CZ200335A3

CZ200335A3 - Indolové deriváty

Info

Publication number: CZ200335A3
Application number: CZ200335A
Authority: CZ
Inventors: Benny Bang-Andersen; Jakob Felding; Jan Kehler; Kim Andersen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-04-16
Also published as: DE60130691T2; ATE297391T1; EP1294710B1; NZ523076A; NO20026005D0; US20050176729A1; DE60111379T2; BG107449A; HRP20021008A2; PT1294710E; SG148840A1; EP1294710A1; ATE374197T1; ES2290587T3; AU2001273881B8; NO20026005L; HUP0301735A2; DE60111379D1; AU2001273881B2; WO2001096328A1

Description

Indolové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminový receptor D₄. Tyto indolové deriváty máji na uvedené receptory antagonistický účinek a je proto možno je použit k léčeni některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště k léčeni psychóz. Některé z těchto látek máji také afinitu pro dopaminový receptor D₃, receptor 5-HT₂a a/nebo 5-ΗΤ₂ς, další z uvedených látek jsou inhibitory zpětného příjmu serotoninu.

Dosavadní stav techniky

Ligandy receptoru D₄ pro dopamin, příbuzné sloučeninám podle vynálezu, jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v tomto dokumentu, je možno vyjádřit obecným vzorcem

kde A znamená zbytek indolu a Y znamená skupinu, doplňující indan nebo dihyďroindol, ostatní symboly jsou definovány v uvedefiétn dokumentu.

Λ • · · · • · · · · # • · · ο · · ·· · Ζ «·

V dokumentu W0 00/23441 se popisují sloučeniny obecného vzorce

kde symboly Ri, R₂, R3, m, n a p mají význam, definovaný v uvedeném dokumentu. Popsané látky mají vysokou afinitu pro dopaminové receptory D₂ a uvádí se také, že běží o inhibitory zpětného příjmu serotoninu. Sloučeniny jsou určeny pro léčení schizofrenie a dalších psychotických poruch.

Další sloučeniny, strukturně příbuzné indolovým derivátům podle vynálezu jsou popsány v dokumentu WO 99/58525. Jde o ligandy receptorů 5-HT₂a a inhibitory zpětného příjmu serotoninu s obecným vzorcem

(CH₂)

(CH₂£

F

kde jednotlivé symboly jsou definovány v uvedené mezinárodní přihlášce. Sloučeniny jsou určeny pro léčení schizofrenie.

Mezinárodní přihláška WO 00/31074 obecného vzorce se týká sloučenin

kde X znamená CO nebo SO₂, Y znamená N-R⁴ nebo CR⁴R^S a ostatní symboly jsou popsány v uvedené přihlášce. Sloučeniny jsou účinné na receptorech 5-HT_2A, mají inhibíční účinnost na zpětný příjem 5-HT a podporují uvolňování této látky.

V patentových dokumentech WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 a WO 95/11680 se popisují dopaminové D₄ ligandy, které jsou stejně jako sloučeniny podle vynálezu substituovanými tetrahydrochinolinonovými a tetrahydroisochínolinonovými deriváty. Sloučeniny však neobsahují indolovou skupinu jako sloučeniny podle vynálezu. Jde o látky, použitelné k léčení psychóz. Sloučeniny, popsané v dokumentu WO 93/16073 se popisují také jako látky s antagonistickým účinkem na receptorech* 5-HT₂.

Dopaminové receptory D₄ je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D₂, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D₂, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c. striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D₄ jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od c.striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků.

Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D₄ než pro receptory D₂ a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.

Bylo prokázáno, že řada ligandů D₄, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D₄, například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200. V poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými agonisty na receptorech D₄ při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.

Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D₄, které jsou částečnými ágonisty nebo antagonisty na receptorech D₄, mohou mít příznivé účinky na psychózy.

• ·

Látky, antagonizující receptory D₄ dopaminu, mohou být rovněž použitelné pro léčení kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 7884 .

Mimoto byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D₄ podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost jasně ukazuje na spojení mezi dopaminovým receptorem D₄ a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.

Dopaminové receptory D₃ rovněž patří do podskupiny dopaminových receptorů D₂ a jsou přednostně uloženy v limbické oblasti mozku podle Sokoloff a další, Nátuře 1990, 347, 146-151, jako je nucleus accumbens, kde je blokáda dopaminového receptoru spojena s antipsychotickým účinkem podle Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308. Mimoto bylo popsáno, že v limbické části mozku schizofrenických nemocných dochází ke zvýšení koncentrace receptorů D₃ podle Gurevich a další, Arch Gen Psychiatry 1997, 54, 225-32. Je proto pravděpodobné, že látky, antagonizující receptory D₃, by mohly být využitelné pro účinné léčení psychotických poruch a současně by mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků klasických antipsychotických látek, které primárně vyvolávají blokádu receptorů D₂ podle Shafer a další, Psychopharmacology 1998, 135, 1-16 a Schwartz a další, Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287.

4,

δ.

Mimoto má blokáda receptorů D₃ za následek mírnou stimulaci mozkové kůry v prefrontální oblasti podle Merchant a další, Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570, tato okolnost by mohla být příznivá v případě negativních příznaků a kognitivních poruch, spojených se schizofrenií. Mimoto látky, antagonizující receptory D₃, mohou zvrátit EPS, vyvolanou antagonizací receptorů D₂podle Millan a další, Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7R9, přičemž současně nevyvolávají změny v množství prolaktinu podle Reavill a další, J. Pharmacol. Exp.

Ther. 2000, 294, 1154-1165. Je tedy zřejmé, že látky, antagonizující D₃ s antípsychotickým účinkem by mohly snížit výskyt negativních příznaků a kognitivních poruch a zlepšit vedlejší účinky s ohledem na EPS a hormonální změny.

Látky s agonistickým účinkem na receptorech dopaminu D₃ byly rovněž podrobeny zkouškám na účinnost při léčení schizofrenie podle Wustow a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404.

Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT_2A, který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT₂, byly popsány následující účinky:

Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku podle Meert a další, Drug Dev. Res. 1989, 18, 119, zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použití klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders Brítish, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33. Mimoto by mohly být íJLátky, selektivně antagonizuj ící receptory 5-HT_2a účinné při profylaxi a léčení migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při léčení úzkostných stavů podle Colpart a další,

Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128.

Některé klinické studie napovídají účast podtypu receptorů 5-HT₂ při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizující serotonin a dopamin, a mající antagonistickou účinnost na receptorů 5-HT₂ kromě blokujícího účinku na dopamin, mají rovněž antiagresivní účinnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.

V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT_2apotlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.

Sloučeniny, které jsou inhibitory zpětného příjmu

5-HT jsou rovněž známými antidepresivními látkami.

Ligandy receptorů 5-HT₂c zvyšují účinnost inhibitorů zpětného příjmu 5-HT u pokusů s mikrodialýzou na živočišných modelech a sloučeniny, u nichž je účinek na zpětný příjem 5-HT spojen s afinitou pro receptor 5-HT₂c tedy mohou být zvláště vhodné pro léčení depresí a dalších poruch, ktené příznivě reagují na podávání ·· ···· ·· * ·· ····

inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/DK00/00671.

Je tedy zřejmé, že ligandy dopaminových receptorů D₄jsou účinné látky při léčení schizofrenie a dalších psychóz a sloučeniny s kombinovanými účinky mají další zlepšenou účinnost na depresivní a negativní příznaky u schizofrenických nemocných. Například sloučeniny s kombinovaným účinkem na receptorů dopaminu D₄ a na receptorů 5-HT₂a mají zlepšený účinek na pozitivní a negativní příznaky schizofrenie, zejména na depresivní příznaky a na úzkostné stavy. Mimo to mohou látky, antagonizující receptory D₃ dopaminu snižovat výskyt negativních příznaků a kognitivních poruch u schizofrenie, čímž dochází i k zlepšenému profilu vedlejších příznaků.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje skupinu látek, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém receptorů D₄ a dále látky s kombinovanými účinky na dopaminovém receptorů D₄, na receptorů D₃, receptorů

5-HT_2a, receptorů 5-HT₂c a/nebo s účinkem na transport

5-HT.

Popisované látky mají kromě své účinnosti také zlepšenou rozpusnost ve srovnání se známými látkami.

Podstatu vynálezu tvoří indolové deriváty obecného vzorce I

R⁴

a) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, druhý z těchto symbolů znamená CO, CS, SO nebo SO2 a Y⁴ znamená CH₂,.

b) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý znamená skupinu CH2, Y⁴ znamená skupinu CO, CS, SO nebo S02 nebo

c) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý znamená skupinu CH2, Y⁴ znamená skupinu CH2,

Y³ znamená Z-CH2, CH2-Z nebo CH2CH2, kde Z znamená atom kyslíku nebo síry za předpokladu, že v případě, že Y¹znamená atom dusíku, má Y³ význam, odlišný od Z-CH2/

W znamená chemickou vazbu nebo skupinu O, S, CO, CS, SO nebo S0₂, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5, m+n znamená 1 až 10 za předpokladu, že v případě, že W znamená 0 nebo S, pak n > 2 a m > 1, v případě, že W znamená CO, CS, SO nebo SO₂, pak η > 1 a m > 1,

X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, přerušovaná čára znamená chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, pak přerušovaná čára chemickou vazbu neznamenáý

R¹ až R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylamínoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl,

Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,

R¹⁰ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, aryl, arylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl nebo arylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Podle prvního výhodného provedení vynálezu je indolová skupina vázána na skupinu X přes polohu 3 índolového kruhu.

Podle druhého výhodného provedení vynálezu znamená 1 ze symbolů Y¹ a Y² atom dusíku, vázaný na Y⁴, druhý z těchto symbolů znamená CO, a Y⁴ znamená CH₂.

Podle třetího výhodného provedení vynálezu znamená 1 ze symbolů Y¹ a Y² atom dusíku, vázaný na Y⁴, druhý z těchto symbolů znamená CH₂ a Y⁴ znamená CO.

Podle čtvrtého výhodného provedení vynálezu Y¹znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, jeden ze symbolů Y⁴ a Y² znamená CO a druhý znamená CH₂.

9999

9

9 9

99

9 • 9

1·1

Podle pátého výhodného provedení vynálezu Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y² znamená CO a Y⁴ znamená CH₂.

Podle šestého výhodného provedení vynálezu Y¹znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y² znamená CH₂ a Y⁴znamená CO.

Podle sedmého výhodného provedení vynálezu Y²znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, jeden ze symbolů Y⁴ a Y¹ znamená CO a druhý znamená CH₂.

Podle osmého výhodného provedení vynálezu Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y¹ znamená CH₂ a Y⁴ znamená CO.

Podle devátého výhodného provedení vynálezu Y²znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y¹ znamená CO a Y⁴znamená CH₂.

Podle desátého výhodného provedení vynálezu znamená 1 ze symbolů Y¹ a Y² atom dusíku, vázaný na Y⁴, druhý z těchto symbolů znamená CH2 a Y⁴ znamená CH2. Takové sloučeniny se s výhodou užívají ve formě farmaceuticky přijatelných solí.

Podle dalšího provedení vynálezu Y³ znamená CH₂CH₂nebo CH₂Z.

Podle ještě dalšího provedení vynálezu X znamená C, nebo X znamená N nebo X znamená CH.

i.

·· 4444 44 4 44 4444 «4 4 4 4 44 44 4

444444444 444 444 44·· · • 44 t, _· · 4 · 4 4 ·· » 1·2 ♦·♦ ♦* ··

Substituenty R¹ až R⁹ se zvláště volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, diCl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl a trifluormethyl, R¹⁰ znamená atom vodíku, acyl,

Cl-C6alkyl, a/nebo W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až 6, zvláště 3 až 6.

Indolové deriváty podle vynálezu jsou částečnými agonisty nebo antagonisty dopaminových receptorů D₄. Řada z těchto látek má kombinovaný účinek na dopaminovém receptoru D₄ a dopaminovém receptoru D₃, afinitu 5-HT₂a,

5-HT₂c a/nebo účinek na zpětný příjem 5-HT.

Z uvedených důvodů jsou indolové deriváty podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, například generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, deprese, agresivního chování a také vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, dále jsou tyto sloučeniny vhodné k léčení migrény, kognitivních poruch ADHD a mohou také zlepš.it kvalitu spánku.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

i

9999

9999 • 9 9

9 9 • 99

9

9 ·

9 9

9 9 9

99

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení svrchu uvedených poruch.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.

Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Pod pojmem Cl-C6alkoxyskupina,

Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl, popřípadě substituovaný methylovou šhupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.

toto ♦ ·· ···· « ·· ·· to • to · ·♦ · to * · · · to · ·· ♦ « to ♦ to ]»4 ··· ♦» ♦»

Atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s

8-bromtheofilinem.

Jako příklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sirovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě*roztoků pro injekční podání. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití

·· ··· · • w · • * « • · · 9 ·· Μ jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užíváj i.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.

Celková denní dávka je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg účinné látky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími postupy:

1) Alkylaci piperazínu, píperídinu nebo tetrahydropyridinů obecného vzorce II působením alkylačního derivátu obecného vzorce III

kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosyláo a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam,

2) Reduktivní alkylaci aminu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného ,váorce IV ·· ·*··

kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivovaný zbytek karboxylové kyseliny a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam,

3) Alkylací sloučeniny obecného vzorce V alkalyčním derivátem obecného vzorce VI

R⁵

kde R¹ až R¹⁰, X, Y³, W, n, m a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, jeden ze symbolů

Y⁵ a Y^s znamená NH nebo N~ a druhý znamená CO, CS, SO, SO2 nebo CH2 a - · ·· »·«· ·· · ·« 9999

9 9 9 9 ·9 9 9 ·

9 9 - · · 9 9 9 9

9 9 1 /·· ··· ♦· ♦·

L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu,

4) Redukci dvojné vazby v tetrahydropyridinylovém kruhu v derivátech obecného vzorce VII

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,

5) Redukcí karbonylové skupiny amidu ve sloučenině obecného vzorce VIII

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,

6) Redukcí sloučeniny'obecného vzorce IX • tt tttttttt tttt ·»· ·

18.

• · · • ♦ · • tt · • tttt · • tt tttt

kde jednotlivé významy mají svrchu uvedený význam,

7) Reduktivní alkyiací derivátu obecného vzorce Va acylačním derivátem obecného vzorce X

R

kde R¹ až R¹⁰, X, Y³, W, n, m a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, jeden se symbolů Y⁷ a Y⁸ znamená NH a druhý znamená CH₂,

E znamená zbytek alde*hydu'Ynebo aktivovaný zbytek karboxylové kyseleny, ·· ·«·» »<k « · · · · · ·· ··»· • · <

·..· : i5..· .i.

8) Acylací aminu obecného vzorce Va reakčním činidlem obecného vzorce X

R⁵

E znamená zbytek aldehydu nebo aktivovaný zbytek karboxylové kyseliny,

9) Odštěpením na polymer vázaného derivátu obecného vzorce XI

•· ····

257 · kde R¹ až R⁹, X, Y¹ až Y³

W, n, m a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,

ROH znamená hydroxyethyl- nebo hydroxymethylpolystyren, Wangovu pryskyřici nebo analogickou pryskyřici na bázi polyethylenglykolpolystyrenu, načež se výsledný produkt obecného vzorce I izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Alkylaci podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod' zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítommosti baze.

Syntéza aminů obecného vzorce II, 3-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolů a 3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indolů byla popsána v literatuře, například v EP 465398. Alkylační reakční činidlo obecného vzorce III je známo například z publikací Oshiro a další, J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189 a EP-B1-512525 nebo je tyto látky možno připravit známými postupy, například podle Kowalski a další, J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz a další, Pharmazie 1997, 52, 423-428 a Misztal a další,

Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87. Alkylační reakční činidla obecného vzorce VI je‘možrió připravit známými postupy,

A

aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.

Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváží deriváty vzorce ΙΙ/Va a reakční činidlo vzorce IV/X běžnými postupy přes chlorid karboxylová kyseliny nebo se použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithiumaluminiumhydridem nebo alanem. Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční nádobě. Karboxylová kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy.

Alkylace podle postupu 3) se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce V se sloučeninou vzorce VI. Anion vzorce V je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylaci.

Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBH₄ v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7), nebo 8) X

4.

i • · ·· 22

Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a 6) se snadno uskuteční působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8) .

Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodíimid.

Deriváty obecného vzorce XI je možno připravit syntézou na pevné fázi, tak jak je znázorněno v následujícím schématu 1. První stavební blok XII, připravený známým způsobem se obecně naváže na pryskyřici (ethyl-4-nitrofenylkarbonát, vázaný na polystyren, při použití baží, například N, N-dimethylaminopyridinu a N,N-diisopropylethylaminu při vyšší teplotě, například 50 až 100 °C v aprotickém rozpouštědle, například DMF nebo DMSO, čímž se získá produkt vzorce XIII. Po odstranění ochranné skupiny na aminoskupině působením kyseliny trifluoroctové (pryskyřice XIV) se naváže alkylací druhý stavební blok. Alkylace se uskuteční při vyšší teplotě 50 až 100 °C v aprotickém rozpouštědle, jako DMF, acetonu nebo acetonitrilu, získá se pryskyřice XV. Po odstranění ochranné skupiny na esteru karboxylové kyseliny kyselinou trifluoroctovou (pryskyřice XVI) se naváže třetí stavební blok vzorce Va standardní reakcí pro vytvoření amidu, například tak, že se karboxylové kyselina převede na odpovídající chlorid při' použití thionylchloridu při nízké teplotě v dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF s •23' následným působením aminu. Výsledný produkt se odštěpí z pryskyřice při použití zředěného methoxidu sodíku ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě místnosti

Schéma 1

— XII: R” = BOC, R = H

ΖΞ XIII: R = BOC, R = C(O)O(CH₂)2(PS)

XIV: R^m = H, R = C(O)O(CHD₂(PS)

XV: R = (CH^-W-ÍCH^-COO-ťBu, R = C(0)O(CH₂)₂(PS)

XVI: R =(CH₂)_n-W-(CH₂)_m-COOH, R“=C(O)O(CH₂)₂(PS) R⁴

R^CťOJCKCHlhCPS),PS = Polystyrene nebo Wángova pryskyřice

V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Bůchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments). Analytické LC-MS bylo měřeno na zařízení BE Scíex API 150EX, opatřeném zařízením pro vytvoření proudu iontů a na systému Schimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky pro kapalinovou chromatografií LC (sloupec 50 x 4,6 mm YMC ODS-A, velikost částic 5 μτη) byly definovány elucí při lineárním gradientu směsi voda/acetonitril/kydelina trífluoroctová v poměru ·· 24

90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena integrací v UV záření při 254 nm. Doba retence R_t je vyjádřena v minutách. Preparativní chromatografie a hmotové spektrum byly stanoveny na tomtéž zařízení. Při kapalinové chromatografií byl v tomto případě použit sloupec

50x20 mm YMC ODS-A, velikost částic 5 um, eluce byla prováděna při gradientu voda, acetonitril a kyselina trifluoroctová v poměru 80:20:0,05 až voda, acetonitril a kyselina trifluoroctová v poměru 5:95:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Frakce byly odebírány při průtokové detekci vytékajícího materiálu.

’ή NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografií na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM. V případě chromatografie na iontoměniči byly použity sloupce SCX (1 g), číslo šarže Chrompack č. 220776, Varian Mega Bond Elut^R. Před použitím byly sloupce SCX uvedeny db rovnovážného stavu ve 3 ml 10% roztoku kyseliny pelové v methanolu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů

A. Alkylační reakční činidla

1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(ÍH)-on

3,0 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 100 ml dimethylformamidu se udružuje na teplotě 15 až 18 °C a pak se přidá roztok 10,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu ve 150 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 °C přidá roztok 10,0 g 2-chlorethylacetátu v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 80 °C, pak se zchladí a vlije se do ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:1, čímž se získá 10,2 g surového 1-(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(ÍH)-onu. Směs 2,5 ml surového 1-(2-acetoxyethyl)-3, 4-dihydrochinolin-2(ÍH)-onu ve formě methanolátu sodného (30% roztok v methanolu) a 250 ml methanolu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se roztok odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sildkagěju, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:1, čímž se získá ·· ···· odpovídající alkohol jako 4,9 g červené krystalické látky. Tento alkohol se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 8,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 5 až 6 °C a přidá se roztok 2 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 4,9 g chloridu lithného a výsledná směs se 5 minut zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořéčnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě červeného oleje.

1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (IH)-on

6,8 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 200 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 25 °C a přidá se roztok 25,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(IH)-onu ve 180 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 až 35 °C přidá roztok 172 g 1,3-dibrompropanu ve 150 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě 30 °C a pak se odpaří ve vakuu. Oparek se vlije do ledu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem.

Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořéčnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se η

• · · *«· ....

«· 27 ·· ··· ·· ·· užije směs acetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 27 g produktu ve formě žlutého oleje.

Obdobným způsobem je možno připravit ještě následující sloučeniny:

1-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(IH)-on z 3,4-dihydrochinolin-2 (IH)-onu a 1,4-dibrombutanu

1- (5-brompentan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(IH)-on z 3,4-dihydrochinolin-2(IH)-onu a 1,5-dibrompentanu

4-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onu a

1,4-dibrombutanu

2- (3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 3-brompropanolu

2-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 1,4-dibrombutanu.

1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on

2-(3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 5,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 6 až 11 °C a přidá se roztok 1,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut při teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 250 ml acetonu, přidá se 6,5 g bromidu lithného a' výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2, čímž se získá 2,7 g produktu ve formě žlutého oleje.

3-chlor-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on

Roztok 10,5 g 3-chlorpropanoylchloridu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 6 °C a přidá se roztok 10,0 g 3,4-dihydro-lH-isochinolinu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 10 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje standardním způsobem a pak se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 10 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

3- bromo-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on z 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a 3-brompropanoylchloridu

4- chlor-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-on z 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a 4-chlorbutanoylchloridu

4-chlor-l-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-on z 3,4-dihydro-2H-chinolinu a 4-chlorbutanoylchloridu.

4.

i

Příprava meziproduktů na pevném nosiči

Příprava 4-nitrofenyloxykarbonyloxyethylpolystyrenu

Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 2 litry se vloží 62,9 g, 83 mmol hydroxyethylpolystyrenu, který se běžně dodává (Rapp Polymere, č. HA 140000), 20 ml, 183 mmol N-methylmorfolinu a 900 ml bezvodého dichlormethanu. Suspenze se zchladí na ledové lázni a v průběhu 5 minut se přidá 400 ml 4-nitrofenylchlormravenčanu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje a promyje se 5 x 200 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice suší 72 hodin ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 79,6 g produktu.

Příprava 7-chlor-3-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolu, vázaného na polymer

Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 100 ml se vloží 4,0 g, 4,3 mmol, 4-nitrofenyloxykarbonyloxyethylpolystyrenu, 2,7 g, 8,1 mmol 7-chlor-3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-lH-indolu, 3,5 ml, 20,2 mmol diisopropylethylaminu, 0,5 g, 4 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá 72 hodin při teplotě 90 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se pryskyřice odfiltruje, promyje se 3 x 25 ml bezvodého dimethylformamidu, 3 x 25 ml bezvodého acetonitrilu a 3 x 25 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice přenese do skleněného válce s objemem 250 ml, opatřeného fritou a troj čestným spojením na dně válce. Pryskyřice se 20 minut zpracovává působením 60 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1 s obsahem 2 % hmotnostních anisolu a 0,2 hmotnostních methioninu, · ♦ · 9 9

·· 9999 99 • 9 9 9 9

9 * 9 9 ^;·^:3δ přičemž k míchání pryskyřice se použije proud dusíku, je zapotřebí opatrnosti vzhledem k vývoji oxidu uhličitého. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se 25 ml bezvodého dichlormethanu, 3 x 25 ml směsi dichlormethanu a triethylaminu v poměru 1:1 a 3 x 25 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice suší 20 hodin ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 3,8 g pryskyřice.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny, vázané na polymer:

4-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

4- fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

5- chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

5- fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

6- chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

Příprava kyseliny 3-[4-(7-chlor-lH-indo-3-yl)piperidin-1-yl]propionové, vázané na polymer

Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se vloží 1,0 g, 0,98 mmol 7-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu, vázaného na polymer, 80,2 ml triethylaminu, terč.butyl-3-brompropionát a 5 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se pryskyřice odfiltruje, promyje se 3 x 10 ml bezvodého acetonitrilu a 3 x 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pryskyřice se 20 minut zpracovává působením 8 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1 s obsahem 2 % hmotnostních anisolu a 0,2 hmotnostních methioninu, přičemž k míchání pryskyřice se použije*proud dusíku, je zapotřebí opatrnosti vzhledem₄k vývoji oxidu uhličitého. Pak se • ·· · kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina

Příprava

9 9 • · · • · 9 • · · ’· 31 pryskyřice odfiltruje a promyje se 10 ml bezvodého dichlormethanu, 3 x 10 ml směsi dichlormethanu a triethylaminu v poměru 1:1 a 3 x 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice suši 20 hodin ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 1,0 g výsledného produktu.

3-[4-(4-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionové

3-[4- (4-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionová

3- [4- (5-fluor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl] propionové

3- [4- (6-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionové

4- [4-(4-chlor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl]máselná

4-[4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]máselná

4-[4-(5-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-1-yl]máselná

4-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl]máselná

4- [4-(7-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl] máselná

5- [4- (4-chlor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl] pentanová

5- [4- (5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl] pentanová

5- [4-(7-chlor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl]pentanová

6- [4- (4-fluor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl] hexanová

6- [4- (4-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl] hexanová

6-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl]hexanová

6- [4- (6-chlor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl] hexanová

6- [4- (7-chlor-lH-indol-3-yl) piperidin-l-yl] hexanová výsledných prdduktů

9·9· ·· • · • · « «

Příklad 1 la) 5-fluor-3-{ 1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -lH-indolhydrochlorid

Směs 0,3 g 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu, 0,41 g 1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu a 0,75 g triethylaminu v 5 ml dímethylformamidu a 10 ml butanonu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 90:10:5, čímž se získá surový produkt, který se izoluje ve formě hydrochloridu z acetonu, získá se 0,04 g produktu jako bílá krystalická látka. Ή NMR (DMSO-d₆): 2.00-2.25 (m, 4H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 1H); 3.10-3.30 (m, 4H); 3.70 (d, 2H); 4.35 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 5H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (b. s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 174.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

lb) 5-Fluoro-3-{l-f3-(l-oxo-3,4-dihydro-lH~d)inolin-2-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lHindol oxalát

Z ‘5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-17?-indoIy a l-(3-bromopropan-l-yl)-3,4dihydroisoc/?iinolin-l(2íZ)-onK, *H NMR (DMSO-dg): 1.90-2.15 (m, 6H); 2.95-3.15 (m, 7H); 3.55-3.60 (m, 6H); 6.90 (í, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.45-7.50 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 188.

Ic) 5-Fluoro-3~{l-[4-(l-oxo-3,4~dihydro-lH-dninolin-2-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lHindol hydrochloride

-VZ 5-fluoro-3-(piperidin.-4-yl)-líř-indola a 2-(4-bromobutan-l-yl)-3,4dihydroisodrinolin-KlíO-onvJHNMRCDMSO-de): 1.55-1.70 (m,2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.90-3.15 (7H); 3.40- 3.65 (m, ÓH); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 10.75 (broad s, 1H);

11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).

•..33:

Příklad 2

2a) 5-f luor-3- {1- [3 - (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chin.olin.-l-yl) propan-l-yl] piperidin-4-yl} -lH-indolhydrochlorid

Směs 5,0 g 5-fluor-3-(piperidin-4-yl) -lH-indolu,

7,7 g 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (IH)-onu a 7,0 g uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylf ormamidu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 100 °C. Pak se směs zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čisti rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve ethylacetát a pak směs ethylacetátu a ethanolu v poměru 90:10, čímž se získá 9, 1 g produktu ve formě oranžového oleje. Výsledný produkt (1,8 g volné látky) se izoluje s tetrahydrofuranu ve formě 1,5 g hydrochloridu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 210 až 212 °C. NMR (DMSOde): 2.00-2.20 (m, 6H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 3H); 3.10-3.20 (m, 2H);

3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 (t, IH); 7.05 (ζ IH); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, IH);

7.50 (d, IH); 10.55 (b: s, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 406 (MH+).

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

2b) 5-Fluoro-3-{1 -[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l -ylfpiperidin-4-yl}-lHindol ^hydrochlorid z 5-fiuoro-3-(piperidin-4-yl)-177-indolW a . l-(5-bromopen.tan-l-yl)-3,4dihydroč/j inolm-2( lí/)-onM ] ¹ Teplota tání 199-200 °C. ‘HNMR (DMSO-de): 1.30-1.40 (m, 2H);

1.55-1.60 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.953.10 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H)'-6.90 (ζ IH); 7.00 (t, IH); 7.15 (d, IH); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.30-7.35 (m, IH); 7.50 (d, IH); 12.20 (b s, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 434 (MH+).

♦ to to ··· toto • to toto·· •to · • to* ‘••*34

toto * · to to *

2c) 5-Chloro-3-{l-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-diinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lHindol hydrochlorid

5-cHoro-3-(piperidm-4-yl)-17T-indoL·. a l-(3-bromopropan-l-yl)-3,4dihydrocAinoIin-2(lEZ)-onL<.

Teplota tání 142-146 °C. ^!H NMR (DMSO-d₆): 1.95-2.15 (m, 6H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (3H); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.007.10 (m, 2H); 7.20-7.30 (m, 4H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (s, 1H), 11.30 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 188.

2d}_5 -Chloro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yTjpiperidin-4-yl}-lHindoly ^hydrochlorid z 5-chloro-3-(piperidm-4-yi)-líř-mdolM a 1-(4-bromobutan-l-y 1)-3,4dihydrochinolin-2(177)-onl/.

Teplota tání 229-231 °C. Ή NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 2.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H);

7.75 (s, 1H); 10.05 (broad s, 1H); 11.10 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+).

2e) 5-Chloro-3-{Í-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH~ indoly hydrochlorid x 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)-líř-mdoW a l-(5-bromopen.tan-l-yl)-3,4dihydroc/l inolin-2(l/7)-oný.

Teplota tání 206-209 °C. ^JHNMR (DMSO~d<s): 1.30-1.40 (m, 2H);

1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (í, 2H); 2.953.10 (m, 4H); 3.10-3.25 (m, 1H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1-H); 7.75 (s, 1H); 11.20 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H).

MS m/z: 450 (MH+), 299.

• 44 ·· 4·· ♦ 4 • 44 • 4 4444

\.·3Ι

4 · • 4 444

4 4 ·

4 ·

2f) 7-Chloro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl1piperidin-4-yl}-lHindoly hydrochlorid

Z 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-177-mdoIy a l-(4-bromobutan-l-yl)-3,4dihydročbinolm-2(177)-ODií.j

Teplota tání 253-254 °C. ^]H NMR (DMSO-ds): 1.55-1.65 (m, 2H);

I. 75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.25 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d,

2H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 5H); 7.70 (d, 1H); 10.60 (b: s, 1H);

II. 30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 289.

2g) 5-Fluoro-3-{l~l'4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l_>4-benzoxazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4yl}-lH~indo/^ hydrochlorid z 5-fluoro-3-(piperidm-4-yl)-177-indoll/a 4-(4-bromobutan-l-yl)-3,4-dihydro-277-l,4benzoxazin-3(4J7)-onU.

Teplota tání 83-92 °C. ^!H NMR (DMSO-ds): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.00-7.05 (m, 2H); 7.05-7.15 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H);

7.50 (d, 1H); 10.45 (b s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 273.

2h) 5-Chloro-3-{l-['4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l_t4-benzoxaziii-4-yl)butan-l-yl1piperidÍn-4yl}-lH-indol ftydrochlorid z 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)-l/7-mdoI6/ a 4-(4-bromobutan-l-yl)-3,4-dihydro-2íř-l,4b enzoxazin-3 (477)-on y.

Teplota tání 222-224 °C. ^JH NMR (DMSO-ds): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 4H); 3.00-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.00-7.10 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.30 (b s,

1H); 11.15 (s, 1H)· MS m/z: 438 (MH+), 291,204.

0··· •0 000»

’.,S6;

Příklad 3

3a) 5-f luor-3-{1- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indoloxalát

Směs 3,0 g 5-f luor-3- (3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -1H-indolu a 6,2 g uhličitanu draselného ve 250 ml butanolu se vaří pod zpětným chladičem a přidá se roztok 5,0 g l—(3— -brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu v 50 ml butanonu. Výsledná směs se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá

7,7 g surového produktu, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:5, čímž se získá výsledný produkt, který se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Výsledný produkt se pak ze směsi acetonu a tetrahydrofuranu izoluje jako 1,7 g oxalátu ve formě žlutavé krystalické sloučeniny s teplotou tání 203 až 206 °C. ^ΧΗ NMR (DMSO-cU): 1.95-2.05 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.15 (t, 2H);

3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 3 H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.50-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 218.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny :

3b) 5-Fluoro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]~3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl}-lH-indok hydrochlorid

Z 5-fl.uoro-3-(3,6-dihydro-277-pyridin-4-yl)-lB-indol7/ a l-(4-bromobutan-l-yl)-3,4dihydroč^molin-2(líZ)-onl/,

Teplota tání 124-125 °C. ’Η NMR (DMSO-de): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.80 (q, 2H); 2.55(t,' 2H); 2.75 (d, 1H); 2.85-2.95 (m, 3H); 3.15-3.30 (m, 3H); 3.55-3.65 (m,

1H); 3.75 (d, 1H); 3.90-4.00 (m, 3HJ; 6.10(s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.207.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.70 (b s, 1H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231.

• 9 ·»·· • . 9

9 *31i

• 9	9	99 9999
9 9	99	• 9 9
9 9	9	9 9 9
• 9	9	9 · 9 ·
• 9	999	99 99

3z]5-Fluoro-3-{l-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl]-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl}-lF-indol^j)xalat

5-fluoro-3-(3,6-dihydro-2í/-pyridin-4-yl)-líř-in.dolM a l-(5-bromopen.tan-l-yl)-3,4dihydrocfr in.olin-2(lí/)-onU

205-207 °C. NMR (DMSO-de): 1.35 (t, 2H); 1.55 (t,

Teplota tání

2H); 1.75 (t, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s,

2H); 3.90 (t, 2H); 6.10 (s, IH); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, IH); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.407.45 (m, IH); 7.55-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, IH). MS m/z: 432 (MH+), 245.

Příklad 4

4) 5-fluor-3-{ 1- [4- (2-ΟΧΟ-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-l-yl] piperidin-4-yl}-lH-indolhydrochlorid

Směs 3,5 g 5-fluor~3-{ 1- [4-(2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl] -3, 6-dihydro-2H-pyridin-4~yl}-1H-indolu, 100 ml ethanolu a 100 ml kyseliny octové s 0,4 g oxidu platiny se 16 hodin protřepává při tlaku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje, odpaří se ve vakuu na objem přibližně 100 ml, vlije se do ledu a k úpravě pH na alkalickou hodnotu se přidá vodný amoniak. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem síranu hořečnatého a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:4, čímž se získá 2,0 g surového produktu. Z ethylacetátu se výsledný produkt izoluje jako 2,0 g hydrochloridu ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 212 až 213 °C.

^!HNMR (DMSO-dJ: 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 (t, IH); 7.00 (t, IH); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, IH); 7.50 (d, IH); 10.55 (b s, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 420 (MH+), 273,202.

9

9 • 9

9 ·· ··»· ·· · · · · * · • · * · · • * · · · ··· ·* ··

Příklad 5

5a) 5-fluor-l-methyl-3-{1- [3- (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-yl) propan-l-yl] piperidin-4-yl}-lH-indoloxalát

Suspenze 0,5 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji a 60 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 22 až 24 °C a přidává se roztok 4,9 g 5-f luor-l-methyl-3-{1-[3- (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-l-yl]piperidin-4-yl} -1H-indolu v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 25 minut při teplotě mlsnosti a pak se přidá roztok 2,0 g methyl jodidu v 15 ml dimethylformamidu při teplotě 22 až 27 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se vlije do ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 50:50:5, čímž se získá 2,4 g produktu jako organžového oleje. Tato látka se izoluje z acetonu ve formě oxalátu jako 0,6 g bílé krystalické látky s teplotou tání 188 až 189 °C.

Ή NMR (DMSO-4): 1.85-2.05 (m, 4H); 2.10 (d, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.05 (m, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.95 (t, 2H);

6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.35-7.45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 188.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny: _________________ __

5b) 5-Fluoro-l -methyl-3-{1 -f4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H- ch inolin-1 -yl)butan-l-yl]piperidin4-yl}-lH-indol^ Jiydrochlorid

-z 5-ΑπθΓθ-3-{1-[4-(2-οχο-3,4τάΰιγάΓο-2Η·-£ΛΐηοΗη-1-γ1^αί3ΐι-1-7ΐ]ρίρβπ<3ίη.·4-7ΐ}-1ί?’indolu a methylj odidW. J

Teplota tání 177-179 °C. 'HNMRfDMSO-d^): 1.55-1.65 (nx, 2H); 1.751.85 (nx, 2H); 2.00-2.15 (rn, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (nx, 5H); 3.55 (d, 2H);

3.75 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, IH); 7.20-7.30 (nx, 3H); 7.35-7.45 (nx, IH); 7.55 (d, IH); 11.40 (b s, IH). MS m/z: 434 (MH+).

5c) 1 -(Butan-1 -yl)-5-fluoro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-ch inolin-1 -yl)butan-l-yl]-3,6dihydro-2H-pyridm-4-yl}-lH-indol^oxalát z 5-fluoro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-c/?molin-l-yl)butan-l-yl]-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl} - IH-indoly a . butylJxromidU

Teplota tání 152-154 °C. ²H NMR (DMSO-d^): 0.90 (t,

3H); 1.20-1.30 (nx, 2H); 1.55-1.65 (nx, 2H); 1.65-1.80 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H);

2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 6.10 (s, IH);

6.95-7.05 (nx, 2H); 7.15 (d, IH); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.50-7.55 (nx, 1); 7.55-7.70 (nx, 2H). MS nx/z: 474 (MH+), 231.

Příklad 6

6a) 5-fluor-3-{ 1- [3- (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl ] piperidin-4-yl} -IH-indoloxalát

Směs 3,0 g 5-fluor-3-(piperidín-4-yl) -lH-indolu,

200 ml butanonu, 100 ml tetrahydrofuranu, 50 ml methanolu a 2,4 ml triethylaminu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a přidává se roztok 3,5 g 3-chlor-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-onu v 60 ml butanonu. Směs se vaří 30 hodin pod zpětným chladičem a pak se přidá ještě 2,0 g 3-chlor-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-onu a 1,6 ml triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu.· Výsledná směs se vaří ještě ·· «·-*· • * · · · • « » · · • · · · · · • 5ι λ· · · ••40» ·· hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:4:4, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se izoluje z acetonu ve formě oxalátu jako 0,75 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 206 až 209 °C. ^!H NMR (DMSO-de): 1.95 (q,2H); 2.052.15 (m, 2H); 2.80 (t, 0.8H); 2.90 (t, 1.2H); 2.90-3.10 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.55 (d, 2H);

3.70 (t, 2H); 4.65 (s, 1.20H); 4.70 (s, 0.8H); 6.85-6.95 (m_s IH); 7.15-7.25 (m, 5H); 7.307.40 (m, IH); 7.40 (d, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 406 (MH+), 231.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

6b) 7-Chloro-3-{l-[3-(3,4-dihydro-lH-isočhinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl'jpÍperidÍn-4-yl}lH-indol^_ hydrochlorid z 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-177-mdoIu a 3-bromo-l-(3,4-dih.ydro-l^'-isoť:/j.moIin-2y^propan-l-onw/HNMR (DMSO-d«): 2.05-2.25 (m, 4H); 2.80 (t, 0.8H); 2.95 (t, 1.2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30-3.45 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.65 (s, 1.2H);

4.75 (s, 0.8H); 7.00 (t, IH); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.70 (d, IH); 10.70 (broad s, 1H);11.3O (s, IH). MS m/z: 422 (MH+), 247.

6c) 5-Chloro-3-{l-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lHindol ^hydrochlorid z. 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)-17ř-indol2l a 4-chloro-1-(3,4dihydro-lfí-éýínoliQ-1 -yl)butan-1 -onu.

Teplota tání 158-162 °C. Ή NMR (DMSO-de): 1.85-1.95 (m, 2H); 1.95-2.20 (m, 6H); 2.60-2.75 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.70 (t, 2H); 7.05-7.25 (m, 6H); 7.40 (d, IH); 7.75 (s, IH); 10.45 (b s, IH); 11.15 (s, IH). MS m/z: 436 (MH+), 303.

·»·· • < ·

0-0 0 • 0 ·

4i:

• 0 · ·« • · 00 « ·

0 0 0 0

0 0 0 00 0·0 00

000«

Příklad 7 ) 5-f luor-3 - {1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolín-2-yl )-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl} -lH-indol

Směs 3,0 g 5-f luor-3-(piperidin-4-yl)-IH-indolu,

200 ml butanonu, 200 ml tetrahydrofuranu, 30 ml methanolu, 11,4 g jodidu draselného a 7,6 ml triethylaminu se vaří pod zpětným chladičem a přidává se roztok 14,6 g 4-chlor-l- (3,4-dihydro-lH-ísochinolin-2-yl) butan-l-onu v 50 ml butanonu. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se za horka zfiltruje a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:5:5, čímž se získá surový produkt. Výsledný produkt se izoluje z ethylacetátu jako 0,9 g volné látky ve formě bílé krystalické sloučeniny s teplotou tání 146 až 148 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00 (q, 2H); 2.30 (q, 2H); 2.35-2.45 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, IH); 2.75 (t, 0.8H); 2.80-3.00 (m, 3.2H); 3.65 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.85-6.95 (m, IH); 7.10-7.20 (m, 5H);

7.25 (d, IH); 7.30-7.35 (m, IH); 10.85 (s, IH). MS m/z: 420 (MH+), 202.

Příklad 8 ) 5-chlor-3-{1-[4-(3,4-díhydro-lH-isochinolin-2-yl) - 4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol

Směs 3,0 g 5-fluor-3-(piperídin-4-yl) -IH-indolu,

200 ml butanonu a 8,9 ml triethylaminu se vaří pod zpětným chladičem a přidává se roztok 15,2 g 4-chlor-l-(3,4-dihydro-lH-isocfiinoÍin-2-yl) butan-l-onu v 80 ml butanonu. Směs se ya<ří 6 hodin pod zpětným chladičem, *· ···« ·· ·*·«

•..42:

načež se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografíí na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:4:4, čímž se získá surový produkt. Výsledná látka se izoluje ve volné formě v množství 0,6 g jako bílá krystalická látka s teplotou tání 172 až 175 °C.

^lH NMR (DMSO-de): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.90 (s, í 2H); 2.00 (q, 2H); 2.30 (q, 2H); 2.40 (q, 2H); 2.65-2.80 (m, 1.8H); 2.S0-3.00 (m, 3.2H);

3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 7.05 (d, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.35 (d, 1H);

7.55 (s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 202.

Příklad 9

9a) 5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indoldichydrochlorid

Suspenze 0,94 g lithiumaluminiumhydridu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 5 °C a přidává se 1,2 g koncentrované, kyseliny sírové ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 60 minut při teplotě 7 °C a pak se přidá 2,0 g 5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H- chino lin-l-yl) propan-l-yl]piperidin-4-yl} -1H-indolu v 60 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 60 minut při teplotě 5 °C a pak se běžným způsobem zpracuje.

Odparek se čistí rychlou chromatografíí na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylácetát, čímž se získá surový produkt ve formě bezbarvého oleje. Výsledná látka se izoluje z tetrahydrofuranu jako 1,0 g dihydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 230 až 236 ⁰C. i_HNMRqgMSO-de): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.953.20 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H)6.20 (b: s, 1H); 6.70 (b .s, 1H);

6.95 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (b s,lH); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 259.

• · · · · ·« • · * · · · • · · » · · · ·· 1 ,, *· ·«»· *· ····

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

9b) 5-Fluoro-3-{l-í4-(3,4-dihydro-2H-d]inolin-l-yl)butan-l-yljpij)&'idin-4-yl}-lH-indól— dikydrochlorid

2. 5-fluoro-3- {l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2řř-c/j inolin- l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl} -17? indoly/ Teplota tání 207-212 °C. Ή NMR (DMSO-d^): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.20 (q, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.95-3.25 (m, 4H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.65 (h s); 5.55-6.95 (m, 3H); 7.00 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.75 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 274.

9c) 5-Fluoro-3-{l-[5-(3,4-dihydro-2H-čhinolin-l-yl)pentaTi-l-ylJpiperidin-4~yl}-lH-indol dikydrochlorid

z. 5-fluoro-3-{l-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2ířc/)molm-l-yl)pentan-l-yl]piperidm.-4-yl}Teplota tání 155-158 °C. ^!H NMR (DMSO-d_ó): 1.30-145 (m, 2H); 1.65 (s, 2H); 1.751.80 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.20 (q, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 5.05 (b s); 6.70-7.15 (m, 4H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H);

7.50 (d, 1H); 10.75 (b s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 287.

9dj 5-Chloro-3-{l-[3~(3,4-dikydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH~ indole, dikydrochlorid

2. 5-chloro-3-{l-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2F-cAmolin-l-yl)propan-l-yl]piperidm-4-yl}12ř-indolZ/,l

201-204 °C. ^JH NMR (DMSO-d^): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.25 (m, 6H); 2.75 (t,

------ _; 4,

Teplota tání

2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30 (t,Í2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 6.40 (b: s); 6.65 (s, 1H);

6.85 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.85 (b. s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH+), 275.

,^4;

·· ···· • · · • · · • · · 4 • « · · ·· ··

9e) 5-Chloro-3-fl-[4~(3,4-dÍhydro-2H-chinolin-l'yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH--indole, dihydrachlorid

Z 5-chloro-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2íř-d?molin-l-yl)butan-l-yl]piperidm.-4-yl}-líř· indolUj Teplota tání

140-145 °C. ‘H NMR (DMSO-d₆): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1-95 (s, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.75 (broad s, ÍH); 6.90 (b s, ÍH); 7.00 (s, ÍH); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.20 (s, ÍH); 7.40 (d, ÍH); 7.80 (s, ÍH); 10.70 (b s, ÍH); 11.20 (s, ÍH). MS m/z: 422 (MH+), 289,188.

9í) 5-01^0-3-/1-/5-(3,4-dihydro-2H-chinodn-Tyl)pentan-l-yllpiperidin-4-yl}-lH-indole, dihydrochlorid·

2. 5-chloro-3-{l-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2Zř-<2/?molin-l-yl)pentan-l-yl]piperidÍQ-4-yl}177-indolZ/. Teplota tání _ 101-106 °C. NMR (DMS0-d$): 1.30-1.45 (m, 2H); 1.65 (s, 2H); 1.701.85 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (s, 4H);

3.55 (d, 2H); 6.80 (b s, ÍH); 6.90-7.15 (m, 4H); 7.20 (s, ÍH); 7.35 (d, ÍH); 7.75 (s, ÍH);

10.70 (b. s, ÍH); 11.20 (s, ÍH). MS m/z: 436 (MH+), 303.

9g) 7-Chloro-3-{l-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-ylJpiperidin-4-yl}-lH-indole, dihydrochlorid

z. 7-chloro-3- {l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2J7-<ámolm-l -yl)butan-l -yl]piperidin-4-yl}-ΪΗindoU; Teplota tání 214-219 °C. Ή NMR (DMSO-d^: 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.15-2.30 (m, 2H); 2.70 (s, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d,

2H); 6.70 (broád s, ÍH); 6.85 (b s, ÍH); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.10 (s, ÍH); 7.15-7.25 (m7 2H); 7.70 (d, ÍH); 10.80 (b s, ÍH); 11.30 (s, ÍH). MS m/z: 422 (MH+), 289, 188.

^5^iU3ro-l^lvpl-3-{l-[3-(3,4-díhydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yllpiperÍdin-4-yl}IH-indol ^dihydrochlorid z 5-fluoro-l-metiiyl-3-{l-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2/Mmoliii-l-yl)propaii-lyl]piperidm-4-yl}-l#-mdo]uí * . » ·*

Těplota tání 202-206 °C. Ή NMR (DMSO-de): 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 4H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.25-3.35 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.65 (b: s, 1H); 6.80 (b s, 1H); 6.90-7.10 (m, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.90 (broad s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 273.

9i) 5-Fluoro-l-metkyl-3-{l-l'4-(3,4-dihyd.ro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}lH-indoly oxalat . z. 5-fluoro-l-methyl-3-{l-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2//-^inolni-l-yl)butan-l-yl]piperidin4-yl} - lZf-indolU

Teplota tání 123-125 °C. ^lH NMR (DMSO-de): 1.50-1.60 (m, 2H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.90-2.00 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.60-2.70 (m, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.20-3.30 (m, 4H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.45 (t, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.85 (d, 1H);

6.95-7.05 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40-7.45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 287.

9j) 5-Fluoro-3-{l-[4-(3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lHindol^, dihydrochlorid

2. 5- fluoro-3-{l-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2f/-l₅4-benzoxazm-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4ylj-l/ř-indolv.

Teplota tání 179-186 °C. NMR (DMSO-dý): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 2.15-2.25 (m, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-4.25 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.80 (b: s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH+), 273,190.

9k) 5-Chloro-3-{l-[4-(3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl)butan-l -yl]piperidin-4-yl}-lHindol^, dihydrochlorid z 5-chloro-3-{l-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2fí^r-l,4-benzoxaziii-4-yl)butaa-l-yl]piperidm-4yl}-12?-indolzí. ______________________

Teplota tání 186-190 °C. Ή NMR (DMSO-d^): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-4.20 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H);

7.75 (s, 1H); 10.50 (b s, ÍH); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 424 (MH+), 289,190.

*6 • 9

9l) 5-Fluoro-3-{ 1-/3-(3,4~dihydro-2H-phinohn-l-yl)propan-l-yl'l-3,6-dihydro-2H-pyridin4-yl}-l H-indol ^dihydrochlorid

Z 5-fluoro-3-{l-[3-(2-oxo-3,4-dÍhydro-2íř-c/?inolm-l-yl)propaii-l-yl]-3,6-dihydro-2/?pyridin-4-yl}-líř-indoll/.j

Teplota tání 220-223 °C. ^jHNMR (DMSO-d^): 1.85-2.00 (m, 2H); 2.052.10 (m, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2.90-3.00 (m, IH); 3.15-3.30 (m, 2H); 3.30-3.35 (m, 2H);

3.40 (t, 2H); 3.55-3.65 (rn, IH); 3.70-3.80 (m, IH); 4.00 (d, IH); 6.10 (s, IH); 6.70 (b: s,

IH); 6.90 (b s, IH); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, IH); 7.40-7.45 (m, IH); 7.557.65 (m, 2H); 11.10 (b: s, IH); 11.60 (s, IH). MS m/z: 390 (MH+), 203,146.

9m) 5-Fluoro-3-{1-/4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l -yl)butan-l -yll-3,6-dihydro-2H-pyridin-4yl}-l H-indol dihydrochlorid

Z 5-fluoro.-3- {1 -[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2#-óMnolin- l-yl)butan-1 -yl]-3,6-dihydro-277pyridin-4-yl) -l/T-indol-M.

Těplota tání 198-200 °C. ^lH NMR (DMSO-de): 1.60-1.75 (m, 2H); 1.801.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2.85-3.00 (m, IH); 3.15-3.30 (m, 4H); 3.303.40 (m, 2H); 3.55-3.65 (xn, IH); 3.70-3.80 (m, IH); 3.95 (d, IH); 6.10 (s, IH); 6.80 (b: s, IH); 6.90-7.20 (m, 3H); 7.00 (t, IH); 7.40-7.45 (m, IH); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.95 (b: s, IH); 11.55 (s, IH). MS m/z: 404 (MH+), 271,217.

9n)5-Fluoro-3-{l-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl1-3,6-dihydro-2H-pyridin4-yl}-l H-indol-^dihydrochlorid

Z 5-fluoro-3-{l-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-diÍQolin-l-yl)pentaii-l-yl]-3,6-dihydro-27fpyridin.-4-yl} - 177-indolu

Teplota tání 167-169 °C. ^!HNMR (DMSO-dý: 1.30-1.45 (m, 2H); 1.70 (s,

2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00 (s, 2H); 2.70-2.85 (m, 3H); 2.85-3.00 (m, IH); 3.05-3.20 (rn, 2H); 3.20-3.30 (m, IH); 3.35 (s, 2H); 3.55-3.65 (m, IH); 3.70-3.80 (m, IH); 3.95 (d, IH);

6.10 (s, IH); 6.80-7.25 (m, 4H); 7.0(1(1, IH); 7.40-7.45 (m, IH); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.00 (s, b s, IH); 11.60 (s, IH). MS₄m/z: 418 (MH+), 231,188.

..37

Příklad 10

10a) 4-f luor-3- {1- [3 - (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl] piperidin-4-yl}-lH-indol

0,1 g, 0,08 mmol kyseliny 3-[1-(4-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionové, vázaná na polymer a 1 ml bezvodého dichlormethanu se smísí v reaktorové trubici. Směs se zchladí na 0 °C a 2 hodiny se na ni působí 0,4 ml 2 M roztoku thionylchloridu v dichlormethanu (celkem 0,8 mmol). Pryskyřice se odfiltruje, promyje se 3 x 1 ml bezvodého dichlormethanu, znovu se uvede do suspenze v 1 ml dichlormethanu a na 3 hodiny se při teplotě místnosti uvede do styku s 0,05 g, 0,4 mmol 3,4-dihydro-ΙΗ-izochinolinu. Pak se pryskyřice odfiltruje a promývá se 3 x 1 ml dichlormethanu, 3 x 1 ml směsi dichlormethanu a triethylaminu v poměru 1:1 a 3 x 1 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice uvede na 1 hodinu do styku s 1 ml směsi methoxidu sodíku (2 ml 5 N roztoku methoxidu sodného v methanolu), methanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) . Po filtraci se pryskyřice promyje 1 ml methanolu. Filtráty se spojí a nanesou se na sloupec iontoměniče, předem uvedený do rovnovážného stavu, užije se 500 mg sloupec SCX (Analytical

Instruments, č. 1210-2040), sloupec se promyje 1 ml acetonitrilu a 1 ml methanolu. Produkt se vymývá 4 M roztokem amoniaku v methanolu. Po odpaření těkavých rozpouštědel se surový produkt čistí preparativní HPLC v reverzní fázi. Výsledný roztok se nanese na sloupec iontoměniče, předem uvedený do rovnovážného stavu a promytý 1 ml acetonitrilu a 1 ml methanolu. Produkt se vymývá 4 M roztokem amoniaku v methanolu. Odpařením těkavých rozpouštědel se získá 5 mg, 12 pmol výsledného • · 9 · produktu ve formě žlutého oleje. LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3,61, čistota 66 %.

Následující sloučeniny 10b až lOm byly připraveny obdobným způsobem nebo při použití 3, 4-dihydro-2H-chinolinu (sloučeniny 10η až lOz).

10b) 4-Fluoro~3-{l-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]pÍperidin-4-yl}lH-indol

LC/MS (m/z) 420 (MEH-), RT = 3.69, čist. :93%

10c) 4~Fluoro-3-{l-[6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-ylJpiperidin-4-yl}lH-indol

LC/MS (m/z)448 (MH+),RT = 3.81,_čist>.97% lQd) 4-Chloro-3-{l-[4-(3,4-dÍhydro-lH-isocfonolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.86, čist. :97% lOe) 4-Chloro-3-{l-[5-(3,4-dihydro-lH-isocJinolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl']piperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.87, čist. :81% mi) 4-Chloro-3-{l~l'6-(3,4-dihydro-lH-isocbinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.97, čist. :86%

10g^ 5-Fluoro-3-{l-[5-(3,4-dihydro-lH-isoehinolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl)~

IH-indol

LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3.67, čist. :93%

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3.79, čist. :89% fa} 5-Fluoro-3-{l-[6-(3,4-dihydrp-ÍH-iso6)inolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol • . i · · · · ···.

· ·· ··· ·· «*

1^6-Chloro-3-{l-í3-(3,4-dihydro~lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yllpiperidin-4-yl}ΙΗ-indol

LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3.80, čist. :85% j^6-CUoro-3-{l-[6-(3,4-dihydro-lH-isocJi'inolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}lH-indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.98, čist. :87%

Qk) 7-Chloro-3-{l-[4-(3,4-dihydro-lH-isočh inolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.85, čist. :98%

Ol) 7-Chloro-3-{l-[5-(3,4-dihydro-lH-ísoc/inolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl}lH-indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.85,čist.: 96% lOm) 7-Chloro-3-{l-[6-(3,4-dihydro-lH-ísoc/iinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl!piperidin-4-yl}IH-indol

EC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.96, čist. :97%

10η) 4-Fluoro~3-{l-[3-(3,4-dÍhydro-2H-chÍnolin-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}lH-indot

LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3.67, čist. :82%

Oo) 4-Fluoro-3-{1 -/~4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-4-oxobutan-l-ylJpiperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3.78, čist.: 84%

10p) 4- Chloro-3-{l-[3-(3,4-dihydro-2H-cbinolin-l-yl)~3-oxopropan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol

LCMS, (m/z) 422 (MH+), RT = 3.85,⁴čistz97% ·· ····

\so lOq) 4-Chloro-3-/l-/4-(3,4-díhydro-2H- ch inolin-1 -yl)-4-oxobutan-l -yllpiperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.97, čist. :92%

Or) 5-Fluoro-3-/1-/3-(3,4-dikydro-2H-ch inolin-1 -yl)-3-oxopropan-l-yT}piperidin-4-yl}lH-indol

LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3.63, čist. :97%

Os) 5-Fluoro-3-/1-/4-(3,4-dihydro-2H- ch inolin-1 -yl)-4-oxobutan-l -yl]piperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3.73, čist. :96%

10tí 5-Fluoro-3-/1-/5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l~yl)-5-oxopentan-l -yl/piperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3.76, čist. 97%

1θ5ί 5-Fluoro-3-/l-[6-(3,4-dihydro-2H-diinolin-l-yl)-6-oxohexan-l-yllpiperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3.88, čist.:97% lOv) 6~Chloro-3~/l-/3-(3,4-dihydro-2H-£/}'inolin-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}IH-indol

LCfMS (m/z) 422 (MH+), RT = 3.88, čist. :90%

IQwj 6-Chtor0-3-(1-/6-(3,4-dihydro-2H-3/.inolin-l-yl'j-6-oxohexan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4.09, čist. :96% lOx) 7-Chloro-3-/1-/4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yllpiperidin-4-yl}-lHindol

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.9A, čist;98% ·· 9999

9«

9 9 9

5i:

10y) 7-Chloro-3-{l-[5-(3_t4-dikydro-2H-chinolin-l-yl)-5-oxopentan-l-yllpiperidin-4-yl}IH-indol

LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.93, čist. :96% lOz) 7-Chloro-3-{l-[6-(3,4-dihydro-2H-c.hinolin-l-yl)-6-oxohexan-l-yllpÍperidin-4-yl}-lHp indol

L£tMS> (m/z) 464 (MH+), RT = 4.05, čist. :97%

Příklad 11

11a) 5-fluor-3-{1-[4 - (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) butan-1-yl] piperidin-4-yl} -lH-indoldioxalát

Směs 5,0 g 5-fluor-3-(piperidin-4-yl) -lH-indolu,

6,35 ml triethylaminu a 500 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 7 °C a pak se přidá směs 2,5 g anhydridu kyseliny jantarové v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 8 až 10 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, organická fáze se promyje chladným 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na 6,4 g odparku.

1,5 g tohoto odparku a 0,63 g 3,4-dihydro-lH-ísochinolinu se rozpustí ve směsi 25 ml acetonitrilu a 10 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se zchladí na teplotu 5 °C a přidá se 1,0 g 1, 3-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se vodná fáze extrahuje ethylacetátem a tetrahydrofuranem,organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 1,0 g bílé pevné látky, která se přidá ke směsi alanu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 10 °C. Alan se připraví z 0,55 g lithiumaluminumhydridu a 0,72 g koncentrované kyseliny sírové. Reakce se zastaví přidáním 1 ml vody,

0,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 2,5 ml vody a výsledná směs se vysuší síranem hořéčnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný produkt se nechá krystalizovat z acetonu, čímž se získá 0,8 g dioxalátu s teplotou tání 105 až 111 °C. *H NMR (DMSO-ds): 1.75 (s,

4H); 1.85-2.05 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.90-3.20 (m, 9H); 3.25 <t, 2H); 3.50 (d, 2H); 4.15 (s 2H); 6.85-6.95 (m, IH); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, IH). MS m/z: 406 (MH+), 273, 188.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu

11b) 5-f luoro-3- {1— [4 — (6,7-dímethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl) butan-1-yl] piperidin-4-yl}-1H-indoldioxalát z 5-f luor-3-(piperidin-4-yl) -IH-indolu a β, 7-dimethoxy3,4-dihydro-lH-ísochinolínu, teplota tání 98 až 105 °C.

^]H NMR (DMSO-d$): 1.75 (s, 4H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.10 (d, l); 2.90-3.15 (m, 9H); 3.30 (s, 2H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (d, 6H); 4.10 (s, 2H); 6.75 (s, IH); 50 (s, IH); 6.90-6.95 (m, IH); 7.20 (s, IH); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, IH). MS m/z:

(MH+), 273, 248.

> 4

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:

Inhibice vazby [³H]YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D₄

Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [³H]YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D₄,₂, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1. Údaje o vazbě, IC₅o v nM nebo inhibice vazby v procentech při 50 nM.

Slouč. č.	Vazba D₄	Slouč. č.	Vazba D₄	Slouč. č.	Vazba D₄
la	92 %	3a	0,71	lOe	25 %
lb	97 %	3b	5,0	lOf	17 %
lc	95 %	3c	15	lOg	65 %
2a	0,58	4	oo	lOh	50 %
2b	12	91	0,51	lOi	94 %
2c	0,69	9m	17	lOj	70 %
2d	O ^! CO 1	9n	53	lOk	95 %
2e	12	10a	93 %	101	82 %
2f	78 %	10b	81 %	lOm	69 %
2g	7,5	10c	21 %
2h	10	lOd .	86 %

·· · ·· ·

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu vyvolávají účinnou inhibici vazby triciovaného [³H]YM-09151-2 na dopaminové receptory D₄.

Sloučeniny byly také podrobeny funkčním zkouškám podle publikace Gazi a další, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. Podle této zkoušky jsou sloučeniny podle vynálezu na dopaminových receptorech D₄částečnými agonisty nebo antagonisty.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny také některým dalším zkouškám:

Inhibice vazby [³H] spiperonu na receptory D₂

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na afinitu pro dopaminový receptor D₂ tak, že byla prokazována schopnost vyvolat inhibici vazby [³H] spiperonu na receptory D₂ podle publikace Hyttel a další, J. Neurochem, 1985, 44, 1615.

Inhibice vazby [³H]spiperonu na lidské receptory D₃

Tímto způsobem se stanovují in vitro působení různých dávek na vazbu 0,3 nM [³H]spiperonu na membrány lidských klonovaných receptorů dopaminu D₃, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle publikace MacKenzie a další, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.

Inhibice příjmu [³H]serotoninu do synaptosomů krysího mozku

4, ·· ··♦· • · · • · ·

• · ♦·· ·

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu 5-HT měřením jejich schopnosti vyvolat inhibici příjmu [³H] serotoninu do synaptosomů krysího mozku in vitro. Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Inhibice vazby [³H] ketanserinu na receptory 5-HT_2A

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT_2A stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [³H] ketanserinu na membrány krysí mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250 .

Účinnost na receptorech 5-HT_2c při fluorometrickém stanovení

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou účinnost na receptory 5-HT₂c, k jejichž expresi dochází u buněk CHO, výsledky byly analyzovány fluorometrickým odečítacím zařízením z ploten. Zkouška byla provedena podle Molecular Devices lne. instructions, ke zkouškám byl použit zkušební balíček FLIPR calcium Assay Kit, jde o zkoušku, modifikovanou podle publikace Porter a další, British Journal of Pharmacology 1999, 128:13.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu nemají v podstatě žádnou nebo mají jen slabou afinitu pro dopaminový receptor D₂.

Řada sloučenin podle 'vynálezu vyvolává inhibici vazby [³H] spiperonu oa dopaminový receptor D₃, některé z • tt ···· • · tt • · ·

\.·5δ těchto látek vyvolávají inhibici zpětného příjmu serotoninu a některé z těchto látek jsou ligandy pro receptory 5-HT_2A a/nebo 5-HT₂c·

Jak již bylo uvedeno svrchu, sloučeniny podle vynálezu jsou dobře rozpustné ve vodě ve srovnání s látkami, popsanými v dokumentu WO 98/28293. Z tohoto důvodu mají sloučeniny podle vynálezu zlepšenou biologickou dostupnost.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie vzhledem k tomu, že nevyvolávají extrapyramidové vedlejší účinky.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.

Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacím lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mimo to je možno použít jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, ·« ···· · ·

9 9

jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s přípradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.

Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.

1) Tablety, s obsahem 5,0 mg volnou látku:

Složka účinná látka laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza sodná sůl zesítěné karmelózy typ A stearan hořečnatý

2) Tablety, s obsahem 0,5 mg volnou látku:

Složka účinná látka - j laktóza ucinne látky, přepočítáno na mg

5,0

2,4

19,2

2,4

0,84 účinné látky, přepočítáno na mg

0,5

46, 9

9999 • ··· ·· 99 kukuřičný škrob 23,5 polyvinylpyrrolidon 1,8 mikrokrystalická celulóza 14,4 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 1,8 stearan hořečnatý 0,63

3) Sirup, který v 1 ml obsahuje následující složky:

účinná látka sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda mg 500 mg 15 mg 50 mg 1 mg 0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml

4) Roztok pro injekční podání obsahuje v 1 ml následující složky:

účinná látka sorbitol kyselina octová sodná sůl sacharinu voda

0,5 mg 5,1 mg 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml

Zastupuj e:

Claims

a) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, druhý z těchto symbolů znamená CO, CS, SO nebo S02 a Y⁴ znamená CH2,

b) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý znamená skupinu CH2, Y⁴ znamená skupinu CO, CS, SO nebo S02 nebo

c) jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý znamená skupinu CH2, Y⁴ znamená skupinu CH2,

Y³ znamená Z-CH2, CH2-Z nebo CH2CH2, kde Z znamená atom kyslíku nebo síry za předpokladu, že v případě, že Y¹znamená atom dusíku, má Y³ význam, odlišný od Z-CH2,

W znamená chemickou vazbu nebo skupinu 0, S, CO, CS, SO nebo S0₂, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5, m+n znamená 1 až 10 za předpokladu, že v případě, že W znamená O nebo S, pak n > 2 a m > 1, v případě, že W znamená CO, CS, SO nebo S0₂, pak η > 1 a m > 1; ’ ''

4.

• tt tttttttt • · tt t · · • · · tt tttt tttt • tttt • tt tttttttt • tt • · • · tttt · • tt tttt

X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, přerušovaná čára znamená chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, pak přerušovaná čára chemickou vazbu neznamená,

R¹ až R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diC1-C6 a1kyl aminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl,

Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,

R¹⁰ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, aryl, arylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl nebo arylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž indolová skupina je vázána na X polohou 3.
3. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž 1 ze symbolů Y¹ a Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y^{4 *} a druhý z těchto symbolů znamená skupinu CO, Y⁴ znamená CH₂.
4. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž 1 ze' symbolů Y¹ a Y² znamená atom • · · · · · ·*·· · • * - · ·· · ···· •·Ό1· ·· ··· ·· ·· dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý z těchto symbolů znamená skupinu CH₂, Y⁴ znamená CO.
5. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴ a jeden ze symbolů Y⁴ a Y² znamená skupinu CO a druhý znamená CH₂.
6. Indolové deriváty podle nároků 3 nebo 5, obecného vzorce I, v němž Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y²znamená CO a Y⁴ znamená CH₂.
7. Indolové deriváty podle nároků 4 nebo 5, obecného vzorce I, v němž Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y²znamená CH₂ a Y⁴ znamená CO.
8. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, jeden ze symbolů Y¹ a Y⁴ znamená CO a druhý skupinu CH₂.
9. Indolové deriváty podle nároků 4 nebo 8, obecného vzorce I, v němž Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y¹znamená CH₂ a Y⁴ znamená CO.
10. Indolové deriváty podle nároků 3 nebo 8, obecného vzorce I, v němž Y² znamená atom dusíku, vázaný na Y⁴, Y¹znamená CO a Y⁴ znamená CH₂.
11. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Y¹ a Y² znamenají atom dusíku, vázaný na Y⁴ a druhý znamená CH2, Y⁴ znamená CH2.
12. Indolové deriváty podle nároků 1 a 11, obecného vzorce I, v němž Y³ znamená CH₂CH₂ nebo CH₂Z.
13. Indolové deriváty podle nároků 1 a 12, obecného vzorce I, v němž X znamená C.
14. Indolové deriváty podle nároků 1 a 12, obecného vzorce I, v němž X znamená N.
15. Indolové deriváty podle nároků 1 a 12, obecného vzorce I, v němž X znamená CH.
16. Indolové deriváty podle nároků 1 a 15, obecného vzorce I, v němž R¹ až R⁹ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, diCl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl a trifluormethyl a R¹⁰ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo acyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční solí těchto látek s kyselinami.
17. Indolové deriváty podle nároků 1 a 16, obecného vzorce I, v němž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až 6.
18. Indolové deriváty podle nároku 17, obecného vzorce I, v němž n+m znamená 3 až 6.
19. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny:

5-fluor-3-{1-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperidin-4-ylj-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(l-qxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2••63'

-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-chlor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl]-lH-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-chlor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

7-chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol, 5-fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol, 5-fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, 5-fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-l-methyl-3-{1-[3-(2-ΟΧΟ-3,4-dihydro-2H-chinolin -1-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-l-methyl-3-{1-[4-(2-ΟΧΟ-3,4-dihydro-2H-chinolin -1-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

1-(butan-l-yl)-5-fluor-3-(1-[4-(2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)buta^-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}

-ΙΗ-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(3,4-díhydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

7-chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-ΙΗ-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1 -yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-1 -yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

5-chlor-3-{1—[3—(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1 -yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-1 -yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

7-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolín-l-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-l-methyl-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol, 5-fluor-l-methyl-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl) butan-1-yl] pip>eijidin-4-yl} -1H-indol,

5-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1 -yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pentan-1 -yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indol,

4-fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

4-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

4-fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

4-chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

4-chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

4- chlor-3-{1-[6-(3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

5- fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperídin-4-yl}-1H-indol,

5- fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

6- chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

6- chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol,

7- chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

7-chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

7-chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-lH-indol,

4-fluor-3-{ 1- [3- (3,4.-dihydro-2H-chinolin-l-yl) -3> 4 *••66

-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

4-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinoiin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

4-chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

4- chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5- fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[5-(3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5- fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

6- chlor-3-{1-(3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

6- chlor-3-{1-(6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

7- chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

7-chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-5-oxopentan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

7-chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-oxohexan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol,

5-fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol a 5-fluor-3-{1-[4-(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl}-IH-indol jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující tím, že jako,svou účinnou složku obsahuje •ζι ί indolový derivát podle některého z nároků 1 až 19 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
21. Použití indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku.
22. Způsob léčení léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolových derivátů podle některého z nároků 1 až 19.

Zastupuj e: