CZ200357A3 - Indolové deriváty - Google Patents
Indolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200357A3 CZ200357A3 CZ200357A CZ200357A CZ200357A3 CZ 200357 A3 CZ200357 A3 CZ 200357A3 CZ 200357 A CZ200357 A CZ 200357A CZ 200357 A CZ200357 A CZ 200357A CZ 200357 A3 CZ200357 A3 CZ 200357A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disorders
- alkyl
- disorder
- compound according
- bond
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 15
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 cyano, nitro, amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- CGDGJPAKZNUHPR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1H-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2lambda6-thia-3-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),4,6,8(12),9-pentaene 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CC=C(CC3)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CGDGJPAKZNUHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBJROIXUFMOAMN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1H-indol-5-yl)piperidin-1-yl]propyl]-2lambda6-thia-3-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),4,6,8(12),9-pentaene 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CCC(CC3)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 DBJROIXUFMOAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAYXBKJPXZKSMK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 WAYXBKJPXZKSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 abstract description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 37
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FDCMYMMFTWOSAT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-2lambda6-thia-3-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),4,6,8(12),9-pentaene 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC(S(N2CCCBr)(=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 FDCMYMMFTWOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthosultam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2)=C3C2=CC=CC3=C1 HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRDMOBVFJQUBH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1H-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2lambda6-thia-3-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),4,6,8(12),9-pentaene 2,2-dioxide hydrochloride Chemical compound C1CN(CC=C1C2=CC3=C(C=C2)NC=C3)CCCN4C5=CC=CC6=C5C(=CC=C6)S4(=O)=O.Cl BCRDMOBVFJQUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMSPKKKPYMDOG-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 XRMSPKKKPYMDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMINHJMQWBDGD-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 ULMINHJMQWBDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEIDJWDLYITNC-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 DEEIDJWDLYITNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANARCJDHQLKNQJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CCN(CC3)C=3C=C4NC=CC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCN3CCN(CC3)C=3C=C4NC=CC4=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 ANARCJDHQLKNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAONCZOMSYZINN-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCCN2C3=CC=CC4=C3C(=CC=C4)S2(=O)=O)C5=CC6=C(C=C5)C=CN6.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCCN2C3=CC=CC4=C3C(=CC=C4)S2(=O)=O)C5=CC6=C(C=C5)C=CN6.Cl IAONCZOMSYZINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000069665 Crenosoma striatum Species 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- UFHYKJYQOWJNAJ-UHFFFAOYSA-N N=1CCC(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound N=1CCC(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 UFHYKJYQOWJNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminové receptory D4. Uvedené látky jsou vhodné pro léčení některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu pro receptor 5-HT2A.
Dosavadní stav techniky *
Dopaminové receptory D4 je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D2, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D2, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c.' striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D4 jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od c..striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků.
Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D4 než pro receptory D2 a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996/ 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.
Bylo prokázáno, že řada ligandů D4, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D4, například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology
1998, 135, 194-200. V poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými'agonisty na receptorech D4 při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol.· 1998, 124, 889-895 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.
Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D4, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech D4, mohou mít příznivé účinky na psychózy.
♦
Látky, antagonizující receptory.D4 dopaminu, mohou být rovněž použitelné pro léčení kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 7884.
Mimoto, byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D4 podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost· jasně ukazuje na spojení mezi dopaminovým receptorem D4 a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.
Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT2a,. který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT2, byly popsány následující účinky:
Antidepresivní účiněk/a zlepšení kvality spánku podle Meert a další,*. Drug Dev. Res. 1989, 18, 119,
I» zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použití klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders British, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33. Mimoto by mohly být látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A účinné při profylaxi a léčení migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při léčení úzkostných stavů podle Colpart a další,
Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a' Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,. 1, 101-128.
Některé klinické studie napovídají účast podtypu receptoru 5-HT2 při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizující serotonin a dopamin, a' mající antagonistickou účinnost na receptoru 5-HT2 kromě blokujícího účinku ha dopamin, mají rovněž antiagresivní účinnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.
V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A potlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.
Z uvedených důvodů jsou ligandy dopaminových receptorů D4 potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších pšýčhóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminových receptorech D4 a na
receptorech 5-HT2a mají tu další výhodu, že působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie včetně depresivních a úzkostných příznaků. Ligandy dopaminových receptorů D4, příbuzné sloučeninám dle vynálezů jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v uvedeném spisu je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde A znamená indolovou skupinu a Y znamená skupinu, doplňující indan nebo dihydroindol a ostatní substituenty mají význam, uvedený v popsaném dokumentu.
Dokument EP 722942 popisuje sloučeniny obecného vzorce
kde Q znamená řetězec -a Z znamená C0ť SO2 nebo SO, ostatní substituenty,.j sou definovány v uvedeném
dokumentu. Popsané látky mají agonistický a antagonistický účinek vzhledem k serotoninu. Zvláště jsou schopné se vázat na receptory 5-HT2 a D2.
Další ligandy dopaminových receptorů D4, v nichž je indanová nebo dihydroindolová skupina nahrazena pyrrolo[2,3-b]pyridinovou skupinou, benzimidazolovou skupinou nebo fůro[2,3-b]pyridinovou skupinou, jsou popsány v dokumentech WO 94/20497, WO 94/22839 a US 5700802.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol nalézt látky, které by byly částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém' receptoru D4 a zvláště látky s kombinovaným účinkem na dopaminovém receptoru D4 a na receptoru 5-HT2A.
Tyto látky by také neměly mít žádnou afinitu nebo by měly mít jen nízkou afinitu k α-1-adrenergním receptorům.
Z znamená CO, CS, SO, SO2 nebo CH2 za·· předpokladu, že pouze jeden ze symboTů Y a Z znamená CO, CS, So nebo SO2, • ·
W znamená chemickou vazbu·, 0, S, CO, CS, SO nebo SO2, n znamená O až 5, m znamená O až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená O nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo SO2, pak n > a m > 1,
X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolů
R1, R2, R3 a R4 vytváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a Ř5 a R7 až R12 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu,' Cl-C6alkyl,. Č2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,
R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl,
Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podle prvního specifického provedení se vynález týká sloučenin; v nichž Z znamená CH2 a Y znamená S02.
Podle druhého specifického provedení se .vynález týká indolových derivátů, v nichž jeden ze symbolů R1, R2, R3 a
R4 tvoří vazbu k X a druhý.' ze symbolů R1, R2, R3 a R4 a R5 a R7 až R12 znamenají, atom vodíku nebo halogenu,, ♦
• · kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl a R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.
Podle třetího provedení se vynález týká derivátů, v nichž R2 nebo R3 tvoří vazbu k X.
Podle čtvrtého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená N.
Podle pátého provedení se vynález týká indolových ' derivátů, v nichž X zriamená C. .
Podle šestého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená CH. *
Podle sedmého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až _4, zvláště 3.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperazin-l-yl] propan-l-yl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[4-(lH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl] propan-l-yl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto,- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid, . a farmaceuticky přijatelňé.' adiční soli těchto látek s kyselinami.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro dopaminové receptory D4 a současně j sou částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminových receptorech D4. Uvedené látky mají také afinitu pro serotonergní receptory 5-HT2A.
Z uvedených důvodů je možno indolové deriváty podle vynálezu použít pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno použít ke zlepšení kvality spánku.
Součást řešení tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení svrchu popsaných poruch.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě optických izomerů,' které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. 4.
• ·· ·
Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl; 1-butyl, 2-butyl,
2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.
Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Pod pojmem Cl-C5alkoxyskupina,
Cl-C6alkylthioskupina, C1-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naft,yl, zvláště fenyl, popřípadě %
substituovaný methylovou skupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagové, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s
8-bromtheofilinem. Jako.příklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu--je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užívají.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka- je obvykle v rozmezí 0,05 až500 mg, s výhodou 0,4l až 50 mg účinné látky.
• ·
Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:
1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III
kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
2) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce II
(IV);
··
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové < « kyseliny a ostatní. symboly mají svrchu uvedený význam.
3) Alkyiací sloučeniny obecného vzorce VI alkylačním derivátem obecného vzorce V
(VI) kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu,
U znamená NH nebo Ν' a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
4) Redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby v
(VH) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
··
5) Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce VIII
kde jednotlivé symboly máji svrchu uvedený význam.
6) Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce IX
(K) kde jednotlivé obecné symboly máji svrchu uvedený význam.
7) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X • ·
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny,
Y1 znamená CH2 a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
8) Acylaci aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny,
Y znamená CH2 a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt obecného vzorce I izoluje jako volná látka nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
·« ΦΦΦ· ·· ·· • · * · • · ·· • Φ Φ · • · Φ ·
ΦΦ ·Φ •Φ
Φ · Φ • Φ • ----·----• · •Φ · • · Φ
-·----Φ-----·-----• · Φ ' • · · Φ
ΦΦ φφ
Alkylací podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo‘ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítommosti baze. ·
Některé z aminů obecného vzorce II jsou známé z' literatury nebo je možno je-připravit analogickým způsobem, například podle dokumentů WO 98/28293, US 5576319 nebo WO 94/20459. Piperáziny obecného vzorce II je možno připravit z nitroindolů redukcí nitroskupiny na anilinovou skupinu, která se pak převede na piperazin známým způsobem, například podle publikace Kruše a další, Reci. Trav. Chim., Pays-Bas. 1988, 107, 303-309. Piperidiny, například 5-(piperidin-4-yl) -ΙΗ-indoly je možno připravit z odpovídajících tetrahydropyridinů podle dokumentu WO 94/20459. Alkylační reakční’ činidlo obecného vzorce III je známo například z publikace Malleron a další J. Med. Chem. 1991, 43, 2477-2483. Alkylační reakční činidla obecného .vzorce VI je možno připravit známými postupy, aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.
Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváži deriváty vzorce ΙΙ/χΐ a reakční činidlo vzorce IV/X ·· kyseliny nebo se ·· ···· » · a · ~ ► · ·
99 · ·♦ ·· ·’ *· běžnými postupy přes chlorid karboxylové použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithiumaluminiumhydridem nebo alanem·. Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční nádobě. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy, například způsobem, popsaným pro alkylační reakční činidla vzorce III/V, avšak s použitím halogenalkanolových derivátů s chráněnou acetalovou skupinou nebo s použitím odpovídajícím způsobem chráněných derivátů karboxylových kyselin.
Alkylace podle postupu 3), s použitím sloučenin, v nichž Y znamená CO, CS, SO nebo SO2-, se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce VI se sloučeninou vzorce V. Anion vzorce VI je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylací.
Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3
MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční ♦
činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBHa v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7) nebo 8).
Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a -6) se snadno uskuteční působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu 'reakční směsi pod zpětným chladičem. Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8).
Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.
V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Buchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments). Analytické LC-MS bylo měřeno na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřeném zařízením pro vytvoření·proudu iontů a na systému Schimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky pro kapalinovou chromatografií LC .(sloupec 50 x 4,6 mm YMC ODS-A, velikost částic 5 pm) i
byly definovány elucí při lineárním gradientu směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena integrací v UV záření při 254 nm. Doba retence Rt je vyjádřena v minutách.
* 1H NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,‘8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D) . Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické
Λ. A -j.·' posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografií na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava meziproduktů
A. Alkylační činidla
2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid
Suspenze 4,1 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji ve 250 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 23 °C a přidává se roztok 20 g 2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidu ve 250 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 40 ml 1,3-dibrompropanu ve 100 ml dimethylformamidu při- teplete 10 až 12 °C. Výsledná směs se míchá 30 minut ppi teplotě místnosti a pak se vlije do • · ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:4, čímž se získá 20,4 g produktu jako krystalická pevná látka.
B. Aminy
5-(piperazin-l-yl)-lH-indol
Směs 34 g 5-nitro-lH-indolu, 2,5 g 5% paladia na aktivovaném uhlí s 50 % vody se protřepává s ethylacetátem při teplotě místnosti 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28 g krystalické sloučeniny, která se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak přidá k vroucí směsi 54,4 g kyseliny N-benzyliminodioctové a 82,4 g 1,1'-karbonyldiimídazolu v 1100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 57,5 g bílé krystalické látky, která se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k alanu v 500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 16 °C. Alan se připraví z 25 g lithiumaluminiumhydridu a 32,3 g koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 5 °C a pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody, 25 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 125 ml vody. Směs se vysuší síranem hořeqnatým, zfiltruje se a odpaří ve
vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 44,9 g hnědé olejovité sloučeniny, která se rozpustí v 1000 ml methanolu, k roztoku se přidá 150 g mravenčanu amonného a.12 g 5% paladia na aktivním uhlí s 50 % vody. Směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, načež se za chlazení přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a koncentrovaný vodný roztok amoniaku k alkalizaci reakční směsi. Obě fáze se oddělí, vodná fáze se ještě 2krát extrahuje směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Organické váze se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a n-heptanu, čímž se získá 17,3 g produktu.
6-(piperazin-l-yl)-lH-indol
Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako
5- (piperazin-l-yl)-lH-indol, jako výchozí látka se užije
6- amino-lH-indol podle publikace Brown a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150.
'5-(3,5-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol
Příprava této látky je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20459.
5-(piperidin-l-yl)-lH-indol
Směs 3,4 g 5- (3jř 6-dihydro-2H-piridin-4-yl) -IH21
-indolu, 0,2 g oxidu platiny a 50 ml kyseliny octové se protřepává 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 4 M roztok amoniaku v methanolu, čímž se získá 1,3 g produktu.
Příprava výsledných látek
Příklad 1 la) .2-{ 3- [- (IH-indol-5-yl)piperazin-l-yl] propan-1-yl} -2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid .Směs 1,0 g 5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu, 1,6 g 2- (3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1, 8-cd] isothiazol-1,1-dioxidu a 3,5 ml triethylaminu v 10 ml dimethylf ormamidu á 100 ml butanonu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:4, čímž se získá 2,1 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Výsledná látka se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě 1,6 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 275 až 278 °C.
^NMRCDMSO-dí): 2.30-2?45 (m,2H);
3.35-3.80 (m, 10H); 4.05 (t, 2H); 6.45 (s, IH); 7.10 (d, IH); 7.15 (d, IH); 7.35 (s, IH); 7.40 7.50 (m, 2H); 7.60-7.75 (m, 2H); 7.95 (ζ IH); 8.25 (d, IH); 8.35 (d, IH); H-15 (s, IH); 11.45 (b s). MS m/z: 447 (MH+).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny: ' 7.
lb) 2-{3-[4-(lH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 6-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. Teplota tání produktu je 214 až 215 °C. Ή NMR (DMSO-d^): 1.95-2.10 (m, 2H); 2.45
2.60 (m, 6H); 3.05-3.15 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.25 (s, IH); 6.75 (d, IH); 6.85 (s, IH); 7.10 7.20 (m, 2H); 7.35 (d, IH); 7.60 (d, IH); 7.65 (t, IH); 7.90 (t, IH); 8.25 (d, IH); 8,30 (d, IH); 10.70 (s, IH). MS m/z: 447 (MH+). _ _ ____ lc) 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 5-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidu.
’HNMR (DMSO-d«):.2.00-2.10 (m, 2H); 2.55-2.65 (m, 4H); 2.65-2.70 (m, 2H); 3.10 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.10 (s, IH); 6.40 (s, IH); 7.15 (d, IH); 7.25 (d, IH); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.60 (s, IH); 7.65 (d, IH); 7.70 (t, IH); 7.90 (t, IH); 8.25 (d, IH); 8.30 (d, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 444 (MH+).
ld) 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-l-yl}-ΙΗ-nafto[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 5-(piperidin-4-yl)-IH-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. LC/MS (m/z) 446 (MH+) 387, RT = 2,19, čistota: 74 %.
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:
Inhibice vazby [3H] YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D4
Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [3H] YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D4,2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby [3H]ketanserinu na receptory 5-HT2A
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT2A stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [3H] ketanserinu na membrány krysí mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1. Údaje o vazbě, IC50 v nM nebo inhibice vazby v procentech.
| Sloučenina č. | Vazba D4 | Vazba 5-HT2A |
| la | 1,9 | 0,79 |
| lb | 91 % při 50 nM | 1,8 |
| lc | 0,73 | 0,48 |
| ld | 83 % při 50 nM | 9,2 |
Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory vazby [3H]YM-09151-2 na dopaminové receptory D4. Sloučeniny byly také podrobeny funkčním zkouškám podle publikace Gazi a další, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. Podle této zkoušky jsou sloučeniny podle vynálezu na dopaminových receptorech D4 částečnými agonisty nebo antagonisty.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny také některým dalším zkouškám:
Inhibice vazby [3H] spiperonu na receptory D2
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na afinitu pro dopaminový receptor D2 tak, že byla prokazována schopnost vyvolat inhibici vazby [3H] spiperonu na receptory D2 podle publikace Hyttel a další, J., Neurochem, 1985, 44, 1615-1622.
Inhibice vazbym [3H] prazosinu na alfa-l-receptory krysy t
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 0,25 nM [3H] prazos-inu na alfa— 1-receptory v membránách krysího mozku působením různých látek. Metoda byla modifikována podle publikace Hyttel·a další, J. Neurochem, 1985, 44, 1615-1622.
Uvedené látky nemají žádnou nebo mají jen slabou afinitu pro dopaminové receptory D2. Některé z těchto látek nemají žádnou nebo mají pouze nízkou afinitu pro alfa-l-adrenergní receptory, takže je jen málo pravděpodobné, že budou vyvolávat ortostatickou hypotenzi, mimoto mají jen malý sedativní účinek.
Inhibice příjmu [3H] serotoninu do synaptosomů krysího mozku
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu 5-HT měřením jejich schopnosti vyvolat, inhibici příjmu [3H]serotoninu do synaptosomů krysího • · ·· ··
mozku in vitro.· Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Bylo prokázáno, že některé z uvedených látek jsou také inhibitory zpětného příjmu 5-HT, což je předurčuje jako antidepresivní látky.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie vzhledem k tomu, že nevyvolávají extrapyramidové vedlejší účinky.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tábletovacím lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést .kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mimo to je možno použít jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou. .
Roztoky pro injekční podaní je možno připravit tak-, že se účinná složka rozpustí spolu s přípradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.
Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.
1) Tablety, s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:
Složka účinná látka laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóz sodná sůl zesítěné karmelózy typ A stearan.hořečnatý
2) Tablety, s obsahem 0, volnou látku:
Složka účinná látka laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulóza mg
5,0 ·
2,4 . 19,2
2.4 0,84 mg účinné látky, přepočítáno na mg 0,5 46, 9 23,5
-1,8
14.4 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A stearan hořečnatý
3) Sirup, který v 1 ml obsahuje následující složky:
1,8
0,63 účinná látka 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulóza 15 mg glycerol 50 mg methylparaben 1 mg propylparaben 0,1 mg ethanol 0,005 ml látka pro úpravu chuti 0,05 mg sodná sůl sacharinu .0,5 mg voda do 1 ml
4) Roztok pro injekční podání obsahuje v 1 ml následující složky:
účinná látka 0,5 mg sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,05 mg sodná sůl sacharinu 0,5 mg voda do 1 ml
Zastupuj e:
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY • ·«1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde Y znamená CO, CS, SO, S02 nebo CH2, (I)Z znamená CO, CS, SO, S02 nebo CH2 za předpokladu, že pouze jeden ze symbolů Y a Z znamená CO, CS, S0 nebo S02, W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO, CS, SO nebo SO2, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená 0 nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo· SO2, pak n > a m > 1,X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolůR1, R2, R3 a R4 vytváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 a R7 až . R12 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thioiovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, -trifluormethyl,.trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, 'C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl,. Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
- 2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Z znamená CH2 a Y znamená SO2.
- 3. Indolové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného·, vzorce I, v němž jeden ze symbolů R1, R2, R3 a R4 tvoří vazbu k X a druhý ze symbolů R1, R2,» R3 a R4 a R5 a R7 * až R12 znamená- atom vodíku nebo halogenu, -kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Cl-C6alkýl,Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl, R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl,Cl-C6alkylkarbonyl a W· znamená chemickou vazbu.»
- 4. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž R2 nebo R3 tvoří vazbu k X.
- 5. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž,X znamená N.
- 6. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená C.
- 7. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená CH.i.. 8, .• tt ·· ·· ··· ·
- 8. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až 4.
- 9. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny:2 — { 3 — [4 - (lH-indol-5-yl) piperazin-l-yl]propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,2 - { 3 - [4 - (IH-indol-6-yl) piperazin-l-yl] propan-1-yl} -2H'-nafto- [1,8-cd] isothiazol-1, 1-dioxid,2— { 3—[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl] propan-1-yl} -2H-nafto- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid,2 - { 3 - [4 - (lH-indol-5-yl) piperidin-1-yl ] propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství indolového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
- 11. Použití indolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno,použít ke zlepšení kvality spánku.99 99 999 9 9 9 9 99 9 99 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 99 99
- 12. Způsob léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků , běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity a k léčení * poruch spánku, vyznačující se tím, že se podává indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000957 | 2000-06-19 | ||
| US21253200P | 2000-06-20 | 2000-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200357A3 true CZ200357A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=26068837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200357A CZ200357A3 (cs) | 2000-06-19 | 2001-06-13 | Indolové deriváty |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1299384B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004501151A (cs) |
| KR (1) | KR20030007975A (cs) |
| CN (1) | CN1446216A (cs) |
| AR (1) | AR028945A1 (cs) |
| AT (1) | ATE262525T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001273883A1 (cs) |
| CA (1) | CA2412141A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200357A3 (cs) |
| DE (1) | DE60102471T2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301748A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012568A (cs) |
| NO (1) | NO20026028D0 (cs) |
| WO (1) | WO2001098298A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7855195B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-12-21 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| US7884096B2 (en) | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| US8304431B2 (en) | 2003-12-02 | 2012-11-06 | Pharmaneuroboost N.V. | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1547650A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-29 | B & B Beheer NV | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1118598A (zh) * | 1993-03-01 | 1996-03-13 | 默克·夏普-道姆公司 | 吡咯并吡啶衍生物 |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
| GB9700895D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
-
2001
- 2001-06-06 AR ARP010102698A patent/AR028945A1/es unknown
- 2001-06-13 AU AU2001273883A patent/AU2001273883A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 JP JP2002504254A patent/JP2004501151A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-13 KR KR1020027017218A patent/KR20030007975A/ko not_active Withdrawn
- 2001-06-13 CN CN01814123A patent/CN1446216A/zh active Pending
- 2001-06-13 MX MXPA02012568A patent/MXPA02012568A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 AT AT01940242T patent/ATE262525T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CA CA002412141A patent/CA2412141A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 DE DE60102471T patent/DE60102471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 HU HU0301748A patent/HUP0301748A2/hu unknown
- 2001-06-13 CZ CZ200357A patent/CZ200357A3/cs unknown
- 2001-06-13 EP EP01940242A patent/EP1299384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/DK2001/000408 patent/WO2001098298A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-12-16 NO NO20026028A patent/NO20026028D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001273883A1 (en) | 2002-01-02 |
| DE60102471D1 (de) | 2004-04-29 |
| ATE262525T1 (de) | 2004-04-15 |
| HUP0301748A2 (hu) | 2003-09-29 |
| AR028945A1 (es) | 2003-05-28 |
| DE60102471T2 (de) | 2005-02-24 |
| NO20026028L (no) | 2002-12-16 |
| KR20030007975A (ko) | 2003-01-23 |
| MXPA02012568A (es) | 2003-04-10 |
| EP1299384B1 (en) | 2004-03-24 |
| NO20026028D0 (no) | 2002-12-16 |
| EP1299384A1 (en) | 2003-04-09 |
| CN1446216A (zh) | 2003-10-01 |
| JP2004501151A (ja) | 2004-01-15 |
| WO2001098298A1 (en) | 2001-12-27 |
| CA2412141A1 (en) | 2001-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040044007A1 (en) | Indoline derivatives | |
| US7105543B2 (en) | 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| EP1294710B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| CZ200357A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| CZ20024192A3 (cs) | Indolové deriváty | |
| AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| CZ301114B6 (cs) | Indolové deriváty | |
| US20030162792A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| EP1468996B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders | |
| ZA200209958B (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders. | |
| MXPA02012149A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| AU2002221576A1 (en) | 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders |