kyselinami týchto zásaditých zlúčenín tohto vynálezu sa lahko pripravia spracovaním zásaditej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúštadlovom médie alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol.
Po starostlivom odparení rozpúšťadla sa lahko získa požadovaná tuhá sol. Požadované soli s kyselinou môžu byť pripravené z roztoku voľnej zásady v organickom rozpúšťadle prídavkom vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny do roztoku.
Terapeutické zlúčeniny tohto vynálezu môžu byt podávané orálne, transdermálne (napríklad použitím náplasti), parenterálne alebo topicky.
Orálne podávanie je prednostné. Všeobecne sa tieto zlúčeniny prednostne podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,1 mg až asi 1 000 mg na deň alebo 1 mg až 1 000 mg na deň v niektorých prípadoch, hoci sa môžu vyskytnúť variácie v závislosti od hmotnosti a stavu osoby, ktorá je ošetrovaná a príslušnej cesty zvoleného podávania. V niektorých prípadoch dávkovacie hladiny pod spodnou hranicou hore uvedeného rozmedzia môžu byť adekvátne, zatiaľ čo v iných prípadoch ešte väčšie dávky môžu byť použité bez vyvolania akéhokoľvek škodlivého postranného efektu za predpokladu, že takéto väčšie dávky sú najskôr rozdelené do niekoľkých malých dávok pre podávanie počas dňa.
Terapeutické zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť podávané samotné alebo v kombinácii s farmaceutický akceptovateľnými nosičmi alebo riedidlami ktoroukoľvek z dvoch ciest skôr stanovených a takéto podávanie môže byt uskutočnené v jednej alebo viacerých dávkach. Nové terapeutické zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť prípadne padávané v širokej škále rôznych dávkovacích foriem, tzn. že môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický akceptovateľnými nosičmi vo forme tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, postrekov, krémov, mastí, čapíkov, rôsolov, gélov, pást, oplachov, mastí, elixírov, sirupov a podobne.
Takéto nosiče zahŕňajú tuhé riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, ako príklad. Navyše orálne farmaceutické kompozície môžu byt vhodne osladené a/alebo ochutené.
Na orálne podávanie môžu byt použité tablety obsahujúce rôzne excipienty ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan disodný a glycín, spolu s rôznymi dezintegrantami ako je škrob (a výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), algínová kyselina a určité komplexné kremičitany spoločne s granulačnými spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma.
Navyše sú pre tabletovacie účely vhodné lubrikačné prostriedky ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk, ktoré sú často velmi užitočné. Tuhé kompozície podobného typu môžu byt tiež použité ako náplne v želatínových tobolkách, výhodné látky v tomto spojení tiež zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly.
Keď sa požadujú vodné suspenzie a/alebo elixíry na orálne podávanie, aktívny ingredient môže byt kombinovaný s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chut, farbiacimi látkami alebo farbivami a ked je to potrebné emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami rovnako ako spoločne s takými riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne podobné kombinácie.
Na parenterálne podávanie môžu byt použité roztoky predloženého vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byt vhodne tlmené, ked je to potrebné a kvapalné riedidlo by najskôr malo byt izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné účely. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné účely. Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore.
Ďalej je možné podávať zlúčeniny predloženého vynálezu topicky, kedf sa ošetrujú zápalové stavy kože a to môže byt výhodne vykonané pomocou krémov, rôsolov, želé, pást, mastí a podobne podlá štandardnej farmaceutickej praxe.
Schopnosť zlúčenín sa viazať k cicavčím dopamínovým receptorom a relatívna schopnosť zlúčenín tohto vynálezu inhibovať [3H]-spiperónu viažuceho sa k ludským subtypom dopamínových D4 receptorov expresovaných v klonálných bunkových líniách, bola meraná pomocou nasledujúceho postupu.
Väzbová schopnosť D4 receptoru
Určenie väzbovej schopnosti D4 receptoru bolo opísané Van Tolom et al. (Náture, 1991, 350, 610). Klonálne bunkové línie expresujúce ludský dopamínový D4 receptor sa získajú a homogenizujú (polytrón) v 50 mM tris:HCl (pH 7,4 pri 4’C) tlmivom roztoku obsahujúcom 5 mM EDTA, 1,5 mM chloridu vápenatého (CaCl2), 5 mM chloridu horečnatého (MgCl2), 5 mM chloridu draselného (KC1) a 120 mM chloridu sodného (NaCl).
Homogenáty sa odstredia počas 10 až 15 minút pri 48 000 g a výsledné pelety sa resuspendujú v tlmivom roztoku pri koncentrácii 150 až 250 mg/ml. Pre experimenty sýtenia sa inkubujú 0,75 ml alikvóty v tkanivovom homogenáte trojmo s rastúcimi koncentráciami [3H]-spiperónu (70,3 Ci/mmol, 10 až 3 000 pM finálnej koncentrace) počas 30 až 120 minút pri 22C v celkovom objeme 1 ml.
Na porovnanie väzbových experimentov sa vyvolajú skúšky prídavkom 0,75 ml membrány a inkubuje sa duplikátne so stanovenými koncentráciami konkurujúcich ligandov (1014 až 10“13 M) a/alebo [3H]-spiperónu (100 až 300 pM) počas 60 až 120 minút pri teplote 22eC. Skúšky sa ukončia rýchlou filtráciou cez Brandellov zberač buniek a filtre sa následne monitorujú na trítium ako je opísané v Sunahara, R.K. et al., (Náture, 1990, 346, 76).
Pre všetky experimenty je špecifická [3H]-spiperónová väzba definovaná ako väzba inhibovaná 1 až 10 mM (+)-butaklamolom. Väzbové údaje sú analyzované nelineárnou metódou najmenších štvorcov. Zlúčeniny z príkladov boli testované v tejto skúške a pri všetkých bolo zistené, že majú väzbové afinity (K^) pre náhradu [3H]-spiperónu menej ako 2 mikromolárnu.
Modulácia ludského D4 receptoru tvorby cAMP
Vaječníkové bunky (CHO) čínskych chrčkov expresujúcich ludský D4 dopamínový receptor boli získané od Dr. H. Van Tola (Čiarke Inštitúte of Psychiatry, Toronto) a boli pestované do splynutia v minimálnom esenčnom alfa-médie (Gibco) doplnenom 2,5% fetálnym bovinným sérom (neinaktivovaným teplom), 2,5% konským sérom (inaktivovaným teplom) a 500 pg/ml Geneticinu.
Monovrstvy boli roztrhané a bunky uvolnené 5 mM etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA) a resuspendované vo fosforečnanom tlmenom solnom tlmivom roztoku obsahujúcom 5 mM chlo ridu horečnatého, 30 mM hydroxyetylpiperazín-N-etánsulfónovej kyseliny (HEPES), 300 μΜ 3-izobutyl-l-metylxantínu (IBMX, fos fodiesterázový inhibítor), a 5,6 mM dextrózy.
Bunky (približne 200 000 na skúmavku) boli vystavené pôsobeniu 5 μΜ forskolinu (aktivátor adenylatcyklázy), forsko linu + testovaných zlúčenín alebo chinpirolu (agonista D4 receptoru) alebo forskolinu + chinpirolu + antagonistu počas 11 minút. Pri experimentoch s antagonistami boli bunky vystavené antagonistom 11 minút pred výzvou agonisty.
Účinok testovaných zlúčenín v neprítomnosti agonistového chinpirolu bol použitý na posúdenie aktivity agonistu. D4 ago nisty pôsobia inhibíciu cAMP akumulácie, ktorá môže byt obrátená antagonistami D4 receptoru. Reakcia bola ukončená prídavkom 6N chloristej kyseliny a vzorky neutrálizované 5N hydroxidom draselným a 2M tris tlmivým roztokom. Hladiny cyklickej AMP boli merané pomocou komerčne dostupnej porovnávacej väzbovej súpravy (Amersham).
IC50 hodnoty boli vyrátané lineárnou regresnou analýzou kriviek koncentrácia-odozva. boli vyrátané použitím rovnice:
= IC50 / (1 + [agonista] / [agonista EC5Q]) (Minneman a Johnson, 1984).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je znázornený nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia, ale nie je obmedzený ich detailmi.
Príklad 1
2-[4-(6-Chlór-pyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmetyl]-5-fluórlH-indol
Zmes 5 g 5-fluór-2-indol-karboxylovej kyseliny, 2,74 g 0-, N-dimetylhydroxylamínhydrochloridu, 3,89 ml trietylamínu a 5,76 g dicyklohexylkarbodiimidu v 35 ml metylénchloridu sa mieša pri okolitej teplote až sa vytvorí žltohnedá zrazenina. Tuhá látka sa odstráni filtráciou, zvyšok koncentruje a vyčistí na Si02 (25 % EtOAc v hexáne) a získa sa 3,6 g (64 %) N-0-dimetyl-2-indolhydroxamidu.
3,9 g N-0-dimetyl-2-indolhydroxylamidu sa pridá počas minút do studenej suspenzie (-40’C) 0,67 g LiAlH4 v 30 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny (-40 ’C až
-30’C), spracuje nasýteným vodným roztokom síranu sodného a zahreje sa na okolitú teplotu. Rozpúšťadlo sa oddelí po prídavku tuhého síranu sodného a koncentruje sa až do vytvorenia tuhej zrazeniny (2,94 g) 5-fluór-2-indolkarboxaldehydu.
Zmes 0,96 g 4-(5-chlórfenyl)piperazínu, 1,0 g 5-fluór2-indolkarboxaldehydu a 1,2 g triacetoxyborohydridu v 50 ml dichlóretánu sa mieša pod atmosférou dusíka pri okolitej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml EtOAc a 20 ml NaOH (IN). Organická vrstva sa premyje vodou (2x20 ml) a solankou (1x10 ml) a koncentruje. Zvyšok sa vyčistí na SiO2 (eluent:5% metanol v metylénchloride), čím sa získa 0,2 g krémovo zafarbenej tuhej látky, ktorá má t.t. 204-205’C.
Príklad 2 (5-[Fluór-lH-indol-2-yl)-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazinl-yl]metanón
Zmes 1,0 mmol chloridu 5-fluór-2-indolkarboxylovej kyseliny a 230 mg meta-trifluórmetylfenylpiperazínu a 129 mg diizopropyletylamínu v 10 ml metylénchloridu sa udržuje pri teplote okolia počas 12 hodín.
Pridá sa voda, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší síranom sodným a koncentruje, čím sa získa 296 mg titulnej zlúčeniny. T.t. 198eC.
Príklad 3
5-Fluór-2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-l-ylmetyi]-1Hindolhydrochlorid
Roztok 275 mg (5-fluór-lH-indol-2-yl)-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-l-yl]metanónu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa udržuje pod atmosférou inertného plynu a spracuje sa pri okolitej teplote 2,11 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrof uráne, Po 12 hodinách sa zmes spracuje so 78 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a opäť 234 μΐ vody. Po prídavku síranu horečnatého sa organická vrstva oddelí a koncentruje na žltý olej (240 mg). Tento olej sa rozpustí v étere a spracuje s éterickým roztokom chlorovodíkovej kyseliny, až sa vytvorí zrazenina. Zrazenina sa zhromaždí a vysuší za vákua.
Titulné zlúčeniny z príkladov 4 a ďalších boli pripravené postupmi analogickými postupom opísaným v príklade 1 až 3.
Príklad 4
2- [ 4- (3-Trif luórmetylf enyl )piperazin-l-ylmetyl ] -lH-indol-5-ol T.t. 188 - 190C, HRSMS 375,15.
Príklad 5
2- [ 4- (3-Trif luórmetylf enyl )piperazin-l-ylmetyl ] -lH-indol T.t. 192 - 194’C, HRSMS 359,15.
Príklad 6 (lH-Indol-2-yl)-[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yl]metanón T.t. 186 - 189eC.
Príklad 7 (5-Fluór-lH-indol-2-yl)-[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yl]metanón
T.t. 184-188eC.
Príklad 8 (5-Fluór-lH-indol-2-yl)-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazinl-yl) metanón
T.t. 198eC.
Príklad 9
3- [ 4-(lH-Indol-2-yImetyl)piperazin-l-yl]benzo[d]izotiazol T.t. 150-152’C, HRSMS 348,12.
Príklad 10
5-Fluór-2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-l-yImetyl]-lH-indol T.t. 196-197’C, HRSMS 377,148.
Príklad 11
2-(4-Naftalén-l-ylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol
T.t. 238-239’C, HRSMS 341,19.
Príklad 12
2-14-(2-Nitrofenyl)pipera z in-1-yImety1]-IH-indol
T.t. 210-211’C, HRSMS 336,16.
Príklad 13
5-Fluór-2-[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yImetyl]-lH-indol T.t. 236’C, HRSMS 354,14.
Príklad 14
5-Fluór-2-(4-naftalén-l-ylpiperazin-l-yImetyl)-lH-indol
T.t. 249-250’C, HRSMS 359,18.
Príklad 15
5-Fluór—2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol
T.t. 242’C, HRSMS 310,15.
Príklad 16
5-Fluór-2- [ 4- (4-fluórfenyl)piperazin-l-ylmetyl ] -lH-indol
T.t.
»
Príklad 17
5-Fluór-2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl) -lH-indol T.t. 199eC, HRSMS 311,16.
Príklad 18 (5-Fluór-lH-indol-2-yl) - (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl )metanón T.t. 214-218'C.
Príklad 19
2-(4-Pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-lH-indol
T.t.
Príklad 20 (lH-Indol-2-yl) - (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl )metanón T.t. 198 - 200°C.
Príklad 21
2- (4-Pyridin-2-ylpiperazin-l-y lmety 1) -lH-indol 13C NMR (CDC13), (75 MHz) d 45,29, 53,03, 55,96 107,29, 110,91, 113,52, 119,70, 120,28, 121,69, 136,37, 137,61, 148,00, 159,55.
TH NMR (CDC13, 250 MHz) d 2,6(m,4H), 3,6(m,4H), 6,4(s,lH), 6,7(m,2H), 7,1-7,6(m,4H), 8,2(m,lH),
77,44, 101,94, 128,40, 135,53,
3,7(S,2H),
8,7(br.s,lH),
GC-MS, tR=4,468 min., M+=292, (M-162)=130.
Príklad 22 (2'α,3 *ββ,6'ap)-1-(4-Fluórfenyl)-4-(5'-fenyl-1',2',3 ’a,4' ,6 'ahexahydropentalen-2'-ylJpiperazíndihydrochlorid T.t. 250-253’C.
Analýza vypočítaná pre C24H27FN2’2HC1·0»75 H20:
C 66,28, H 7,07, N 6,44
Zistené: C 66,18, H 6,76, N 6,56.
Príklad 23 (2'α,3'ββ,5'α,6'ap)-5'-[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl ] 2'-fenyloktahydropentalen-2'-olmaleát T.t. 206-207,5’C.
Analýza vypočítaná pre c24H29FN20.0,75 C4H402.0,75 H2O:
C 67,41, H 7,02, N 5,82
Zistené: C 67,24, H 6,77, N 5,68.
Príklad 24 (2'a,3'ap,5'a,6^) -1- (4-Fluórf enyl) -4- (5' -f enyloktahydropentalen-2' -yl) piperaz índihydrochlorid T.t. 255-256,5’C.
Analýza vypočítaná pre C24H2gFN2.2HC1.0,25H2O:
C 65,23, H 7,18, N 6,35.
Zistené: C 65,4, H 7,02, N 6,38.
Príklad 25 (2'a,3'a3,5'a,6,ap)-2-Fluór-4-[4-(5'-hydroxy-5'-fenyloktahydropentalen-2 ' -yl )piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát
T.t. 207-207,5’C.
Analýza vypočítaná pre C25H28FN3°-C4H4°4:
C 66,78, H 6,18, N 8,06
Zistené: C 66,64, H 6,06, N 8,14.
Príklad 26 (2'a,3’3β,5'a,6'ap)-2-Fluór-4-[4-(3',3'a,4',5',6',6'a-hexa hydrospiro[ izobenzof urán-1 (3H)-2 ' (11 H-pentalén] -5 1 -yl) -1piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. 221-221,5*C.
Analýza vypočítaná pre C26H28FN3°-C4H4°4*0'5 H20:
C 66,41, H 6,13, N 7,74
Zistené: C 66,33, H 6,26, N 7,61.
Príklad 27 (2'α,3'aP,5'α,6'ap)-5'-[4-(2-Metoxyfenyl)piperazin-l-yl ]2'-fenyloktahydropentalen-2'-olmaleát T.t. 188-189’C.
Analýza vypočítaná pre C25H32N3°2,C4H4°4:
C 68,48, H 7,13, N 5,51
Zistené: C 68,64, H 7,10, N 5,81.
Príklad 28 (2'α,3'ap,5'α,6'ap)-2-(4-Fluórfenyl)-5'- [ 4- ( 5-fluórpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]oktahydropentalen-2-2'-olmaleát T.t. 219,5-220’C.
Analýza vypočítaná pre C22H26F2N40,C4H4°4·0'5 H20:
C 59,41, H 5,94, N 10,66
C 59,76, H 5,89, N 10,65.
Zistené:
Príklad 29 (2'α,3'ββ,5'α,6'ββ)-2-Fluór-4-{4-[5'-(4-fluórfenyl)—5' hydroxyoktahydropentalen-2' -yl ]piperazin-l-yl Jbenzonitrilmaleát
T.t. 204-204,5*C.
Analýza vypočítaná pre C25H27F2N30,C4H4°4·Η20:
C 62,47, H 5,97, N 7,54
Zistené: C 62,77, H 5,74, N 7,58.
Príklad 30 (2'a,3,ap,5'a,6'aP)-2,-( 4-Fluórf enyl)—5' — [4—(4-fluórfenylpiperazin-l-yl]oktahydropentalen-2' -olmaleát T.t. 209-209,5eC.
Analýza vypočítaná pre C24H28F2N2O.C4H4O4:
C 65,36, H 6,27, N 5,54
Zistené: C 65,65, H 6,25, N 5,34.
Príklad 31 (2,a,3,aP,6,ap)-5-Fluór-2-[4-(5'-fenyl-ľ,2',3',3'a,4' ,6'ahexahydropentalen-2' -yl )piperazin-l-yl ]pyrimidínmaleát T.t.: 202-203’C.
Analýza vypočítaná pre C22H25FN4.C4H4O4:
C 64,99, H 6,08, N 11,66
Zistené: C 64,67, H 6,00, N 11,79.
Príklad 32 (2'a,3'a3,6,aP)-2-Fluór-4-[4-(5,-fenyl-ľ,2,,3',3'a,4',6,ahexahydropentalen-2 '-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát
T.t. 172-173’C.
Analýza vypočítaná pre C25H26FN3’C4H4°4:
C 69,17, H 6,00, N 8,34
Zistené: C 69,06, H 5,88, N 8,57.
Príklad 33 (2'α,3'ap,5'α,6'ap)-5-Fluór-2-[4-(5'-fenyloktahydropentalen 2'-yl)piperazin-l-ylIpyrimidínmaleát T.t.: 211,5-212’C.
Analýza vypočítaná pre C22H27FN4,C4H4°4:
C 64,72, H 6,48, N 11,61
Zistené: C 64,67, H 6,43, N 11,82.
Príklad 34 (2'a,3'ap,5'a,6,ap)-2-Fluór-4-[4-(5'-fenyloktahydropentalen 2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát T.t.: 195-196’C.
Analýza vypočítaná pre C25H28FN3-C4H4O:
C 68,89, H 6,38, N 8,31
Zistené: C 68,99, H 6,47, N 8,30.
Príklad 35 (2'α,3'ap,5'α,6'ap)-2-Fluór-4-{4-[5'-(2-trifluórmetylfenyl) oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát T.t. 192-193’C.
Zistené:
Analýza vypočítaná pre C26H27F4N3.C4H4O4:
C 62,82, H 5,45, N 7,33
C 62,87, H 5,22, N 7,27.
Príklad 36 (2'α,3'ββ,5'α,6'ββ)-2-Fluór-4-{4-[5-(2-metoxyfenyl)-1',2', 3' ,3'a,4’ ,6'a-hexahydropentalen-2'-yl}piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát
T.t. 155-156eC.
Analýza vypočítaná pre C26H28FN3°4·0·25 H20:
C 66,96, H 6,09, N 7,81
Zistené: C 67,0, H 6,05, N 7,82.
Príklad 37 (2'α,3'ββ,5'α,6'ββ)-2-Fluór-4-{4-[5'-( 2-metoxyfenyl)oktahydropentalen-2'-yl}piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát T.t. 176-177-C.
Analýza vypočítaná pre C26H30FN3°-C4H4°4*0'50 H20:
C 66,16, H 6,48, N 7,71
Zistené: C 66,20, H 6,31, N 7,69.
Príklad 38 (2'α,3'3β,5’α,6'3β)-2-Fluór-4-{4-[5'-(lH-indol-3-yl)oktahydro pentalen-2’-yljpiperazin-l-ylJbenzonitrilmaleát T.t. 226-227‘C.
Analýza vypočítaná pre C27H29FN4*C4H4°4:
C 68,37, H 6,11, N 10,29
Zistené: C 68,17, H 6,24, N 10,20.
Príklad 39 (2'α,3'ββ,5'α,6'ββ)-2-Fluór-4-{4-[5'-(2-metánsulfonylfenyl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát
T.t. 179-180‘C.
Analýza vypočítaná pre C26H30FN3°2S,C4H4°4·0'25 H20:
C 61,25, H 5,91, N 7,14
Zistené: C 61,26, H 6,32, N 6,76.
Príklad 40 (2 ’ a, 3 ’ ap, 5 · β, 6 1 ap )-2-Fluór-4-[ 4-( 3 · ,3^,4^5^61,6'a-hexahydrospiro[ izobenzofurán-1 (3H) -2' (11H) -pentalén] -5' -yl) -1piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. > 260’C.
Analýza vypočítaná pre C26H28FN3°-CH4°3S:
C 63,14, H 6,27, N 8,18
Zistené: C 63,12, H 6,66, N 8,00.
Príklad 41 (2'a,3'ap,5'a,6'aP)-2-Fluór-4-[4-(3,3',3'a,4,4',5',6',6'ahexahydrospiro [ 2H' -l-benzopyran-2,2' (ľ H) -pentalén ] -5' -yl) -1 piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. 176-177’C.
Analýza vypočítaná pre C27H28FN3°2-C4H4°4·0'50 H20:
C 65,25, H 5,82, N 7,36
Zistené: C 65,52, H 6,06, N 7,19.
Príklad 42 (2'a,3'ap,5'p,6'aP)-2-Fluór-4-[4-(3,3'a,4,4',5',6',6'ahexahydrospiro [ 2H-l-benzopyran-2,2 1 (1' H) pentalén ] -5' -yl) 1-piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. 179-180’C.
Zistené:
Analýza vypočítaná pre C27H28FN3O2.C4H4O4:
C 66,30, H 5,74, N 7,48
C 66,17, H 6,07, N 7,34.
Príklad 43 (2*α,3'Ββ,5'α,6' ap )-2-Fluór-4-{4-[ 5' -(2-trif luórmetoxy f enyl) oktahydropentalen-2 'yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát T.t. 126-129’C.
NMR DMSO dgl δ 7,70(t,J=8,5Hz,lH), 7,52(d,J=7,lHz,lH),
7,40-7,25(m,3H), 7,09(d,J=13,6Hz,lH), 6,96(d,J=9,ΟΗζ,IH), 6,06(s,2H), 3,73-2,90(br m, 108), 2,65-2,54(m,sčasti pod DMSO,1H), 2,46—2,18(m,4H), 1,63-1,42(m,4H) .
Príklad 44 (2*α,3,αβ,5,α,6'3β) -2-Fluór-4- {4-[5'-(2-f luórf enyl) oktahydro pentalen-2' -yl]piperazin-l-yl)benzonitrilmaleát T.t. 179-180,5’C.
Analýza vypočítaná pre C25H27F2N3,C4H4O:
C 66,53, H 5,97, N 8,03
Zistené: C 66,62, H 6,24, N 7,98.
Príklad 45 (2'α,3,3β,5'α,6 'ββ )-2-Kyán-4-{4-[ 5 '-(2-f luórf enyl) oktahydropentalen-2 ' -yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát T.t. 193-194’C.
Analýza vypočítaná pre C26H27FN4-C4H4°·0·50 H20:
C 66,76, H 5,98, N 10,38
Zistené: C 66,99, H 6,05, N 10,34.
Príklad 46 (2 'a,3 'ββ,5.'a,6 1 ββ )-2-Fluór-4-[4-(5'-pyridín-2-yloktahydropentalen-2 '-yl)piperazin-l-yl]benzonitrildihydrochlorid
T.t. 203-206eC.
Analýza vypočítaná pre C24H27FN4.2HC1.H2O:
C 59,88, H 6,49, N 11,63
Zistené: C 59,55, H 6,42, N 11,47.
Príklad 47 (2'α,3’ap,5'α,6'ap)-5-Fluór-2-{4-[5'-(2-metoxyfenyl)oktahydro pentalen-2' -yl]piperazin-l-yl }pirimidínmaleát T.t. 183,5 - 184,5°C.
Analýza vypočítaná pre C23H2gFN4O.C4H4O4:
C 63,26, H 6,49, N 10,93
Zistené: C 63,21, H 6,71, N 10,82.
Príklad 48 (2'aa,3'aP,5'α,6'ap)-2-Fluór-4-{4-[5'-(6-fluór-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2 '-yl]piperazin1-ylJbenzonitrildimezylát
T.t. 219-222’C.
Analýza vypočítaná pre C26H27FN5°-2CH4°3S:
C 51,29, H 5,38, N 10,68
Zistené: C 51,84, H 5,57, N 10,64.
Príklad 49 (2'a,3'ap,5'a,6,aP)-2-Fluór-4-{4—[5' — (6-fluór-2-metylbenzoimidazol-l-yl )oktahydropentalen-2 ’ -yl]piperazin-l-ylJbenzonitrildimezylát
T.t. > 260’C.
Analýza vypočítaná pre c27H2gF2N5.2CH4O3S.0,50 H20:
C 52,56, H 5,48, N 10,57 zistené: C 52,64, H 5,71, N 10,57.
Príklad 50 (21 a,3’ap,5’α,6'ap)-5-Fluór-2-[4-(3 ' ,3'a, 4' ,5' ,6' ,6 ’a-hexahydrospiro [ izobenzofurán-1- (3H), 2' (ľ H) pentalén ] -5' -yl) piperazin-l-yl]pyrimidín
T.t. 186eC.
NMR CDD13: S 8,20(s,2H), 7,25-7,17(m,4H), 7,12-7,09(m,IH), 5,00(s,2H), 3,79-3,71(m,4H), 2,72-2,44(m,7H), 2,20-2,13 (m,2H), 2,17-1,93(m,2H), 1,69-1,67(s,2H).
Príklad 51 (2 ' P, 3’aP , 5'a, 6'aP )-5-Fluór-2-[4-(3 ' , 3'a, 4 ' ,5' ,6' ,6'a-hexahydrospiro [ izobenzofurán-1- (3H), 2' (1' H) -pentalén ] -5' -yl) piperazin-l-yl]pyrimidín
T.t. 186-187C.
NMR CDC13: δ 8,18(s,2H), 7,26-7,10(m,3H), 7,08-7,06(m,IH), 5,OO(S,2H), 3,78-3,76(br S,4H), 2,78-2,73(m,2H), 2,66-2,54 (m,5H), 2,32—2,22(m,4H), 1,74-1,66(m,2H), 1,38-1,29(m,2H).
Príklad 52 (2'a, 3’ap ,5' a, 6'ap )-l-Fenyl-4-( 3,3 ' ,3'a,4,4',5',6' ,6'a-hexa hydrospiro [ 2H-l-benzopyrán-2,2 ’ (ľ H) -pentalén ] -5' -yl ] -5 ’ yl) piperazínmaleát
T.t. 200-201’C.
Analýza vypočítaná pre C26H30N2O2.C4H4O4:
C 69,48, H 6,61, N 5,40
C 69,48, H 6,80, N 5,44.
Zistené:
Príklad 53 (2'β,3'ap,5'α,61ββ)-l-Fenyl-4-(3,3',3'a,4,4',5',6',6'a-hexahydrospiro[2H-l-benzopyrán-2,2'(1'H)-pentalén]-5'-yl]-5' -yl) piperazínmaleát
T.t. 220-221’C.
Analýza vypočítaná pre c26H30N2°2’c4H4°4:
C 69,48, H 6,61, N 5,40
Zistené: C 69,28, H 6,84, N 5,33.
Príklad 54 (2'a,3'a3,5'a,6'ap)-3- [5'-(4-Fenylpiperazin-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]-lH-indolmaleát T.t. 232-232,5“C.
Analýza vypočítaná pre C26H31N3,C4H4°4:
C 71,83, H 7,03, N 8,38
Zistené: C 71,57, H 7,38, N 8,31.
Príklad 55 (2,a,3'ap,6'ap)-l-Fenyl-4-(5’-fenyl-ľ ,2',3',3^,4^6^hexahydropentalen-2'-yl)piperazíndimaleát T.t. 156-157’C.
Analýza vypočítaná pre C26H30N2°2·2C4H4°4:
C 66,65, H 6,29, N 4,86
Zistené: C 66,27, H 6,57, N 5,00.
Príklad 56 (2'a,3'ap,5'a,6'ap)-l-Fenyl-4-(5'-fenyloktahydropentalen2'-yl)piperazínmaleát T.t. 217-218’C.
Analýza vypočítaná pre C24H30N2.C4H4O4:
C 72,70, H 7,41, N 6,06
Zistené: C 72,28, H 7,46, N 6,01.
Príklad 57 (2,a,3'ap,5'a,6'ap) -6-Fluór-2-metyl-l- [ 5 ’ - (4-f enylpiperazin
1-yl)oktahydropentalen-2'-yl]-lH-benzoimidazoldimaleát T.t. 203-205’C.
Analýza vypočítaná pre C26H31FN4*2C4H4°4’0’50 H20:
C 61,90, H 6,11, N 8,49
Zistené: C 61,96, H 6,01, N 8,58.
Príklad 58 (2'a,3'ap,5'p,6'ap)-1-[5'-(4-Fluórfenoxy)oktahydropentalen2'-yl)-4-fenylpiperazínmaleát T.t. 177-178’C.
Analýza vypočítaná pre C24H29FN2°C4H4°4:
C 67,72, H 6,70, N 5,64
Zistené: C 67,33, H 6,82, N 5,62.
Príklad 59 (2'α,3'ap,5'p,6'ap)-2-[5'-(4-Fenylpiperazin-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]izoindol-1, 3-dionmaleát T.t. 235,5-236’C.
Analýza vypočítaná pre C26H2gN3O2.C4H4O4:
C 67,78, H 6,26, N 7,90
Zistené: C 67,71, H 6,37, N 7,94.
Príklad 60 (2'a,3,ap,5,a,6,ap)-N-(2-{5'-[4-(5-Fluórpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]oktahydropentalen-2'-yl}fenyl)acetamidmaleát T.t. 211,5-212’C.
Analýza vypočítaná pre C24H30FN5°-C4H4°4:
C 62,33, H 6,35, N 12,98
Zistené: C 62,07, H 6,32, N 12,87.
Príklad 61 (2'a,3'ββ,5'a,6'ββ)-N-(2-{5'-[4-(4-kyán-3-fluórfenyl)piperazin-l-yl ]oktahydropentalen-2'-yl}fenyl)acetamidmaleát T.t. 197-199’C.
Analýza vypočítaná pre C27H31FN4O.C4H4O4:
C 66,18, H 6,27, N 9,96
Zistené: C 66,06, H 6,20, N 9,89.
Príklad 62 (2,α,3,3β,5'ο,6'3β)-2-Fluór-4-4-[5'-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-ylbenzonitrilmezylát
T.t. vyššia ako 260’C.
Analýza vypočítaná pre C26H28FN5O.CH4O3S.0,50 H2O:
C 58,89, H 6,04, N 12,72
Zistené: C 59,01, H 6,06, N 12,71.
Príklad 63 (2'a,3'ββ,5'a,6'ββ)-1-{5'-[4-(5-Fluórpyrimidin-2-yl)piperazin1-yl]oktahydropentalen-2'-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onmezylát
T.t. > 260eC.
Analýza vypočítaná pre C23H27FN6°-CH4°3S:
C 55,58, H 6,04, N 16,20
Zistené: C 55,48, H 5,87, N 16,41.
Príklad 64 (2’α,3·ββ,5'α,6'ap)-2-{5 * -[4-(4-Kyán-3-fluórfenyl)piperazin-1 yl]oktahydropentalen-2’-yl}benzamidmaleát T.t. 198,5-200eC.
Analýza vypočítaná pre ^26^29^^4^C4H4O4.0,50 H2O:
C 64,62, H 6,15, N 10,05
Zistené: C 64,84, H 6,01, N 10,03.
Príklad 65 (2'α,3’ββ,5'α,6'ap)-N-[ 5' - (4-Fenylpiperazin-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]benzamidmaleát T.t. 211-212,5ec.
Analýza vypočítaná pre C25H31N3O.C4H4O4.0,25 H2O:
C 68,28, H 7,01, N 8,23
Zistené: C 68,17, H 6,94, N 8,18.
Príklad 66 (Ζ'α,Β'Ββ,δ'β,β'Ββ)-2-Fluór-4-{4-[5'-(4-fluórfenoxy)oktahydropentalen-2’-y1]pipera z in-l-y1}benzonitrilmaleát T.t. 192-193’C.
Zistené:
Analýza vypočítaná pre C25H27F2N3O,C4H4°4:
C 64,55, H 5,79, N 7,79
C 64,50, H 5,80, N 7,71.
Príklad 67 (2'α,3'ββ,5' β,6'ββ)-5-Fluór-2-{4-[5'-(4-fluórfenoxy)oktahydropentalen-2' -yl]piperazin-l-ylJpyrimidínmaleát T.t. 192-194’C.
Analýza vypočítaná pre C22H26F2N4O,C4H4°4:
C 60,46, H 5,85, N 10,85
Zistené: C 60,30, H 5,82, N 10,78.
Príklad 68 (2 1 α, 3'3β , 5 ’ β , 6 ' ap) -2-Fluór-4-{4- [ 5 · -(2-οχο-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2 '-yl]piperazin-l-yl} benzonitrilmaleát
T.t. 170-177°C.
NHR DMSO dg: δ 10,89(s,lH), 7,70(t,J=8,4Hz,IH), 7,30-7,23 (m,lH), 7,ll(d,J=13,9Hz,lH), 7,04-6,93(m,4H), 6,06(s,2H),
4,97-4,82(m,IH) , 3,62-2,80(br m,10H), 2,75-2,63(m,2H) ,
2,60-2,50(m,čiastočne pod DMSO pikom,lH), 2,48-2,36(m,2H), l,60(dd,J1=12,4Hz,J2=6,6Hz,2H), 1,58-1,34(m,2H).
Príklad 69 (2'α,3,3β,5,α,6'3β) -2-Fluór-4- {4- [ 5' - (3-metoxyfenyl) oktahydropentalen-2 '-yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát T.t. 169-170’C.
Analýza vypočítaná pre C26H30FN3°-C4H4°4:
C 67,27, H 6,40, N 7,85 C 67,18, H 6,52, N 7,87.
Zistené:
Príklad 70 ^’α^'ββ,δ'α,δ'ββ)-2-Fluór-4-{4-[5'-(4-metoxyfenyl)oktahydro pentalen-2'-yl]piperazin-l-yl}benzonitrilmaleát
T.t. 186-186,5°C.
Analýza vypočítaná pre C26H30F1í3°‘C4H4°4«0/25 HjOí C 66,71, H 6,44, N 7,78
Zistené: C 66,70, H 6,60, N 7,60.
Príklad 71 (2'α,3*3β,5,α,6,3β)-2-Fluór-4-[4-(5'-m-tolyloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát T.t. 198-198,5*C.
Analýza vypočítaná pre C26H30FN3-C4H4°4:
C 69,35, H 6,60, N 8,09
Zistené: C 69,48, H 6,74, N 8,14.
Príklad 72 (2'α,3'ap,5'α,6'ap)-2-Fluór-4-[4-(5'-p-tolyloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát T.t. 194-195’C.
NMR DMSO d6: δ 7,70(t,J=8,5Hz,lH), 7,16-7,09(m,5H), 6,96 (d, J=8,7Hz,lH), 6,06(s,2H), 3,75-2,85(m,11H), 2,55-2,43 (m,čiastočne pod DMSO pikom,lH), 2,40-2,23(m so singletomQ2,26,7H celkom), l,63-l,32(m,4H).
Príklad 73 (2'β,3'aP,5'β,6'a3)-1-[5'-(4-Fluórfenoxy)oktahydropentalen2'-yl]-4-fenylpiperazínmaleát T.t. 174-175’C.
Analýza vypočítaná pre C24H29FN2°-C4H4°4:
C 67,72, H 6,70, N 5,64
Zistené: C 67,82, H 6,83, N 5,59.
Príklad 74 (2' <x, 3 ' ap, 5' α, 6 ' ap) -2-Fluór-4-[ 4- (5' -o-tolyloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleát T.t. 198-199’C.
Analýza vypočítaná pre C26H30FN3-C4H4°4:
C 69,35, H 6,60, N 8,09
Zistené: C 69,13, H 6,69, N 8,12.
Príklad 75 (2' α, 3 ' ap, 5' α, 6' ap) -l-Fenyl-4-[ 5' - (3-pyrolidin-l-ylmetylfenyl )oktahydropentalen-2' -yl]piperazíndimaleát T.t. 163,5-164’C.
Analýza vypočítaná pre C29H3gFN3.2C4H4O4:
C 67,15, H 7,16, N 6,35
Zistené: C 66,81, H 7,22, N 6,27.
Príklad 76 (2'a,3,ap,5'a,6,ap)-5-Fluór-2-[4-(3',3'a,4’,5',6',6'a-hexahydro-3'a,6'a-dimetylspiro[izobenzofurán-l(3H),2'(l'H)pentalén]-5’-yl)-1-piperazinylIpyrimidín
T.t.224,5-225’C.
Analýza vypočítaná pre C25H31FN4O.C4H4O4.0,25 H2O:
C 64,13, H 6,59, N 10,32 C 64,25, H 6,68, N 10,14.
Zistené:
Príklad 77 (2' α,3'ap,5'α,6'ap)-5-Fluór-2-[4-(3' ,3'a,4' ,5' ,6' ,6'a-hexahydro-3 'a,6'a-dimetylspiro[izobenzofurán-l(3H) ,2' (l'H)pentalen]-5' -yl)-l-piperazinyl]pyrimidínmaleát
T.t. 222-223’C.
NMR DMSO dg: δ 8,58(s,2H), 7,34-7,30(m,1H), 7,28-7,25(m,3H), 6,04(s,2H), 4,94(s,2H), 3,65-2,75(br m,9H), 2,20-2,12(m,2H), 1,94 (AB kvartet, Δ>i=37,8Hz,J=l3,2Hz,4H), l,54(br t,J=ll,7Hz, 2H), l,21(s,6H).
Príklad 78 (2' α, 3 1 ap , 5' β , 6 1 ap)-4-{4-[ 51 -(1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol2-yl) oktahydropentalen-2' -yl ] piperazin-l-yl} -2-f luórbenzonitrilmaleát
T.t. 224-224,5*C.
Analýza vypočítaná pre C27H27FN4°2,C4H4°4:
C 64,80, H 5,44, N 9,75
Zistené: C 64,85, H 5,56, N 9,74.
Príklad 79 (2'α,3'ap,5'β,6'ap)-2-{5'-[4-( 5-Fluórpyrimidin-2-yl) piperazín
1-yl ] oktahydropentalen-2' -yl}izoindol-1,3-dionmaleát T.t. 241,5-242“C.
Analýza vypočítaná pre C24H26FN5°2·C4H4°4:
C 60,97, H 5,48, N 12,70 C 60,66, H 5,55, N 12,44.
Zistené:
Príklad 80 (2 * α, 3' ap, 5 * α, 6' ap) -2-Fluór-4- [4-(3,3',3'a,4,4',5',6',6'ahexahydrospiro[ 2H-6-f luór-l-benzopyran-2,2' (1,H)-pentalén]5'-yl]-5'-yl)-1-piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. 219-220’C.
Analýza vypočítaná pre C24H26F2N4°2-C4H4°4·0'50 H20:
C 59,46, H 5,55, N 9,90
Zistené: C 59,86, H 5,70, N 9,40.
Príklad 81 (2'P,3'ap,5'a,6’ap)-2-Fluór-4-[4-(3,3',3'a,4,4',5',6',6'ahexahydrospiro[2H-6-fluór-l-benzopyrán-2,21(11H)-pentalén]5'-yl]-5'-yl)-1-piperazinylJbenzonitrilmaleát
T.t. 216,5-217’C.
Analýza vypočítaná pre C24H26F2N4°2’C4H4°4:
C 60,43, H 5,43, N 10,07 zistené: C 60,39, H 5,47, N 9,90.
Príklad 82 (2'α,3'ap,5'α,6'ap)-5-Fluór-2-[4-(5'-o-tolyloktahydropentalen2'-y1Jpiperazin-1-y1Ipyrimidínmaleát T.t. 204-205’C.
Analýza vypočítaná pre C23H29FN4·C4H4°4:
C 65,31, H 6,70, N 11,28 C 65,38, H 6,77, N 11,32.
Zistené:
Príklad 83 (2'β,3'ap,5'α,6'ap)-1-{5'-[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl ] oktahydropentalen-2' -yl}-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-onmaleát T.t. 217-218eC.
Analýza vypočítaná pre C25H29FN4°-C4H4°4:
C 64,91, H 6,20, N 10,44
Zistené: C 64,57, H 6,28, N 10,18.
Príklad 84 (2'β,3'ap,5'α,6'ap)-2-[5'-( 4-f enylpiperazin-l-yl) oktahydropentalen-2 '-yloxy]-lH-benzoimidazolmaleát T.t. 161-162’C.
Analýza vypočítaná pre C25H30N4O.C4H4O4:
C 67,16, H 6,61, N 10,80
Zistené: C 67,05, H 6,66, N 10,59.
Príklad 85 (2'a,3,aP,5'a,6'aP) -5-Chlór-2- {4- [ 5' - (2-metoxyfenyl) oktahydropentalen-2 '-yl]piperazin-l-yl}pyrimidínmaleát T.t. 199,5-200eC.
Analýza vypočítaná pre C23H29ClN4O,C4H4°4:
C 61,30, H 6,29, N 10,59
Zistené: C 61,05, H 6,31, N 10,83.
Príklad 86 (21 α, 3 1 ap, 5' α, 6' ap) -5-Chlór-2- [ 4- (5' -o-tolyloktahydropentalen2'-yl)piperazin-l-ylJpyrimidínmaleát T.t. 200—200,5’C.
Analýza vypočítaná pre C23H29C1N4-C4H4°4:
C 63,21, H 6,48, N 10,92
Zistené: C 62,97, H 6,33, N 11,29
Príklad 87 (2'P,3'ap,5'd,6'ap)-2-{5'-[4-(3,4-Difluórfenyl)piperazin1-yl ] oktahydropentalen-2' -yl}izoindol-1,3-dionmaleát T.t. 221,5-222’C.
Analýza vypočítaná pre C26H27F2N3°2,C4H4°4:
C 63,48, H 5,51, N 7,46
Zistené: C 63,28, H 5,51, N 7,64.
Príklad 88 (2' β, 3'ap,5'α,6'&β)—2—{5' — [4—(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2'-yl}izoindol-1,3-dionmaleát T.t. 209-210’C.
Analýza vypočítaná pre C26H28FN3°2-C4H4°4‘0'50 H20:
C 64,51, H 5,95, N 7,52
Zistené: c 64,47, H 5,91, N 7,66.
Príklad 89 (2'β,3 * ap,5'α,6'ap)-1-{5'-[4-(3,4-Difluórfenyl)piperazin1-y ] oktahydropentalen-2' -yl}-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-onmaleát
T.t. 201-202“C.
Analýza vypočítaná pre C25H28F2N4°4,C4H4°4*0'50 H2O:
C 61,80, H 5,90, N 9,94 C 62,10, H 5,80, N 9,56.
Zistené:
Claims (21)
1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu, a je 0 alebo 1, pričom ked a je 0, X môže tvoriť prípadnú dvojnú väzbu s uhlíkom priľahlým k V,
V je CHR3·0, kde R3-8 je vodík alebo (Cj-Cg)alkyl,
T je dusík alebo CH,
X je dusík alebo CR11, kde R11 je vodík, (C1~Cg)alkyl, (C1-C6)alkoxy, hydroxy alebo kyán,
Y a Z sú každý nezávisle dusík alebo CR12, kde R12 je vodík, chlór, bróm, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyán, (C1-Cg)alkoxy alebo (C-j^-Cg)alkyl,
R1 je vodík, fluór, chór, bróm, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyán alebo (C-j^-Cg)alkyl,
R2, R6, R7, R8 a R9 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, trif luórmetoxy, kyán, (C-L-Cg) alkoxy a (Cj-Cg) alkyl.
R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo (C-L-Cg) alkyl, a
R5 je vodík, (C-L-Cg)alkoxy, trifluórmetyl, kyán, (Cj-Cg)alkyl alebo R13CO-, kde R13 je amino, (C^CgJalkylamino, ((C^Cg) alkyl )2amino, (C^Cg)alkyl, (Cj-C^aryl, alebo keď a je 1, R1 a R10 môžu byt vziaté spoločne s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, na vytvorenie zlúčeniny vzorca II kde prerušené čary predstavujú prípadné väzby,
T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8 a R9 majú hore uvedený význam, b je 0 alebo 1,
A a B sú každý s výhradou, že neexistuje, s výhradou, že neexistuje, a s výhradou, že síra.
a nezávisle CH, CH2, kyslík, síra, NH alebo dusík, keď X je dusík, prípadná dvojná väzba medzi X a V keď b je 0, prípadná dvojná väzba medzi A a B keď b je 1, A a B nemôžu byt obidva kyslík alebo
2. Zlúčenina podía nároku 1, kde
3. Zlúčenina podía nároku 1, kde pričom R12 je dusík alebo fluór.
4. Zlúčenina podía nároku 1, kde alebo chlór.
5. Zlúčenina podía nároku 1, kde
6. Zlúčenina podía nároku 1, kde
7. Zlúčenina podía nároku 1, kde alebo alkoxy.
8. Zlúčenina oodía nároku 1, kde
X je dusík.
Y a Z sú každý CR12,
R12 je vodík, fluór
R3, R4 a R5 je vodík.
R7 je fluór alebo chlór.
R^ je fluór, chlór, bróm
X je dusík, Y a Z sú každý
CR12, pričom R12 je vodík alebo fluór, R2 je vodík, fluór alebo chlór, R3, R4 a R5 sú vodík, R7 je fluór alebo chlór a R7 je fluór, chlór, bróm alebo alkoxy.
9. Zlúčenina podía nároku 1, kde je táto zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej
2- [ 4- (3-trif luórmetylf enyl) -piperazin-l-ylmetyl ] -IH-indol,
5-f luór-2- [ 4- (3-trif luórmetylf enyl) piperazin-l-ylmetyl ] -1Hindol,
5-f luór-2- [ 4- (4-f luórf enyl) piperazin-l-ylmetyl ]-lH-indol,
5-f luór-2- [ 4- (4-f luórf enyl) piperazin-l-ylmetyl ] -lH-indol,
5-f luór-2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl) -lH-indol,
2- [ 4 - (6 -chlórpyr idaz in- 3 -y 1) piperaz in-1 -y lmety 1 ] - 5-f luór1H-indol,
5-fluór-2-(4-[51-fluór]pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)ΙΗ-indol,
2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-ΙΗ-azaindol,
5-fluór-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmetyl)-ΙΗ-azaindol, a
2-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-ΙΗ-azaindol.
10. Spôsob liečby poruchy dopamínového systému u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému cicavcovi podáva množstvo selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
11. Spôsob podlá nároku 10,vyznačujúci sa tým, že poruchy dopamínového systému zahŕňajú psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinálne poruchy, chemické zneužívanie, chemické závislosti, látkové zneužívanie, vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy, okulárne poruchy a spánkové poruchy.
12. Spôsob liečby poruchy dopamínového systému u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému cicavcovi podáva množstvo selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli, v spojení s jedným alebo viacerými agonistami Dl, D2, D3 alebo D5 dopamínového receptoru, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
13. Spôsob podlá nároku 12,vyznačujúci sa tým, že poruchy dopamínového systému zahŕňajú psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinálne poruchy, chemické zneužívanie, chemické závislosti, látkové zneužívanie, vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy, okulárne poruchy a spánkové poruchy.
14. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že psychotické poruchy zahŕňajú afektívne psychózy, schizofréniu a schizoafektívne poruchy.
15. Spôsob podlá nároku 11,vyznačujúci sa e t ý m, že pohybové poruchy zahŕňajú extrapyramidálne vediajšie účinky z neuroleptických prostriedkov, neuroleptický malígny * syndróm, tardívnu dyskinézu, Gilles de la Tourett syndróm,
Parkinsonovu chorobu alebo Huntingtonovu chorobu.
16. Spôsob podlá nároku 11,vyznačujúci sa tým, že gastrointestinálne poruchy zahŕňajú sekréciu žalúdočnej kyseliny alebo vracanie.
17. Spôsob podlá nároku 11,vyznačujúci sa tým, že vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy zahŕňajú hromadivé zlyhanie srdca a hypertenziu.
18. Farmaceutická kompozícia na liečbu porúch dopamínového systému u cicavcov, v yznačujúca sa tým, že sa podáva uvedenému cicavcovi množstvo selektívnej zlúčeniny D4 dopamínového receptoru podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy .
19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že poruchy dopamínového systému zahŕňajú psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinálne poruchy, chemické zneužívanie, chemické závislosti, látkové zneužívanie, vaskulárne a kardiovaskulárne poruchy, okulárne poruchy a spánkové poruchy.
20. Farmaceutická kompozícia na liečbu poruchy dopamínového systému u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že sa podáva tomuto cicavcovi množstvo selektívnej zlúčeniny
D4 dopamínového receptoru podía nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovateínej soli, v spojení s jedným alebo viacerými antagonistami Dl, D2, D3 alebo DS dopamínového receptoru, ktoré je účinné pri liečbe takejto poruchy.
21. Farmaceutická kompozícia podía nároku 20, vyznačujúca sa tým, že poruchy dopamínového systému zahŕňajú psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinálne poruchy, chemické zneužitie, chemické závislosti, látkové zneužitie, vaskulárne a kardiovaskulárni poruchy, okulárne poruchy a spánkové poruchy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5576497P | 1997-08-15 | 1997-08-15 | |
| PCT/IB1998/001198 WO1999009025A2 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-05 | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1352000A3 true SK1352000A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=22000003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK135-2000A SK1352000A3 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-05 | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1003739A2 (sk) |
| JP (1) | JP2002536291A (sk) |
| KR (1) | KR20010022507A (sk) |
| CN (1) | CN1265660A (sk) |
| AP (1) | AP9801321A0 (sk) |
| AR (1) | AR017019A1 (sk) |
| AU (1) | AU8457298A (sk) |
| BG (1) | BG104069A (sk) |
| BR (1) | BR9811557A (sk) |
| CA (1) | CA2297486C (sk) |
| CO (1) | CO4960656A1 (sk) |
| DZ (1) | DZ2583A1 (sk) |
| EA (1) | EA200000023A1 (sk) |
| HR (1) | HRP980441A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0003425A3 (sk) |
| ID (1) | ID23803A (sk) |
| IL (1) | IL133960A0 (sk) |
| IS (1) | IS5336A (sk) |
| MA (1) | MA24632A1 (sk) |
| NO (1) | NO20000722D0 (sk) |
| OA (1) | OA11286A (sk) |
| PA (1) | PA8457001A1 (sk) |
| PE (1) | PE106299A1 (sk) |
| PL (1) | PL338947A1 (sk) |
| SK (1) | SK1352000A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN98151A1 (sk) |
| TR (1) | TR200000414T2 (sk) |
| UY (1) | UY25144A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999009025A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA987304B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2205179C2 (ru) * | 1997-10-27 | 2003-05-27 | НьюроСёрч А/С | Производное гомопиперазина и фармацевтическая композиция |
| EP0953567A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-04-02 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity |
| CA2395869C (en) | 1999-12-30 | 2006-07-25 | H. Lundbeck A/S | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives |
| GB0017952D0 (en) * | 2000-07-22 | 2000-09-13 | Univ Manchester | Treatment of dyskinesia |
| EP1177792A3 (en) | 2000-07-27 | 2002-10-23 | Pfizer Products Inc. | Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders |
| US6803362B2 (en) | 2001-03-09 | 2004-10-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Heterocyclic compounds |
| UA79309C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic compounds |
| WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP4859665B2 (ja) | 2004-03-30 | 2012-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | アルコキシフェニルプロパン酸誘導体 |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US7618980B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands |
| JO2769B1 (en) * | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| JO2642B1 (en) * | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240728B2 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| KR101506156B1 (ko) | 2007-04-23 | 2015-03-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸 |
| BRPI0915834A2 (pt) | 2008-07-03 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-(1-piperazinil)-piridazinas substituídas como antagonistas do receptor de 5-ht6 |
| DK2307374T3 (en) | 2008-07-31 | 2017-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| JP7548814B2 (ja) * | 2017-09-20 | 2024-09-10 | ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド | Ｉｄｏ阻害剤および／またはｉｄｏ－ｈｄａｃ二重阻害剤としての多環式化合物 |
| WO2021216665A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Anima Biotech Inc. | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB944443A (sk) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| AU653855B2 (en) * | 1991-07-03 | 1994-10-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolyl carbonyl pyridinyl-poperazine/piperidine derivatives |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| CA2146018A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Paul David Leeson | Dopamine receptor subtype ligands |
| WO1994021627A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists |
| GB9305644D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1994024105A1 (en) * | 1993-04-15 | 1994-10-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| TW406075B (en) * | 1994-12-13 | 2000-09-21 | Upjohn Co | Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds |
| ZA968661B (en) * | 1995-11-17 | 1998-04-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents. |
| TW504510B (en) * | 1996-05-10 | 2002-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
-
1998
- 1998-08-05 TR TR2000/00414T patent/TR200000414T2/xx unknown
- 1998-08-05 EP EP98935229A patent/EP1003739A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-05 AP APAP/P/1998/001321A patent/AP9801321A0/en unknown
- 1998-08-05 CA CA002297486A patent/CA2297486C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-05 BR BR9811557-0A patent/BR9811557A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 IL IL13396098A patent/IL133960A0/xx unknown
- 1998-08-05 SK SK135-2000A patent/SK1352000A3/sk unknown
- 1998-08-05 EA EA200000023A patent/EA200000023A1/ru unknown
- 1998-08-05 AU AU84572/98A patent/AU8457298A/en not_active Abandoned
- 1998-08-05 KR KR1020007001093A patent/KR20010022507A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 CN CN98807831A patent/CN1265660A/zh active Pending
- 1998-08-05 WO PCT/IB1998/001198 patent/WO1999009025A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 PL PL98338947A patent/PL338947A1/xx unknown
- 1998-08-05 JP JP2000509706A patent/JP2002536291A/ja active Pending
- 1998-08-05 HU HU0003425A patent/HUP0003425A3/hu unknown
- 1998-08-05 ID IDW20000197A patent/ID23803A/id unknown
- 1998-08-10 PE PE1998000717A patent/PE106299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-10 PA PA19988457001A patent/PA8457001A1/es unknown
- 1998-08-12 TN TNTNSN98151A patent/TNSN98151A1/fr unknown
- 1998-08-12 DZ DZ980193A patent/DZ2583A1/xx active
- 1998-08-12 MA MA25210A patent/MA24632A1/fr unknown
- 1998-08-13 AR ARP980104021A patent/AR017019A1/es unknown
- 1998-08-14 HR HR60/055,764A patent/HRP980441A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-14 ZA ZA9807304A patent/ZA987304B/xx unknown
- 1998-08-14 CO CO98046788A patent/CO4960656A1/es unknown
- 1998-08-17 UY UY25144A patent/UY25144A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-10 BG BG104069A patent/BG104069A/xx unknown
- 2000-01-11 IS IS5336A patent/IS5336A/is unknown
- 2000-02-08 OA OA1200000030A patent/OA11286A/en unknown
- 2000-02-14 NO NO20000722A patent/NO20000722D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010022507A (ko) | 2001-03-15 |
| CA2297486A1 (en) | 1999-02-25 |
| IS5336A (is) | 2000-01-11 |
| PA8457001A1 (es) | 2000-09-29 |
| CO4960656A1 (es) | 2000-09-25 |
| AP9801321A0 (en) | 2000-02-14 |
| UY25144A1 (es) | 2000-12-29 |
| JP2002536291A (ja) | 2002-10-29 |
| BG104069A (en) | 2001-05-31 |
| HRP980441A2 (en) | 1999-04-30 |
| WO1999009025A3 (en) | 1999-04-15 |
| ID23803A (id) | 2000-05-11 |
| ZA987304B (en) | 2000-02-14 |
| IL133960A0 (en) | 2001-04-30 |
| NO20000722L (no) | 2000-02-14 |
| NO20000722D0 (no) | 2000-02-14 |
| CN1265660A (zh) | 2000-09-06 |
| MA24632A1 (fr) | 1999-04-01 |
| WO1999009025A2 (en) | 1999-02-25 |
| EA200000023A1 (ru) | 2000-08-28 |
| HUP0003425A2 (hu) | 2001-10-28 |
| TNSN98151A1 (fr) | 2005-03-15 |
| HUP0003425A3 (en) | 2002-02-28 |
| CA2297486C (en) | 2005-05-03 |
| OA11286A (en) | 2003-10-22 |
| AU8457298A (en) | 1999-03-08 |
| TR200000414T2 (tr) | 2000-08-21 |
| PE106299A1 (es) | 1999-11-02 |
| AR017019A1 (es) | 2001-08-22 |
| PL338947A1 (en) | 2000-12-04 |
| EP1003739A2 (en) | 2000-05-31 |
| DZ2583A1 (fr) | 2003-02-22 |
| BR9811557A (pt) | 2000-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1352000A3 (en) | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor | |
| US6521623B1 (en) | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| US5681956A (en) | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6586435B2 (en) | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| KR20130136010A (ko) | Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물 | |
| HUT70195A (en) | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| BRPI0616575A2 (pt) | compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção | |
| NZ520342A (en) | 1,3-Disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists | |
| AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
| CA2066332C (en) | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles and benzo¬b|thiophenes, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US7544685B2 (en) | 2,3-dihydroindole compounds | |
| Andersen et al. | Selective, centrally acting serotonin 5-HT2 antagonists. 2. Substituted 3-(4-fluorophenyl)-1H-indoles | |
| JP5062939B2 (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| Wustrow et al. | Aminopyrimidines with high affinity for both serotonin and dopamine receptors | |
| AU2002300094B2 (en) | New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2417081C (en) | New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| US20040198734A1 (en) | 2-(4-Aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine | |
| BG107449A (bg) | Индолови производни за лечение разстройства на централната нервна система | |
| JP2009504691A (ja) | 新規２，３−ジヒドロインドール化合物 | |
| JP2014518257A (ja) | 中枢神経系疾患の処置のためのインドールアミン誘導体 | |
| US6031097A (en) | 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ2000307A3 (cs) | Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu | |
| US20020103198A1 (en) | Acylamino cyclopropane derivatives | |
| MXPA00001611A (en) | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives |