NO323236B1

NO323236B1 - Indolderivater, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende disse

Info

Publication number: NO323236B1
Application number: NO20026005A
Authority: NO
Inventors: Kim Andersen; Jan Kehler; Benny Bang-Andersen; Jakob Felding
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2007-02-05
Also published as: AU7388101A; PT1468996E; US20030191133A1; DK1468996T3; ATE374197T1; EP1294710B1; NZ523076A; DE60130691T2; AR028685A1; BG107449A; KR20030007967A; PT1294710E; ATE297391T1; JP2004503550A; ES2290587T3; HRP20021008A2; ES2243508T3; NO20026005D0; DE60130691D1; SG148840A1

Description

Oppfinnelsens felt

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse indolderi-vater som har affinitet for dopamin D4-reseptoren. Forbindelsene har antagonistisk effekt ved dopamin D4-reseptoren og er derfor nyttige i behandlingen av visse psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser, spesielt psykoser. Noen av forbindelsene har også affinitet for dopamin D3-reseptoren, 5-HT2A_reseptoren og/eller 5-HT2c-reseptoren og noen av forbindelsene er serotonin-reopptaksinhibitorer. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelser.

Oppfinnelsens bakgrunn

Dopamin D4-ligander beslektet med forbindelsene av oppfinnelsen er kjent fra WO 98/28293. Indan- og dihydroindol-derivatene brakt for dagen heri har den generelle formel

hvori A er en indol og Y er en gruppe som fullender et indan, eller en dihydroindol og de andre substituenter er som definert i søknaden.

WO 00/23441 beskriver forbindelser med den generelle formel

hvori substituentene Ri, R2, R3, m, n og p er som definert i søknaden. Forbindelsene sies å vise høy affinitet for dopamin D2-reseptorer og sies også å være serotonin-reopptaksinhibitorer. Forbindelsene hevdes å være nyttige for behandlingen av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser. Andre forbindelser strukturelt beslektet med forbindelsene av oppfinnelsen er beskrevet i WO 99/58525. Forbindelsene brakt for dagen heri sies å være 5-HT2A-ligander og serotonin-reopptaksinhibitorer og har den generelle formel

hvori substituentene er som definert i søknaden. Forbindelsene sies å være nyttige for behandlingen av schizofreni .

WO 00/31074 vedrører forbindelser som har formelen

hvori X er CO eller S02 og Y er N-R<4> eller CR4R5 og substituentene er som beskrevet i søknaden. Forbindelsene sies å være aktive ved 5-HT2A-reseptoren, å ha 5-HT-reopptakshemmende aktivitet og øke 5-HT-frigivelse.

Søknadene WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, W098/37893 og WO 95/11680 beskriver dopamin D4-ligander, som, lik forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, er substituerte tetrahydrokinolinon- og tetrahydroisokinoli-noderivater. Imidlertid inneholder ikke disse forbindelser en indol som forbindelsene av oppfinnelsen. Forbindelsene sies å være dopamin D4-ligander nyttige som antipsykotiske midler. Forbindelsene i WO 93/16073 hevdes'også å ha antagonistisk aktivitet ved 5-HT2-reseptorer.

Dopamin D4-reseptorer tilhører dopamin D2-underfamilien av reseptorer, som anses å være ansvarlige for nevroleptikas antipsykotiske effekt. Bieffektene av nevroleptiske legemidler, som primært utøver sin effekt via antagonisme av D2-reseptorer, er kjent for å skyldes D2-reseptoranta-gonisme i hjernens striatalområder. Imidlertid er dopamin D4-reseptorer primært lokalisert i områder av hjernen forskjellige fra striatum, som antyder at antagonister av dopamin D4-reseptoren vil være blottet for ekstrapyramidale bieffekter. Dette er illustrert ved det antipsykotiske middel klozapin, som utøver høyere affinitet for D4- enn D2-reseptorer, og mangler ekstrapyramidale bieffekter (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 og Sanner Exp. Opin. Ther.

Patents 1998, 8, 383-393).

Mange forskjellige D4-ligander, som ble postulert å være selektive D4-reseptorantagonister (L-745,879 og U-101958), har blitt vist å inneha antipsykotisk potensial (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Det har imidlertid nylig blitt rapportert at disse forbindelser er partielle D4-reseptoragonister i forskjellige in vitro effektassayer (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 og Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Dessuten ble det vist at klozapin, som er et effek-tivt antipsykotisk middel, er stumme antagonister (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).

Følgelig kan D4-ligander, som er partielle D4-reseptorago-nister eller antagonister, ha fordelaktige effekter mot psykoser.

Dopamin D4-antagonister kan også være nyttige for behandlingen av kognitive defisienser (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).

Videre har bevis for en genetisk assosiasjon mellom den "primære uoppmerksom"-subtype av ADHD og en tandem dupli-kasjonspolymorfisme i genet som koder dopamin D4-reseptoren blitt publisert (McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). Dette indikerer tydelig en forbindelse mellom dopamin D4-reseptoren og ADHD, og ligander som påvirker denne reseptor kan være nyttige for behandlingen av denne spesielle forstyrrelse.

Dopamin D3~reseptorer tilhører også dopamin D2~underfami-lien av reseptorer, og de lokaliseres fortrinnsvis i de limbiske hjerneområder (Sokoloff et al. Nature 1990, 34 7, 146-151), slik som nucleus accumbens, hvor dopaminresep-torblokade har blitt assosiert med antipsykotisk aktivitet (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Dessuten har en økning av nivået av Da-reseptorer i den limbiske del av schizofrene hjerner blitt rapportert (Gurevich et al. Arch Gen Psychiatry 1997, 54, 225-32). Derfor kan D3-reseptorantagonister yte potensialet for en effektiv antipsykotisk terapi, fri for de ekstrapyramidale bieffekter ved de klassiske antipsykotiske legemidler, som primært utøver sin effekt ved blokade av D2-reseptorer (Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 135, 1-16 og Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287).

Videre resulterer D3~reseptorblokad i en svak stimulering av den prefrontale korteks (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), som kunne være fordelaktig mot negative symptomer og kognitive defisienser forbundet med schizofreni. I tillegg kan D3~antagonister reverserer D2-antagonist-indusert EPS (Millan et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) og forårsaker ikke endringer i prolaktin (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). Følgelig kunne D3-antagonistiske egenskaper ved et antipsykotisk legemiddel redusere de negative symptomer og kognitive defisienser og resultere i en forbedret bieffektprofil med hensyn på EPS og hormonelle endringer.

Dopamin D3~agonister har også blitt ansett relevante i behandlingen av schizofreni (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).

Forskjellige effekter er kjent med hensyn på forbindelser, som er ligander ved de forskjellige serotoninreseptorsub-typer. Hva angår 5-HT2A-reseptoren, som tidligere ble refe-rert til som 5-HT2-reseptoren, har de følgende effekter blitt rapportert f.eks.: Antidepressiv effekt og forbedreing av søvnkvalitet (Meert et al. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), reduksjon av de negative symptomer på schizofreni og ekstrapyramidale bieffekter forårsaket av behandling med klassiske nevroleptiske midler av schizofrene pasienter (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (suppl. 5), 33). Videre kunne selektive 5-HT2A-antagonister være effektive i profylaksen og behandlingen av migrene (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991) og i behandlingen av angst (Colpart et al. Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 og Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).

Noen kliniske studier impliserer 5-HT2~reseptorsubtypen i aggressiv adferd. Videre har atypiske serotonin-dopami-nantagonist-nevroleptiske midler 5-HT2~reseptor antagonistisk effekt i tillegg til deres dopaminblokkerende egenskaper og har blitt rapportert å inneha anti-aggressiv adferd (Connor et al. Exp. Opin. Ther. Patents.1998, 8( 4), 350-351).

Nylig har også bevis akkumulert som støtter rasjonalet for selektive 5-HT2A-antagonister som legemidler i stand til å behandle positive symptomer på psykose (Leysen et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 og Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).

Forbindelser som er 5-HT-reopptaksinhibitorer, er velkjente antidepressive legemidler.

5-HT2c-ligander har blitt funnet å forsterke effekten av 5-HT-reopptakinhibitorer i mikrodialyseeksperimenter og dyremodeller, og forbindelser som har 5-HT-reopptakhemmende effekt kombinert med affinitet for 5-HT2c-reseptoren kan derfor være spesielt nyttige for behandlingen av depresjon og andre forstyrrelser svarende for serotonin-reopptaksinhibitorer (PCT søknad nr. PCT/DK00/00671).

Følgelig er dopamin D4-reseptorligander potensielle legemidler for behandlingen av schizofreni og andre psykoser, og forbindelser med kombinerte effekter på 5-HT-transpor-teren kan ha den ytterligere fordel av forbedret effekt på depressive og negative symptomer i schizofrene pasienter. Forbindelser med kombinert effekt på dopamin D4-reseptoren og 5-HT2A-reseptoren kan ha fordelen av forbedret effekt på positive og negative symptomer ved schizofreni, og fordelen av effekt på depressive og angstsymptomer. Videre kan dopamin D3~antagonistiske egenskaper av et antipsykotisk legemiddel redusere de negative symptomer og kognitive defisienser ved schizofreni og resultere i en forbedret bieffektprofil.

Oppsummering av oppfinnelsen

Målet for den foreliggende oppfinnelse er å frembringe forbindelser som er partielle agonister eller antagonister ved dopamin D4-reseptoren og slike forbindelser med kombinerte effekter på dopamin D4-reseptoren, D3~reseptoren, 5-HT2A~reseptoren, 5-HT2C-reseptoren og/eller 5-HT-transporte-ren.

Et ytterligere mål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser med slike aktiviteter som har forbedret løselighet sammenlignet med tidligere kjente forbindelser.

Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse nye forbindelser med formel I

hvori

(a) en av Y<1> og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y1 og Y<2> er CO, og Y<4> er CH2; og n er 0-5, m er 0-5, forutsatt at m + n er 3 til 6; eller (b) en av Y1 og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y1 og Y<2> er CH2 og Y4 er CO; n er 0-5, m er 0-5 og m + n er 1 til 10;

Y3 er Z-CH2, CH2-Z eller CH2CH2, og Z er 0; forutsatt at når Y<1> er N, kan Y<3> ikke være Z-CH2;

W er en binding;

X er C eller CH; forutsatt at når X er C, indikerer den stiplede linje en binding, og når X er CH, er den stiplede linje ikke en binding;

R1 -R9 er uavhengig valgt fra hydrogen og halogen;

R<10> er hydrogen eller Ci_6-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

I en første utførelse av oppfinnelsen er en av Y<1> og Y<2> N som er bundet til Y<4>, og den andre av Y<1> og Y<2> er CO, og Y<4 >er CH2.

I en andre utførelse av oppfinnelsen er en av Y<1> og Y<2> N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y<1> og Y<2> er CH2 og Y<4 >er CO.

I en tredje utførelse av oppfinnelsen er Y<1> et nitrogen bundet til Y<4>, Y<2> er CO og Y<4> er CH2.

I en fjerde utførelse av oppfinnelsen er Y<1> et nitrogen bundet til Y<4>, Y<2> er CH2 og Y<4> er CO.

I en femte utførelse av oppfinnelsen er Y<2> et nitrogen bundet til Y<4> og en av Y<1> og Y<4> er CO og den andre er CH2.

I en sjette utførelse av oppfinnelsen er Y<2> et nitrogenatom bundet til Y<4>, Y<1> er CH2 og Y<4> er CO.

I en syvende utførelse av oppfinnelsen er Y<2> et nitrogenatom bundet til Y<4>, Y<1> er CO og Y<4> er CH2.

I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er Y<3> CH2CH2 eller CH2Z.

Fortrinnsvis er W en binding og n + m er 1 til 6, spesielt 3 til 6.

Forbindelsene av oppfinnelsen er partielle agonister eller antagonist ved dopamin D4-reseptoren. Mange forbindelser har kombinert effekt ved dopamin D4-reseptor og dopamin D3-reseptoraffinitet, 5-HT2A_reseptoraffinitet, 5-HT2c-resep-toraffinitet og/eller 5-HT-reopptakshemmende effekt.

Følgelig anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer ved schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bivirkninger indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, ADHD og i forbedringen av søvn.

I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en forbindelse med formel I som definert over eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en terapeutisk effektiv mengde og i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.

I et videre aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel I som definert over eller et syreaddisjonssalt derav for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandlingen av de overnevnte forstyrrelser.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene med generell formel I kan eksistere som optiske isomerer derav og slike optiske isomerer er også omfattet av oppfinnelsen.

Begrepet Ci_6-alkyl refererer til en forgrenet eller ufor-grenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, pentyl og heksyl.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable salter dannet med ikke-toksiske syrer. Mønstergyldige slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, pro-pion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmi-tin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzen-sulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Mønstergyldige slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer.

De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse eller de som fremstilles i overensstemmelse med denne oppfinnelse kan administreres ved enhver egnet rute, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, etc, eller parenteralt i form av løsninger for injeksjon. For fremstilling av slike sammensetninger kan velkjente fremgangsmåter i faget anvendes, og alle farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienter eller andre additiver normalt anvendt i faget kan anvendes.

Beleilig administreres forbindelsene av oppfinnelsen i enhetdoseringsform inneholdende forbindelsene i en mengde på ca 0,01 til 100 mg.

Den totale daglige dose er vanligvis i området på ca 0,05 - 500 mg, og mest foretrukket ca 0,1 til 50 mg av den aktive forbindelse av oppfinnelsen.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles som følger: 1) Alkylering av et piperazin, piperidin eller tetrahydropyridin med formel II med et alkyleringsderivat med formel III: hvori R1-!*1<0>, X, Y1, Y<2>, Y<3>, Y<4>, W, n, m og den stiplede linje er som tidligere definert, og L er en utgående gruppe slik som f.eks. halogen, mesylat eller tosylat; 2) Reduktiv alkylering av et amin med formel II med et reagens med formel IV: hvori R<1> - R10, X, Y1, Y2, Y3, Y<4>, W, n, m og den stiplede linje er som tidligere definert og E er et aldehyd eller en aktivert karboksylsyregruppe; 3) Alkylering av en forbindelse med formel V med et alkyleringsderivat med formel VI: hvori R<1->!*<10>, X, Y<3>, W, n, m og den stiplede linje er som tidligere definert, en av Y<5> og Y<6> er NH eller N " og den andre av Y<5> og Y<6> er CO, og L er en utgående gruppe slik som f.eks. halogen, mesylat eller tosylat; eller 4) Reduksjon av dobbeltbindingen i tetrahydropyridinyl-ringen i derivater med den følgende formel VII: hvori R^R<1>0, Y1, Y2, Y3, Y<4>, W, m og n er som tidligere definert; 5) Reduksjon av amidkarbonylen i en forbindelse med for mel VIII: hvori R<1->!*<10>, Y<1>, Y<2,><Y3,> Y<4>, n, m, W og den stiplede linje er som tidligere definert; 6) Reduksjon av amidgruppeforbindelsene med formel IX: hvori R<1> - R<1>0, X, Y1, Y<2>, Y<3>, n, m, W og den stiplede linje er som tidligere definert; 7) Reduktiv alkylering av et derivat med formel Va med et acyleringsderivat med formel X: hvori R<1->!*<10>, X, Y<3>, W, n, m og den stiplede linje er som tidligere definert, en av Y<7> og Y<8> er NH og den andre av Y<7 >og Y<8> er CH2 og E er et aldehyd eller en aktivert karbok-sylsyre; 8) Acylering av et amin med formel Va med et reagens med formel X: hvori R<1>-R10, X, Y<3>, W, n, m og den stiplede linje er som tidligere definert, en av Y<7> og Y<8> er NH og den andre av Y<7 >og Y<8> er CH2 og E er et aldehyd eller en aktivert karbok-sylsyre; 9) Spalting av et polymerbundet derivat med formel XI

hvori R<1->R<9>, Y1, Y<2>, Y<3>, X, W, m og n er som tidligere definert og R'OH er hydroksyetyl- eller hydroksymetylpo-lystyren, Wang-resin eller analoge polyetylenglykolpoly-styrenresiner; hvoretter forbindelsen med formel I isoleres som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Alkyleringen i henhold til metode 1) og 3) utføres beleilig i et inert organisk løsningsmiddel slik som en passende kokende alkohol eller keton, fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base (kaliumkarbonat, diisopropyletylamin eller trietylamin) ved reflukstemperatur. Alternativt kan alkyleringen gjennomføres ved en fast temperatur, som er forskjellig fra kokepunktet, i ett av de ovennevnte løsningsmidler eller i dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller W-metylpyrrolidin-2-on (NMP), fortrinnsvis i nærvær av en base.

Syntesen av aminene med formel (II), 3-(piperidin-4-yl)- 1H-indoler og 3-(3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indoler har blitt beskrevet i litteraturen (se f.eks. EP-Al-465398). Alkyleringsreagenser med formel (III) er kjent fra litteraturen (se Oshiro et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189 og EP-B1-512525), eller de kan fremstilles ved metoder åpenbare for en kjemiker trenet i faget (se f.eks. Kowalski et al. J. Heterocyklisk Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz et al. Pharmazie 1997, 52, 423-428 og Misztal et al. Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87). Alkyleringreagenser med formel (VI) kan fremstilles ved metoder åpenbare for en kjemiker trenet i faget, og aminer med formel (V) er kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen.

Den reduktive alkylering i henhold til metode 2) og 7) ut-føres ved standard litteraturmetoder. Reaksjonen kan utfø-res i to trinn, f.eks. kobling av derivater med formel II/Va og reagensen med formel IV/X ved standard metoder via karboksylsyrekloridet eller ved anvendelse av koblingsreagenser slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid etterfulgt av reduksjon av det resulterende amid med litiumaluminiumhydrid eller alane. Reaksjonen kan også gjennomføres med en standard "one-pot"-prosedyre. Karbok-sylsyrer eller aldehyder med formel IV/X kan fremstilles ved metoder åpenbare for en kjemiker trenet i faget.

Alkyleringen i henhold til metode 3) utføres beleilig som beskrevet over eller ved å reagere nitrogenanionet av V med VI. Nitrogenanionet av V kan fremstilles i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller W-metylpyrrolidin-2-on (NMP), ved anvendelsen av en sterk base, f.eks. NaH, før alkyleringen.

Reduksjonen av dobbeltbindingen i henhold til metode 4) utføres generelt ved katalytisk hydrogenering ved lavt trykk (< 3 atm) i et Parr-apparat, eller ved å anvende reduksjonsmidler slik som diboran eller hydroborderivater som fremstilt in situ fra NaBH4 i trifluoreddiksyre i inerte løsningsmidler slik som tetrahydrofuran (THF), dioksan eller dietyleter. Startmaterialer med formel (VII) kan fremstilles ved metode 1), 3), 7) og 8).

Reduksjon av amidgrupper i henhold til metode 5) og 6) gjennomføres mest beleilig med litiumaluminiumhydrid eller alane i et inert organisk løsningsmiddel slik som f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller dietyleter fra 0 °C til reflukstemperatur. Startmaterialer med formel (VIII) kan fremstilles ved metode 2) og 3), mens derimot startmaterialer med formel (IX) kan fremstilles ved metode 1), 7) og 8) .

Koblingen i henhold til metode 8) gjennomføres beleilig ved anvendelsen av koblingsreagenser slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid.

Derivatene med struktur (XI) fremstilles ved hjelp av en fastfase syntesesekvens som skissert i skjema 1 under. Den første komponent (XII), fremstilt ved metoder åpenbare for den trenede kjemiker i faget, bindes generelt til resinet (polystyrenbundet etyl 4-nitrofenylkarbonat) ved å anvende base f.eks. N,N-dimetylaminopyridin og N, W-diisopropyletylamin ved hevet temperatur (f.eks. 50-100 °C) i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. DMF eller DMSO) for å gi (XIII). Etter avbeskyttelse av aminogruppen med trifluoreddiksyre (resin XIV), ble den andre diversifiserende komponent introdusert ved alkylering. Alkyleringen ble utført ved hevet temperatur (50-100 °C) i et aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, aceton eller acetonitril som fører til resin (XV). Etter avbeskyttelse av karboksylsyre-esteren av trifluoreddiksyre (resin XVI), ble den tredje diversifiserende komponent med formel (Va) introdusert ved standard amiddannelsesreaksjonssekvens, f.eks. konvertering av karboksylsyren til det tilsvarende syreklorid ved å anvende tionylklorid ved lav temperatur i diklormetan, acetonitril eller DMF etterfulgt av behandling med et amin. Sluttproduktet ble spaltet fra resinet ved å anvende fortynnet natriummetoksid i en metanol/tetrahydrofuran-blanding ved omgivelsestemperatur.

Eksperimentell del

Smeltepunkter ble bestemt på et Biichi B-540 apparat og er ukorrigerte. Massespektre ble oppnådd på et Quattro MS-MS-system fra VG Biotech, Fisons Instruments. Analytiske LC-MS-data ble oppnådd på et PE Sciex API 150EX-instrument utstyrt med ionespraykilde og Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-system. LC-betingelsene (50 X 4,6 mm YMC ODS-A med 5 um partikkelstørrelse) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (90:10:0,05) til vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (10:90:0,03) i 7 min ved 2 ml/min. Renhet ble bestemt ved integrering av UV-sporet (254 nm). Retensjonstidene, Rt, uttrykkes i minutter. Preparativ LC-MS-separasjon ble utført på det samme instrument. LC-betingelsene (50 X 20 mm YMC ODS-A med 5 um partikkelstørrelse) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (80:20:0,05) til vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (5:95:0,03) i 7 min ved 22,7 ml/min. Fraksjonssamling ble gjennomført ved split-flow MS-deteksjon.

<X>H NMR-spektere ble tatt opp ved 250,13 MHz på et Bruker AC 250 eller ved 500,13 MHz på et Bruker DRX 500. Deuterert kloroform (99,8 % D) eller dimetylsulfoksid (99,9 % D) ble anvendt som løsningsmidler. TMS ble anvendt som intern referansestandard. Kjemiske skift uttrykkes som ppm-ver-dier. De følgende forkortelser anvendes for multiplisitet av NMR-signaler: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, qv=kvintett, h=heptett, dd=dobbel dublett, dt=dobbel triplett, dq=dobbel kvartett, tt=triplett av tripletter, m= multiplett, b=bred. NMR-signaler tilsvarende sure protoner utelates i en viss grad. Vanninnhold i krystallinske forbindelser ble bestemt ved Karl Fischer-titrering. For kolonnekromatografi ble silikagel av type Kieselgel 60, 40-60 mesh ASTM anvendt. For ionebyttekroma-tografi ble det følgende materiale anvendt: SCX-kolonner (1

g) fra Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat.nr. 220776. Før bruk ble SCX-kolonnene pre-kondisjonert med 10 %

løsning av eddiksyre i metanol (3 ml).

Eksempler

Fremstilling av intermediater

A. Alkyleringsreagenser

1-( 2- kloretyl)- 3, 4- dihydrokinolin- 2( lfl)- on

En suspensjon av natriumhydrid (3,0 g, 60 % i mineral olje) og dimetylformamid (100 ml) ble holdt ved 15-18 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 3,4-dihydrokinolin-2(ltf) -on (10,0 g) i dimetylformamid (150 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 60 min etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 2-klor-etylacetat (10,0 g) i dimetylformamid (50 ml) ved en temperatur på 20 °C. Den resulterende blanding ble varmet ved 80 °C i 2 H time, avkjølt og helt på is. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:1) for å gi ubearbeidet 1-(2-acetoksyetyl)-3,4-dihydrokinolin-2( 1H) - on (10,2 g). En blanding av ubearbeidet 1-(2-acetoksyetyl)-3,4-dihydrokinolin-2 (l/f) -on, natriummetanolat (2,5 ml, 30 % i metanol) og metanol (250 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:1) for å gi den tilsvarende alkohol som en rød krystallinsk forbindelse (4,9 g). Denne alkohol ble løst i tetrahydrofuran (100 ml) etterfulgt av tilsetningen av trietylamin (8,2 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 5-6 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning med metansulfonsyreklorid (2 ml) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen ble filtrert og dampet inn til tørrhet in vacuo. Residuet ble løst i dimetylformamid (50 ml) etterfulgt av tilsetning av litiumklorid (4,9 g), og den resulterende blanding ble varmet ved 70 °C i 5 min. Blandingen ble helt i saltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:1) for å gi produktet som en rød olje (2,9 g) .

1-( 3- brompropan- l- yl)- 3, 4- dihydrokinolin- 2( 1H ) - on En suspensjon av natriumhydrid (6,8 g, 60 % i mineral olje) og dimetylformamid (200 ml) ble holdt ved 20-25 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 3,4-dihydrokinolin-2(1H)-on (25,0 g) i dimetylformamid (180 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 min etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 1,3-

dibrompropan (172 g) i dimetylformamid (150 ml) ved en temperatur på 20-35 °C. Den resulterende blanding ble om-rørt ved 30 °C i 20 min og konsentrert in vacuo. Residuet ble helt på is, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:1) for å gi produktet som en gul olje (27 g).

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

1-( 4- brombutan- l- yl)- 3, 4- dihydrokinolin- 2( ltf)- on fra 3,4-dihydrokinolin-2( 1H) -on og 1,4-dibrombutan

1- ( 5- brompentan- l- yl)- 3, 4- dihydrokinolin- 2( 1H )- on fra 3,4-dihydrokinolin-2( 1H) -on og 1,5-dibrompentan

4- ( 4- brombutan- l- yl) - 3, 4- dihydro- 2H- l, 4- benzoksazin- 3 ( 4if) - on

fra 3, 4-dihydro-2Jf-l, 4-benzoksazin-3 (4H)-on og 1, 4-dibrombutan

2- ( 3- hydroksypropan- l- yl)- 3, 4- dihydroisokinolin- l( 2H ) - on fra 3,4-dihydroisokinolin-l[ 2H) -on og 3-brompropanol

2-( 4- brombutan- l- yl)- 3, 4- dihydroisokinolin- l( 2H )- on fra 3,4-dihydroisokinolin-l( 2H) -on og 1,4-dibrombutan

1-( 3- brompropan- l- yl)- 3, 4- dihydroisokinolin- l( 2H) - on Forbindelsen 2-(3-hydroksypropan-l-yl)-3,4-dihydroisokinolin-l ( 2H) -on ble løst i tetrahydrofuran (100 ml) etterfulgt av tilsetningen av trietylamin (5,2 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 6-11 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av metansulfonsyreklorid (1,4 ml) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 10 min, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble løst i aceton (250 ml) etterfulgt av tilsetning av litiumbromid

(6,5 g), og den resulterende blanding ble kokt under refluks i 2 timer. Blandingen ble helt i saltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket {MgS04), filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:2) for å gi produktet som en gul olje (2,7 g).

3- klor- l-( 3, 4- dihydro- lff- isokinolin- 2- yl) propan- l- on En løsning av 3-klorpropanoylklorid (10,5 g) i tetrahydrofuran (400 ml) ble avkjølt ned til 6 <*>C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 3,4-dihydro-lH-isokinolin (10,0 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved 10 °C i 30 min, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble under-kastet en standard vandig opparbeidingsprosedyre etterfulgt av rensing ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan 1:1) for å gi produktet som en fargeløs olje (10 g).

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

3- brom-1- (3, 4- dihydro- ljf- isokinolin- 2- yl) propan- l- on fra 3, 4-dihydro-lft-isokinolin og 3-brompropanoylklorid

4- klor- l-( 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- yl) butan- l- on fra 3,4-dihydro-lZf-isokinolin og 4-klorbutanoylklorid

4- klor- l- ( 3, 4- dihydro- 2if- kinolin- l- yl) butan- l- on fra 3,4-dihydro-2tf-kinolin og 4-klorbutanoylklorid Fremstilling av faste bårne intermediater

Fremstilling av 4- nitrofenyloksykarbonyloksyetyl- polystyren En 2 1 rundkolbe ble fylt med hydroksyetylpolystyren (62,9 g, 83 mmol, kommersielt tilgjengelig fra Rapp Polymere, kat.nr. HA 1 400 00), W-metyl-morfolin {20 ml, 183 mmol) og tørr diklormetan {900 ml). Suspensjonen ble avkjølt på et isbad og 4-nitrofenylklorformiat løst i tørr diklormetan

(400 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Resinet ble filtrert fra og vasket med tørr diklormetan (5 x 200 ml). Resinet ble tørket in vacuo (20 °C, 72 timer) for å gi tittelresinet (79,6 g).

Fremstilling av polymerbundet 7- klor- 3-( piperidin- 4- yl)- 1H - indol

En 100 ml rundkolbe ble fylt med 4-nitrofenyloksykarbo-nyloksyetylpolystyren (4,0 g, 4,3 mmol), 7-klor-3-(1- tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)-lJi-indol (2,7 g, 8,1 mmol), diisopropyletylamin (3,5 ml, 20,2 mmol), 4-dimetylaminopy-ridin (0,5 g, 4 mmol) og tørr dimetylformamid (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 90 °C i 72 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble resinet filtrert fra og vasket med tørr dimetylformamid (3 x 25 ml), tørr acetonitril (3 x 25 ml) og tørr diklormetan (3 x 25 ml). Resinet ble overført til en 250 ml glassylinder med en fritte og en treveis kopling i bunnen. Resinet ble deretter behandlet i 20 minutter med 60 ml av en 1:1 blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre inneholdende anisol (2 %, vekt/vekt) og metionin (0,2 %, vekt/vekt) ved å anvende en nitrogenstrøm for å røre resinet (Advarsel: Generering av karbondioksid). Resinet ble filtrert fra og vasket med tørr diklormetan (25 ml), en 1:1 blanding av diklormetan: trietylamin (3 x 25 ml) og tørr diklormetan (3 x 25 ml). Resinet ble tørket in vacuo (20 °C, 20 timer) for å gi tittelresinet (3,8 g).

De følgende polymerbundne forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

4-klor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

4- fluor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol

5- klor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

5- fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

6- klor-3-(piperidin-4-yl)-ltf-indol

Fremstilling av polymerbundet 3-[ 4-( 7- klor- l#- indol- 3-yl) piperidin- l- yl] propionsyre

En 25 ml rundkolbe ble fylt med polymerbundet 7-klor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol (1,0 g, 0,98 mmol), trietylamin (80,2 ml), tert-butyl 3-brompropionat og tørr acetonitril (5 ml). Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble resinet filtrert fra og vasket med tørr acetonitril (3 x 10 ml) og tørr diklormetan (3 x 10 ml). Resinet ble behandlet i 20 minutter med 8 ml av en 1:1 blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre inneholdende anisol (2 %, vekt/vekt) og metionin (0,2 %, vekt/vekt) (Advarsel: Generering av karbondioksid). Resinet ble filtrert fra og vasket med tørr diklormetan (10 ml), en 1:1 blanding av diklormetan: trietylamin (3 x 10 ml) og tørr diklormetan (3 x 10 ml). Resinet ble tørket in vacuo (20 °C, 20 timer) for å gi tittelresinet (1,0 g).

De følgende polymerbundne forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

3-[4-(4-klor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionsyre 3-[4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionsyre 3-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionsyre 3- [4-(6-klor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionsyre 4- [4-(4-klor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]smørsyre 4- [4- (4-f luor-lJf-indol-3-yl) piperidin-l-yl] smørsyre 4- [4- (5-klor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl] smørsyre 4-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]smørsyre 4- [4-(7-klor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]smørsyre 5- [4- (4-klor-lJi-indol-3-yl) piperidin-l-yl] pentansyre 5-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]pentansyre 5- [4-(7-klor-lfl-indol-3-yl)piperidin-l-yl]pentansyre 6- [4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]heksansyre 6-[4-(4-klor-l#-indol-3-yl)piperidin-l-yl]heksansyre 6- [4- (5-f luor-lff-indol-3-yl) piperidin-l-yl] heksansyre 6- [4- (6-klor-lif-indol-3-yl) piperidin-l-yl] heksansyre 6-[4-(7-klor-ltf-indol-3-yl)piperidin-l-yl]heksansyre

Fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen

Eksempel 1

la, 5 - fluor - 3 -{ 1 -[ 2 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2U - kinolin - l - yl ) etyl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid En blanding av 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-l#-indol (0,3 g), 1-(2-kloretyl)-3,4-dihydrokinolin-2(lff) -on (0,41 g) og trietylamin (0,75 g) i dimetylformamid (5 ml) og butanon (10 ml) ble kokt under refluks i 6 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/etanol/trietylamin 90:10:5) for å gi råproduktet, som ble isolert som hydrokloridsaltet fra aceton som en hvit krystallinsk forbindelse (0,04 g). <X>H NMR (DMSO-d6) : 2, 00-2,25 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 1H); 3,10-3,30 (m, 4H); 3,70 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (bred s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 174.

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

lb, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 3 -( l - okso - 3 , 4 - dihydro - lH - kinolin - 2 - y1 ) propan - 1 - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , oksalat fra 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol og 1-(3-brompropan-1-yl)-3, 4-dihydroisokinolin-l( 2H) -on. <1>H NMR (DMSO-d6) : 1,90-2,15 (m, 6H); 2,95-3,15 (m, 7H); 3,55-3,60 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 4H); 7,45-7,50 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 188.

lc, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( l - okso - 3 , 4 - dihydro - lH - kinolin - 2 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol og 2-(4-brombutan-l-yl) -3, 4-dihydroisokinolin-l (2H) -on. <X>H NMR (DMSO-de) : 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,85 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,90-3,15 (7H); 3,40- 3,65 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,40-

7,55 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 10,75 (bred s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).

Eksempel 2

2a, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 3 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) propan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid En blanding av 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol (5,0 g) , 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2(1H) -on (7,7 g) og kaliumkarbonat (7,0 g) i dimetylformamid (40 ml) ble varmet ved 100 °C i 2^5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat etterfulgt av etylacetat/etanol 90:10) for å gi produktet som en orange olje (9,1 g). Tittelforbindelsen (1,8 g av fri base) ble isolert som hydrokloridsaltet fra tetrahydrofuran som en hvit krystallinsk forbindelse (1,5 g). Smp. 210-212 °C. <X>H NMR (DMSO-de) : 2,00-2,20 (m, 6H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 3H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (bred s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+).

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

2b, 5 - fluor - 3 -{ 1 -[ 5 -( 2 - okso - 3 f4 - dihydro - 2E - kinolin - l - yl ) pentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol og 1-(5-brompentan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2(ltf)-on. Smp. 199-200 °C. <J>H NMR (DMSO-de): 1, 30-1, 40 (m, 2H) ; 1,55-1, 60 (m, 2H) ; 1,70-1,80 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,30-7,35 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,20 (bred s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).

2c, 5 - klor - 3 -{ l -[ 3 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) propan - 1 - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2 (lff)-on. Smp. 142-146 °C. <1>H NMR (DMSO-de): 1,95-2,15 (m, 6H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,95-3,15 (3H); 3,15-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00-7,10 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H), 11,30 (bred s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 188.

2d, 5 - klor - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 1-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydrokinolin-2(lff) -on. Smp. 229-231 °C. <1>H NMR (DMSO-de): 1,55-1, 65 (m, 2H) ; 1,70-1,80 (m, 2H) ; 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H) ; 2,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,05 (bred s, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+).

2e, 5 - klor - 3 -{ l -[ 5 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) pentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 1-(5-brompentan-l-yl) -3, 4-dihydrokinolin-2 (1H) -on. Smp. 206-209 <8>C. <X>H NMR (DMSO-de): 1, 30-1, 40 (m, 2H) ; 1,55-1,65 (m, 2H) ; 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 11,20 (bred s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 450 (MH+), 299.

2f, 7 - klor - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3f4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 7-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 1-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydrokinolin-2(lff) -on. Smp. 253-254 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1,55-1, 65 (m, 2H) ; 1, 75-1, 85 (m, 2H) ; 2,05-2,25 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30

(m, 5H); 7,70 (d, 1H); 10,60 (bred s, 1H); 11,30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 289.

2g, 5 - fluor - 3 -{ 1-[ 4-( 3 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - l , 4 - benzoksazin - 4 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 4-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydro-2ff-l,4-benzoksazin-3(4ff) -on. Smp. 83-92 °C. <1>R NMR (DMSO-de): 1, 60-1,70 (m, 2H) ; 1,75-1,85 (m, 2H) ; 2,00-2,20 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00-7,05 (m, 2H); 7,05-7,15 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,45 (bred s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 273.

2h, 5 - klor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - l , 4 - benzoksazin - 4 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 4-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydro-2ff-l,4-benzoksazin-3(4ff) -on. Smp. 222-224 °C. <*>H NMR (DMSO-de): 1,60-1,70 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 3,00-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,00-7,10 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,30 (bred s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 438 (MH+), 291, 204.

Eksempel 3

3a, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 3 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) propan - l - yl ]- 3 , 6 - dihydro - 2H - pyridin - 4 - yl } - lH - indol , oksa lat

En blanding av 5-fluor-3-(3,6-dihydro-2ff-pyridin-4-yl)-lff-indol (3,0 g) og kaliumkarbonat (6,2 g) i butanon (250 ml) ble varmet inntil reflukstemperatur etterfulgt av tilsetningen av 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2(lff)-on (5,0 g) i butanon (50 ml). Den resulterende blanding ble kokt under refluks i 10 timer, filtrert og konsentrert in vacuo (7,7 g). Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/trietylamin 100:5) for å gi råproduktet, som ble krystallisert fra tetrahydrofuran/etylacetat. Tittelforbindelsen ble isolert som oksalatsaltet fra aceton/tetrahydrofuran som en gulaktig krystallinsk forbindelse (1,7 g). Smp. 203-206 °C. <1>H NMR (DMSO-de): 1, 95-2,05 (m, 2H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2,75 (s, 2H) ; 2,85 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3 H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 218.

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

3b, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) butan - l ^ yl ]- 3 , 6 - dihydro - 2H - pyridin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid

fra 5-fluor-3-(3,6-dihydro-2ff-pyridin-4-yl)-lH-indol og 1-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2(1H)-on. Smp. 124-125 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1,55-1,65 (m, 2H) ; 1,80 (q, 2H) ; 2,55 (t, 2H); 2,75 (d, 1H); 2,85-2,95 (m, 3H); 3,15-3,30 (m, 3H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,90-4,00 (m, 3H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,70 (bred s, 1H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231.

3c, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 5 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) pentan - l - yl ]- 3 , 6 - dihydro - 2H - pyridin - 4 - yl }- IH - indol , oksalat

fra 5-fluor-3-(3,6-dihydro-2ff-pyridin-4-yl)-lH-indol og 1-(5-brompentan-l-yl)-3,4-dihydrokinolin-2(lff) -on. Smp. 205-207 °C. <1>H NMR (DMSO-d6) : 1,35 (t, 2H) ; 1,55 (t, 2H) ; 1,75 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 245.

Eksempel 4

4, b - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid En blanding av 5-fluor-3-{1-[4-(2-okso-3, 4-dihydro-2ff-kinolin-l-yl) butan-l-yl] -3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl} -lff-indol (3,5 g), etanol (100 ml), eddiksyre (100 ml) og platinaoksid (0,4 g) ble ristet under 3 atm i 16 timer. Blandingen ble filtrert, dampet inn in vacuo til ca 100 ml, som deretter ble helt på is og tilsatt vandig ammoniakk til basisk pH. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCU) og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/trietylamin 100:4) for å gi råproduktet (2,0 g). Tittelforbindelsen ble isolert som hydrokloridsaltet fra etylacetat som en hvit krystallinsk forbindelse (2,0 g). Smp. 212-213 °C. <X>H NMR (DMSO-d6) : 1,55-I, 65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H) ; 3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (bred s, 1H); II, 05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 273, 202.

Eksempel 5

5a, 5 - fluor - l - metyl - 3 -{ l -[ 3 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - 1 - yl ) propan - 1 - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , oksalat En suspensjon av natriumhydrid (0,5 g, 60 % i mineral olje) og dimetylformamid (60 ml) ble holdt ved 22-24 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 5-fluor-3-{1-[3- (2-okso-3, 4-dihydro-2ff-kinolin-l-yl) propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lff-indol (4,9 g) i dimetylformamid (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 25 min etterfulgt av tilsetningen av en løsning av metyljodid (2,0 g) i dimetylformamid (15 ml) ved en temperatur på 22-27 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 22 °C i 1 time og helt på is. Den vandige fase ble

ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heptan/trietylamin 50:50:5) for å gi produktet som en orange olje (2,4 g). Tittelforbindelsen ble isolert som oksalatsaltet fra aceton som en hvit krystallinsk forbindelse (0,6 g). Smp. 188-189 °C. <1>H NMR (DMSO-de): 1,85-2, 05 (m, 4H) ; 2,10 (d, 2H) ; 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,05 (m, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,35-7,45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 188.

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

5b, 5 - fluor - l - metyl - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - 1 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-fluor-3-{l-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-ltf-indol og metyljodid. Smp. 177-179 °C. <X>H NMR (DMSO-d6) : 1, 55-1, 65 (m, 2H) ; 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H) ; 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,40 (bred s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).

5c, 1 -( butan - l - yl )- 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 2 - okso - 3 / 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) butan - l - yl ]- 3 f6 - dihydro - 2H - pyridin - 4 - yl }- 1H - indol , oksalat

fra 5-fluor-3-{l-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2ff-kinolin-l-yl) butan-l-yl] -3, 6-dihydro-2if-pyridin-4-yl}-lH-indol og butylbromid. Smp. 152-154 °C. <X>H NMR (DMS0-d6) : 0,90 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 1); 7,55-7,70 (m, 2H). MS m/z: 474 (MH+), 231.

Eksempel 6

6a, 5 - f luor - 3 -{ 1 -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 3 - ok - sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , oksalat

En blanding av 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol (3,0 g) , butanon (200 ml), tetrahydrofuran (100 ml), metanol (50 ml) og trietylamin (2,4 ml) ble varmet inntil reflukstemperatur etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 3-klor-l-(3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl) propan-l-on (3,5 g) i butanon (60 ml). Blandingen ble kokt under refluks i 30 timer etterfulgt av tilsetningen av en ytterligere mengde 3-klor-1-(3, 4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl) propan-l-on (2,0 g) og trietylamin (1,6 ml) i tetrahydrofuran (50 ml). Den resulterende blanding ble kokt under refluks i ytterligere 12 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/etanol/trietylamin 100:4:4) for å gi råproduktet. Tittelforbindelsen ble isolert som oksalatsaltet fra aceton som en hvit krystallinsk forbindelse (0,75 g) . Smp. 206-209 °C. <X>H NMR (DMSO-d6) : 1,95 (q, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,80 (t, 0,8H); 2,90 (t, 1,2H); 2,90-3,10 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,65 (s, 1,20H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,15-7,25 (m, 5H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 231.

Den følgende forbindelse ble fremstilt på en lignende måte

6b, 7 - klor - 3 -{ 1 -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - Yl )- 3 - ok - sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 7-klor-3- (piperidin-4-yl)-lff-indol og 3-brom-l-(3, 4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)propan-l-on. <1>H NMR (DMSO-d6) : 2,05-2,25 (m, 4H); 2,80 (t, 0,8H); 2,95 (t, 1,2H); 3,00-3,20 (m, 5H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,65 (s, 1,2H); 4,75 (s, 0,8H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,25 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 10,70 (bred s, 1H);11,30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 247.

6c, 5 - klor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 4 - oksobu - tan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , hydroklorid fra 5-klor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol og 4-klor-l-(3,4-dihydro-2ff-kinolin-l-yl) butan-l-on. Smp. 158-162 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1, 85-1, 95 (m, 2H) ; 1, 95-2,20 (m, 6H) ; 2,60-2,75 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,45 (bred s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.

Eksempel 7

7, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 4 - ok - sobutan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

En blanding av 5-f luor-3- (piperidin-4-yl)-lff-indol (3,0 g) , butanon (200 ml), tetrahydrofuran (200 ml), metanol (30 ml), kaliumjodid (11,4 g) og trietylamin (7,6 ml) ble varmet inntil reflukstemperatur etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 4-klor-l-(3, 4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)butan-l-on (14,6 g) i butanon (50 ml). Blandingen ble kokt under refluks i 2 timer, filtrert varm og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/etanol/trietylamin 100:5:5) for å gi råproduktet. Tittelforbindelsen ble isolert som den frie base fra etylacetat som en hvit krystallinsk forbindelse (0,9 g) . Smp. 146-148 °C. <X>H NMR (DMSO-d6) : 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 1H); 2,75 (t, 0,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,65 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,10-7,20 (m, 5H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,35 (m, 1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 202.

Eksempel 8

8, 5 - klor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl ) - 4 - okso - butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- IH - indol

En blanding av 5-f luor-3-(piperidin-4-yl)-lff-indol (3,0 g) , butanon (200 ml) og trietylamin (8,9 ml) ble varmet inntil reflukstemperatur etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 4-klor-l- (3, 4-dihydro-lJi-isokinolin-2-yl) butan-l-on (15,2 g) i butanon (80 ml). Blandingen ble kokt under refluks i 6 timer. Den resulterende blanding ble filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/etanol/trietylamin 100:4:4) for å gi råproduktet. Tittelforbindelsen ble isolert som den frie base fra aceton som en hvit krystallinsk forbindelse (0,6 g). Smp. 172-175 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,40 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 1,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,70 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 202.

Eksempel 10

10a, 4 - fluor - 3 -{ l -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl ) - 3 - oksopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

Polymerbundet 3-[1-(4-fluor-lH-indol-S-yl^piperidin-l-yl)propionsyre (0,1 g, 0,08 mmol) og tørr diklormetan (1 ml) ble blandet i et reaktor-rør. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet i 2 timer med en 2 M løsning av tionylklorid (0,4 ml, 0,8 mmol) i diklormetan. Resinet ble filtrert fra og vasket med tørr diklormetan (3 x 1 ml), resuspendert i diklormetan (1 ml) og behandlet i 3 timer ved romtemperatur med 3,4-dihydro-lH-isokinolin (0,05 g, 0,4 mmol). Resinet ble filtrert fra og vasket med diklormetan (3x1 ml), en 1:1 blanding av diklormetan: trietylamin (3 x 1 ml) og tørr diklormetan (3 x 1 ml). Resinet ble behandlet i 1 time med 1 ml av en blanding av natriummetoksid (2 ml, 5 N natriummetoksid i metanol), metanol (50 ml) og tetrahydrofuran (50 ml). Etter filtrering ble resinet vasket med metanol (1 ml). De kombinerte filtrater ble lastet på en pre-kondisjonert ionebytterkolonne (500 mg SCX kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Analytical Instruments, part no. 1210-2040), vasket med acetonitril (1 ml) og metanol (1 ml). Produktet ble eluert med 4 M ammoniakk i metanol. Etter inndamping av flyktige løsnings-midler ble råproduktet renset ved preparativ omvendtfase HPLC-kromatografi. Den resulterende løsning ble deretter lastet på en pre-kondisjonert ionebytterkolonne vasket med acetonitril (1 ml) og metanol (1 ml). Produktet ble eluert med 4 M ammoniakk i metanol. Inndamping av flyktige løs-ningsmidler ga tittelforbindelsen som en gul olje (5 mg, 12 □mol). LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,61, renhet: 66 %.

De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte (10b-10m) eller ved anvendelsen av 3,4-dihydro-2H-kinolin (10n-10z): 10b, 4 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 4 - oksobutan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3,69, renhet: 93 %

10c, 4 - fluor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 6 - oksoheksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3,81, renhet: 97 %

lOd, 4 - klor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 4 - ok - sobutan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,86, renhet: 97 %

lOe, 4 - klor - 3 -{ l -[ 5 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 5 - ok - sopentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,87, renhet: 81 %

lOf, 4 - klor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 6 - ok - soheksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,97, renhet: 86 %

lOg, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 5 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 5 - oksopentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3,67, renhet: 93 %

lOh, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 6 - oksoheksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3,79, renhet: 89 %

lOi, 6 - klor - 3 -{ 1 -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 3- ok-sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3,80, renhet: 85 %

10 j, 6 - klor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl ) - 6 - ok - soheksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,98, renhet: 87 %

lOk, 7 - klor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl ) - 4 - ok - sobutan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,85, renhet: 98 %

101, l - klor - 3 -( l -[ 5 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 5 - ok - sopentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,85, renhet: 96 %

lOm, 7 - klor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl )- 6 - ok - soheksan - l - yl ] piperidin - 4 - y 4 l }- lH - indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,96, renhet: 97 %

10n, 4 - fluor - 3 -{ l -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 3 - ok - sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,67, renhet: 82 %

lOo, 4 - fluor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 4 - okso - butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3,78, renhet: 84 %

lOp, 4 - klor - 3 -{ 1 -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 3 - ok - sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3,85, renhet: 97 %

lOq, 4 - klor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) - 4 - okso - butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,97, renhet: 92 %

lOr, 5 - fluor - 3 -{ 1 -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 3- ok-sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,63, renhet: 97 %

lOs, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) - 4 - okso - butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3,73, renhet: 96 %

10t, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 5 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 5 - okso - pentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3,76, renhet: 97 %

lOu, 5 - fluor - 3 -[ 1 -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 6 - okso - heksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3,88, renhet: 97 %

lOv, 6 - klor - 3 -{ l -[ 3 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 3 - ok - sopropan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3,88, renhet: 90 %

IOw, 6 - klor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 6 - okso - heksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4,09, renhet: 96 %

10x, 7 - klor - 3 -{ 1 -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 4 - okso - butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,91, renhet: 98 %

lOy, l - klor - 3 -{ 1 -[ 5 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl ) - 5 - okso - pentan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,93, renhet: 96 %

lOz, 7 - klor - 3 -{ l -[ 6 -( 3 , 4 - dihydro - 2H - kinolin - l - yl )- 6 - okso - heksan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4,05, renhet: 97 %

Eksempel 11

lia, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 3 , 4 - dihydro - lH - isokinolin - 2 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- lH - indol , dioksalat

En blanding av 5-f luor-3- (piperidin-4-yl)-lff-indol (5,0 g) , trietylamin (6,35 ml) og tetrahydrofuran (500 ml) ble avkjølt til 7 °C og deretter tilsatt en blanding av succin-anhydrid (2,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 8-10 °C i 2 timer, og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Residuet ble løst i etylacetat, og den organiske fase ble vasket med kald 2 N vandig hydrokloridløsning og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo (6,4 g). Residuet (1,5 g) og 3,4-dihydro-lff-isokinolin (0,63 g) ble løst i en blanding av acetonitril (25 ml) og dimetylformamid (10 ml), og den resulterende blanding ble avkjølt (5 °C) og deretter tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (1,0 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og helt i saltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran, og den kombinert organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat) for å gi et hvitt fast stoff (1,0 g), som deretter ble tilsatt til en blanding av alane i tetrahydrofuran (100 ml) ved 5-10 °C. Alane ble fremstilt fra litiumaluminiumhydrid (0,55 g) og konsentrert svovelsyre (0,72 g). Blandingen ble stanset ved tilsetningen av vann (1 ml), 15 % vandig natriumhyd-roksidløsning (0,5 ml) og vann (2,5 ml), og den resulterende blanding ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert in vacuo. Tittelforbindelsene ble krystallisert fra aceton som dioksalatsaltet (0,8 g). Smp. 105-111 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1,75 (s, 4H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,10 (d, 2H); 2,90-3,20 (m, 9H); 3,25 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 4,15 (s, 2H);

6,85-6,95 (m, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 273, 188.

Den følgende forbindelse ble fremstilt på en lignende måte

11b, 5 - fluor - 3 -{ l -[ 4 -( 6 , 7 - dimetoksy - 3 , 4 - dihydro - lH - isoki - nolin - 2 - yl ) butan - l - yl ] piperidin - 4 - yl }- IH - indol , dioksalat fra 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol og 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin. Smp. 98-105 °C. <X>H NMR (DMSO-de): 1,75 (s, 4H); 1,85-2,00 (m, 2H); 2,10 (d, 2H); 2,90-3,15 (m, 9H); 3,30 (s, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (d, 6H); 4,10 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,90-6,95 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 466 (MH+), 273, 248.

Farmakologisk testing

Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet i godt anerkjente og pålitelige tester. Testene var som følger: Hemming av bindingen av [<3>H]YM-09151-2 til humane dopamin D4-reseptorer

Ved denne metode bestemmes legemidlers hemming av bindingen av [<3>H]YM-09151-2 (0,06 nM) til membraner av humane klonede dopamin D4,2-reseptorer uttrykket i CHO-celler in vitro. Metode modifisert fra NEN Life Science Products, Inc., teknisk datasertifikat PC2533-10/96.

Tabell 1: Bindingsdata (IC50-verdier i nM eller % hemming av binding ved 50 nM)(nt. betyr ikke testet)

Forbindelsene av oppfinnelsen har blitt funnet å potent hemme bindingen av tritiert YM-09151-2 til dopamin D4-reseptorer.

Forbindelsene har også blitt testet i et funksjonelt assay beskrevet av Gazi et al. i British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. I denne test ble forbindelsene vist å være partielle agonister eller antagonister ved dopamin D4-reseptorene.

Forbindelsene av oppfinnelsen har også blitt testet i de følgende tester: Hemming av bindingen av [3H] spiperon til D2-reseptorer Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet med hensyn på affinitet for dopamin D2~reseptoren ved å bestemme deres evne til å hemme bindingen av [3H] spiperon til D2-reseptorer ved metoden til Hyttel et al. J. Neurochem. 1985, 44, 1615.

Hemming av bindingen av [3H] spiperon til humane D3-reseptorer

Ved denne metode bestemmes legemidlers hemming av bindingen av [<3>H]spiperon (0,3 nM) til membraner av humane klonede dopamin D3-reseptorer uttrykket i CHO-celler in vitro. Metode modifisert fra MacKenzie et al. Eur. J. Pharm.- Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.

Hemming av opptaket av [<3>H]serotonin i hele rottehjerne synaptosomer

Forbindelsene ble testet med hensyn på deres 5-HT-reopptakshemmende effekt ved å måle deres evne til å hemme opptaket av [<3>H]serotonin i hele rottehjerne synaptosomer in vitro. Assayet ble gjennomført som beskrevet av Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Hemming av bindingen av [3H] ketanserin til S-HT^-reseptorer

Forbindelsene ble testet med hensyn på deres affinitet for 5-HT2A-reseptorer ved å bestemme deres evne til å hemme bindingen av [<3>H]ketanserin (0,50 nM) til membraner fra rottehjerne (cortex) in vitro. Metod beskrevet i Sånchez et al. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250.

5-HT2c-reseptoreffekt som bestemt ved fluormetri

Forbindelsene ble testet med hensyn på deres effekt på 5-HT2c-reseptor-uttrykkende CHO-celler som bestemt ved fluor-metrisk avbildingsplateleser (FLIPR) analyse. Dette assay ble utført i henhold til Molecular Devices Inc. instruk-sjoner for deres FLIPR Calcium Assay Kit og som modifisert fra Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128:13.

Forbindelsene ble funnet å ikke ha vesentlig eller bare svak affinitet for dopamin D2-reseptoren.

Mange av forbindelsene har blitt funnet å hemme bindingen av [<3>H]spiperon til dopamin D3-reseptoren, noen av forbindelsene har blitt funnet å hemme serotonin-reopptak og noen av forbindelsene har blitt funnet å være 5-HT2A-resep-torligander og/eller 5-HT2c-reseptorligander.

Som nevnt over, har forbindelsene av oppfinnelsen en god vandig løselighet sammenlignet med beslektede forbindelser brakt for dagen i WO 98/28293. Følgelig er forbindelsene forventet å ha forbedret biotilgjengelighet.

Således anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, ADHD og i forbedringen av søvn. Spesielt anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni uten å indusere ekstrapyramidale bieffekter.

Formuleringseksempler

De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget.

For eksempel: Tabletter kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ordinære adjuvantia og/eller fortynningsmidler og deretter sammenpresse blandingen i en kon-vensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potet-stivelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Alle andre adjuvantia eller additiver vanligvis anvendt for slike formål slik som fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.

Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løs-ningsmidlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, ved å justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere løsningen og fylle den i egnede ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.

Typiske eksempler på oppskrifter for formuleringen av oppfinnelsen er som følger: 1) Tabletter inneholdende 5,0 mg av en forbindelse av oppfinnelsen beregnet som den frie base: 2) Tabletter inneholdende 0,5 mg av en forbindelse av oppfinnelsen beregnet som den frie base: 3) Sirup inneholdende per millilitre: 4) Løsning for injeksjon inneholdende per milliliter:

Claims

1. Substituert indolderivat med formel I hvori (a) en av Y1 og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y1 og Y<2> er CO, og Y<4> er CH2; og n er 0-5, m er 0-5, forutsatt at m + n er 3 til 6; eller (b) en av Y1 og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y1 og Y<2> er CH2 og Y<4> er CO; n er 0-5, m er 0-5 og m + n er 1 til 10; Y<3> er Z-CH2, CH2-Z eller CH2CH2, og Z er 0; forutsatt at når Y<1> er N, kan Y<3> ikke være Z-CH2; W er en binding; X er C eller CH; forutsatt at når X er C, indikerer den stiplede linje en binding, og når X er CH, er den stiplede linje ikke en binding; R1 -R9 er uavhengig valgt fra hydrogen og halogen; R<10> er hydrogen eller Ci_6-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori en av Y<1> og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y<1> og Y<2> er CO, og Y<4 >er CH2.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori en av Y<1> og Y<2> er N, som er bundet til Y<4>, og den andre av Y<1> og Y<2> er CH2 og Y<4 >er CO.

4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Y<1> er et nitrogen bundet til Y<4>, Y<2> er CO og Y<4> er CH2.

5. Forbindelse ifølge krav 3, hvori Y<1> er et nitrogen bundet til Y<4>, Y<2> er CH2 og Y<4> er CO.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Y<2> er et nitrogen bundet til Y<4> og en av Y<1> og Y<4> er CO og den andre er CH2.

7. Forbindelse ifølge krav 3 og 6, hvori Y<2> er et nitrogenatom bundet til Y<4>, Y<1> er CH2 og Y<4> er CO.

8. Forbindelse ifølge krav 2 og 6, hvori Y<2> er et nitrogenatom bundet til Y<4>, Y<1> er CO og Y<4> er CH2.

9. Forbindelse ifølge krav 1 til 8, hvori Y<3> er CH2CH2 eller CH2Z.

10. Forbindelse ifølge krav 1 til 8, hvori X er C.

11. Forbindelse ifølge krav 1 til 8, hvori X er CH.

12. Forbindelse ifølge krav 1 til 11, hvori W er en binding og n + m er 1 til 6.

13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori n + m er 3 til 6.

14. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra: 5-fluor-3-{1-[3-(l-okso-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(l-okso-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-yl)butan-l-yl] piperidin- 4 -yl }- lH-indol; 5-fluor-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl] piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{l-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl] piperidin-4-yl }-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)propan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl] -3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)pentan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl] piper idin-4 -yl} -lH-indol; 5-fluor-l-metyl-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-l-metyl-3-{l-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 1-(butan-l-yl)-5-fluor-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)butan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol; 5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-3-ok-sopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-3-oksopro-pan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-4-oksobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-4-oksobu-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-4-oksobu-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-fluor-3-{l-[3-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-3-ok-sopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-4-oksobu-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-6-okso-heksan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-4-oksobu-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-klor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-5-oksopen-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

4- klor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-6-oksohek-san-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

5- fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-5-okso-pentan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

5- fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-6-okso-heksan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

6- klor-3-{l-[3-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-3-oksopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

6- klor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-6-oksohek-san-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

7- klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-4-oksobu-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-5-oksopen-tan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-6-oksohek-san-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-3-oksopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-4-oksobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-klor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-3-oksopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 4-klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-4-oksobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-3-oksopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-4-oksobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-5-oksopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

5- fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-6-oksoheksan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

6- klor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-3-oksopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

6- klor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-6-oksoheksan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol;

7- klor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-4-oksobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-5-oksopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 7-klor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-6-oksoheksan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; 5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol; og 5-fluor-3-{1-[4-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol eller farmasøytisk akseptable salter derav.

15. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 i en terapeutisk effektiv mengde sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstillingen av et medika-ment nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bivirkninger indusert ved konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, ADHD og i forbedringen av søvn.