CZ2000307A3 - Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu - Google Patents
Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000307A3 CZ2000307A3 CZ2000307A CZ2000307A CZ2000307A3 CZ 2000307 A3 CZ2000307 A3 CZ 2000307A3 CZ 2000307 A CZ2000307 A CZ 2000307A CZ 2000307 A CZ2000307 A CZ 2000307A CZ 2000307 A3 CZ2000307 A3 CZ 2000307A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disorders
- fluoro
- ylmethyl
- piperazin
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 3-Trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 17
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 16
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- HAEDOALGQUCLFO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 HAEDOALGQUCLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWPFXEHMGAJJCD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 MWPFXEHMGAJJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100020802 D(1A) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029813 D(1B) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 101000931925 Homo sapiens D(1A) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000865210 Homo sapiens D(1B) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RRXFCJOMSDWWCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CC1 RRXFCJOMSDWWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSKFERSPBICNGI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 ZSKFERSPBICNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JTDKMNZBTHTWKJ-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N JTDKMNZBTHTWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 4
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- LCXSXBYYVYTYDY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)\C=C/C(O)=O LCXSXBYYVYTYDY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWTRIXSVMJBFRD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 GWTRIXSVMJBFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXEZZMBABNHVFB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YXEZZMBABNHVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- GIPXMXAYTYHIKL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 GIPXMXAYTYHIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCQOAGPACYSDJ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 ONCQOAGPACYSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQTUVKKDQHARM-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TZQTUVKKDQHARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCXNEPTYRCXJU-AATRIKPKSA-N (e)-2-piperazin-1-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(C(O)=O)\N1CCNCC1 HLCXNEPTYRCXJU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- RWROXLVPHKIKQP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 RWROXLVPHKIKQP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- NWPYAKWXPBVIDT-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;isoindole-1,3-dione Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 NWPYAKWXPBVIDT-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VRVIKRZIQWEYFB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1N1CCNCC1 VRVIKRZIQWEYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISMTDVFYIMUBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FISMTDVFYIMUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFRHGBGKRBRJO-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 RXFRHGBGKRBRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZMEMYHVIKKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC2=C1 NRZMEMYHVIKKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBNNXLRXRSCOW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 QKBNNXLRXRSCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQOSWBNXOLUEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CWQOSWBNXOLUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOWJZHPIBYIAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)CC2)=C1 HHOWJZHPIBYIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJAHLMLMXZTEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4SN=3)=CC2=C1 JYJAHLMLMXZTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLGAJBWICWJOR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-2-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(Cl)=O)=CC2=C1 UMLGAJBWICWJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZACPVLYMQHASB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CC=3NC4=CC=C(C=C4C=3)F)=CC=CC2=C1 WZACPVLYMQHASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFARCYFOVVDEHP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 XFARCYFOVVDEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBOGUJMCZHCOI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(CC=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CC1 QSBOGUJMCZHCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SOZLXJPONQTIIL-UCZKPGLMSA-N C1CN(C(CN1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O Chemical compound C1CN(C(CN1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O SOZLXJPONQTIIL-UCZKPGLMSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100327347 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UATRBRZAFTZFNY-BTJKTKAUSA-N benzamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N benzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CC=CC=C1 MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeninavzorce I, kde a, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5,
ij R6, R7, R8 a R9 mají specifický význam,jejich farmaceuticky
* akceptovatelné soli a farmaceutické kompozice, obsahující
- tyto sloučeniny nebojejich soli.
Description
Deriváty 2-(4-aryl nebo heteroarylpiperazin-l-ylmethyl)lH-indolu
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká derivátů 2-(4-aryl nebo heteroarylpiperazin-l-ylmethy1)-lH-indolu, které mají centrální dopaminergickou aktivitu. Takovéto sloučeniny jsou užitečné při léčení poruch centrálních nervových systémů (CNS). Tento vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše uvedených poruch u savců, zejména lidí a vhodných farmaceutických kompozic.
Je obecně známo, že dopaminové receptory se zdají být užitečnými pro mnohé funkce živočišného těla. Například změněné funkce těchto receptorů participují při genezi psychózy, drogového návyku, kompulzivních poruch, bipolárních poruch, vidění, zvracení, spánku, výživy, učení, paměti, sexuálního chování, regulace imunologických odezev a krevního tlaku. Protože tyto receptory řídí velký počet farmakologických událostí, z nichž nejsou všechny dosud známy, je možné, že sloučeniny působící především na D4 dopaminový receptor mohou vykazovat širokou oblast terapeutických účinků u lidí.
Deriváty 2-(4-aryl nebo heteroarylpiperazin-l-ylmethyl ) -lH-indolu tohoto vynálezu včetně forem tautomerů, enantiomerů a akceptovatelných adičních solí s kyselinami, s jsou centrálně působícími agonisty D4 dopaminového receptoru a tak jsou užitečné pro zvyšování vědomí a léčení CNS nemocí jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, abnormality učení a paměti.
Další rys tohoto vynálezu vytváří použití kombinací sloučenin předloženého vynálezu ve spojení s Dl, D2, D3 nebo D5 agonisty dopaminových receptorů jako je L-dopa a
D2 agonisty, při léčení CNS nemocí jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, poruchy deficitu pozornosti a učení a abnormality paměti.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny vzorce I
nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, a je 0 nebo 1, přičemž když a je 0, X může tvořit případnou dvojnou vazbu s uhlíkem připojeným k V,
V je CHR'L0, přičemž R10 je vodík nebo (C-^-Cg) alkyl,
T je dusík nebo CH,
X je dusík nebo CR11, kde R11 je vodík, (Cj^-Cg) alkyl, (C^-Cg)alkoxy, hydroxy nebo kyan,
12
Y a Z jsou každý nezávisle dusík nebo CR , kde R je vodík, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyan, (C1 C6^a'I'_ koxy nebo (C^-Cg)alkyl,
R1 je vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyan nebo (C^-Cg)alkyl,
, R® , R?, R® a R^ jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, bromu, trifluormethylu, trifluormethoxy, kyanu, (C^-Cg)alkoxy a (C^-Cg)alky1,
R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo (C^-Cg)alkyl,
R je vodík, (C.-C,)alkoxy, trifluormethyl, kyan, (C,-C,)13 1 b 13 16 alkyl nebo R C0-, kde R je amino, (C^-Cg)alkylamino, ((C^-Cg)alkyl)2amino, (C^-Cg)alkyl, (C^-C^g)aryl, neabo když a je 1, R3 a R3-® mohou být vzaty společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, k vytvoření sloučeniny vzorce II
kde přerušené čáry představují případné vazby,
Τ,Χ,Υ,Z,R3,r3,r4,r5,r6/R7,r8, a ^9 maj£ výge uvedený význam, b je 0 nebo 1, a
A a B jsou každý nezávisle CH, CH2, kyslík, síra, NH nebo dusík, s výhradou, že když X je dusík, případná dvojná vazba mezi X a V neexistuje, s výhradou, že když b je 0, případná dvojná vazba mezi A a B neexistuje, a s výhradou, že když b je 1, A a B nemohou být oba kyslík nebo síra.
Výraz alkyl jak je zde použit, pokud není stanoveno jinak, zahrnuje nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny mající nerozvětvené, rozvětvené nebo cyklické části nebo jejich kombinace.
Výraz alkoxy, jak je zde použit, zahrnuje O-alkylové skupiny, kde alkyl má výše uvedený význam.
Výraz léčení jak jezde použit, se týká reverze, zmírnění nebo inhibice vývoje nebo prevence poruchy nebo stavu, ke kterému se tento výraz vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takovýchto poruch nebo stavu. Výraz léčení jak je zde použit, se týká působení léčení jak je léčení definováno bezprostředně výše.
Výraz poruchy dopaminového systému jak je zde použit, se týká poruch, jejichž léčení může být ovlivněno nebo usnadněno změnou (to je zvýšením nebo snížením) dopeminem zprostředkované neurotransmise.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsouce ligandy pro subtypy dopaminových receptorů, zejména dopaminového D4 receptorů v těle, jsou podle toho používány při léčení poj ruch dopaminového systému.
Sloučeniny vzorce I mohou mít čhirální centra a tudíž existují v různých enantiomerních formách. Tento vynález ' se týká všech optických isomerů a stereoisomerů těchto sloučenin vzorce I a jejich směsí.
V
Výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde X je dusík.
Jme výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, „ , 12 12 kde Y a Z je každý CR , kde R je vodík nebo fluor.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde R je vodík, fluor nebo chlor.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny,
4 5 .
kde R , R a R jsou vodík.
Jiné výhodné sloučenny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde R je fluor nebo chlor.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, 9 kde R je fluor, chlor, brom nebo alkoxy.
Výhodnější sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny,
13 kde X je dusík, Ya Z jsou každý CR , kde R je vodík
3 4 5 nebo fluor, R je vodík, fluor nebo chlor, R , R a R jsou
Ί 9 vodík, R je fluor nebo chlor a R je fluor, chlor, brom nebo alkoxy.
Zvlášt výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují následující sloučeniny:
2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-ylmethyl]-ΙΗ-indol, | 5-fluor-2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-ylmethylj ΙΗ-indol,
5-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylmethylj-lH-indol,
5-f luor-2- [4-( 4-f luorf enyl )piperazin-l-ylmethyl] -lH-indol,
5-fluor-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-ΙΗ-indol,
2-[4-(6-chlorpyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmethylJ-5-fluorΙΗ-indol,
5-fluor-2-(4-[5'-fluor}pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)ΙΗ-indol,
2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-azaindol,
X
5-fluor-2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-ΙΗ-azaindol a 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylmethyl]-ΙΗ-azaindol.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení poruch dopaminového systému včetně psychotických poruch (afektivní psychózy, schizofrenie a schizoafektivních poruch), pohybových poruch (extrapyramidálních vedlejších účinků z neuroleptických prostředků, neuroleptického maligního syndromu, tardivní dyskinese, Gilles de La Tourettova syndromu, Parkinsonovy nemoci nebo Huntingtonovy nemoci), gastrointestinálních poruch (sekrece žaludeční kyseliny nebo zvracení), chemického zneužívání, chemických závislostí, látkového zneužívání, vaskulárních nebo kardiovaskulárních poruch, (městnavého selhání srdce a hypertenze), okulárních poruch a spánkových poruch u savců, zahrnujícího podávání savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení poruch dopaminového systému včetně psychotických poruch (afektivní psychóza, schizofrénie a schizoafektivní poruchy), pohyboi vých poruch (extrapyramidální vedlejší účinky z neuroleptických prostředků# neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese, Gilles de la Tourettův syndrom, Parkinsonova nemoc nebo Huntingtonova nemoc), gastrontestinálních poruch (sekrece žaludeční kyseliny nebo zvracení), chemické zneužívání, chemických závislostí, látkového zneužívání, vasku4 lárních a kardiovaskulárních poruch (městnavé selhání srdce a hypertenze), okulárních poruch a spánkových poruch u savců, zahrnujícího podávání savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, ve spojení s jedním nebo více agonisty Dl, D2, D3 nebo D5 dopaminového receptoru, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
‘pt.' i
Ί
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic pro léčení poruch dopaminového systému zahrnujících psychotické poruchy (afektivní psychóza, schizofrenie a schizoafektivní poruchy), pohybových poruch (extrapyramidální vedlejší účinky z neuroleptických prostředků, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese, Gilles de la Tourettův syndrom, Parkinsonova nemoc nebo Huntingtonova nemoc), gastrointestinálních poruch (sekrece žaludeční kyseliny nebo zvracení), chemických zneužívání, chemických závislostí, látkového zneužívání, vaskulárních a kardiovaskulárních poruch (městnavé selhání srdce a hypertenze), okulárnich poruch a poruch spánku u savců, zahrnujících podávání savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice pro léčení poruch dopaminového systému zahrnujícího psychotické poruchy (afektivní psychóza, schizofrenie a schizoafektivní poruchy), pohybových poruch (extrapyramidální vedlejší účinky z neuroleptických prostředků, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese, Gilles de la Tourettův syndrom, Parkinsonova nemoc nebo Huntingtonova nemoc), gastrointestinálních poruch (sekrece žaludeční kyseliny nebo zvracení), chemického zneužívání, chemických závislostí, látkového zneužívání, vaskulárních a kardiovasku lárních poruch (městnavé selhání srdce a hypertenze), okulárních poruch a spánkových poruch u savců, zahrnujících podávání savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptorů podle vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli ve spojení s jedním nebo více agonisty Dl,
D2, D3 neabo D5 dopaminového receptorů, ktearé je účinné při léčení takovéto poruchy.
Detailní popis vynálezu
Následující reakční schémata ilustrují přípravu slou čenin tohoto vynálezu. Pokud není označeno jinak, a, T,
V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8 a R9 v těchto reakčních schématech a v diskusi, která následuje, mají dříve uvedený význam.
Schéma 1
(V) (O
Při reakci 1 ve schématu 1 se sloučeniny vzorce III a IV sloučí k vytvoření odpovídající sloučeniny vzorce I nejdříve zpracováním sloučeniny III 0-, N-dimethylhydroxylaminhydrochloridem, bicyklohexylkarbodiimidem a zásadou jako je triethylamin v polárním aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid. Hydroxamidový meziprodukt takto vytvořený se redukuje za použití redukčního prostředku jako £
je lithiumaluminiumhydrid v polárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Redukční aminace aldehyd/ového meziproduktu takto vytvořeného se provede reakcí aldehydu se sloučeninou vzorce IV v přítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a polárního rozpouštědla jako je dichlorethan. Reakční směs se míchá za inertní atmosféry při teplotě místnosti po dobu mezi asi 40 hodinami až asi 56 hodinami, výhodně asi 48 hodin.
Při reakci 1 ze schématu 2 se sloučeniny vzorce VI, kde L je odstupující skupina jako je chlor, brom, methoxy nebo kterýkoli aktivovaný esterový derivát jako je paranitrofenylester, hydroxybenzotriazolester, N-hydroxysukcinimídester nebo hydroxy a sloučenina vzorce IV se sloučí k vytvoření odpovídající methanonové sloučeniny vzorce III reakcí sloučeniny VI a IV v přítomnosti diisopropylethylaminu, kabodiimidu nebo dehydratačního prostředku a polárního aprotického rozpouštědla jako je methylenchlorid nebo ve formě směsí obsahujících, když je třeba, kombinace organických rozpouštědel nebo vody, jako jsou kombinace cyklických a acyklických mono a dialkylamidú, (C^-C^)alkoholů, halogenovaných rozpouštědel nebo acyklických a cyklických alkyletherů při teplotách v rozmezí asi 0 °C až asi 150 °C, výhodně asi 0 °C nebo teploty varu této rozpouštědlové směsi. Přídavek akceptoru kyseliny jako je alkylkarbonat, terciární amin nebo podobný reagent, může být užitečný.
Při reakci 2 ze schématu 2 se methanonová sloučenina vzorce V převede na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde R^ a R^ jsou vodík, redukcí sloučeniny V s redukčním prostředkem jako je lithiumaluminiurahydrid nebo boranový derivát v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, po dobu mezi asi 10 hodinami až asi 14 hodinami, výhodně asi 12 hodin.
Při každé z výše uvedených reakcí tlak není kritický.
Tlaky v rozmezí asi 0,5 atm až asi 3 atm jsou vhodné a okolní tlak (obecně asi 1 atm) má přednost pro svou pohodlnost
Také pro tyto reakce, kde se mění výhodná teplota podle příslušných ragovaných sloučenin, není žádná výhodná teplota stanovena. Pro takovéto reakce mohou být výhodné teploty pro příslušné reaktanty určeny monitorováním reakce za použití tenkovrstvé chromatografie.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli (zde terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu) jsou užitečné jako dopaminergické prostředky, to znamená, že mají schopnost měnit dopaminem zprostředkované neurotransmise u savců včetně lidí. Jsou také schopny působit jako terapeutické prostředky při léčení různých stavů u savců, jejichž léčení nebo prevence se může provést nebo usnadnit zvýšením nebo snížením dopaminem zprostředkované neurotransmise.
Sloučeniny vzorce I jsou ve své povaze zásadité a jsou schopny tvořit širokou rozmanitost různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být farmaceuticky akceptovatelné pro podávání živočichům, je často v praxi žádoucí nejdříve izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým reagentem a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou.
Adiční soli s kyselinami těchto zásaditých sloučenin tohoto vynálezu se snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém mediu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná tuhá sůl. Požadované soli s kyselinou mohou být připraveny z roztoku volné zásady v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny do roztoku.
Terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, transdermálně (například použitím náplasti), parenterálně nebo topicky.
Orální podávání je přednostní. Obecně tyto sloučeniny jsou nejžádoucněji podávány v dávkách v rozmezí od asi 0,1 mg až asi 1 000 mg na den nebo 1 mg až 1 000 mg na děn v některých případech, ačkoli se mohou vyskytnout variace v závislosti na hmotnosti a stavu osoby, která je ošetřována a příslušné cesty zvoleného podávání. V některých případech dávkovači hladiny pod spodní hranicí výše uvedeného rozmezí mohou pak být adekvátní, zatímco v jiných případech ještě větší dávky mohou být použity bez vyvolání jakéhokoli škodlivého postranního efektu za předpokladu, že takovéto větší dávky jsou nejdříve rozděleny do několika malých dávek pro podávání během dne.
Terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly kteroukoli ze dvou cest dříve stanovených a takovéto podávání může být prováděno v jedné nebo více dávkách. Případněji nové terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány v široké rozmanitosti různých dávkovačích forem, to je, mohou být kombinovány s různými farmaceuticky akceptovatelnými nosiči ve formě tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, postřiků, krémů, mastí, čípků, rosolů, gelů, past, omyvadel, mastí, elixírů, sirupů a podobně.
Takovéto nosiče zahrnují tuhá ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxické organická rozpouštědla, jako příklad. Navíc orální farmaceutické kompozice mohou být vhodně oslazeny a/nebo ochuceny.
Pro orální podávání mohou být použity tablety obsahující různé excipienty jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan disodný a glycin, spolu s různými desintegranty jako je škrob (a výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexní křemičitany společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma.
Navíc jsou pro tabletovací účely vhodné lubrikační prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek, které jsou často velmi užitečné. Tuhé kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně v želatinových tobolkách, výhodné látky v tomto spojení také zahrnují laktosu nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly.
Když se požadují vodné suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání, aktivní ingredient může být kombinován s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a když je třeba emulgačními a/nebo suspendačními prostředky stejně jako společně s takovými ředidly jako je voda, ethanoi, propylenglykol, glycerin a různé podobné jejich kombinace.
Pro parenterální podávání mohou být použity roztoky předloženého vynálezu bučí v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány, když je to třeba a kapalné ředidlo by ft · nejdříve mělo být isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
Dále je možné podávat sloučeniny předloženého vynálezu topicky, když se ošetřují zánětlivé stavy kůže a to může být výhodně provedeno cestou krémů, rosolů, želé, past, mastí a podobně podle standardní farmaceutické praxe.
Schopnost slouočenin se vázat k savčím dopaminovým receptorům a relativní schopnost sloučenin tohoto vynálezu dopaminových D4 receptorů expresovaných v klonálních buněčných liniích, byla měřena pomocí následujícího postupu.
Vazební schopnost D4 receptorů
Určení vazební schopnosti D4 receptorů byla popsána Van Tolem a j. (Nátuře, 1991, 350, 610). Klonální buněčné linie expresující lidský dopaminový D4 receptor se získají a homogenizují (polytron) v 50 mM tris:HCl (pH 7,4 při 4°C) pufru obsahujícím 5 roM EDTA, 1,5 mM chloridu vápenatého (CaCl2), 5 mM chloridu hořečnatého (MgCl2), 5 mM chloridu draselného (KCl) a 120 mM chloridu sodného (NaCl).
Horaogenáty se odstředí po dobu 10 až 15 minut při 48 000 g a výsledné pelety se resuspendují v pufru při koncentraci 150 až 250 mg/ml. Pro experimenty sycení se inkubují 0,75 ml alikvoty v tkáňovém homogenátu trojmo s rostoucími koncentracemi -spiperonu (70,3 Ci/mraol, 10 až 3 000 pM finální koncentrace) po dobu 30 až 120 minut při 22°C
v celkovém objemu 1 ml.
Pro srovnání vazebních experimentů se vyvolají zkoušky přídavkem 0,75 ml membrány a inkubuje se duplikátně se stanovenými koncentracemi konkurujících ligandů (10 až 10 3 m) a nebo [^h]-spiperonu (100 až 300 pM) po dobu 60 až 120 minut při teplotě 22 °C. Zkoušky se ukončí rychlou filtrací skrz Brandellův sběrač buněk a filtry se následně monitorují na tritium jak je popsáno v Sunahara, R.K. a j., (Nátuře, 1990, 346, 76).
Pro všechny experimenty je specifická [/h]-spiperonová vazba definována jako vazba inhibitovaná 1 až 10 mM ( + )butaklamolem. Vazební údaje jsou analyzovány nelineární metodou nejmenších čtverců. Sloučeniny z příkladů byly testovány v této zkoušce a u všech bylo zjištěno, že mají vazební afinity (K^) pro náhradu |/h]-spiperonu méně než 2 mikromolární.
Modulace lidského D4 receptorů tvorby cAMP
Vaječníkové buňky (CHO) čínských křečků expresujících lidský D4 dopaminový receptor byly získány od Dr.H.Van Tola (Clarke Institute of Psychiatry, Toronto) a byly pěstovány do splynutí v minimálním esenčním alfa-mediu (Gibco) doplněném 2,5% fetálníra bovinním sérem(neinaktivovaným teplem), 2,5%ním koňským sérem (inaktivovaným teplem) a 500 mikrog/ml Geneticinu.
Monovrstvy byly roztrhány a buňky uvolněny 5 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) a resuspendovány ve fosforečnanem pufrovaném solném pufru obsahujícím 5 mM chloridu hořečnatého, 30 mM hydroxyethylpiperazin-N-ethansulfonové kyseliny (HEPES), 300 mikroM 3-isobutyl-l-methylxantinu (IBMX, fosfodiesterasový inhibitor), a 5,6 mM dextrosy.
'Sv
Buňky (přibližně 200 000 na zkumavku) byly vystaveny působení 5 mikroM forskolinu (aktivátor adenylatcyklasy), forskolinu + testovaných sloučenin nebo chinpirolu (agonist D4 receptoru) nebo forskolinu + chinpirolu + antagonistu po dobu 11 minut. Při experimentech s antagonisty byly buňky vystaveny antagonistům 11 minut před výzvou agonisty.
Účinek testovaných sloučenin v nepřítomnosti agonistového chinpirolu byl použit pro posouzení aktivity agonisty.
D4 agonisty působí inhibici cAMP akumulace, která může být obrácena antagonisty D4 receptoru. Reakce byla ukončena přídavkem 6N chloristé kyseliny a vzorky neutralizovány 5N hydroxidem draselným a 2M tris pufrem. Hladiny cyklické AMP byly měřeny pomocí komerčně dostupné srovnávací vazební soupravy (Amersham).
ICjjq hodnoty byly vypočteny lineární regresní analýzou křivek koncentrace-odezva. byly vypočteny použitím rovnice: IC = / (1+[agonist] /(agonist ΕΟ^θ] ) (Minneman a Johnson, 1984).
Příklady provedeni vynálezu
Předložený vynález je znázorněn následujícími příklady provedení, ale není omezen jejich detaily.
Příklad 1
2- [4-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmethyl] -5-fluorlH-indol
Směs 5 g 5-fluor-2-indol-karboxylové kyseliny,
2,74 g 0-, N-dimethylhydroxylaminhydrochloridu, 3,89 ml triethylaminu a 5,76 g dicyklohexylkarbodiimidu v 35 ml methylenchloridu se míchá při okolní teplotě až se vytvoří žlutohnědá sraženina. Tuhá látka se odstraní filtrací, zbytek koncentruje a vyčistí na SiC^ (25 % EtOAc v hexanu) a bylo získáno 3,6 g (64 %) N-0-dimethyl-2-indolhydroxamidu.
3,9 g N-0-dimethyl-2-indolhydroxylamidu se přidá během 5 minut do studené suspenze (-40 °C) 0,67 g LiAlH^ ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny (-40 °C až -30 °C), zpracuje nasyceným vodným roztokem síranu sodného a zahřeje se na okolní teplotu. Rozpouštědlo se oddělí po přídavku tuhého síranu sodného a koncentruje se až do vytvoření tuhá sraženiny (2,94 g) 5-fluor-2-indolkarboxaldehydu.
Směs 0,96 g 4-(5-chlorfenyl)piperazinu, 1,0 g 5-fluor2-indolkarboxaldehydu a 1,2 g triacetoxyborohydridu v 50ml dichlorethanu se míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 20 ml NaOH (IN). Organická vrstva se promyje vodou (2x20 ml) a solankou (lxlOml) a koncentruje. Zbytek se vyčistí na SÍO2 (eluent:5%ní methanol v methylenchloridu), čímž se získá 0,2 g krémově zbarvené tuhé látky, která má t.t. 204-205 °C.
Příklad 2 (5-(Fluor- lH-indol-2-yl) - [(4-( 3-trif luormethylf enyl) piperazinl-yl] methanon
Směs 1,0 mmol chloridu 5-fluor-2-indolkarboxylové kyseliny a 230 mg meta-trifluormethylfenylpiperazinu a 129 mg diisopropylethylaminu v 10 ml methylenchloridu se udržuje při teplotě okolí po dobu 12 hodin.
Přidá se voda, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a koncentruje, čímž se získá 296 mg nadepsané sloučeniny. T.t. 198 °C.
Příklad 3
5-Fluor-2- (4-(3-trif luormethylf enyl) piperaz in-1-ylraethyl] lH-indolhydrochlorid
Roztok 275 mg(5-fluor-;lH-indol-2-yl)-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yljmethanonu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se udržuje pod atmosférou inertního plynu a zpracuje se při okolní teplotě 2,11 ml IM roztoku lithiuraaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách se směs zpracuje se 78 mikrol 15%n£ho roztoku hydroxidu sodného a znovu 234 mikrol vody. Po přídavku síranu hořečnatého se organická vrstva oddělí a koncentruje na žlutý olej (240 mg). Tento olej se rozpustí v etheru a zrpacuje s etherickým roztokem chlorovodíkové kyseliny# až se vytvoří sraže nina. Sraženina se shromáždí a vysuší za vakua.
Nadepsané sloučeniny z příkladů 4 a dalších byly připraveny postupy analogickými postupům popsaným v příkladu 1 až 3 .
Příklad 4
2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-ylmethylj-lH-indol5-ol
T.t. 188 - 190 °C, HRSMS 375,15.
Příklad 5
2- [4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yImethyl]-lH-indol T.t. 192 - 194 °C, HRSMS 359,15.
Příklad 6 (lH-Indol-2-yl)-[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-ylj methanon T.t. 186 - 189 °C.
Příklad 7 (5-Fluor-lH-indol-2-yl)-[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yíj methanon
T.t. 184-188 °C.
Příklad 8 (5-Fluor-lH-indol-2-yl)-{4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin
1- yl]methanon
T.t. 198 °C.
Příklad 9
3- £4-(lH-Indol-2-yImethy1)piperazin-l-yl]benzo[d]isothiazol T.t. 150-152 °C, MRSMS 348,12.
Příklad 10
5-Fluor-2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yImethyl]lH-indol
T.t. 196-197 °C, HRSMS 377,148.
Příklad 11
2- (4-Naftalen-l-ylpiperazin-l-yImethy1)-lH-indol
T.t. 238-239 °C, HRSMS 341,19.
Příklad 12
2-(4-(2-Nitrofenyl)piperazin-l-ylmethylj-lH-indol T.t. 210-211 °C, HRSMS 336,16.
Příklad 13
5-Fluor-2-(4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-ylmethyl] -lH-indol T.t. 236 °C, HRSMS 354,14.
Příklad 14
5-Fluor-2-(4-naftalen-l-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol T.t. 249-250 °C, HRSMS 359,18.
Příklad 15
5-Fluor-2-(4-pyřidin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol T.t. 242 °C, HRSMS 310,15.
Příklad 16
5-Fluor-2- [4- (4-f luorf eny 1) piperazin-l-ylmethyl} -lH-indol
T.t.
Příklad 17
5-Fluor-2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol T.t. 199 °C, HRSMS 311,16.
Příklad 18 (5-Fluor-lH-indol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl) methanonT 214-218 °C.
Příklad 19
2-(4-Pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol
T.t.
- 21 Příklad 20 (lH-Indol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methanon T.t. 198 - 200 °C.
Příklad 21
2-(4-Pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol 13C NMR (CDC13), (75 MHz) d 45,29, 53,03, 55,96, 77,44,
101,94, 107,29, 110,91, 113,52, 119,70, 120,28, 121,69, 128,40, 135,53, 136,37, 137,61, 148,00, 159,55.
1H NMR (CDC13, 250 MHz) d 2,6(m,4H), 3,6(m,4H), 3,7(s,2H), 6,4(s,lH), 6,7(m,2H), 7,1-7,6(m,4H), 8,2(m,lH), 8,7(br.s,lH), GG-MS, tR=4,468 min., M+=292, (M-162)=130.
Příklad 22
2'<&,3'aB,6'aB)-l-(4-Fluorfeny 1)-4-(5'-feny 1-1* ,2',3*a,4',6'a-hexahydropentalen-2*-y1)piperazindihydrochlorid T.t. 250-253 °C.
Analýza vypočtena pro C24H27FN2*2HCl‘°ř^5H2Oí C 66,28, H 7,07, N 6,44
Nalezeno: C 66,18, H 6,76, N 6,56.
Příklad 23 (2 'oC , 3 *aB,5'e<; ,6*afl)-5[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl] 2' -fenyloktahydropentalen-2' -olmaleat
T.t. 206-207,5 °C. Analýza vypočtaa pro C24H29FN2°’® c4H4°2.0,75 H2O: C 67,41, H 7,02, N 5,82
Nalezeno
C 67,24, H 6,77, N 5,68
Příklad 24 (2 o<, 3' aB, 5 'oC, 6' aB) -1- (4-Fluorfenyl)-4-(5' -fenyloktahydropentalen-2*-yl)piperazindihydrochlorid
T.t. 255-256,5 °C. Analýza vypočtena pro C24H29FN2.2HCl.0,25H2O:
Nalezeno C65,23, H 7,18, N 6,35. C 65,4, H 7,02, N 6,38.
Příklad 25 (2 *eC , 3 * afl, 5 Uc, 6 * aB) -2-Fluor-4- [4- (5' -hydroxy-5 * -f enyloktahydropentalen-2' -yl) piperazin-l-yl] benzonitrilmaleat T.t. 207-207,5 °C.
Analýza vypočtená pro C25H2qFN3Ó.C4H4O4ϊ
C 66,78, H 6,18, N 8,06
Nalezeno: C 66,64, H 6,06, N 8,14.
Příklad 26 (2'c<,3'aB,5'c<,6'afl)-2-Fluor-4-[4-(3' ,3'a,4' ,5* ,6' ,6'a-hexahydrospiro [isobenzofuran-1 (3H) -2' (1'H-pentalen] -5 * -yl) -1piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t. 221-221,5 °C.
Analýza vypočtená pro C2gH2QFN3O.C4H4O4.0,5 H2O:
C 66,41, H 6,13, N 7,74
Nalezeno: C 66,33, H 6,26, Ň 7,61.
Příklad 27 (2,cf. ,3#aB,5 oC,6'aB) -5'-[4-{ 2-Methoxyfeayl)piperazin-l-yl] 2'-fenyloktahydropentalen-2 *-olmaleat T.t. 188-189 °C.
- 23 Analýza vypočtená pro C25H32N2°2*C4H4°4:
C 68,48, H 7,13, N 5,51
Nalezeno: C 68,64, H 7,10, N 5,81.
Příklad 28 (2 oc, 3' afi, 5 '<&, 6' aB) -2- (4-f luorf enyl) -5 * - [4- (5-fluorpyrimidin2~yl)piperazin-l-yl]oktahydřopentalen-2-2'-olmaleat T.t. 219,5-220 °C.
Analýza vypočtená pro C22H26F2N4°'C4H4°4·0'5 H2O:
C 59,41, H 5,94, N 10,66 Nalezeno: C 59,76, H 5,89, N 10,65.
Příklad 29 ( 2 '<<., 3' aB, 5 oc, 6' aB) -2-Fluor-4-£ 4- [5' - (4-f luorf enyl) -5' hydroxyoktahydropentalen-2' -yl] piperazin-l-yl}benzonitr ilmaleatT.t. 204-204,5 °C
Analýza vypočtena pro C25H27F2N3O*C4H4O4.H2O:
C 62,47, H 5,97, N 7,54
Nalezeno: C 62,77, H 5,74, N 7,58.
Příklad 30 (2 óc, 3' a0,5 ct, 6' afl) -2' - (4-Fluor feny 1) -5' - [4- (4-f luorf enyl) piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2' -olmaleat T.t. 209-209,5 °C.
Analýza vypočtená pro C24H28F2N2O’C4H4°4:
C 65,36, H 6,27, N 5,54 Nalezeno: C 65,65, H 6,25, N 5,34.
Příklad 31 (2 eč,3'aB,6'aB)-5-Fluor-2-[4-(5'-fenyl-l',2',3',3'a,4',6'ahexahydropentalen-2' -y 1) piperazin-l-yl] pyrimidinmaleat
T.t.: 202-203 °C.
Analýza vypočtená pro C22H25FN4*C4H4°4Í
C 64,99, H 6,08, N 11,66 Nalezeno: C 64,67, H 6,00, N 11,79.
Příklad 32 (2'«S,3'afl,6'a8)-2-Fluor-4-[4-(5'-fenyl-l* ,2' ,3' ,3'a,4' ,6'ahexahydropentalen-2 *-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 172-173 °C.
Analýza vypočtena pro C25H26FN3.C4H4<>4:
C 69,17, H 6,00, N 8,34
Nalezeno: C 69,06, H 5,88, N 8,57.
Příklad 33 (2 'cC, 3'aO, 5 'oc, 6'afi) -5-Fluor-2- (4-( 5 * -fenyloktahydropentalen2 *-yl)piperazin-l-yl]pyrimidinraaleat T.t.: 211,5-212 °C.
Analýza vypočtena pro: C22H27FN4«C4H4°4:
C 64,72, H 6,48, N 11,61
Nalezeno: C 64,67, H 6,43, N 11,82.
Příklad 34 (2 *cG, 3 * afl, 5 *oc, 6' afi) -2-Fluor-4- [ 4- (5 '-fenyioktahydropentalen-2*-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t.: 195-196 °C.
Analýza vypočtena pro C25H28FN3C4H4O:
Nalezeno
C 68,89, H 6,38, N 8,31 C 68,99, H 6,47, N 8,30.
- 25 Příklad 35 (2 'oC , 3' aB, 5 'oc, 6' aB) -2-Fluor-4-(4- (5 ' - (2-trif luormethylf enyl) oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl] benzonitrilmaleat T.t. 192-193 °C
Analýza vypočtena pro C26H27F4N3*C4H4°4:
C 62,82, H 5,45, N 7,33
Nalezeno: c 62,87, H 5,22, N 7,27.
Příklad 36 (2 '<*, , 3 'a8,6 ' aB) -2-Fluor-4 -(4-(5-( 2-methoxyf eny 1)-1',2', 3',3'a,4',6'a-hexahydropentalen-2'-yl] piperazin-l-ylj benzonitrilmaleat
T.t. 155-156 °C
Analýza vypočtena pro C26H28FN3°4*°'25 H2O:
C 66,96, H 6,09, N 7,81
Nalezeno: c 67,0 , H 6,05, N 7,82.
Příklad 37 (2 'oC, 3' aB, 5 'λ, 6 * aB) -2-Fluor-4-(4- (5' - (2-methoxy f eny 1) oktahydropentalen-2'-yljpiperazin-l-ylj benzonitrilmaleat T.t. 176-177 °C
Analýza vypočtena pro C26H30FN3O’C4H4°4*0/50 H2O:
C 66,16, H 6,48, N 7,71
Nalezeno: C 66,20, H 6,31, N 7,69.
Příklad 38 (2 'σύ, 3' aB, 5 '^, 6' aB) -2-Fluor-4- {4- [5' - (lH-indol-3-yl) oktahydropentalen-2 '-yl]piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 226-227 °C
Analýza vypočtena pro C27H29FN4’C4H4°4:
C 68,37, H 6,11, N 10,29 C 68,17, H 6,24, N 10,20.
Nalezeno:
Příklad 39 (2 oc , 3' aO, 5 'oC., 6' aO) -2-Fluor-4- [4 - [5' - (2-methansulfony1fenyl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl^benzonitrilmaleat
T.t. 179-180 °C.
Analýza vypočtena pro C26H30FN3°2S .C4H4O4.0,25 Η2<0:
C 61,25, H 5,91, N 7,14
Nalezeno: C 61,26, H 6,32, N 6,76.
Příklad 40 (2<oC,3'a0,5'0,6*a0)-2-Fluor-4-[4-(3' ,3'a,4* ,5' ,6' ,6'a-hexa hydrospiroJisobenzofuran-1(3H)-2 *(1'H)-pentalen] -5'-yl)l-piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t«> 260 °C.
Analýza vypočtena pro C26H28FN3°*CH4°3S:
C 63,14, H 6,27, N 8,18
Nalezeno: C 63,12, H 6,66, N 8,00.
Příklad 41 (2^,3^0,5^ ,6'aB)-2-Fluor-4-[4-(3,3' ,3'a,4,4' ,5' ,6 ' ,6'ahexahydrospiro[2H í-l-benzopyran-2,2'(1* H)-pentalen] -5'-yl) 1-piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t. 176-177 °C
Analýza vypočtena pro C27H2gFN3O2.C4H4O4.0,50 H2O:
C 65,25, H 5,82, N 7,36
Nalezeno: C 65,52, H 6,06, N 7,19.
Příklad 42 (2*4>c ,3rafl, 5 *0,6 *a0)-2-Fluor-4-[4-(3,3 *a,4,4*,5 * ,6* , 6 *ahexahydrospiro [2H-l-benzopyran-2,2' (1 *H)pentalen] -5' -yl) 1-piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t. 179-180 °C
Analýza vypočtena pro C27H28FN3°2*C4H4°4:
C 66,30, H 5,74, N 7,48 Nalezeno: c 66,17, H 6,07, N 7,34.
Příklad 43 (2 , 3' afi, 5 '«χ,, 6 'afi) -2-Fluor-4- [4- [5' - (2-trifluormethoxyfenyl)oktahydropentalen-2'yl]piperazin-l-yl] benzonitrilraaleat
T.t. 126-129 °C
NMR DMSO dgi 8 7,70(t,J=8,5Hz,1H), 7,52(d,J=7,1Hz,1H), 7,40-7,25(m,3H), 7,09(d,J=13,6Hz,1H), 6,96(d,J=9,0Hz,1H), 6,06(s,2H), 3,73-2,90(br m,10H), 2,65-2,54(m,zčásti pod DMSO,1H), 2,46-2,18(m,4H), l,63-l,42(m,4H).
Příklad 44 (2 ©ο , 3' afi, 5 co, 6' aB) -2-Fluor-4-f4- [5' -(2-f luorf enyl) oktahydro pentalen-2'-yl]piperazin-l-yiybenzonitrilmaleat T.t. 179-180,5°C
Analýza vypočtena pro C25H27F2N3*C4H4O:
C 66,53, H 5,97, N 8,03
Nalezeno: C 66,62, H 6,24, N 7,98.
Příklad 45 (2 , 3* afi, 5 , 6' afl) -2-Kyan-4- £4- [5' - (2-f luorf eny 1) oktahydropentalen-2 *-ýl]piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 193-194 °C
Analýza vypočtena pro C26H27FN4.C4H40.0,50 H2O:
C 66,76, H 5,98, N 10,38 C 66,99, H 6,05, N 10,34.
Nalezeno:
Příklad 46 (2 oC 13' afl, 5 'cC, 6' afl) -2-Fluor-4- [4- (5' -pyridin-2-yloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl] benzonitrildihydrochlorid T.t. 203-206 °C
Analýza vypočtena pro C24H27FN4’2HC1’H
C 59,88, H 6,49, Nalezeno: C 59,55, H 6,42,
O:
N 11,63 N 11,47.
Příklad 47 (2 'oC, 3 ’ aB, 5 *oC, 6* afl) -5-Fluor-2- [4 - [5* - (2-methoxyf eny 1) oktahydropentalen-2 *-yl]piperazin-l-yl]pyrimidinmaleat T.t. 183,5 - 184,5 °C.
Analýza vypočtena pro C23H29FN4OeC4H4°4:
C 63,26, H 6,49, N 10,93 Nalezeno: C 63,21, H 6,71, N 10,82.
Příklad 48 (2 ka, 3' afl, 5 'cC, 6' afl) -2-Fluor-4-{4- [5 ' - (6-f luor-2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazinl-yl )benzonitrildimesylat
T.t. 219-222 °C
Analýza vypočtena pro C
C
Nalezeno: G
26H27FN5° *2CH4°3S: 51,29, H 5,38, N 51,84, H 5,57, N
10,68
10,64.
Příklad 49 (2 *c<, 3' afl, 5 k, 6 * afl) -2-Fluor-4-{4-[5' - (6-f luor-2-methylbenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl] benzonitrildimesylat
T.t. >260 °C
Analýza vypočtena pro C27H29F2N5 .2CH4O3S .0,50 H2O:
C 52,56, H 5,48, N 10,57 Nalezeno: C 52,64, H 5,71, N 10,57.
Příklad 50 (2'<4,3'aB,5'cý,6'aB)-5-Fluor-2-[4-(3',3'a,4',5',6' ,6'a-hexahydrospiro(isobenzofuran-l(3H),2'(l'H)-pentalen] -5'-yl)piperazin-l-yl] pyrimidin
T.t. 186 °C.
NMR CDD13: S 8,20(s,2H), 7,25-7,17(m,4H), 7,12-7,09(m,lH), 5,00(s,2H), 3,79-3,71(m,4H), 2,72-2,44(m,7H), 2,20-2,13(m,2H), 2,17-1,93{m,2H), 1,69-1,67(s,2H).
Příklad 51 (2'B,3*afl,5 eó,6'afl)-5-Fluor-2-[4-(3',3'a,4',5',6',6'a-hexahydrospiro[isobenzof uran-1 (3H),2'(1Ή) -pentalen] -5' -y 1) piperazin-l-yl] pyrimidin
T.t. 186-187°C
NMR CDC13: <£8,18(s,2H), 7,26-7,10(m,3H), 7,08-7,06(m,lH), 5,00(s,2H), 3,78-3,76(br s,4H), 2,78-2,73(m,2H), 2,66-2,54 (m,5H), 2,32-2,22(m,4H), 1,74-1,66(m,2H), 1,38-1,29(m,2H).
Příklad 52 (2 'oC, 3'afl,5 'oc, 6'afi) -l-Fenyl-4-(3,3',3'a,4,4',5', 6',6'ahexahydrospiro[2H-l-benzopyran-2,2' (1Ή)-pentalen]-5'-yl]5'-yl) piperazinmaleat
T.t. 200-201 °C
Analýza vypočtena pro C26H30N2°2*C4H4°4!
C 69,48, H 6,61, N 5,40 Nalezeno: C 69,48, H 6,80, N 5,44.
Příklad 53 (2'B,3'aB,5'c^,6'aB)-l-Fenyl-4-(3,3' ,3'a,4,4' ,5' ,6' ,6'ahexahydrospiro[2H-l-benzopyran-2,2'(1Ή)-pentalen]-5'-yl]5'-yl)piperazinmaleat
T.t. 220-221 °C
Ir*1
- 30 Analýza vypočtena pro c26H30N2°2*C4H4°4:
C 69,48, H 6,61, N 5,40
Nalezeno: C 69,28, H 6,84, N 5, 33.
Příklad 54 (2 'oc, 3* aO, 5 '</,, 6' afi) -3- [5' - (4-Fenylpiperazin-l-yl) oktahydropentalen-2'-yl]-lH-indolmaleat T.t. 232-232,5 °C.
Analýza vypočtena pro C26H3iN3’C4H4C?4;
C 71,83, H 7,03, Nalezeno: C 71,57, H 7,38,
N 8,38 N 8,31.
Příklad 55 (2 'oc , 3' afl,6'afl)-l-Fenyl-4-(5 *-fenyl-1', 2',3',3'a,4',6'ahexahydropentalen-2'-yl)piperazin-dimaleat T.t. 156-157 °C
Analýza vypočtena pro C26H30N2°2.2C4H4O4:
C 66,65, H 6,29, N 4,86
Nalezeno: C 66,27, H 6,57, N 5,00.
Příklad 56 (2 'ce, 3 * aB, 5 'oč., 6 ’ afl) -l-Fenyl-4- (5' -fenyloktahydropentalen2'-yl)piperazinmaleat T.t. 217-218 °C
Analýza vypočtena pro C24H30N2’C4H4°4:
C 72,70, H 7,41, N 6,06
Nalezeno: C 72,28, H 7,46, N 6,01.
Příklad 57 (2'cC,3'aB,5'eC,6'afl) -6-Fluor-2-methyl-l- [5' - (4-fenylpiperazinl-yl)oktahydropentalen-2'-yl] -lH-benzoimidazoldimaleat
T.t. 203-205 °C
Analýza vypočtena pro C2gH33FN4.2C4H4O4.0,50 H20:
C 61,90, H 6,11, N 8,49
Nalezeno: C 61,96, H 6,01, N 8,58.
Příklad 58 (2oC,3'aB,5*B,6'aB)-1-[5 *-(4-Fluorfenoxy)oktahydropentalen2'-yl]-4-fenylpiperazinmaleat T.t. 177-178 °C
Analýza vypočtena pro C24H29FN2°*C4H4°4:
C 67,72, H 6,70, N 5,64
Nalezeno: C 67,33, H 6,82, N 5,62.
Příklad 5'9 (2 'oc, 3* aB ,5' B ,6' aB) -2- [5 * — (4-Fenylpiperazin-l-yl) oktahydropentalen-2 '-y1]isoindol-1,3-dionmaleat T.t. 235,5-236 °C
Analýza vypočtena pro C26H29N3°2 .C4H4O4 :
,C 67,78, H 6,26, N 7,90 Nalezeno: C 67,71, H 6,37, N 7,94.
Příklad 60 (2 'o<S, 3' aB, 5 'ťC, 6' aB) -N- (2- (5' - (4- (5-Fluorpyriraidin-2-y1) piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2 ’ -yl] fenyl) acetamidxnaleat T.t. 211,5-212 °C
Analýza vypočtena pro C24H30FN5O,C4H4°4:
C 62,33, H 6,35, N 12,98 Nalezeno: C 62,07, H 6,32, N 12,87.
Příklad 61 (2 ,3' aB, 5 ,oc 16' aB) -N- (2- (5' - [4- ( 4-kyan-3-f luor fenyl) piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2 *-yl} fenyl) acetamidmaleat
T.t. 197-199 °C
Analýza vypočtena pro C27H3iFN4°:
C 66,18, H 6,27, N 9,96
Nalezeno: C 66,06, H 6,20, N 9,89.
Příklad 62 (2zc\,,3zaB,5zc*.,6zaB) -2-Fluor-4- 4- [5 ' - ( 2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)oktahydropentalen-2z-ylJ piperazin-l-yl benzonitrilmesylat
T.t. vyšší než 260 °C
Analýza vypočtena pro C26H28FN5°.CH4O3S.0,50 H2O:
C 58,89, H 6,04, N 12,72 Nalezeno: C 59,01, H 6,06, N 12,71.
Příklad 63 ( 2 'oc , 3 ' aB , 5 'σό, 6 ' aB ) ~1~[ 5 ' - [4 - ( 5-Fluorpyrimidin-2-yl)piperazin
1- yl] oktahydropentalen-2 z-yl]“1,3-dihydrobenzoimidazol2- onmesylat
T.t. > 260°C
Analýza vypočtena pro C23H27FN6°’CIÍ4°3S 5
C 55,58, H 6,04, N 16,20 Nalezeno: C 55,48, H 5,87, N 16,41.
Příklad 64 ( 2 zc<, 3 z aB, 5 c< , 6 ' aB) -2-^5 z - [4-(4-Kyan-3-fluorfenylJpiperazin-l-yl]oktahydropentalen-2z-yl] benzamidmaleat T.t. 198,5-200 °C
I
Analýza vypočtena pro C26H29FN4°.C4H4C>4.0,50 H2O:
C 64,62, H 6,15, N 10,05 Nalezeno: C 64,84, H 6,01, N 10,03.
Příklad 65 (2 'οζ, 3 * aO, 5 'oC, 6 *aO) -N- [5' - (4-Fenylpiperazin-l-y 1) oktahydropentalen-2'-yl]benzamidmaleat T.t. 211-212,5 °C
Analýza vypočtena pro C25H3iN3O,C4H4°4.0,25 H2O:
C 68,28, H 7,01, N 8,23 Nalezeno: C 68,17, H 6,94, N 8,18.
Příklad 66 .(2 'ot., 3' aB ,5*0,6*38) -2-Fluor-4-[4- [5 * - (4 -f luorf enoxy) oktahydropentalen-2 *-yl] piperazin-l-yl] benzonitrilmaleat T.t. 192-193 °C
Analýza vypočtena pro C25H27F2N3°.C4H4O4i
C 64,55, H 5,79, N 7,79 Nalezeno: C 64,50, H 5,80, N 7,71.
Příklad 67 (2 *06,3 *a8,5 *0,6 *afl)-5-Fluor-2-£4- [5 *-(4-fluorfenoxy)oktahydropentalen-2 *-y l] piperazin-l-yl] pyrimidinmaleat T.t. 192-194 °C
Analýza vypočtena pro C22H26F2N4°.C4H4O4:
C 60,46, H 5,85, N 10,85 Nalezeno: C 60,30, H 5,82, N 10,78.
Příklad 68 (2 *oc, 3 * afl, 5 * 0,6 * a0) -2-Fluor-4-^4-[5 * - {2-oxo-2,3-dihydrobenzo imidazol-l-yl)oktahydropentalen-2 *-yl]piperazin-l-yl] benzonitrilmaleat
T.t. 170-177 °C
NMR DMSO dg: 10,89(s,lH), 7,70(t,J=8,4Hz,1H), 7,30-7,23 (m,lH), 7,ll(d,J=13,9Hz,lH), 7,04-6,93(m,4H), 6,06(s,2H), 4,97-4,82(m,lH), 3,62-2,80(br m,10H), 2,75-2,63(m,2H),
2,60-2,50(m,částečně pod DMSO pikem,1H),2,48-2,36(m,2H), l,60(dd,J1=12,4Hz,J2=6,6Hz,2H), 1,58-1,34(m,2H).
'•(V
Příklad 69 (2 'ot,, 3' afl ,5 'oO, 6' afl) -2-Fluor-4-{4- [5' - (3-methoxy fenyl) oktahydropentalen-2 *-yl]piperazin-l-ylJ benzonitrilmaleat T.t. 169-170 °C
Analýza vypočtena pro C26H30FN3O’C4H4°41
C 67,27, H 6,40, N 7,85 Nalezeno: C 67,18, H 6,52, N 7,87.
Příklad 70' (2ío ,3 'afl,5 oc ,6'afl)-2-Fluor-4- [4- [5'-(4-methoxyfenyl)oktahydropentalen-2'-yl]piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 186-186,5 °C
Analýza vypočtena pro C2gH30FN3O*C4H4°4.0,25 H2O:
C 66,71, H 6,44, N 7,78 Nalezeno: C 66,70, H 6,60, N 7,60.
Příklad 71 (2 oc,3'afl,5'oč,6'afl)-2-Fluor-4-[4-(5'-m-tolyloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 198-198,5 °C.
Analýza vypočtena pro C2gH3QFN3.C4H4O4:
G 69,35, H 6,60, N 8,09 Nalezeno: C 69,48, H 6,74, N 8,14.
Příklad 72 (2 'oC, 3' afl, 5 'oc, 6'afl) -2-Fluor-4- [4- (5' -p-tolyloktahydropentalen-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilmaleat T.t. 194-195 °C
NMR DMSO dg: 7,70(t,J=8,5Hz,1H), 7,16-7,09(m,5H), 6,96 (d,J=8,7Hz,lH), 6,06(s,2H), 3,75-2,85(m,llH), 2,55-2,43 (m,částečně pod DMSO pikem, 1H), 2,40-2,23(m se singletem@ 2,26,7H celkem), 1,63-1,32(m,4H).
Příklad 73 (2'B,3'aB,5'B,6'aB)-1- [5'-(4-Fluorfenoxy)oktahydropentalen-2'-yl]-4-fenylpiperazinmaleat T.t. 174-175 °C
Analýza vypočtena pro C24H29FN2°.C4H4O4.
C 67,72, H 6,70, N 5,64'
Nalezeno: C 67,82, H 6,83, N 5,59.
Příklad 74 (2 'oi,, 3' aB, 5 oc , 6'aB) -2-Fluor-4-[4-(5 '-o-tolyloktahydropenta len-2'-yl)piperazin-l-yl]benzonitrilraaleat T.t. 198-199 °C
Analýza vypočtena pro C26H30FN3•C4H4° .
*
Č 69,35, H 6,60, N 8,09 Nalezeno: C 69,13, H 6,69, N 8,12.
Příklad 75 (2 £¢, 3' aB, 5 'oc, 6' aB) -1-Feny 1-4- [5 * - (3-pyrrolidin-l-ylmethylfeny1)oktahydropentalen-2'-yl] piperazindimaleat T.t. 163,5-164 °C
Analýza vypočtena pro ^29H39N3’2C4H4°4:
C 67,15, H 7,16, N 6,35 Nalezeno: C 66,81, H 7,22, N 6,27.
Příklad 76 (2 U,3'áB,5 U,6'aB)-5-Fluor-2-[4-(3',3'a,4',5',6',6'a-hexa hydro-3 * a,6 'a-dimethylspiro[isobenzofuran-1(3H),2*(1*H)pentalen]-5 *“y1}l-piperazinyl] pyrimidin T.t.224,5-225 °C
Analýza vypočtena pro C25H3iFN4O,C4H4°4·0»25 H2O:
C 64,13, H 6,59, N 10,32 Nalezeno: C 64,25, H 6,68, N 10,14.
Příklad 77 (2' β, 3' aG, 5'oC, 6' aB)-5-Fluor-2-[4-(3', 3' a, 4 ', 5', 6', 6' a-hexahydro-3'a,6'a-dimethylspiro[isobenzofuran-1(3H),2'(1'H)pentalen]-5'-yl)-1-piperazinyl]pyrimidinmaleat
T.t. 222-223 °C.
NMR DMSO dgí S 8,58(s,2H), 7,34-7,30(m,1H), 7,28-7,25(m,3H), 6,04(s,2H), 4,94(s,2H), 3,65-2,75(br m,9H), 2,20-2,12(m,2H), 1,94 (AB kvartet, Δν =37,8Hz,J=13,2Hz,4H), l,54(br t,J=ll,7Hz, 2H), l,21(s,6H).
Příklad 78 (2 'ob, 3'aB,5'B,6'aB)-4-[4-[5'-(1, 3-dioxo-l, 3-dihydroisoindol2-yl)oktahydropentalen-2'-yl] piperazin-l-yl]-2-fluorbenzonitrilmaleat
T.t. 224-224,5 °C.
Analýza vypočtena pro €-27Η27ΓΝ4θ2 ·
C 64,80, H 5,44, N 9,75
Nalezeno: C 64,85, H 5,56, N 9,74.
Příklad 79 (2 '06,3'aB,5'B, 6 'aB) -2-{5 '-[4-(5-Fluorpyrimidin-2-yl )piperazin-l-yl]oktahydropentalen-2'-ylj isoindol-1,3-dionmaleat T.t. 241,5-242 °C
Analýza vypočtena pro C24H26FN5°2’C4H4°4:
C 60,97, H 5,48, N 12,70 Nalezeno: C 60,66, H 5,55, N 12,44.
Příklad 80 (2'oC,3'aB,5U,6'aB)-2-Fluor-4-[4-(3,3',3'a,4,4' ,5' ,6',6'ahexahydrospiro [2H-6-fluor-l-benzopyran-2,2'(l'H)-pentalen]5'-yl]-5'-yl)-1-piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t. 219-220 °C
Analýza vypočtena pro C24H26F2N4O2’C4H4°4’0'50 Η2Οϊ C 59,46, H 5,55, N 9,90
Nalezeno: C 59,86, H 5,70, N 9,40.
ύ Ji
Příklad 81 (2,B,3'aB,5U,6,aB)-2-Fluor-4-[4-(3,3' ,3'a,4,4' ,5' ,6' ,6'ahexahydrospiro [2H-6-f luor-l-benzopyran-2, 2' (1Ή) -pentalen]5 ' -yl] -5' -yl) -1-piperazinyl]benzonitrilmaleat
T.t. 216,5-217 °C
Analýza vypočtena pro C24H26F2N4°2’C4H4°4s
C 60,43, H 5,43, N 10,07 Nalezeno: C 60,39, H 5,47, N 9,90.
Příklad 82 (2 'oc, 3' aB, 5 σο , 6 'aB) -5-Fluor-2- [4- (5 *-o-tolyloktahydropentalen-2' -yl) piperazin-l-yl] pyrimidinmaleat T.t. 204-205 °C
Analýza vypočtena pro C23H29FN4’C4H4°4:
C 65,31, H 6,70, N 11,28 Nalezeno: C 65,38, H 6,77, N 11,32.
Příklad 83 (2' B, 3' aB, 5 , 6' aB) -1- (5' - [4- (4-Fluorf enyl) piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2 * -yl] -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onmaleat
T.t. 217-218 °C
Analýza vypočtena pro C^FN.O.C.H^:
C 64,91, H 6,20, N 10,44
Nalezeno: C 64,57, H 6,28, N 10,18.
Příklad 84 (2' B, 3 * aB, 5 '«0,6' aB) -2- [5' - (4-f eny lpiperazin-l-y 1) oktahydropentalen-2 ' -yloxy] -lH-benzoimidazolmaleat T.t. 161-162 °C
Analýza vypočtena pro C25H30N4C)’<'4H4®4 ·
C 67,16, H 6,61, N 10,80 C 67,05, H 6,66, N 10,59.
Nalezeno
- 38 Příklad 85 (2 '<<, 3'aB, 5 '<*, 6'aB) -5-Chlor-2- [4- [5 ' - (2-methoxyf enyl) oktahydropentalen-2 r-yl] piperazin-l-yljpyrimidinmaleat T.t. 199,5-200 °C
Analýza vypočtena pro C23H2gClN4O.C4H4O4.
C 61,30, H 6,29, N 10,59 Nalezeno: C 61,05, H 6,31, N 10,83.
Příklad 86 (2 , 3' aB, 5 6 'aB) -5-Chlor-2- [4-( 5' -o-tolyloktahydropentalen2 *-yl)piperazin-l-yl]pyrimidinmaleat T.t. 200-200,5 °C
Analýza vypočtena pro C23H29C^N4’C4H4°4:
C 63,21, H 6,48, N 10,92 Nalezeno: C 62,97, H 6,33, N 11,29
Příklad 87 (2' B, 3' aB, 5 'c-c, 6' aB) -2- [5' [4-( 3,4-Dif luorf enyl) piperazinl-yl] oktahydropentalen-2' -yl] isoindol-1,3-dionmaleat T.t. 221,5-222 °C
Analýza vypočtena pro C26H27F2N3°2*C4H4°4:
C 63,48, H 5,51, N 7,46
Nalezeno: C 63,28, H 5,51, N 7,64.
Příklad 88 (2'B, 3'aB, 5 oí, 6 'aB) -2-f5'- [4-(4-Fluorfeny1)piperazin-l-yl] oktahydropentalen-2 ' -yl] isoindol-1,3-dionmaleat T.t. 209-210 °C
Analýza vypočtena pro ε26Η28ΓΝ3°2*ί4Η4Ο4*θ,^θ HjO:
C 64,51, H 5,95, N 7,52 C 64,47, H 5,91, N 7,66.
Nalezeno:
Příklad 89 (2' Β, 3' aB, 5 , 6' aB) -1-(5* - [4- (3,4-Dif luorf enyl) piperazin
1-ylJ oktahydropentalen-2 * -ylJ-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2 onmaleat
T.t. 201-202 °C
Analýza vypočtena pro ε25Η28Γ2Ν4Ο’ε4Η4Ο4’θ'^θ H^O:
C 61,80, H 5,90, N 9,94
Nalezeno: C 62,10, H 5,80, N 9,56.
. 40 . pV 2000-10/
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, a je 0 nebo 1, dvojnou vazbu s přičemž když a je 0, X může tvořit případno uhlíkem přihlehlým k V,
V je CHR10, kde R10 je vodík nebo (C1'C6 T je dusík nebo Ca, X je dusík nebo .. , , „11 je CR11' kde R vodík, {C^-Cg)alkoxy, hydroxy nebo kyan, )alkyl, (Cl-C6 ^11^1' ·?12 12 .Y a Z jsou každý nezávisle dusík nebo CR , kde R je vodík, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyan, (C^-Cg)alkoxy nebo (C^-Cg)alkyl,R^ je vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyan nebo (C^-Cg)alkyl, o £ 7 8 9R , R , R , R a R jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyan, (C^-Cg)alkoxy a (C^-Cg)alkyl, *3 χR3 a Rs jsou každý nezávisle vodík nebo (Č^-Cg) alkyl, a r5 je vodík, (C.-Cfi)alkoxy, trifluormethyl, kyan, (C.-C,)13 ' 13 ·X alkyl nebo R C0-, kde R je amino, (C^-Cg)alkylamino, ((C^-Cg)alkyl)2amino, (-Cg)alkyl, <C6-C10 )aryl, nebo když a je 1, R^ a R10 mohou být vzaty společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, k vytvoření sloučeniny vzorce II kde přerušované čáry představují případné vazby,T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 mají výše uveden význam, b je 0 nebo 1, aA a B jsou každý nezávisle CH, CH2, kyslík, síra, NH nebo dusík, s výhradou, že když X je dusík, případná dvojná vazba mezi X a V neexistuje, s výhradou, že když b je 0, případná dvojná vazba mezi A a B neexistuje, a s výhradou, že když b je 1, A a B nemohou být oba kyslík nebo síra.2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je dusík. 3. Sloučenina kpodle nároku 1 , kde Y a Z jsou každý CR12, --- - „12 pricemz R je dusík nebo fluor. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde 12 , R je vodík, fluor nebo chlor. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R3, R4 a R5 je vodík. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde 7 R je fluor nebo chlor 7. Sloučenina podle nároku 1, kde 9 R je fluor , chlor, brom nebo alkoxy. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde X je dusík, Y a Z jsou každý CR^2, ; 12 pricemz R je vodík nebo fluor, R2 je vodík, fluor nebo chlor , R , R4 a RĎ jsou vodík, : r' je fluor nebo chlor a R7 je fluor, chlor, brom nebo alkoxy • 9. Sloučenina podle nároku 1, kde je je tato sloučenina vybrána ze skupiny zahrnující - 2- [4- (3-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-lH-indol,
- 5-fluor-2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-ylmethyl]lH-indol,5-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylmethyl}-lH-indol,5-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylmethyl]-lH-indol,5-fluor-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-indol,2-[4-(6-chlorpyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmethyl]-5-fluorΙΗ-indol,5-fluor-2-(4-[5'-fluor]pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)lH-indol,2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-azaindol,5-fluor-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-azaindol, č2-|4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylmethyl]-lH-azaindol.
- 10. Způsob léčení poruchy dopaminového systému u savců vyznačený tím, že se uvedenému savci podává množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle nároku1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že poruchy dopaminového systému zahrnují psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinální poruchy> chemické zneužívání, chemické závislosti, látkovézneužívání, vaskulární a karadiovaskulární poruchy, okulární poruchy a spánkové poruchy.
- 12. Způsob léčení porchy dopaminového systému u savců vyznačený tím, že se uvedenému savci podává množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle nároku1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, ve spojení s jedním nebo více agonisty Dl, D2, D3 nebo D5 dopaminového receptoru, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že poruchy dopaminového systému zahrnují psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinální poruchy, chemické zneužívání, chemické závislosti, látkové zneužívání, vaskulární a kardio vaskulární poruchy, okulární poruchy a spánkové poruchy.
- 14. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že psychotické poruchy zahrnují afektivní psychózy, schizofrenii a schizoafektivní poruchy.
- 15. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že pohybové poruchy zahrnují extrapyramidální vedlejší účinky z neuroleptických prostředků, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinesi, Gilles de la Tourettův syndrom, Parkinsonovu nemoc nebo Huntingtonovu nemoc.
- 16. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že gastrointestinální poruchy zahrnují sekreci žaludeční kyseliny nebo zvracení.
- 17. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že vaskulární, a karadiovaskulární poruchy zahrnují městnavé selhání srdce a hypertenzi.
- 18. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch dopaminového systému u savců vyznačená tím, že se podává uvedenému savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptorů podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, které je účinné při léčení takovéto poruchy.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 vyznačená tím, že poruchy dopaminového systému zahrnují psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinální poruchy, chemické zneužívání, chemické závislosti, látkové zneužívání, vaskulární a kardiovaskulární poruchy, okulární poruchy a spánkové poruchy.
- 20. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy dopaminového systému u savců, vyznačená tím, že se podává tomuto savci množství selektivní sloučeniny D4 dopaminového receptoru podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, ve spojení s jedním nebo více antagonisty Dl, D2,D3 nebo D5 dopaminového receptorů, které je účinné při léčení takovéto poruchy.ί '
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20 vyznačená tím, že poruchy dopaminového systému zahrnují psychotické poruchy, pohybové poruchy, gastrointestinální poruchy, chemické zneužití, chemické závislosti, látkové zneužití, vaskulární a kardiovaskulární poruchy, okulární poruchy a spán kové poruchy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000307A CZ2000307A3 (cs) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000307A CZ2000307A3 (cs) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000307A3 true CZ2000307A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000307A CZ2000307A3 (cs) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000307A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-05 CZ CZ2000307A patent/CZ2000307A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1352000A3 (en) | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor | |
| CZ281511B6 (cs) | Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté | |
| JP2860604B2 (ja) | 中枢ドーパミン作動活性を有するベンズイミダゾロン誘導体 | |
| CZ2000285A3 (cs) | Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty | |
| AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
| NO20032636L (no) | 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser | |
| US20070043058A1 (en) | Novel 2,3-dihydroindole compounds | |
| CZ20022603A3 (cs) | 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty | |
| AU2002300094B2 (en) | New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO311724B1 (no) | Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler | |
| ZA200704156B (en) | Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
| CA2417081C (en) | New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| KR100445389B1 (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NO323236B1 (no) | Indolderivater, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende disse | |
| CZ2000307A3 (cs) | Deriváty 2-(4-aryI nebo heteroarylpiperazin-1- ylmetyl)-lH-indolu | |
| CN101243075A (zh) | 新颖的2,3-二氢吲哚化合物 | |
| US20040198734A1 (en) | 2-(4-Aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine | |
| CZ20024192A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JP2014518257A (ja) | 中枢神経系疾患の処置のためのインドールアミン誘導体 | |
| EP0746556B1 (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor | |
| MXPA05003658A (es) | Derivados de piperazina sustituidos con oxindol. | |
| CZ200357A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| CA2327513A1 (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |