HRP20021008A2 - Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders - Google Patents

Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders Download PDF

Info

Publication number
HRP20021008A2
HRP20021008A2 HR20021008A HRP20021008A HRP20021008A2 HR P20021008 A2 HRP20021008 A2 HR P20021008A2 HR 20021008 A HR20021008 A HR 20021008A HR P20021008 A HRP20021008 A HR P20021008A HR P20021008 A2 HRP20021008 A2 HR P20021008A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
dihydro
indole
piperidin
quinolin
fluoro
Prior art date
Application number
HR20021008A
Other languages
English (en)
Inventor
Bang-Andersen Benny
Felding Jacob
Kehler Jan
Andersen Kim
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HRP20021008A2 publication Critical patent/HRP20021008A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj se izum odnosi na novu klasu derivata indola koji imaju afinitet prema receptoru dopamina D4. Ti spojevi imaju antagonistički učinak na receptor dopamina D4, pa se stoga primjenjuju u liječenju određenih psihijatrijskih i neuroloških poremećaja, posebno psihoza. Neki od tih spojeva imaju i afinitet prema receptoru dopamina D3, receptoru 5-HT2A i/ili receptoru 5-HT2C, a neki od spojeva su inhibitori ponovne pohrane serotonina.
Prethodno stanje struke
Ligandi dopamina D4 koji se odnose na spojeve prema ovom izumu poznati su iz WO 98/28293. Derivati indana i hidroindola opisani u tom dokumentu imaju opću formulu
[image]
u kojoj je A indol, a Y skupina koja dopunjuje indan ili dihidroindol, dok su ostali supstituenti prema definiciji u prijavi patenta.
WO 00/23441 opisuje spojeve opće formule
[image]
u kojoj su supstituenti R1, R2, R3, m , n i p prema definiciji u prijavi patenta. Kaže se da ti spojevi pokazuju visoki afinitet prema receptorima dopamina D2, a isto tako se kaže da su inhibitori ponovne pohrane serotonina. Tvrdi se da su ti spojevi korisni u liječenju shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja.
Drugi spojevi koji imaju strukturalne veze sa spojevima prema ovom izumu opisani su u WO 99/58525. Za spojeve opisane u tom dokumentu kaže se da su ligandi 5-HT2A i inhibitori ponovne pohrane serotonina, a opća im je formula
[image]
u kojoj su supstituenti prema definiciji u prijavi patenta. Kaže se da su ti spojevi korisni u liječenju shizofrenije.
WO 00/31074 odnosi se na spojeve koji imaju formulu
[image]
gdje X znači CO ili SO2, a Y je N-R4, dok su supstituenti prema opisu u prijavi patenta. Kaže se da ti spojevi djeluju na receptor 5-HT2A, da imaju inhibirajuće djelovanje na ponovnu pohranu 5-HT te da pospješuju otpuštanje 5-HT.
Prijave patenata WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 i WO 95/11680 opisuju ligande dopamina D4, koji su, poput spojeva prema ovom izumu, supstituirani derivati tetrahidrokvinolinona i tetrahidroizokvinolinona. Međutim, ti spojevi ne sadrže indol, za razliku od spojeva prema ovom izumu. Kaže se da su ti spojevi ligandi dopamina D4 koji djeluju kao antipsihotici. Za spojeve prema WO 93/16073 također se tvrdi da imaju antagonističko djelovanje na receptore 5-HT2.
Receptori dopamina D4 spadaju u podvrstu receptora dopamina D2, koja se smatra odgovornom za antipsihotički učinak neuroleptika. Zna se da do nuspojava kod neuroleptika, koji prije svega svoj učinak očituju kroz antagonizam prema D2 receptorima, dolazi zbog antagonizma D2 receptora u strijatalnim područjima mozga. Međutim, receptori dopamina D4 primarno su smješteni u područjima mozga izvan striatuma, što ukazuje na to da antagonisti receptora dopamina D4 neće imati ekstrapiramidalne nuspojave. To se ilustrira antipsihotikom clozapinom, koji očituje viši afinitet za D4 nego za D2 receptore, pa nema ekstrapiramidalnih nuspojava (Van Tol i sur. Nature 1991., 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996., 16, 507-526 i Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998., 8, 383-393).
Pokazalo se da niz D4 liganda, za koje se tvrdilo da su selektivni antagonisti D4 receptora (L-745,879 i U-101958), posjeduje antipsihotički potencijal (Mansbach i sur. Psychopharmacology 1998., 135, 194-200). Međutim, nedavno je objavljeno da su ti spojevi djelomični agonisti D4 receptora u različitim in vitro pokusima djelovanja (Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1998., 124, 889-896 i Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Osim toga se pokazalo da je clozapine, koji predstavlja djelotvorni antipsihotik, tihi antagonist (Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1999., 128, 613-620).
Prema tome, D4 ligandi, koji su djelomično agonisti ili antagonisti D4 receptora, mogu imati blagotvorno djelovanje protiv psihoza.
Antagonisti dopamina D4 mogu također biti korisni pri liječenju kognitivnih deficita (Jentsch i sur. Psychopharmacology 1999., 142, 78-84).
Osim toga, objavljen je dokaz o genetskoj povezanosti "primarno nepažljivog" podtipa ADHD i poliformizma u obliku tandemskog kopiranja u genu koji kodira receptor dopamina D4 (McCracken i sur. Mol. Psychiat. 2000., 5, 531-536). To jasno pokazuje vezu između receptora dopamina D4 i ADHD, a ligandi koji djeluju na taj receptor mogu biti korisni u liječenju tog poremećaja.
Receptori dopamina D3 također spadaju u podvrstu receptora dopamina D2 i smješteni su u limbičkim područjima mozga (Sokoloff i sur. Nature 1990., 347, 146-151), kao što je nucleus accumbens, gdje je blokada receptora dopamina dovedena u vezu s antipsihotičkim djelovanjem (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997., 12, 297-308). Nadalje, opisana je povišena razina D3 receptora u limbičkom dijelu shizofrenog mozga (Gurevich i sur. Arch Gen Psychiatry 1997., 54, 225-32). Prema tome, antagonisti D3 receptora mogli bi biti potencijal za djelotvornu antipsihotičku terapiju, bez ekstrapiramidalnih nuspojava klasičnih antipsihotičkih lijekova, koji primarno očituju svoje djelovanje kroz blokadu D2 receptora (Shafer i sur. Psychopharmacology 1998., 135, 1-16 i Schwartz i sur. Brain Research Reviews 2000., 31, 277-287).
Osim toga, rezultat blokade D3 receptora je lagana stimulacija u prefrontalnom korteksu (Merchant i sur. Cerebral Cortex 1996., 6, 561-570), što bi moglo biti blagotvorno protiv negativnih simptoma i kognitivnih deficita vezanih za shizofreniju. K tomu, D3 antagonisti mogu obrnuti EPS izazvan D2 antagonistom (Millan i sur. Eur. J. Pharmacol. 1997., 321, R7-R9) i ne izazivaju promjene u prolaktinu (Reavill i sur. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000., 294, 1154-1165). Dakle, D3 antagonistička svojstva antipsihotika mogla bi ublažiti negativne simptome i kognitivne deficite te smanjiti nuspojave s obzirom na EPS i hormonalne promjene.
Agonisti dopamina D3 također se smatraju relevantnima u liječenju shizofrenije (Wustow i sur. Current Pharmaceutical Design 1997., 3, 391-404).
Poznata su raznolika djelovanja s obzirom na te spojeve, koji su ligandi pri različitim podtipovima receptora serotonina. Što se tiče 5-HT2A receptora, koji se ranije spominjao kao 5-HT2 receptor, objavljeni su sljedeći učinci:
Antidepresivno djelovanje i poboljšanje kakvoće spavanja (Meert i sur. Drug. Dev. Res. 1989., 18, 119), ublaženi negativni simptomi shizofrenije i ekstrapiramidalnih nuspojava uzrokovanih liječenjem klasičnim neurolepticima kod shizofreničkih bolesnika (Gelders British J. Psychiatry 1989., 155 (prilog 5), 33). Osim toga, selektivni 5-HT2A antagonisti mogu biti djelotvorni u profilaksi i liječenju migrene (kratki izvještaj; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; svibanj 1991.) i pri liječenju tjeskobe (Colpart i sur. Psychopharmacology 1985., 86, 303-305 te Perregaard i sur. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993., 1, 101-128).
Neke kliničke studije u agresivno ponašanje uključuju podtip 5-HT2 receptora. Dalje, atipični neuroleptici antagonisti serotonina-dopamina, uz svoje svojstvo blokade dopamina, imaju antagonistički učinak 5-HT2 receptora i tvrdi se da djeluju protiv agresivnog ponašanja (Connor i sur., Exp. Opin. The. Patents 1998., 8(4), 350-351).
Nedavno se došlo do dokaza koji idu u prilog selektivnih 5-HT2A antagonista kao lijekova koji su u stanju liječiti pozitivne simptome psihoze (Leysen i sur. Current Pharmaceutical Design 1997., 3, 367-390 i Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000., 2(1), 22-24).
Spojevi koji su inhibitori ponovnog preuzimanja 5-HT poznati su antidepresivi.
Pokazalo se da 5-HT2C ligandi poboljšavaju učinak ponovnog preuzimanja 5-HT u mikrodijalitičkim pokusima i kod životinja, pa stoga spojevi s učinkom inhibicije ponovnog preuzimanja 5-HT kombinirani s afinitetom prema 5-HT2C receptoru mogu biti posebno blagotvorni pri liječenju depresije i drugih poremećaja na koje djeluju inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (PCT prijava br. PCT/DK00/00671).
Prema tome, ligandi receptora dopamina D4 potencijalni su lijekovi za liječenje shizofrenije i drugih psihoza, a spojevi s kombiniranim učincima na 5-HT transporter mogu još poboljšati djelovanje na depresivne i negativne simptome kod shizofreničkih bolesnika. Spojevi s kombiniranim učinkom na receptor dopamina D4 i 5-HT2A receptor mogu poboljšano djelovati na pozitivne i negativne simptome shizofrenije, te imaju dobar učinak na simptome depresije i tjeskobe. Osim toga, antagonistička svojstva dopamina D3 antipsihotika mogu ublažiti negativne simptome i kognitivne deficite shizofrenije i umanjiti nuspojave.
Skraćeni opis izuma
Predmet ovog izuma je stvoriti spojeve koji su djelomični agonisti ili antagonisti receptora dopamina D4 i takvih spojeva s kombiniranim učincima na receptor dopamina D4, D3 receptor, 5-HT2A receptor, 5-HT2C receptor i/ili 5-HT transporter.
Daljnji predmet ovog izuma je stvoriti spojeve s takvim učincima koji, u usporedbi s ranijim spojevima poznatim struci, imaju poboljšanu topivost.
Prema tome, ovaj se izum odnosi na nove spojeve formule I
[image]
u kojoj
(a) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, a drugi od Y1 i Y2 znači CO, CS, SO ili SO2, a Y4 znači CH2;
(b) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, a drugi od Y1 i Y2 znači CH2, a Y4 znači CO, CS, SO ili SO2; ili
(c) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, a drugi od Y1 i Y2 znači CH2, a Y4 znači CH2;
Y3 znači Z-CH2, CH2-Z ili CH2CH2, a Z je O ili S; s time da kad Y1 znači N, Y3 ne može biti Z-CH2;
W znači vezu ili O, S, CO, CS, SO ili SO2 skupinu;
n je 0-5, m je 0-5, a m + n je 1-10; s time da kad W znači O ili S, onda je n ≥ 2, a m ≥ 1; kad W znači CO, CS, SO ili SO2, onda je n ≥ 1, a m ≥ 1;
X znači C, CH ili N; s time da kad X znači C točkasta crta označava vezu, a kad X znači N ili CH, točkasta crta nije veza;
R1 – R9 neovisno su odabrani iz vodika, halogena, cijana, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkil-amino, di-C1-6-alkil-amino, C1-6-alkila, C2-6-alkenila, C2-6-alkinila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, C1-6-alkila supstituiranih s hidroksi ili tiolom, C3-8-cikloalkila, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkila, acila, tioacila, arila, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila;
R10 je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi ili tiolom, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, aril, aril-C1-6-alkil, acil, tioacil, C1-6-alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil ili arilsulfonil ili njihova farmaceutski prihvatljiva kiselinska sol.
U prvoj pojedinačnoj izvedbi ovog izuma indol je vezan na X preko položaja 3 indola.
U drugoj izvedbi ovog izuma, jedan od Y1 i Y2 znači N koji je vezan na Y4, a drugi od Y1 i Y2 je CO, dok Y4 znači CH2.
U trećoj izvedbi ovog izuma, jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, a drugi od Y1 i Y2 je CH2, a Y4 je CO.
U četvrtoj izvedbi ovog izuma, Y1 je dušik vezan na Y4, a jedan od Y4 i Y2 je CO, dok je drugi CH2.
U petoj izvedbi ovog izuma, Y1 je dušik vezan na Y4, Y2 znači CO, a Y4 je CH2.
U šestoj izvedbi ovog izuma, Y1 je dušik vezan na Y4, Y2 znači CH2, a Y4 je CO.
U sedmoj izvedbi ovog izuma, Y2 je dušik vezan na Y4, a jedan od Y1 i Y4 je CO, dok je drugi CH2.
U osmoj izvedbi ovog izuma, Y2 je atom dušika vezan na Y4, Y1 je CH2, a Y4 znači CO.
U devetoj izvedbi ovog izuma, Y2 je atom dušika vezan na Y4, Y1 je CO, a Y4 znači CH2.
U desetoj izvedbi ovog izuma, jedan od Y1 i Y2 je N, koji je vezan za Y4, a drugi od Y1 i Y2 je CH2, dok Y4 znači CH2. Ti su spojevi preferirano u obliku farmaceutski prihvatljivih odnosnih dvostrukih soli.
U daljnjoj izvedbi ovog izuma, Y3 znači CH2CH2 ili CH2Z.
U još jednoj izvedbi ovog izuma, X znači C, X znači N ili X znači CH.
Supstituenti R1 - R9 posebno su odabrani iz vodika, halogena, cijana, nitro, amino, C1-6-alkilamino, di-C1-6-alkilamino, C1-6-alkila, C3-8-cikloalkila i trifluorometila, a R10 je vodik, C1-6-alkil ili acil, a/ili W je veza, a n + m je 1 do 6, posebno 3 do 6.
Spojevi prema ovom izumu predstavljaju djelomične agoniste ili antagoniste receptora dopamina D4. Mnogi spojevi imaju kombinirani učinak na receptor dopamina D4 i afinitet prema receptoru dopamina D3, afinitet prema 5-HT2A receptoru, afinitet prema 5-HT2C receptoru i/ili inhibirajući učinak na ponovnu pohranu 5-HT.
Prema tome, spojevi prema ovom izumu smatraju se korisnima za liječenje pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava uzrokovanih konvencionalnim antipsihoticima, migrene, kognitivnih poremećaja, ADHD i za bolje spavanje.
U drugom aspektu, ovaj izum nudi farmaceutske smjese koje sadrže bar jedan spoj formule I prema gornjoj definiciji ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli u terapeutski djelotvornoj količini i u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
Detaljni opis izuma
Spojevi opće formule I mogu biti u obliku odnosnih optičkih izomera i takvi optički izomeri također su obuhvaćeni ovim izumom.
Izraz C1-6-alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu skupinu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-propila, pentila i heksila.
Slično tome, C2-6-alkenil odnosno C2-6-alkinil označavaju takve skupine koje imaju dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput, etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izrazi C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilamino, C1-6-alilkarbonil i slični označavaju takve skupine u kojima je alkilna skupina C1-6 alkil prema gornjoj definiciji.
Izraz C3-8-cikloalkil označava monociklični ili biciklični C-prsten koji ima tri do osam C-atoma, poput ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila itd.
Izraz aril odnosi se na karbolnu aromatsku skupinu, poput fenila, naftila, posebno fenila, uključujući metilom zamijenjeni fenil ili naftil.
Halogen znači fluor, krom, brom ili jod.
U ovoj primjeni izraz acil odnosi se na skupinu formila, C1-6-alkilkarbonila, arilkarbonila, aril-C1-6-alkilkarbonila, C3-8-cikloalkilkarbonila ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil-karbonila, a izraz tioacil predstavlja odgovarajuću skupinu acila u kojoj je karbonilna skupina zamijenjena tiokarbonilnom skupinom.
Kiselinske soli spojeva prema ovom izumu su farmaceutski prihvatljive soli nastale iz neotrovnih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, bimetilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, jabučnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzensulfonskom i teofilinskom kiselinom, kao i 8-haloteofilini, na primjer 8-bromoteofilin. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, bromovodičnom, sumpornom, sulfaminskom, forsfornom i dušičnom kiselinom.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu ili one koje su proizvedene u skladu s ovim izumom mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način, na primjer, oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka, sirupa itd. ili parenteralno u obliku otopina za ubrizgavanje. Za pripremu takvih smjesa primjenjuju se dobro poznati načini u struci te bilo koji farmaceutski prihvatljivi nositelji, razrjeđivači, ekscipijenti ili drugi aditivi koje struka uobičajeno rabi.
Uobičajeno se spojevi prema ovom izumu primjenjuju u obliku jedinične doze koja sadrži navedene spojeve u količini od oko 0,01 do 100 mg.
Ukupna dnevna doza iznosi između 0,05 - 500 mg, a najbolje oko 0,1 do 50 mg aktivne tvari prema ovom izumu.
Spojevi prema ovom izumu mogu se pripravljati kako slijedi:
1) Alkilacijom piperazina, piperidina ili tetrahidropiridina formule II s alkilirajućim derivatom formule III:
[image]
gdje su R1-R10, X, Y1, Y2, Y3, Y4, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, a L je ostatak poput halogena, mesilata ili tosilata;
2) Reduktivnom alkilacijom amina formule II s reagensom formule IV:
[image]
gdje su R1-R10, X, Y1, Y2, Y3, Y4, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, a E je aldehid ili skupina aktivne karboksilne kiseline;
3) Alkilacijom spoja formule V s alkilirajućim derivatom formule VI:
[image]
gdje su R1-R10, X, Y3, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, jedan od Y5 i Y6 su NH ili N-, a drugi od Y5 i Y6 je CO, CS, SO, SO2 ili CH2, dok je L ostatak poput halogena, mesilata ili tosilata; ili
4) Redukcijom dvostruke veze u tetrahidropirinidilnom prstenu kod derivata sljedeće formule VII:
[image]
gdje su R1-R10, Y1, Y2, Y3, Y4, W, m i n prema ranijoj definiciji;
5) Redukcijom amid karbonila u spoju formule VIII:
[image]
gdje su R1-R10, Y1, Y2, Y3, Y4, n, m, W i točkasta crta prema ranijoj definiciji;
6) Redukcijom spojeva skupine amida formule IX:
[image]
gdje su R1-R10, X, Y1, Y2, Y3, n, m, W i točkasta crta prema ranijoj definiciji;
7) Reduktivnom alkilacijom derivata formule Va s acilirajućim derivatom formule X.
[image]
gdje su R1-R10, X, Y3, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, jedan od Y7 i Y8 je NH, drugi od Y7 i Y8 je CH2, a E je aldehid ili aktivna karboksilna kiselina;
8) Acilacijom amina formule Va s reagensom formule X:
[image]
gdje su R1-R10, X, Y3, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, jedan od Y7 i Y8 je NH, drugi od Y7 i Y8 je CH2, a E je aldehid ili aktivna karboksilna kiselina;
9) Cijepanjem derivata veze polimera formule XI
[image]
gdje su R1-R9, Y1, Y2, Y3, X, W, m i n prema ranijoj definiciji, a R'OH je hidroksietil ili hidroksimetil polistiren, Wangova smola ili analogna polietilen glikolna polistirenska smola; pri čemu se spoj formule I izolira kao slobodna baza ili njezina farmaceutski prihvatljiva kiselinska sol.
Alkilacija prema načinu 1) i 3) prikladno se obavlja u inertnom organskom otapalu poput prikladnog kipućeg alkohola ili ketona, preferirano u prisutnosti organske ili anorganske baze (kalijevog karbonata, diizopropiletilamina ili trietilamina) na temperaturi refluksa. Alternativno, alkilacija se može provesti na fiksnoj temperaturi, koja se razlikuje od vrelišta, u jednom od gore navedenih otapala ili u dimetil formamidu (DMF), dimetilsulfoksidu (DMSO) ili N-metilpirolidin-2-jedan (NMP), preferirano uz prisutnost baze.
Sinteza amina formule (II), 3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola opisana je u literaturi (vidi npr. EP-A1-465398). Alkilirajući reagensi formule (III) poznati su iz literature (vidi Oshiro i sur. J. Med. Chem. 2000., 43, 177-189 i EP-B1-512525) ili se mogu pripraviti na načine poznate struci (vidi npr. Kowalski i sur. J. Heterocyclic Chem. 2000., 37, 187-189, Mokrosz i sur. Pharmazie 1997., 52, 423-428 i Misztal i sur. Med. Chem. Res. 1992., 2, 82-87). Alkilirajući reagensi formule IV mogu se pripraviti na načine poznate struci, a amini formule (V) komercijalno su raspoloživi ili opisani u literaturi.
Reduktivna aliklacija prema načinima 2) i 7) obavlja se prema uobičajenim postupcima iz literature. Reakcija se može provesti u dvije faze, npr. spajanjem derivata formule II/Va i reagensa formule IV/X na standardni način preko klorida karboksilne kiseline ili primjenom kopulativnih reagensa poput npr. dicikloheksil karbodiimida te zatim redukcijom dobivenog amida s litij aluminijevim hidridom ili alanom. Ta se reakcija također može provesti standardnim postupkom u jednoj posudi. Karboksilne kiseline ili aldehidi formule IV/X mogu se pripraviti na načine poznate struci.
Alkilacija prema načinu 3) uobičajeno se obavlja prema gornjem opisu ili preko reakcije aniona dušika iz V sa VI. Anion dušika iz V može se, prije alkilacije, pripraviti u inertnom organskom otapalu, npr. dimetil formamidu (DMF), dimetilsulfoksidu (DMSO) ili N-metilpirolidin-2-jedan (NMO), primjenom jake baze, npr. NaH.
Redukcija dvostruke veze prema načinu 4) općenito se provodi katalitičkom hidrogenacijom pri niskom tlaku (< 3 atm.) u Paarovom uređaju ili primjenom reducirajućih agensa poput diborana ili hidroboričnih derivata dobivenih in situ iz NaBH4 u trifluorooctenoj kiselini u inertnim otapalima poput tetrahidrofurana (THF), dioksana ili dietil etera. Polazna supstanca formule (VII) može se pripraviti prema načinima 1), 3), 7) i 8).
Redukcija amidnih skupina prema načinima 5) i 6) najprikladnije se provodi s litij aluminijevim hidridom ili alanom u inertnom organskom otapalu poput npr. tetrahidrofurana (THF) ili dietilena od 0°C do temperature refluksa. Početna supstanca formule (VIII) može se pripraviti prema načinima 2) i 3), dok se početna supstanca formule (IX) može pripraviti prema načinima 1), 7) i 8).
Spajanje prema načinu 8) prikladno se obavlja primjenom kopulirajućih reagensa poput npr. dicikloheksil karbodiimida.
Derivat strukture (XI) pripravlja se pomoću sekvence solidne faze sinteze prema prikazu Sheme 1 u nastavku. Prvi temeljni blok (XII), pripravljen na način poznat struci općenito se veže sa smolom (polistirenom vezani etil 4-nitrofenil karbonat) pomoću baze, npr. N,N-dimetilaminopiridina i N,N-diizopropiletilamina, na povišenoj temperaturi (npr. 50-100°C) u aprotičkom otapalu (npr. DMF ili DMSO) radi dobivanja (XIII). Nakon deprotekcije amino skupine pomoću trifluorooctene kiseline (smola XIV), alkilacijom je uveden drugi preinačujući blok. Alkilacija je provedena na povišenoj temperaturi (50-100°C) u aprotičkom otapalu poput DMF, acetona ili acetonitrila, dajući smolu (XV). Nakon deprotekcije estera karboksilne kiseline pomoću trifluorooctene kiseline (smola XVI), uveden je treći preinačujući blok formule (Va) pomoću standardne sekvence reakcije stvaranja amida, npr. promjenom karboksilne kiseline u odgovarajući kiseli klorid pomoću tionil klorida na niskoj temperaturi u diklorometanu, acetonitrilu ili DMF, a potom tretiranjem aminom. Konačni proizvod separiran je od smole pomoću razrijeđenog natrijevog metoksida u mješavini metanol/tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi.
Shema 1
[image]
Pokusi
Tališta su određivana na Büchi B-540 uređaju i nisu korigirana. Maseni spektri dobiveni su na Quattro MS-MS sustavu proizvođača VG Biotech, Fisons Instruments. Analitički LC-MS podaci dobiveni su na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenim IonSpray izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LS sustavu. LC uvjeti (50 X 4,6 mm YMC ODS-A s veličinom čestica 5 μm) bili su linearna gradijentna elucija s vodom/acetonitrilom/triflorooctenom kiselinom (90:10:0,05) u vodu/acetonitril/trifluorooctenu kiselinu (10:90:0,03) za 7 min kod 2 mL/min. Čistoća je određivana integracijom UV traga (254 nm). Vremena retencije Rt izražena su u minutama. Pripremna LC-MS separacija obavljana je na istom instrumentu. LC uvjeti (50 X 20 mm YMC ODS-A s veličinom čestica 5 μm) bili su linearna gradijentna elucija s vodom/acetonitri-lom/trifluorooctenom kiselinom (80:20:0,05) u vodu/acetonitril/trifluorooctenu kiselinu (5:95:0,03) za 7 minuta kod 22,7 mL/min. Prikupljanje frakcije obavljano je pomoću "split-flow" MS detekcije.
1H NMR spektri bilježeni su pri 250,13 MHz na Bruckeru AC 250 ili pri 500,13 MHz na Bruckeru DRX 500. Kao otapala korišteni su deuterizirani kloroform (99,8% D) ili dimetilsulfoksid (99,9% D). TMS je korišten kao interni referentni standard. Kemijske promjene položaja izražene su kao ppm vrijednosti. Za multiplicitet NMR signala koriste se sljedeće kratice: s=singlet, d= dublet, t=triplet, q=kvartet, qv=kvintet, h=heptet, dd=dvostruki dublet, dt=dvostruki triplet, dq=dvostruki kvartet, tt=trostruki triplet, m=multiplet, b=prošireni. NMR signali koji odgovaraju kiselinskim protonima u izvjesnoj su mjeri izostavljeni. Sadržaj vode u kristaliziranim spojevima određivan je Karl Fischerovom titracijom. Za kromatografiju u koloni korišten je silikagel tipa Kieselgel 60, 40-60 mesh ASTM. Za kromatografiju s ionskom izmjenom korišten je sljedeći materijal: SCX-kolone (1g) proizvođača Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat.br. 220776. Prije korištenja SCX-kolone prekondicionirane su 10%-tnom otopinom octene kiseline u metanolu (3 mL).
Primjeri
Priprava intermediera
A. Alkilirajući reagensi
1-(2-Kloroetil)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan
Suspenzija natrijevog hidrida (3,0 g, 60% u mineralnom ulju) i dimetil formamida (100 mL) održavana je na 15-18°C, a zatim je dodana otopina 3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan (10,0 g) u dimetil formamidu (150 mL). Dobivena mješavina 60 min je miješana na sobnoj temperaturi, a zatim joj je dodana otopina 2-kloroetil acetata (10,0g) u dimetil formamidu (50 mL) na temperaturi od 20°C. Dobivena mješavina je 21⁄2 sata grijana na 80°C, ohlađena i ulivena u led. Vodena je faza ekstrahirana etil acetatom, a kombinirane organske faze isprane matičnim lugom, osušene (MgSO4) i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod pročišćen je flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/ heptan 1:1) i dobiven je sirovi 1-(2-acetoksietil)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan (10,2 g). Mješavina sirovog 1-(2-acetoksietil)-3,4-dihidrokvinolina-1(1H)-jedan, natrijevog metanolata (2,5 mL, 30% u metanolu) i metanola (250 mL) 16 sati je miješana na sobnoj temperaturi i zatim koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 1:1) i dobiven je odgovarajući alkohol kao crveni spoj u kristalnom obliku (4,9 g). Taj je alkohol otopljen u tetrahidrofuranu (100 mL), a potom je dodan trietilamin (8,2 mL). Dobivena mješavina ohlađena je na 5-6°C, a zatim joj je dodana otopina klorida metan sulfonske kiseline (2 mL) u tetrahidrofuranu (25 mL). Mješavina je profiltrirana i uparena do suhoće in vacuo. Talog je otopljen u dimetil formamidu (50 mL), a zatim je dodan litijev klorid (4,9 g), pa je dobivena mješavina 5 min grijana na 70°C. Mješavina je ulivena u matični lug, a vodena faza ekstrahirana je etil acetatom. Komibinirane organske faze osušene su (MgSO4), filtrirane i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kormatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 1:1) i dobiven je proizvod u obliku crvenog ulja (2,9 g).
1-(3-Bromopropan-1-il)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan
Suspenzija natrijevog hidrida (6,8 g, 60% u mineralnom ulju) i dimetil formamida (200 mL) držana je na 20-25°C, a potom joj je dodana otopina 3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan (25,0 g) u dimetil formamidu (180mL). Dobivena je mješavina 10 min miješana na sobnoj temperaturi, a zatim je dodana otopina 1,3-dibromopropana (172 g) u dimetil formamidu (150 mL) na temperaturi od 20-35°C. Dobivena mješavina 20 min je miješana na 30°C i koncentrirana in vacuo. Talog je uliven u led, a vodena faza ekstrahirana je etil acetatom. Kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom, osušene (MgSO4) i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod pročišćen je flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 1:1), čime je dobiven proizvod u obliku žutog ulja (27 g).
Na sličan način pripravljeni su sljedeći spojevi:
1-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan
iz 3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan i 1,4-dibromobutana
1-(5-Bromopentan-1-il)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan
iz 3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan i 1,5-dibromopentana
4-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-jedan
iz 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina-3(4H)-jedan i 1,4-dibromobutana
2-(3-Hidroksipropan-1-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-jedan
iz 3,4-dihidroizokvinolina-1(2H)-jedan i 3-bromopropanola
2-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-jedan
iz 3,4,-dihidroizokvinolina-1(2H)-jedan i 1,4-dibromobutana
1-(3-Bromopropan-1-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-jedan
Spoj 2-(3-hidroksipropan-1-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-jedan otopljen je u tetrahidrofuranu (100 mL), a zatim je dodan trietilamin (5,2 mL). Dobivena mješavina ohlađena je na 6-11°C i potom joj je dodana otopina klorida metan sulfonske kiseline (1,4 mL) u tetrahidrofuranu (25 mL). Ta je mješavina 10 min miješana na 5°C, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je otopljen u acetonu (250 mL), a potom je dodan litijev bromid (6,5 g), te je dobivena mješavina 2 sata kipjela pod refluksom. Mješavina je ulivena u matični lug, a vodena je faza ekstrahirana etil acetatom. Kombinirane organske faze osušene su (MgSO4), profiltrirane i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etilacetat/heptan 1:2), čime je dobiven proizvod u obliku žutog ulja (2,7 g).
3-Kloro-1-(3,4-dihidro-1H-isokvinolin-2-il)-propan-1-jedan
Otopina 3-kloropropanol klorida (10,5 g) u tetrahidrofuranu (400 mL) ohlađena je na 6°C, a zatim je dodana otopina 3,4-dihidro-1H-izokvinolina (10,0 g). Dobivena je mješavina 30 min miješana na 10°C, profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je podvrgnut standardnom postupku vodene obrade, nakon čega je uslijedilo pročišćavanje flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 1:1), čime je dobiven proizvod u obliku bezbojnog ulja (10 g).
Na sličan su način dobiveni sljedeći spojevi:
3-Bromo-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)propan-1-jedan
iz 3,4-dihidro-1H-izokvinolina i 3-bromopropanol klorida
4-Kloro-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butan-1-jedan
iz 3,4-dihidro-1H-izokvinolina i 4-klorobutanoil klorida
4-Kloro-1-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-jedan
iz 3,4-dihidro-2H-kvinolina i 4-klorobutanoil klorida
Priprava krutih nosača intermediera
Priprava 4-nitrofeniloksikarboniloksietil polistirena
Dvolitrena tikvica s okruglim dnom napunjena je hidroksietil polistirenom (62,9 g, 83 mmol, komercijalni dobavljač Rapp Polymere, kat. br. HA 1 400 00), N-metil-morfolinom (20 mL, 183 mmol) i suhim diklorometanom (900 mL). Ta je suspenzija ohlađena na ledenoj kupki i tijekom 5 min dodavan je 4-nitrofenil kloroformiat otopljen u suhom diklorometanu (400 mL). Mješavina je 16 sati miješana na sobnoj temperaturi. Smola je profiltrirana i isprana suhim diklorometanom (5 x 200 mL). Potom je smola osušena in vacuo (20°C, 72 h), čime se dobila smola iz naslova (79,6 g).
Priprava polimerom vezanog 7-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola
Tikvica s okruglim dnom od 100 mL napunjena je 4-nitrofeniloksikarboniletil polistirenom (4,0 g, 4,3 mmol), 7-kloro-3-(1-tert-butoksikarbonilpiperidin-4-il)-1H-indolom (2,7 g, 9,1 mmol), diizopropiletilaminom (3,5 mL, 20,2 mmol), 4-dimetilaminopiridinom (0,5 g, 4 mmol) i suhim dimetil formamidom (50 mL). Ta je mješavina 72 h miješana na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smola je profiltrirana i isprana suhim dimetil formamidom (3 x 25 mL), suhim acetonitrilom (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Smola je prenesena u stakleni cilindar s trostrukim odvodom. Zatim je smola 20 min tretirana sa 60 mL 1:1 mješavine diklorometana i trifluorooctene kiseline koja sadrži anisol (2%, w/w) i metionina (0,2%, w/w), uz dotok dušika radi miješanja smole (Oprez: stvaranje ugljičnog dioksida). Smola je profiltrirana i isprana suhim diklorometanom (25 mL), 1:1 mješavinom diklorometana i tretilamina (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Potom je osušena in vacuo (20°C, 20 h), čime se dobila smola iz naslova (3,8 g).
Na sličan način pripravljeni su i sljedeći polimerom vezani spojevi:
4-Kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
4-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
5-Kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
5-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
6-Kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
Priprava polimerom vezane 3-[4-(7-kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il] propionske kiseline
Tikvica s okuglim dnom od 25 mL napunjena je polimerom vezanim 7-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indolom (1,0 g, 0.98 mmol), trietilaminom (80,2 mL), tert-butil-3-bromopropionatom i suhim acetonitrilom (5 mL). Mješavina je 3 h miješana na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smola je filtrirana i osušena suhim acetonitrilom (3 x 10mL) i suhim diklorometanom. Potom je 20 min tretirana s 8 mL 1:1 mješavine diklorometana i trifluorooctene kiseline koja sadrži anisol (2%, w/w) i metionin (0,2%, w/w) (Oprez: stvaranje ugljičnog dioksida). Smola je profiltrirana i isprana suhim diklorometanom (10 mL), 1:1 mješavinom diklorometana i trietilamina (3 x 10 mL) i suhim diklorometanom (3 x 10 mL). Smola je osušena in vacuo (20°C, 20 h), te je tako dobivena smola iz naslova (1,0 g).
Na sličan su način pripravljeni sljedeći polimerom vezani spojevi:
3-[4-(4-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina
3-[4-(4-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina
3-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina
3-[4-(6-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina
4-[4-(4-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butirna kiselina
4-[4-(4-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butirna kiselina
4-[4-(5-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butirna kiselina
4-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butirna kiselina
4-[4-(7-Kloro-1H-indol3-il)piperidin-1-il]butirna kiselina
5-[4-(4-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanionska kiselina
5-[4-(5-Fluoro-1H-indol3-il)piperidin-1-il]pentanionska kiselina
5-[4-(7-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanionska kiselina
6-[4-(4-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]heksanionska kiselina
6-[4-(4-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]heksanionska kiselina
6-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]heksanionska kiselina
6-[4-(6-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]heksanionska kiselina
6-[4-(7-Kloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]heksanionska kiselina
Priprava spojeva prema ovom izumu
Primjer 1
1a, 5-Fluoro-3-{1-[2-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)etil]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (0,3 g), 1-(2-kloroetil)-3,4-dihidrokvinolina-1(1H)-jedan (0,41 g) i trietilamina (0,75 g) u dimetil formamidu (5 mL) i butanonu (10 mL) 6 h je kipjela pod refluksom. Mješavina je koncentrirana in vacuo, a talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 90:10:5), što je dalo sirovi proizvod, koji je izoliran kao hidrokloridna sol iz acetona kao bijeli spoj u obliku kristala (0,04 g). 1H NMR (DMSO-d6): 2,00-2,25 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 1H); 3,10-3,30 (m, 4H); 3,70 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 174.
Na sličan su način pripravljeni sljedeći spojevi:
1b, 5-Fluoro-3-{1-[3-(1-okso-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, oksalat
iz 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroizo-kvinolina-1(2H)-jedan. 1H NMR (DMSO-d6): 1,90-2,15 (m, 6H); 2,95-3,15 (m, 7H); 3,55-3,60 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 4H); 7,45-7,50 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 188.
1c, 5-Fluoro-3-{1-[4-(1-okso-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 2-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroizo-kvinolina-1(2H)-jedan. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,85 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,90-3,15 (7H); 3,40-3,65 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 10,75 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).
Primjer 2
2a, 5-Fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (0,5 g), 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan (7,7 g) i kalijevog karbonata (7,0 g) u dimetil formamidu (40 mL) 21⁄2 h je grijana na 100°C. Potom je ta mješavina ohlađena, profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat pa zatim etil acetat/etanol 90:10), što je dalo proizvod u obliku narančastog ulja (9,1 g). Spoj iz naslova (1,8 g slobodne baze) izoliran je kao hidrokloridna sol iz tetrahidrofurana u bijelom kristalnom obliku (1,5 g). Mp 210-212°C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,00-2,20 (m, 6H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 3H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+).
Na sličan način pripravljeni su sljedeći spojevi:
2b, 5-Fluoro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1l]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(5-bromopentan-1-1l)-3,4-dihidrokvi-nolina-2(1H)-jedan. Mp 199-200°C. 1H MNR (DMSO-d6): 1,30-1,40 (m, 2H); 1,55-1,60 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,30-7,35 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,20 (prošireni S, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
2c 5-Kloro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidrokvi-nolina-2(1H)-jedan. Mp 142-146°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,95-2,15 (m, 6H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (3H); 3,15-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00-7,10 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 11,30 (prošireni s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 188.
2d, 5-Kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidrokvi-nolina-2(1H)-jedan. Mp 229-231°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,80 (m,2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 2,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,05 (prošireni s, 1H); 11,10 (s, 1H). Ms m/z: 436 (MH+).
2e, 5-Kloro-3-{1-[5-(2-okso-3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol,hidroklorid
iz 5-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidrokvi-nolina-2(1H)-jedan. Mp 206-209°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,30-1,40 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 11,20 (prošireni s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 450 (MH+), 299.
2f, 7-Kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 7-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 1-(4-bromobutam-1-il)-3,4-dihidrokvi-nolina-2(1H)-jedan. Mp 253-254°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,25 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,70 (d, 1H); 10,60 (prošireni s, 1H); 11,30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 289.
2g, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-nezoksazin-4-il)butan-1il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 4-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina-3(4H)-jedan. Mp 83-92°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,60-1,70 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00-7,05 (m, 2H); 7,05-7,15 (m., 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,45 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 273.
2h, 5-Kloro-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il] piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 4-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina-3(4H)-jedan. Mp 222-224°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,60-1,70 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 3,00-3,15 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,00-7,10 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,30 (prošireni s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 438 (MH+), 291, 204.
Primjer 3
3a, 5-Fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, oksalat
Mješavina 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola (3,0 g) i kalijevog karbonata (6,2 g) u butanonu (250 mL) grijana je do temperature refluksa, a potom je dodan 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidrokvinolin-2(1H)-jedan (5,0 g u butanonu (50 mL). Dobivena mješavina 10 h je kipjela pod refluksom, pa je profiltrirana i koncentrirana in vacuo (7,7 g). Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/trietilamin 100:5), što je dalo sirovi proizvod koji se kristalizirao iz tetrahidrofuran/etil acetata. Spoj iz naslova izoliran je kao sol oksalata iz aceton/tetrahidrofurana u žućkastom kristalnom obliku (1,7 g). Mp 203-206°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,95-2,05 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 218.
Na sličan način pripravljeni su i sljedeći spojevi:
3b, 5-Fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola i 1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan. Mp 124-125°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,80 (q, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (d, 1H); 2,85-2,95 (m, 3H); 3,15-3,30 (m, 3H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,90-4,00 (m, 3H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,70 (prošireni s, 1H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231.
3c, 5-Fluoro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, oksalat
iz 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola i 1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidrokvinolina-2(1H)-jedan. Mp 205-207°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,35 (t, 2H); 1,55 (t, 2H); 1,75 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 245.
Primjer 4
4, 5-Fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
Mješavina 5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola (3,5 g), etanola (100 mL), octene kiseline (100 mL) i platinskog oksida (0,4 g) 16 se sati protresala pod tlakom od 3 atm. Mješavina je profiltrirana, uparena in vacuo na oko 100 mL, a to je zatim preliveno preko leda i dodan je vodeni amonijak do bazičnog pH. Vodena je faza ekstrahirana etil acetatom, a kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom, osušene (MgSO4) i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/trietilamin 100:4), što je dalo sirovi proizvod (2,0 g). Spoj iz naslova izoliran je kao sol hidroklorida iz etil actata u bijelom kristalnom obliku (2,0 g). Mp 212-213°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10, 55 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 273, 202.
Primjer 5
5a, 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il] piperidin-4-il}-1H-indol, oksalat
Suspenzija natrijevog hidrida (0,5 g, 60% u mineralnom ulju) i dimetil formamida (60 mL) održavana je na temperaturi od 22-24°C, a zatim joj je dodana otopina 5-fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola (4,9 g) u dimetil formamidu (50 mL). Dobivena je mješavina 25 min miješana na sobnoj temperaturi, a potom joj je dodana otopina metil jodida (2,0 g) u dimetil formamidu (15 mL) na temperaturi od 22-27°C. Dobivena je mještavina 1 h miješana na 22°C i potom prelivena na led. Vodena faza ekstrahirana je etil acetatom, a kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom, osušene (MgSO4) i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod pročišćen je flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/ heptan/trietilamin 50:50:5) te se dobio proizvod u obliku narančastog ulja (2,4 g). Spoj iz naslova izoliran je kao sol oksalata iz acetona u bijelom kristalnom obliku (0,6 g). Mp 188-189°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-2,05 (m, 4H); 2,10 (d, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,05 (m, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,35-7,45 (m, 2H). MS M/z: 420 (MH+), 188.
Na sličan su način pripravljeni sljedeći spojevi:
5b, 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il] piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola i metil jodida. Mp 177-179°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,40 (prošireni S, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
5c, 1-(Butan-1-il)-5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, oksalat
iz 5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola i butil bromida. Mp 152-154°C.1H NMR (DMSO-d6): 0,90 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 t(2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 1); 7,55-7,70 (m, 2H). MS m/z: 474 (MH+), 231.
Primjer 6
6a, 5- Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il] piperi-din-4-il}-1H-indol, oksalat
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (3,0 g), butanona (200 mL), tetrahidrofurana (100 mL), metanola (50 mL) i trietilamina (2,4 mL) grijana je do temperature refluksa, a zatim joj je dodana otopina 3-kloro-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)propana-1-jedan (3,5 g) u butanonu (60 mL). Mješavina je 30 h kipjela pod refluksom, a potom joj je dodano još 3-kloro-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)propana-1-jedan (2,0 g) i trietilamin (1,6 mL) u tetrahidrofuranu (50 mL). Dobivena mješavina još je 12 h kipjela pod refluksom. Zatim je ohlađena, profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 100:4:4) te je dobiven sirovi proizvod. Spoj iz naslova izoliran je kao sol oksalata iz acetona u bijelom kristalnom obliku (0,75 g). Mp 206-209°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,95 (q, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,80 (t, 0,8H); 2,90 (t, 1,2H); 2,90-3,10 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,65 (s, 1,20H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,15-7,25 (m, 5H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 231.
Na sličan su način pripravljeni i sljedeći spojevi:
6b, 7-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il] piperi-din-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 7-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 3-bromo-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)propana-2-jedan. 1H NMR (DMSO-d6): 2,05-2,25 (m, 4H); 2,80 (t, 0,8H); 2,95 (t, 1,2H); 3,00-3,20 (m, 5H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,65 (s, 1,2H); 4,75 (s, 0,8H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,25 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 10,70 (prošireni s, 1H); 11,30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 247.
6c, 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-1-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 4-kloro-1-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-jedan. Mp 158-162°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2H); 1,95-2,20 (m, 6H); 2,60-2,75 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,45 (prošireni s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.
Primjer 7
7, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (3,0 g), butanona (200 mL), tetrahidrofurana (200 mL), metanola (30 mL), kalijevog jodida (11,4 g) i trietilamina (7,6 mL) grijana je do temperature refluksa, a zatim joj je dodana otopina 4-kloro-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butana-1-jedan (14,6 g) u butanonu (50 mL). Mješavina je 2 h kipjela pod refluksom, vruća je profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 100:5:5) te je dobiven sirovi proizvod. Spoj iz naslova izoliran je kao slobodna baza iz etil acetata u bijelom kristalnom obliku (0,9 g). Mp 146-148°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 1H); 2,75 (t, 0,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,65 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,10-7,20 (m, 5H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,35 (m, 1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 202.
Primjer 8
8, 5-kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (3,0 g), butanona (200 mL) i trietilamina (8,9 mL) grijana je do temperature refluksa, a potom joj je dodana otopina 4-kloro-1-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butana-1-jedan (15,2 g) u butanonu (80 mL). Ta je mješavina 6 h kipjela pod refluksom. Dobivena mješavina profiltrirana je i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 100:4:4) te se dobio sirovi proizvod. Spoj iz naslova izoliran je kao slobodna baza iz acetona u bijelom kristalnom obliku (0,6 g). Mp 172-175°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,40 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 1,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,70 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 202.
Primjer 9
9a, 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
Suspenzija litij aluminijevog hidrida (o,94 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) miješana je na 5°C, potom joj je dodana koncentrirana sumporna kiselina (1,2 g) u tetrahidrofuranu (20 mL). Mješavina je 60 min miješana na 7°C, a zatim joj je dodan 5-fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il] piperidin-4-il}-1H-indol (2,0 g) u tetrahidrofuranu (6o mL). Dobivena mješavina 60 min je miješana na 5°C, a zatim je uslijedila standardna obrada. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat) te je dobiven sirovi proizvod u obliku bezbojnog ulja. Spoj iz naslova izoliran je kao dihidrokloridna sol iz tetrahidrofurana u bijelom kristalnom obliku (1,0 g). Mp 230-236°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,95 (t, 2H); 2,00-2,30 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,95-3,20 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 6,20 (prošireni s, 1H); 6,70 (prošireni s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 259.
Na sličan su način pripravljeni i sljedeći spojevi:
9b, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola. Mp 207-212°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,65 (prošireni s); 5,55-6,95 (m, 3H); 7,00 (s,1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30.7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,75 (prošireni s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 274.
9c, 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolina-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola. Mp 155-158°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,65 (s, 2H); 1,75-1,80 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,35 (s,4H); 3,55 (d,2H); 5,05 (prošireni s); 6,70-7,15 (m,4H); 6,90 (t,1H); 7,20 (s,1H); 7,30-7,40 (m,1H); 7,50 (d,1H); 10,75 (prošireni s,1H); 11,05 (s,1H). MS m/z: 420 (MH+), 287.
9d, 5-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-kloro-3-{1[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola. Mp 201-204°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,95 (t,2H); 2,00-2,25 (m,6H); 2,75 (t,2H); 3,00-3,20 (m,5H); 3,30 (t,2H); 3,40 (t,2H); 3,55 (d,2H); 6,40 (prošireni s); 6,65 (s,1H); 6,85 (s,1H); 6,95 (d,1H); 7,00-7,10 (m,2H); 7,20 (s,1H); 7,40 (d,1H); 7,75 (s,1H); 10,85 (prošireni s,1H); 11,20 (s,1H). MS m/z: 408 (MH+), 275.
9e, 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola. Mp 140-145°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,65 (s,2H); 1,80-1,80 (m, 2H); 1,95 (s,2H); 2,00-2,25 (m,4H); 2,75 (s,2H); 2,95-3,25 (m,5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d,2H); 6,75 (prošireni s,1H); 6,90 (prošireni s,1H); 7,00 (s,1H); 7,05-7,15 (m,2H); 7,20 (s,1H); 7,40 (d,1H); 7,80 (s,1H); 10,70 (prošireni s, 1H); 11,20 (s,1H). MS m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9f, 5-Kloro-3-{1[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-kloro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}- 1H-indola. Mp 101-106°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,30-1,45 (m,2H); 1,65 (s, 2H); 1,70-1,85 (m,2H); 1,95 (s,2H); 2,00-2,25 (m,4H); 2,75 (s,2H); 2,95-3,25 (m,5H); 3,35 (s,4H); 3,55 (s,2H); 6,80 (prošireni s,1H); 6,90-7,15 (m,4H); 7,20 (s,1H); 7,35 (d,1H); 7,75 (s,1H); 10,70 (prošireni s,1H); 11,20 (s,1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.
9g, 7-kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 7-kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola. Mp 214-219°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,65 (s,2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s,2H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,15-2,30 (m,2H); 2,70 (s,2H); 2,95-3,15 (m,5H); 3,35 (s,4H); 3,55 (d,2H); 6,70 (prošireni s,1H); 6,85 (prošireni s, 1H); 6,95-7,05 (m,2H); 7,10 (s,1H); 7,15-7,25 (m,2H); 7,70 (d,1H); 10,80 (prošireni s,1H); 11,30 (s,1H). Ms m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9h, 5- Fluoro-1-metil-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]pipe-ridin-4-il}-1H-indola. Mp 202-206°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00-2,10 (m, 4H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,25-3,35 (m, 2H); 3,35-3,40 (m,2H); 3,55 (d,2H); 3,75 (s,2H); 6,65 (prošireni s;1H); 6,80 (prošireni s, 1H);6,90-7,10 (m, 3H); 7,20 (s,1H); 7,35-7,45 (m,1H); 7,55 (d,1H); 10,90 (prošireni s,1H). MS m/z: 406 (MH+), 273.
9i, 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, oksalat
iz 5-fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1il] piperi-din-4-il}-1H-indola. Mp 123-125°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,50-1,60 (m,2H); 1,65-1,75 (m,2H); 1,80-1,90 (m,2H); 1,90-2,00 (m,2H); 2,10 (d,2H); 2,60-2,70 (m,2H); 2,95-3,10 (m,5H); 3,20-3,20 (m,4H); 3,50 (d,2H); 3,75 (s,3H); 6,45 (t, 1H); 6,60 (d,1H); 6,85 (d,1H); 6,95-7,05 (m,2H); 7,20 (s,1H); 7,40-7,45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 287.
9j, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, hidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[4-(3-okso-3,4,-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]pi-peridin-4-il}-1H-indola. Mp 179-186°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m,2H); 1,75-1,90 (m,2H); 2,00-2,10 (m,2H); 2,15-2,25 (m,2H); 2,95-3,25 (m,5H); 3,55 (d,2H); 4,15-4,25 (m,2H); 6,55 (tm1H); 6,65 (d,1H); 6,70-6,80 (m,2H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s,1H); 7,30-7,40 (m,1H); 7,55 (d,1H); 10,80 (prošireni s,1H); 11,05 (s,1H). MS m/z: 408 (MH+, 273,190.
9k, 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-kloro-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]pipe-ridin-4-il}-1H-indola. Mp 186-190°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m,2H); 1,70-1,85 (m,2H); 2,00-2,20 (m,4H); 2,95-3,25 (m,5H); 3,25-3,40 (m,4H); 3,55 (d,2H); 4,15-4,20 (m,2H); 6,55 (t,1H); 6,65 (d,1H); 6,70-6,80 (m,2H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (s,1H); 7,40 (d,1H); 7,75 (s,1H); 10,50 (prošireni s,1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z: 424 (MH+), 289, 190.
9l, 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4,dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]-3,6,dihidro-1H-piridin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]-3,6,-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola. Mp 220-223°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-2,00 (m, 2H); 2,05-2,10 (m,2H); 2,70-2,80 (m,4H); 2,90-3,00 (m,1H); 3,15-3,30 (m,2H); 3,30-3,35 (m,2H); 3,40 (t,2H); 3,55-3,65 (m,1H); 3,70-3,80 (m,1H); 4,00 (d, 1H); 6,10 (s,1H); 6,70 (prošireni s,1H); 6,90 (prošireni s,1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,05-7,10 (m,1H); 7,40-7,45 (m,1H); 7,55-7,65 (m,2H); 11,10 (prošireni s, 1H); 11,60 (s,1H). MS m/z: 390 (MH+), 203, 146.
9m, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6,-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)butan-1il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola. Mp 198-200°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,60-1,75 (m,2H); 1,80-1,90 (m,2H); 1,95 (s,2H); 2,70-2,80 (m,4H); 2,85-3,00 (m,1H); 3,15-3,30 (m,4H); 3,30-3,40 (m,2H); 3,55-3,65 (m,1H); 3,70-3,80 (m,1H); 3,95 (d,1H); 6,10 (s,1H); 6,80 (prošireni s,1H); 6,90-7,20 (m,3H); 7,00 (t,1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m,2H); 10,95 (prošireni s,1H); 11,44 (s,1H). MS m/z: 404 (MH+), 271, 217.
9n, 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol, dihidroklorid
iz 5-fluoro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol. Mp 167-169°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,70 (s,2H); 1,75-1,90 (m,2H); 2,00 (s,2H); 2,70-2,85 (m,3H); 2,85-3,00 (m,1H); 3,05-3,20 (m,2H); 3,20-3,30 (m,1H); 3,35 (s,2H); 3,55-3,65 (m,1H); 3,95 (d,1H); 6,10 (s,1H); 6,80-7,25 (m,4H); 7,00 (t,1H); 7,40-7,45 (m,1H); 7,55-7,65 (m,2H); 11,00 (s, prošireni s,1H); 11,60 (s,1H). MS m/z: 418 (MH+), 231, 188.
Primjer 10
10a, 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il]piperi-din-4-il}-H-indol
Polimerom vezana 3-[1-(4-fluoro-1H-indol-3-il) piperidin-1-il) propionska kiselina (0,1 g, 0,08 mmol) i suhi diklorometan (1 mL) pomiješani su u reaktorskoj cijevi. Mješavina je ohlađena na 0°C i 2 h tretirana s 2 M otopinom tionil klorida (0,4 mL, 0,8 mmol) u diklorometanu. Talog je profiltriran i ispran suhim diklorometanom (3 x 1 mL), ponovno je napravljena njegova suspenzija u diklorometanu (1 mL), koja je 3 h na sobnoj temperaturi tretirana 3,4-dihidro-1H-izokvinolinom (0,05 g, 0,4 mmol). Talog je profiltriran i ispran diklorometanom (3 x 1 mL), 1:1 mješavinom diklorometana i trietilamina (3 x 1mL) i suhim diklorometanom (3 x 1mL). Talog je 1 h tretiran s 1 mL mješavine kalijevog metoksida (2 mL, 5 N kalijevog metoksida u metanolu), metanola (50 mL) i tetrahidrofurana (50 mL). Nakon filtriranja talog je ispran metanolom (1 mL). Kombinirani filtrati stavljeni su u prekondicioniranu kolonu s ionskom izmjenom (kolona 500 mg SCX, komercijalni dobavljač Analytical Instruments, dio br. 1210-2040), isprani acetonitrilom (1 mL) i metanolom (1 mL). Proizvod je eluiran s 4 M amonijakom u metanolu. Nakon uparavanja u hlapivim otapalima, sirovi je proizvod pročišćen preparativnom obrnutom fazom HPLC kromatografije. Dobivena otopina je zatim stavljena u prekondicioniranu kolonu s ionskom izmjenom, isprana acetonitrilom (1 mL) i metanolom (1 mL). Proizvod je eluiran s 4 M amonijakom u metanolu. Uparavanje hlapivih otapala dalo je spoj iz naslova u obliku žutog ulja (5 mg, 12 μmol). LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,61, čistoća: 66%.
Sljedeći spojevi dobiveni su na sličan način (10b-10m) ili uporabom 3,4-dihidro-2H-kvinolina (10n-10z):
10b, 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS /m/z) 420 (MH+), RT = 3,69, čistoća: 93%
10c, 4-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/Ms (m/z) 448 (MH+), RT = 3,81, čistoća: 97%
10d, 4-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), R = 3,86, čistoća: 97%
10e, 4-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-5-oksopentan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,87, čistoća: 81%
10f, 4-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isokvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperi-din-4-il}1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,97, čistoća: 86%
10g, 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-5-oksopentan-2-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 434 (NH+), RT = 3,67, čitoća: 93%
10h, 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3,79, čistoća: 89%
10i, 6-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 422 (NH+), RT = 3,80, čistoća: 85%
10j, 6-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,98, čistoća: 87%
10k, 7-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,85, čistoća: 98%
10l, 7-kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-5-oksopentan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,85, čistoća: 96%
10m, 7-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3,96, čistoća: 97%
10n, 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,67, čistoća: 82%
10o, 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3,78, čistoća: 84%
10p, 4-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3,85, čistoća: 97%
10q, 4-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,97, čistoća: 92%
10r, 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,63, čistoća; 97%
10s, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3,73, čistoća: 96%
10t, 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-5-oksopentan-1-il]piperidin-4-1l}-1H-indol
LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3,76, čistoća: 97%
10u, 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidi-din-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3,88, čistoća: 97%
10v, 6-kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3,88, čistoća 90%
10w, 6-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-kbinolin-1il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4,09, čistoća: 96%
10x, 7-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3,91, čistoća: 98%
10y, 7-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-5-oksopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3,93, čistoća: 96%
10z, 7-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4,05, čistoća: 97%
Primjer 11
11a, 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol, dioksalat
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (5,0 g), trietilamina (6,35 mL) i tetrahidrofurana (500 mL) ohlađena je na 7°C, a potom joj je dodana mješavina sukcinskog anhidrida (2,5 g) u tetrahidrofuranu (50 mL). Mješavina je 2 h miješana na 8-10°C, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Talog je otopljen u etil acetatu, a organska faza isprana je hladnom 2N otopinom vodenog hidroklorida i matičnog luga. Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo (6,4 g). Talog (1,5 g) i 3,4-dihidro-1H-izokvinolin (0,63 g) otopljeni su u mješavini acetonitrila (25 mL) i dimetil formamida (10 mL), a dobivena mješavina ohlađena je (5°C) i dodan joj je 1,3-dicikloheksil-karbodiimid (1,0 g). Mješavina je 16 h miješana na sobnoj temperaturi, filtrirana i ulivena u matični lug. Vodena faza ekstrahirana je etil acetatom i tetrahidrofuranom, a kombinirana organska faza isprana je matičnim lugom, osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat) te je dobivena bijela krutina (1,0 g), koja je potom dodana u mješavinu alana u tetrahidrofuranu (100 mL) na 5-10°C. Alan je pripravljen iz litij aluminijevog hidrida (0,55 g) i koncentrirane sumporne kiseline (0,72 g). Mješavina je ugašena dodavanjem vode (1 mL), 15% vodene otopine natrijevog hidroksida (0,5 mL) i vode (2,5 mL), a dobivena mješavina osušena je (MgSO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Spoj iz naslova kristalizirao se iz acetona kao sol dioksalata (0,8 g).
Mp 105-111°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,75 (s,4H); 1,85-2,05 (m,2H); 2,10 (d, 2H); 2,90-3,20 (m,9H); 3,25 (t,2H); 3,50 (d,2H); 4,15 (s,2H); 6,85-6,95 (m,1H); 7,10-7,25 (m,5H); 7,30-7,45 (m,2H); 11,05 (2,1H). MS m/z: 406 (MH+), 273, 188.
Na sličan način pripravljen je sljedeći spoj:
11b, 5-Fluoro-3-{1-[4-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butan-1-il] piperidin-4-il}-1H-indol, dioksalat
iz 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokvino-lina. Mp 98-105°C. 1H NMR (DMSO-d6); 1,75 (s,4H); 1,85-2,00 (m, 2H); 2,10 (d,2H); 2,90-3,15 (m,9H); 3,30 (s,2H); 3,50 (d,2H); 3,75 (d,6H); 4,10 (s,2H); 6,75 (s,1H); 6,80 (s,1H); 6,90-6,95 (m,1H); 7,20 (s,1H); 7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s,1H). MS m/z: 466 (MH+), 273, 248.
Farmakološka ispitivanja
Spojevi prema ovom izumu ispitani su u dobro poznatim i pouzdanim testovima. Radilo se o sljedećim testovima:
Inhibicija vezanja [3H]YM-09151-2 na ljudske receptore dopamina D4
Ovom se metodom in vitro određuje inhibicija lijekovima vezanja [3H]YM-0951-2 (0,06 nM) na membrane ljudskih kloniranih receptora dopamina D4.2 izraženih u CHO stanicama. Metoda je modificirana iz NEN Life Science Products, Inc., certifikat o tehničkim podacima PC2533-10/96.
Donja tablica 1 prikazuje rezultate:
Spoj Vezanje Spoj Vezanje Spoj Vezanje
br. D4 br. D4 br. D4
1a 92% 3a 0,71 10e 25%
1b 97% 3b 5,0 10f 17%
1c 95% 3c 15 10g 65%
2a 0,58 4 4,8 10h 50%
2b 12 9l 0,51 10i 94%
2c 0,69 9m 17 10j 70%
2d 8,0 9n 53 10k 95%
2e 12 10a 93% 10l 82%
2f 78% 10b 81% 10m 69%
2g 7,5 10c 21%
2h 10 10d 86%
Tablica 1: podaci o vezivanju (IC50 vrijednosti in nM ili % inhibicije vezanja kod 5nM) (nt. znači "nije testirano")
Nađeno je da spojevi prema ovom izumu snažno inhibiraju vezanje tritiiranog YM-09151 na receptore dopamina D4.
Spojevi su također testirani u funkcionalnom pokusu opisanom od Gazi i sur. u British Juornal of Pharmacology 1999., 128, 613-620. Kroz taj se test pokazalo da su spojevi djelomični agonisti ili antagonisti receptora dopamina D4.
Spojevi prema ovom izumu nadalje su ispitani kroz sljedeće testove:
Inhibicija vezanja [3H]Spiperona na D2 receptore
Spojevi prema ovom izumu testirani su s obzirom na afinitet prema receptoru dopamina D2 određivanjem njihove sposobnosti inhibicije vezanja [3H] spiperona na D2 receptore, metodom Hyttela i sur. Neurochem 1985., 44, 1615.
Inhibicija vezanja [3H]Spiperona na ljudske D3 receptore
Tom metodom in vitro je određena inhibicija vezanja [3H]Spiperona (0,3 nM) na membrane ljudskih kloniranih receptora dopamina D3 izraženih u CHO stanicama. Metoda je modificirana iz MacKenzie i sur. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994., 266, 79-85.
Inhibicija preuzimanja [3H]Serotonina u sinaptosome mozga štakora
Spojevi su testirani s obzirom na njihov inhibirajući učinak na ponovno preuzimanje 5-HT pomoću in vitro mjerenja njihove sposobnosti inhibiranja preuzimanja [3H]serotonina u sinaptosome kompletnog mozga štakora. Pokus je obavljen prema opisu Hyttel Phychopharmacology 1978., 60, 13.
Inhibicija vezanja [3H]Kentaserina za 5-HT2A receptore
Spojevi su testirani s obzirom na njihov afinitet prema 5-HT2A receptorima, in vitro određivanjem njihove sposobnosti inhibicije vezanja [3H]Kentaserina (0,50 nM) na membranama mozga (korteksa) štakora. Metoda opisana u Sánchez i sur. Drug Dev.Res. 1991., 22, 239-250.
Učinak 5-HT2C receptora ustanovljen fluorometrijom
Spojevi su testirani s obzirom na njihov učinak na CHO stanice koje izražavaju 5-HT2C receptore, što je odredila analiza očitavanja fluorometrijske ploče (FLIPR). Taj je pokus proveden prema uputama Molecular Devices. Inc. za njihov FLIPR Calcium Assay Kit i kao modifikacija iz Porter i sur. British Journal of Pharmacology 1999., 128:13.
Pokazalo se da spojevi nemaju znatnan već tek slab afinitet prema receptoru dopamina D2.
Za mnoge od spojeva našlo se da inhibiraju vezanje [3H]Spiperona na receptor dopamina D3, za neke se našlo da inhibiraju ponovnu pohranu serotonina, a za neke da su ligandi 5-HT2A receptora i/ili ligandi 5-HT2C receptora.
Kao što je već naprijed rečeno, spojevi prema ovom izumu dobro se tope u vodi u usporedbi sa sličnim spojevima opisanima u WO 98/28293. Prema tome, očekuje se da će ti spojevi imati bolju mogućnost biološke primjene.
Tako se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, nuspojava uzrokovanih konvencionalnim antipsihoticima, migrene, ADHD te za poboljšanje sna. Posebno se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije bez izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
Primjeri formulacije
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripravljati na načine uobičajene u struci.
Na primjer: Tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivnih tvari s običnim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima te potom komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirov škrob, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivne tvari i slično. Mogu se koristiti i bilo koje druge pomoćne tvari ili aditivi koje struka uobičajeno rabi u takve svrhe, poput boja, aroma, konzervativa itd., pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnim tvarima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivnih tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine do željenog volumena, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u odgovarajuće ampule ili bočice. Mogu se dodavati bilo koji prikladni aditivi koji se konvencionalno rabe u struci, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.
Tipični primjeri recepata za formulaciju prema ovom izumu su sljedeći:
1) Tablete koje sadrže 5,0 mg spoja prema ovom izumu računatog kao slobodna baza:
Spoj 5,0 mg
Laktoza 60 mg
Kukuruzni škrob 30 mg
Hidroksipropilceluloza 2,4 mg
Mikrokristalna celuloza 19,2 mg
Kroskarmelozni natrij tipa A 2,4 mg
Magnezijev stearat 0,84 mg
2) Tablete koje sadrže 0,5 mg spoja prema ovom izumu računatog kao slobodna baza:
Spoj 0,5 mg
Laktoza 46,9 mg
Kukuruzni škrob 23,5 mg
Povidon 1,8 mg
Mikrokristalna celuloza 14,4 mg
Kroskarmelozni natrij tipa A 1,8 mg
Magnezijev stearat 0,63 mg
3) Sirup koji po mililitru sadrži:
Spoj 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroksipropilceluloza 15 mg
Glicerol 50 mg
Metil-paraben 1 mg
Propil-paraben 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Aroma 0,05 mg
Natrijev saharin 0,5 mg
Voda do 1 ml
4) Otopina za ubrizgavanje koja po mililitru sadrži:
Spoj 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Octena kiselina 0,05 mg
Natrijev saharin 0,5 mg
Voda do 1 ml

Claims (22)

1. Supstituirani derivat indola naznačen time da ima formulu I [image] u kojoj (a) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, drugi od Y1 i Y2 je CO, CS, SO ili SO2, a Y4 je CH2; (b) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, drugi od Y1 i Y2 je CH2, a Y4 je CO, CS, SO ili SO2; (c) jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, drugi od Y1 i Y2 je CH2, a Y4 je CH2; Y3 je Z-CH2, CH2-Z ili CH2CH2, a Z je O ili S; s time da kad Y1 znači N, Y3 ne može biti Z-CH2; W je veza ili n, O, S, CO, CS, SO ili SO2 skupina; n je 0-5, m je 0-5, a m + n je 1 do 10; s time da kad W znači O ili S, onda je n ≥ 2, a m ≥ 1; kad W znači CO, CS, SO ili SO2, onda je n ≥ 1, a m ≥ 1; X je C, CH ili N;s time da kad X znači C, točkasta crta označava vezu, a kad X znači N ili CH, točkasta crta ne označava vezu; R1-R9 su neovisno odabrani iz vodika, halogena, cijano, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkil-amino, di-C1-6-alkil-amino, C1-6-alkila, C2-6-alkenila, C2-6-alkinila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, C1-6-alkila supstituiranog s hidroksi ili tiolom, C3-8-cikloalkila, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkila, acila, tioacila, arila, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila; R10 je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi ili tiolom, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, aril, aril-C1-6-alkil, acil, tioacil, C1-6-alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil ili arilsulfonilili njihova farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je indol vezan na X preko položaja 3 indola.
3. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 2, naznačen time da jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, drugi od Y1 i Y2 je CO, a Y4 je CH2.
4. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 2, naznačen time da jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4,drugi od Y1 i Y2 je CH2, a Y4 je CO.
5. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 2, nazančen time da je Y1 dušik vezan na Y4 dok jedan od Y4 i Y2 znači CO, a drugi je CH2.
6. Spoj prema patentnin zahtjevima 3 i 5, naznačen time da je Y1 dušik vezan na Y4, dok Y2 znači CO, a Y4 je CH2.
7. Spoj prema patentnim zahtjevima 4 i 5, naznačen time da je Y1 dušik vezan na Y4, Y2 je CH2, a Y4 je CO.
8. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 2, naznačen time da je Y2 dušik vezan na Y4, jedan od Y1 i Y4 je CO, a drugi je CH2.
9. Spoj prema patentnim zahtjevima 4 i 8, naznačen time da je Y2 atom dušika vezan na Y4, Y1 je CH2, a Y4 je CO.
10. Spoj prema patentnim zahtjevima 3 i 8, naznačen time da je Y2 atom dušika vezan na Y4, Y1 je CO, a Y4 je CH2.
11. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 2, naznačen time da jedan od Y1 i Y2 znači N, koji je vezan na Y4, drugi od Y1 i Y2 je CH2, a Y4 je CH2.
12. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 11, naznačen time da Y3 znači CH2CH2 ili CH2-Z.
13. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 12, naznačen time da X znači C.
14. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 12, naznačen time da X znači N.
15. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 12, naznačen time da X znači CH.
16. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 15, naznačen time da su R1-R9 neovisno odabrani iz vodika, halogena, cijana, nitro, amino, C1-6-alkilamino, di-C1-6-alkilamino, C1-6-alkila, C3-8-cikloalkila i trifluorometila, a R10 je vodik, C1-6-alkil ili acil, ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
17. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 do 16, naznačen time da je W veza, a n + m je 1 do 6.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time da je n + m 3 do 6.
19. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, nazančen time da je odabran iz: 5-Fluoro-3-{1-[2-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il(etil]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(1-okso-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(1-okso-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1il]piperidin}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[5-(okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[3-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1-il]piperidin-1-il}-1H-indol; 5-Kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-H-indola; 5-Kloro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[4-(2-okso-3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1il]piperidin-1-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4,-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperi-din-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(2-okso-3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]-3,6,-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola 5-Fluoro-3-{1-[5-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-okso-3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1il]piperi-din-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 1-(Butan-1-il)-5-fluoro-3-{1-[4-(2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-0ksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1il-]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)butan-1il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-1-metil-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)butan-1-il]3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)pentan-1il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola; 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)-3-oksopropan-1il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-5-oksopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)-5oksopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 6-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 6-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-5-oksopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1il}piperidin-4-il]-1H-indola; 4-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 4-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-5-oksopentan-2-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-6-oksoheksan-1il]piperidin-4-il}-1H-indola; 6-Kloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-3-oksopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 6-Kloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1il)-4-oksobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-5-oksopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 7-Kloro-3-{1-[6-(3,4,-dihidro-2H-kvinolin-1-il)-6-oksoheksan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indola; 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-1-il)butan-1il]piperidin}-1H-indola; i 5-Fluoro-3-{1-[4-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)butan-1-il]piperi-din-4-il}1H-indola ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
20. Farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 19 u terapeutski djelotvornoj količini zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
21. Primjena spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 19 naznačena time da služi za proizvodnju lijeka korisnog u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsepivno kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava uzrokovanih konvencionalnim antipsihoticima, migrene, kognitivnim poremećajima, ADHD u za poboljšanje spavanja.
22. Način liječenja pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivnog kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava uzrokovanih konvencionalnim antipsihoticima, migrene, kognitivnih poremećaja, ADHD te poboljšanja sna, naznačen time da podrazumijeva primjenu terapeutski prihvatljive količine spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 19.
HR20021008A 2000-06-14 2002-12-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders HRP20021008A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000919 2000-06-14
US21244500P 2000-06-16 2000-06-16
PCT/DK2001/000406 WO2001096328A1 (en) 2000-06-14 2001-06-13 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20021008A2 true HRP20021008A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=26068835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20021008A HRP20021008A2 (en) 2000-06-14 2002-12-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6890916B2 (hr)
EP (1) EP1294710B1 (hr)
JP (1) JP2004503550A (hr)
KR (1) KR20030007967A (hr)
AR (1) AR028685A1 (hr)
AT (2) ATE297391T1 (hr)
AU (2) AU2001273881B8 (hr)
BG (1) BG107449A (hr)
CA (1) CA2411412C (hr)
CZ (1) CZ200335A3 (hr)
DE (2) DE60130691T2 (hr)
DK (1) DK1468996T3 (hr)
ES (2) ES2290587T3 (hr)
HR (1) HRP20021008A2 (hr)
HU (1) HUP0301735A2 (hr)
NO (1) NO323236B1 (hr)
NZ (1) NZ523076A (hr)
PT (2) PT1468996E (hr)
SG (1) SG148840A1 (hr)
WO (1) WO2001096328A1 (hr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP1468996B1 (en) * 2000-06-14 2007-09-26 H. Lundbeck A/S Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
AU2003236207A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 H. Lundbeck A/S The hydrochloride of (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole
WO2004020437A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 H. Lundbeck A/S S-(+)-3-{1-[2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
SE531698C2 (sv) 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
AU8743098A (en) * 1997-08-22 1999-03-16 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9810886D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9825413D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
WO2000040581A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
WO2000078716A1 (fr) * 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B?
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
AU7388101A (en) 2001-12-24
PT1468996E (pt) 2007-11-28
US20030191133A1 (en) 2003-10-09
DK1468996T3 (da) 2008-01-07
ATE374197T1 (de) 2007-10-15
EP1294710B1 (en) 2005-06-08
NZ523076A (en) 2004-09-24
DE60130691T2 (de) 2008-07-17
AR028685A1 (es) 2003-05-21
BG107449A (bg) 2003-09-30
KR20030007967A (ko) 2003-01-23
PT1294710E (pt) 2005-10-31
ATE297391T1 (de) 2005-06-15
JP2004503550A (ja) 2004-02-05
ES2290587T3 (es) 2008-02-16
ES2243508T3 (es) 2005-12-01
NO20026005D0 (no) 2002-12-13
DE60130691D1 (de) 2007-11-08
NO323236B1 (no) 2007-02-05
SG148840A1 (en) 2009-01-29
DE60111379D1 (de) 2005-07-14
WO2001096328A1 (en) 2001-12-20
US6890916B2 (en) 2005-05-10
NO20026005L (no) 2002-12-13
US20050176729A1 (en) 2005-08-11
US7276508B2 (en) 2007-10-02
CA2411412A1 (en) 2001-12-20
CZ200335A3 (cs) 2003-04-16
EP1294710A1 (en) 2003-03-26
CA2411412C (en) 2008-09-02
HUP0301735A2 (hu) 2003-08-28
DE60111379T2 (de) 2006-03-16
AU2001273881B2 (en) 2005-12-22
AU2001273881B8 (en) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7276508B2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
US7223765B2 (en) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EP1299380B1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
HRP20030015A2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
IL153234A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
MXPA02012568A (es) Derivados de indol utiles para el tratameinto de enfermedades del sistema nervioso central.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20061214

Year of fee payment: 6