CZ301114B6 - Indolové deriváty - Google Patents

Indolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ301114B6
CZ301114B6 CZ20030196A CZ2003196A CZ301114B6 CZ 301114 B6 CZ301114 B6 CZ 301114B6 CZ 20030196 A CZ20030196 A CZ 20030196A CZ 2003196 A CZ2003196 A CZ 2003196A CZ 301114 B6 CZ301114 B6 CZ 301114B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
ethyl
piperid
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20030196A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003196A3 (cs
Inventor
Felding@Jakob
Bang-Andersen@Benny
Paul Smith@Garrick
Andersen@Kim
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ2003196A3 publication Critical patent/CZ2003196A3/cs
Publication of CZ301114B6 publication Critical patent/CZ301114B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Indolové deriváty obecného vzorce I, v nemž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou ligandy dopaminových a serotoninových receptoru a proto je možno použít ve forme farmaceutického prostredku k lécení chorob, k jejichž vzniku dochází poruchami uvedených receptoru. Použití indolových derivátu obecného vzorce I pro výrobu uvedených farmaceutických prostredku pro lécení pozitivních a negativních príznaku schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, atd.

Description

Vynález se týká skupiny indolových derivátů s afinitou k receptoru dopaminu D4. Sloučeniny mají na tento receptor antagonistický účinek a je proto možno je použít k léčení některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu k receptoru 5-HT2A a/nebo k receptoru 5-HT2c a některé z uvedených látek jsou také to inhibitory zpětného příjmu serotoninu.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu AT 332 401 se popisují sloučeniny obecného vzorce
kde R znamená atom vodíku nebo alkyl, Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky, p znamená 2 nebo 3 a Xi znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu. Uvádí se, že sloučeniny je možno použít jako neuroleptické látky. Neuvádějí se však žádné výsledky příslušných zkoušek.
Dokument WO 95/11680 popisuje širokou skupinu sloučenin s antipsychotickým účinkem. Jednu ze skupin těchto látek je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde X] znamená O, S, NH nebo NR2, Alk znamená alky lenový zbytek, Wi znamená CH2, O, S nebo NH a R znamená atom vodíku, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, alkylthioskupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluoracetyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl a podobně, V dokumentu se nevysvětluje mechanismus působení těchto látek, avšak uvádí se, že sloučeniny mají sníženou tendenci vyvolávat extrapyramidové vedlejší účinky.
Receptory dopaminu D4 náleží do podskupiny dopaminových receptorů D2, o níž se předpokládá, že je zodpovědná za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Je známo, že vedlejší účinky neuroleptických látek, které primárně vykonávají svůj účinek antagonizacf receptorů D2, jsou vyvolány účinky v oblasti striata. Avšak dopaminové receptory D4 jsou především uloženy v jiných oblastech mozku než ve striatu, takže je možno předpokládat, že látky, selektivně anta 1 CZ 301114 B6 gonizující dopaminové receptory D4 budou prosté extrapyramidových vedlejších účinků. Tuto skutečnost je možno prokázat například na antipsychotické látce clozapinu, která má větší afinitu k receptorům D4 než k receptorům D2 a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací
Van Tol a další, Nátuře 1991, 350,610, Hadley, Medicinal Research Reviews, 1996, 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8,383-393.
Rada ligandů D4, o nichž se předpokládá, že jde o selektivní antagonisty receptorů D4 (L-745,879 a U—101958) má antipsychotický potenciál, jak bylo prokázáno například v publikaci Mansbach a další, Psychopharmacology, 1998, 135, 194-200. V poslední době však bylo prokázáno, že tyto io sloučeniny mají částečně agonistický účinek na receptor D4 pri zkouškách in vitro podle publikací Gazi a další, Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi a další, Br. J. Pharmacol. 1999,
128, 613-620. Mimoto bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je také tichým antagonistou receptorů D4 podle publikace Gazi a další, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.
Z uvedených skutečností vyplývá, že ligandy D4, které mají částečně agonistický nebo antagonistický účinek na receptorů D4, mohou mít příznivé účinky při léčení psychóz.
Látky, antagonizující receptory D4, mohou být vhodné také pro léčení kognitivních poruch podle
Jentsch a další, Psychopharmacology 1999,142,78-84.
Mimoto byl zveřejněn důkaz, že existuje genetické spojení mezi hyperaktivní poruchou s nedostatkem pozornosti ADHD a polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D4 (McCracken a další, Mol. Psychiatry 2000, 5, 531-536). Toto zjištění jasně prokazuje vztah mezi receptorem dopaminu D4 a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodnými látkami pro léčení uvedené poruchy.
Jsou známy různé účinky látek, které jsou ligandy na různých podtypech receptorů serotoninu. Pokud jde o receptor 5-HT2A, který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT2, byly popsány následu30 jící účinky:
Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku byly popsány v publikaci Meert a další, Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119, potlačení negativních příznaků schizofrenie a také extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných působením klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných bylo popsáno v publikaci Gelders, Britisch J. Psychiatry 1989, 155 (supp. 5), 33. Mimoto mohou být látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A účinné pri profylaxi a léčení migrény podle Scrip, Report, „Migraine - Current trends in research and treatment“, PJB Publications Ltd., květen 1991 a také při léčení úzkostných stavů podle publikací Colpart a další, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1,
101-128.
Některé klinické studie napovídají, že se některé podtypy receptorů 5-HT2 účastní vzniku agresivního chování. Mimoto neuroleptika, antagonizující serotonin a dopamin, mají antagonistický účinek na receptorů 5-HT2 kromě svého blokujícího účinku na dopamin, jde o atypické látky, které pravděpodobně mají antiagresivní účinek podle publikace Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(4),350-351.
V poslední době se rovněž hromadí důkazy o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A jsou vhodné k léčení pozitivních příznaků psychóz podle publikací Leysen a další,
Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24.
Je rovněž známo, že látky, které jsou inhibitory zpětného příjmu 5-HT mají antidepresivní účinek.
Ligandy 5-HT2c zvyšují účinky inhibitorů zpětného příjmu 5-HT při pokusech s mikrodialýzou a na živočišných modelech, takže sloučeniny, u nichž je inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT kombinován s afinitou na receptor 5-HT2c mohou být zvláště vhodné pro léčení depresí a dalších poruch, které reagují na podávání inhibitorů zpětného příjmu serotoninu podle PCT patentové přihlášky PCT/DK00/00671.
Je tedy zřejmé, že ligandy dopaminového receptoru D4 jsou potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších psychóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na transport 5-HT mohou mít další příznivý účinek na depresivní a negativní příznaky u schizofrenických nemocio ných. Sloučeniny s kombinovaným účinkem na receptor dopaminu D4 a na receptor 5-HT2A mohou mít další výhodu zlepšeného účinku na pozitivní a negativní příznaky schizofrenie a také příznivý vliv na depresivní a úzkostné příznaky.
Nová skupina sloučenin podle vynálezu bude patrně vhodná pro léčení pozitivních i negativních 15 příznaků schizofrenie, aniž by při tom docházelo k vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout skupinu látek, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptoru dopaminu D4 a mimoto látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminovém receptoru D4, receptoru 5-HT2A, receptoru 5-HT2C a/nebo účinek na transport 5-HT,
kde
R1 znamená Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, aryl, arylCl-Cóalkyl, pyridyl nebo thionyl, pri30 čemž arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl a Cl-C6alkoxyskupina, nebo R1 znamená skupinu -NR'R, kde
R' a R se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl a aryl,
W znamená chemickou vazbu, n + m = 2,
X znamená CH a přerušovaná čára, vycházející z X znamená žádnou vazbu v případě, že X znamená CH, indol je vázán na X v poloze 3 indolu,
R2 znamená Cl-C6alkyl,
R3-R7 se volí ze skupiny atom vodíku a atom halogenu, cz 301114 B6
R8 znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto derivátů s kyselinami.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká derivátů, v nichž R2 znamená methylovou skupinu.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká sloučenin, v nichž je skupina -NH-CO-R1 vázána na fenylovou skupinu v poloze para vzhledem k poloze skupiny R2.
Ve specifickém provedení se vynález týká indolových derivátů ze skupiny
3-( l-{2-[5-(acetylamino)-2-methylfenyl]ethyl) piperi(M-yl)-6-chlor-l H-indol,
3-( l-{2-[5-(cykIobutylmethanoyIamino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid-4-yI)-5-fluor-1Hindol,
3-{l“{2-[54acetylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-lH-indol,
3-( l-{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-ylmethanoyIamino)fenyI]ethyl} piperid-4-yl)-5“Chlor-l Hindol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-chlor-l H-indol,
3-(l-{2-[5-(cyklopropylmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-lH“ indol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-{thiofen-2-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-flu0r-lHindol,
3-(l-{2-[5-(Ísobutanoylamino}-2-methylfenyl]ethyl}pÍperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-( l-{2-[2-methyl-5-(pivaloylamino)fenyl]ethyl} piperid-4-yl)-5-fluor-1 H-indol,
3-( l-{2-[5-(hexanoylamino)-2-methyIfenyl]ethyl}piperid-^l-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-(l-{2~[5-{4-fluorbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yI)-5-fluor-l H-indol,
3-( 1 -{2-[5-(3-methoxybenz0ylamino)-2-methy 1 feny I ]ethy I} piperid-4-y 1)- 5-fluor-1 H-indol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(pyrid-3-ylmethanoyIamino)fenyl]ethyI}pÍperid“4-yl)-5-fluor-lHindol,
3-{l-{2-[2-methyl-5-(3-fenylpropanoylamino)fenyl]ethyI}piperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(4-methyIbenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-( 1 -{2-[2-methy l-5-(3~methyl-3-feny lureido)fenyl]ethyl} piperid—4—yl)—6—chlor— 1 H-indol,
3-( l-{2-[5-(cyklopropylmethanoylamino)—methy lfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-chlor-l Hindol,
3-( 1 -{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-yImethanoylamino)fenyl]ethyl} piperid—4—y 1)—6—chlorl Hindol, l-{2-[54isobutanoylamino)-2-methy lfeny Ijethy l}pipcrid-4-yl)-6-chlor-l H-indol, l-{2-[5^(3-methoxybenzoylamino}-2-methy lfeny l]ethyl}piperid-4-yI)-6-chlor-lH-indol,
3-( 1 -{2-[2-methy l-5-(pyrid-3-ylmethanoy lamino)feny l]ethy 1} piperid—4—y l)-6-chlor-1Hindol,
H24 M24^methoxyfeny l)ethanoy lamino]-2-methylfeny 1} ethy l)piperid-4-yl]-6-chlor1 H-indol,
341-{2-[2-methyk544-methylbenzoylamino)fenyl]ethyl}pÍperid-4-yl)-6-chlor-lH-indúl,
3-[14245-[(cyklopenty Imethanoy l)amino]~2-methy lfeny 1} ethy l)píperid—4—y 1 ]—6—ch 1 or— 1Hindol, l-{2-[2-methyl-54morfoIin^4-ylmethanoy lamino)fenyl]ethyl} piperid—4—yl)—6—fluor— 1 Hindol,
34142-{ 5-[344-fluorfenyl)ureido]-2-methylfenyl} ethy l)piperid4-y 1 ]—6—fluor— 1 H-indol,
341-{2-[54hexanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol,
3414242-methyk54tetrahydropyran-4-y Imethanoy Iamino)feny l]ethyl} piperid-4-yl)-5fluor-1 H-indol,
341424544-chlorbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol, l-{2-[543-cyklohexylpropanoylamino)-2-methylfenyl]ethyI} píperid-4-yl)-5-f1uor-l Hindol,
34142-{ 5-[(3-feny lpropanoy l)amino]-2-methy lfenyl} ethyl)piperid^k-yl]-7-chlor-l H-indol, 3-[ 142-{5-[(2-feny lethanoy l)amino]-2-methy lfenyl} ethy l)piperid—4—y 1]—7—ch ior— 1 H-indol,
34 l-{2-[2-methyl-544-methylbenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol,
34142454cyklopropylmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-lHindol,
3-[ 142-{5-[244-fluorfenyl)ethanoy lamí no]-2-methy lfenyl} ethyl)piperíd-4-yl]-7-chlor-l Hindol,
3-[ l42-{ 5-[244-methoxyfeny l)ethanoylamino]-2-methylfenyl} ethy 1 )pi perid-4-y 1 ]-7-ch lor1 H-indol,
3-[14245-[(cyklobutylmethanoyl)amino]-2-methylfenyl} ethy l)piperid-4-y l]-7_chlor-1Hindol, l-{2-[54henzoy lamÍno)-2-methy lfeny 1] ethyl} piperid^t—yl)—7—chlor— 1 H-indol, l-{2-[544-fnorbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol, l-{2-[544-methoxybenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol,
3-[ 1 -(2-{2-methyl-5-[(pyrid-3-ylmethanoyl)mino]fenyl} ethy 1 )p iperi d-4-y 1]-7-ch lor-1Hindol,
3-[H2-{2-methyl-5“[(pyrid-4-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor-lH5 indol,
3-[ 1 -(2-{2-methyl-5-[(thiofen-2-ylmethanoyl)amino]fenyl} ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor--1Hindol, io 3-[l-(2-{2-methyl-5-[(thiofen-3-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor-lHindol,
3-[l-(2-{2-methyl-5-[( I-[ 1,2,3 ]thiadiazol-5-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-^-yl]7-ch lor-1 H-indol,
3-{ 1 -[2-(5-acety lamino-2-methy lfeny 1)—ethy l]-3,6-dihydro-2H-pyri(M-y 1 }-5-fIuor-1Hindol,
3-[l-(2-{2-methyl-5“[(pyrid-3-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl}-3)6-dihydro-2H-pyrid-420 y 1]—5—fluor— 1 H-indol,
3—[ 1 —(2—{5-[(4-fluorfenylmethanoyl)amino]-2-methylfenyl} ethyl)-3,6-dÍhydro-2H-pyrid—lyl]—5—fluor—IH—indol,
3-{ 1-[2-(5-acetylamino-2-methy lfeny l)-ethy l]-3,6-dihydro-2 H-pyrid^l-y I}-7-chlor-1Hindol,
3-[ l-(2-{2-methyl-5~[(pyrid-3-ylmethanoyl)amino]fenyl} ethy 1)—3,6—dihydro-2 H-pyrid-4yI]—7—chlor— 1 H-indol a
3-[ 1 -(2-{5-[(4-f1uorfenylmethanoyl)amino]-2-methylfenyl} ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyrid-4y]]—7—chlor—1 H-indol, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech dopaminu D4. Řada sloučenin má na těchto receptorech kombinovaný účinek a mimoto ještě účinek na 5-HT2a receptorech, 5-HT2c receptorech a/nebo inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT.
Z uvedených důvodů je možno indolové deriváty podle vynálezu použít k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, k léčení jiných psychóz, úzkostných poruch, například generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agresivních stavů, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, migrény, kognitivních poruch, ADHD a také k zlepšení kvality spánku.
Zvláště vhodné jsou indolové deriváty podle vynálezu pro použití k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.
Součást podstaty vynálezu rovněž tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo ředidel.
Vynález se rovněž týká použití indolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení svrchu uvedených poruch.
Indolové deriváty obecného vzorce I mohou existovat jako optické izomery, přičemž všechny tyto izomery spadají do rozsahu vynálezu.
Cl-C6alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2—butyl, 2-methyl-2-propyI a 2io methyl-l-propyl.
Cl-C6-alkoxyskupina znamená skupinu, v níž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
C3-C8-cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruhový systém, obsahující
3 až 8 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, například fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl.
Adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené s netoxickými kyselinami. Jako příklady takových organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylen25 salicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicyíovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofilinoctovou, je také možno vytvořit soli s 8-halogentheoťyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklady anorganických solí je možno uvést soli s kyselinou chloro30 vodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfonovou, fosforečnou nebo dusičnou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí běžným způsobem a je možno je podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Při výrobě takových prostředků je možno použít známé postupy a jakékoliv farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, pomocné látky nebo jiné běžně používané přísady.
Indolové deriváty podle vynálezu se obvykle podávají v lékových formách, které obsahují účinnou látku v množství přibližně 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg índolového derivátu podle vynálezu.
Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících postupů:
1) alkylace piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III
kde R1 až R8, X, W, n, m a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu.
2) Reduktivní alkylace aminu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce IV
kde R1 a R8, X, W, n, m a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a E je aldehyd nebo aktivovaná karboxylová kyselina.
io 3) Redukce dvojné vazby v derivátech s tetrahydropyridinylovým kruhem obecného vzorce V
kde R1 až R8, W, n a m mají svrchu uvedený význam. 4) Acylace aminu obecného vzorce VI
kde R2 až R8, X, W, n, ma přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, při použití karboxylové kyseliny a vazného reakčního činidla, aktivovaného esteru, chloridu kyseliny, isokyanátu nebo karbamoy leh loridu nebo dvoustupňovým postupem při použití fosgenu s následnou adicí aminu.
5) Odštěpení derivátu obecného vzorce VII
kde R1 až R7, X, W, n a m mají svrchu uvedený význam a ROH znamená hydroxyethyl- nebo hydroxymethylpolystyren, Wangovu pryskyřici nebo analogickou polyethylengiykolpolystyrenovou pryskyřici, čímž se derivát obecného vzorce I izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Alkylace způsobem 1) dobře probíhá v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu io nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je také možno uskutečnit při teplotě, která je odlišná od teploty varu, postup je možno provádět v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítomnosti báze. Syntéza aminů obecného vzorce II, 3-(piperid-4-yl}-lH-indolů a 3-(3,6dihydro-2H-pyrid-4-yl)-lH-Índolů je popsána v literatuře, například v dokumentu EP-A1465 398.
Alkylační deriváty obecného vzorce III je možno připravit nitrací alkylsubstituovaných fenyl20 octových kyselin s následnou redukcí nitroskupiny, například působením chloridu cínatého a derívatizací získané aminoskupiny, Karboxy íová kyselina se pak redukuje na odpovídající alkohol, například působením boranu s následnou přeměnou alkoholu na odštěpitelnou skupinu, například působením methansulfonylchloridu nebo thionylbromidu.
Reduktivní alkylaci způsobem 2) je možno uskutečnit běžnými postupy, které jsou v literatuře popsány. Reakci je možno provádět ve dvou stupních, například vazbou aminů obecného vzorce II a reakčního činidla obecného vzorce IV běžným způsobem přes chlorid karboxylové kyseliny, aktivované estery nebo při použití karboxylových kyselin ve směsi s vazným reakčním činidlem, například dicyklohexylkarbodiimidem s následnou redukcí výsledného amidu působením lithiumaluminiumhydridu nebo alkanu. Karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV je možno připravit nitrací alkylsubstituované kyseliny fenyloctové s následnou redukcí nitroskupiny, například působením chloridu cínatého s následnou derívatizací vzniklé aminoskupiny.
Reakci je také možno uskutečnit standardním postupem v jediné reakční nádobě, například při použití reduktivní aminace aminů obecného vzorce II a aldehydů obecného vzorce IV. Aldehydy vzorce IV je možno připravit redukcí svrchu uvedené derivatizované kyseliny aminofenyloctové působením redukčního činidla, například boranu. Výsledný alkohol se převede na odpovídající aldehyd běžnými oxidačními postupy, například působením pyridiniumchlorchromanu.
Redukce dvojné vazby podle způsobu 3) se obvykle uskuteční katalytickou hydrogenací při nízkém tlaku vyšším než 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo při použití redukčních činidel, jako diboranů nebo hydroborátu, které je možno připravit in sítu z NaBH4 v kyselině trifluoroctové v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydroftiran THF, dioxan nebo diethylether.
Acylaci způsobem 4) je možno snadno uskutečnit běžnými postupy pres chlorid karboxylové kyseliny, aktivované estery nebo při použití karboxylových kyselin ve směsi s vaznými reakční_ Q _ mi činidly, například dicyklohexylkarbodiimidem. V případě, že při acylaci vzniknou deriváty močoviny, užijí se jako acylační reakční činidla karbamoylchloridy, isokyanáty nebo se užije dvoustupňový postup, při němž se působí fosgenem s následnou adicí aminu.
Meziprodukt obecného vzorce Vije možno připravit způsobem, uvedeným v postupech 1) a 2).
Deriváty obecného vzorce VII se připravují syntézou na pevné fázi, jak bude dále popsáno. Výsledný produkt se z pryskyřice odštěpí způsobem 5) při použití zředěného methoxidu sodného ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. První stavební blok vzorce VIII se io připraví zavedením terc-butoxykarbonylové ochranné skupiny do sloučeniny vzorce II, která se připraví běžným způsobem, například podle EP-A 1—465 398 a obvykle se naváže na pryskyřici, například na ethyI-4-nitrofenylkarbonát, vázaný na polystyren, při použití baze, například
Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a N,N-diisopropylethylaminu při vyšší teplotě, například v rozmezí 50 až 100 °C v aprotickém rozpouštědle, například DMF nebo DMSO. Po odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce IX působením kyseliny trifluoroctové se zavede druhý stavební blok alkylaci sloučeniny vzorce X za vzniku sloučeniny XI. Alkylační reakční činidlo se připraví nitraci alkylsubstituované kyseliny fenyloctové standardním nitračním postupem s následnou redukcí karboxylové kyseliny například působením boranu v tetrahydrofuranu s následnou přeměnou získaného alkoholu na odštěpitelnou skupinu, například působením methansulfonyl20 chloridu v dichlormethanu a triethylaminu. Alkylaci je možno uskutečnit při zvýšené teplotě 50 až 100 °C v aprotickém rozpouštědle, například DMF, acetonu nebo acetonitrilu, čímž se získá pryskyřice vzorce XI. Po redukci nitroskupiny, například působením chloridu cínatého v DMF se zavede třetí stavební blok běžným acylaěním postupem, například adicí chloridu kyseliny, isokyanátu nebo karbamoylchloridu a bázepři nízkých teplotách v DMF, dichlormethanu nebo acetonitrilu.
~ VnLR* = BQC,R’-H £: IX: R* - BOC, R’ - C(O)O(CH,Jh(PS}
X:R--H,R* = C(0)O<CHj)rfPS)
1) SnCli2H2O
2) R'COCl
R2
R =C(O)O(CH2)2(PS), PS = Wangova pryskyřice, R1, R7, X, W, n a m mají svrchu uvedený význam.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání v příkladové části byly měřeny na zařízení Biichi SMP-20 a jsou uvedeny bez opravy. Údaje LC-MS byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřené zdrojem iontů a systémem Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Podmínky kapalinové chromatografie byly následující: sloupec Cl8 s rozměry 4,6 x 30 mm při průměru částic 3,5 pm, eluce při použití lineárního gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 90:10:0,05 do poměru 10:90:0,03 v prů15 běhu 4 minuty při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena pomocí UV záření při 254 nm. Doba retence Rt je uvedena v minutách.
Hmotové spektrum bylo provedeno k získání údajů o molekulové hmotnosti. Byl stanoven molekulární ion MH+ při nízkém napětí 5 až 20 V a fragmentací při vysokém napětí 100 až 200 V.
Preparativní chromatografie se stanovením hmotového spektra byla provedena na tomtéž zařízení. Byl použit sloupec 08 s rozměry 20 x 50 mm při průměru částic 5 pm, k eluci byl použit lineární gradient směsi vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové v poměru 80:20:0,5 až poměru 5:95:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Frakce byly odebírány podle detekce pomocí MS.
*HNMR spektrum bylo zaznamenáváno při 500,13 MHz na zařízení Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl použit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt^triplet tripletů, m=multipíet. NMR signály, odpovídající protonům kyselin jsou obvykle vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel s filtrací s průměrem otvorů 0,25 až 0,42 mm. Pro chromatografii na iontoměniči byl použit materiál SCX v množství 1 g, Varian Mega Bond Elut*, Chrompack č. katalogu 220776. Před použitím byly sloupce SCX uvedeny do rovnovážného stavu v 10% roztoku kyseliny octové ve 3 ml methanolu.
Příprava meziproduktů
A. Acylační reakční činidlo
Kyselina (2-methyl-5-nitrofenyl)octová
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 1 litr se vloží 500 ml koncentrované kyseliny sírové a baňka se zchladí na -12 °C při použití směsi ethylenglykolu a suchého ledu. Pak se v průběhu 10 minut přidá 35,4 g, 0,24 mol kyseliny (2-methylfenyl)octové v roztoku ve 120 ml dichlormethanu a ke směsi se pak v průběhu 2 hodin po kapkách přidává roztok 100 ml koncentrované kyseliny sírové a 10 ml 100% kyseliny dusičné, předem zchlazeným ve směsi ethylenglykolu a suchého ledu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -12 °C a pak se vlije do ledu. Vodná fáze se extrahuje 3x 1 litrem ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 2x 1 litrem vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 38,1 g surové směsi. Podle JH NMR jde o směs výsledného produktu
1 a kyseliny (2-methy 1-3-nitrofenypoctové v poměru 70:30, výsledný produkt se čistí rozetřením s diethyletherem.
B. Alkylační reakční činidla
2-(2-methansulfonyloxyethyl)-l-methyM-nÍtrobenzen
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 500 ml se vloží 15 g, 77 mmol kyseliny (2-methyl-5nitrofenyl)octové a 300 ml bezvodého THF. Směs se zchladí ve směsi vody a ledu a pak se po io kapkách přidá v průběhu 1 hodiny 90 ml, 90 mmol, IM roztoku komplexu boranu v THF. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do ledu. Vodná fáze se extrahuje 3x
600 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 2x 1 litrem vody, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 10,8 ml, 78 mmol triethylaminu. Směs se zchladí ve ts směsi ledu a vody a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 6,05 ml, 78 mmol methansulfonylchloridu ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:3, čímž se získá 7,8 g produktu. 'H NMR (CDCIj): 2,45 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,33 (d, IH),
7,98 až 8,11 (m, 2H).
2-<2-bromethyl)-l-methy 1-4-nitrobenzen
Směs 4,0 g 2-(2-methansulfonyloxyethyl)-l-methyl-4-nitrobenzenu a 6,6 g bromidu lithného ve 250 ml acetonu se vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Výsledná směs se zchladí a zfiltruje. Odparek se čistí lychlou chromatografií na sílikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2, čímž se získá 3,7 g produktu. 'HNMR (DMSO-dJ: 2,45 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,50 (d, IH), 8,05 (dd, IH), 8,15 (d, IH).
Příprava meziproduktů, vázaných na nosič
Příprava 4-nitrofenyloxykarbonyloxyethylpolystyrenu
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 2 litry se vloží 62,9 g, 83 mmol běžně dodávaného hydroxyethylpolystyrenu (Rapp Polymere, číslo katalogu HA 1 400 00), 20 ml, 183 mmol Nmethylmorfolinu a 900 ml bezvodého dichlormethanu. Suspenze se zchladí na ledové lázni a pak se v průběhu 5 minut přidá 4-nitrofenylchlormravenčan, rozpuštěný ve 400 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje a promyje se 5x 200 ml bezvodého dichlormethanu. Pryskyřice se pak suší ve vakuu 72 hodin při tep40 lote 20 °C, čímž se získá 79,6 g produktu.
Příprava 3-{ l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)ethyl]piperid-^-yl}-5-fluor-lH-indolu, vázaného na polymer
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 100 ml se vloží 6,6 g, 7,1 mmol 4-nitrofenyloxykarbonyloxyethylpolystyrenu, 2,7 g, 8,1 mmol, 5-fluor-3-(l-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)_ lH-indolu, 6,2 ml, 35,6 mmol diisopropylaminu, 0,87 g, 7,1 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 85 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 90 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se pryskyřice odfiltruje a promyje se 3x 25 ml bezvodého dimethyIform50 amidu, 3x 25 ml bezvodého acetonitrilu a 3x 25 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice přenese do skleněného válce s objemem 250 ml s fritou a trojcestným spojením na dně válce. Pak se pryskyřice zpracovává 20 minut působením 80 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové s obsahem 2 % hmotnostních anisolu a 0,2 % hmotnostních methioninu v poměru 1:1 při použití proudu dusíku k míchání pryskyřice. Míchat je nutno opatrně k vývoji oxidu uhličité55 ho. Pak se pryskyřice odfiltruje, promyje se 25 ml bezvodého dichlormethanu, 3x 25 ml směsi
CZ 301114 Bó dichlormethanu a triethylaminu 1:1 a 3x 25 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice přenese do baňky s okrouhlým dnem s objemem 250 ml. Přidá se 70 ml acetonitrilu, 5,2 ml, mmol diisopropylethylaminu a 3,67 g, 14 mmol 2-(2-methansulfonyloxethyl)-l-methy 1-4nitrobenzenu. Reakční smčs se 18 hodin zahřívá na teplotu 70 °C. Po zchlazení na teplotu míst5 nosti se pryskyřice odfiltruje a promyje se 3x 25 ml bezvodého acetonitrilu a 3x 25 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se pryskyřice přenese do baňky s okrouhlým dnem s objemem 250 ml a zpracovává se působením 60 ml 0,5M roztoku dihydrátu chloridu cínatého v DMF, Pak se reakční směs míchá ještě 18 hodin pri teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se 3x 25 ml bezvodého dimethylformamidu, 3x 25 ml bezvodého acetonitrilu a 3x 25 ml bezvodého io dichlormethanu. Pak se pryskyřice suší ve vakuu 20 hodin při teplotě 20 °C, čímž se získá 6,3 g výsledné pryskyřice.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny, vázané na polymer.
3-{ 1 -[2-(5-amino-2-methylfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}—5—ch lor— 1 H-indol
3-{ 1 -[2-(5-amino-2-methylfenyl)ethyl]piperidin-4-yl }-6-chlor-1 H-indol 3-{ 1-[2-(5-amino-2-methylfenyl)ethyl]piperidin-4_yl }-7-chlor-l H-indol
Příprava výsledných produktů
Příklad 1 la) 3-{l-{2-[5-(acetylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-chlor-lH-indolfumarát
Směs 47 g kyseliny (2-methyl-5-nitrofenyl)octové a 62 ml thionylchloridu ve 400 ml dichlormethanu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se odpaří ve vakuu. 5 g odparku se roz30 pustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá ke směsi 6,0 g 6-chlor-3-(3,6-dihydro-2H-pyrid-4-yl)-l H-indolu a ml triethylaminu ve 250 ml tetrahydrofuranu v průběhu 10 minut pri teplotě 0 °C. Směs se odpaří ve vakuu a přidá se 400 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 400 ml ethylacetátu, čímž se vysráží 3,7 g 6-chlor-3-{l-[2~(2-methyl-5-nitrofenyl)-l-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyrid“4-yl}-lH-indolu, který se odfiltruje. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:1, čímž se získá ještě 2,2 g 6-chlor-3{l-[2-{2-methyI-5-nitrofenyI)-l-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-l H-indolu. Směs 5,3 g 6-chlor-3-{ l-[2-(2-methyl-5-nitrofenyl)-l-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyrid-4-yl}40 1 H-indolu ve 100 ml tetrahydrofuranu a 14,5 g dihydrátu chloridu cínatého ve 150 ml ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na objem 100 ml. Přidá se vodný amoniak a organická fáze se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,1 g 6—chlor—3—{1—[2—(5— amino-2-methylfenyl>-l-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyrid-4-yl}-lH-indolu. Tato sloučenina se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá v průběhu 15 minut pri teplotě 10 °C k suspenzi 1,5 g lithiumaluminimhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zpracovává běžným způsobem, čímž se získá 7,5 g surového 6-chlor-3-{ 1-(2-(5-amino-2-methylfenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyrid-4-yl}-lH~ indolu, který ještě obsahuje tetrahydrofuran. 4,0 g surového produktu se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové, přidá se 400 ml oxidu platiny a výsledná směs se protřepává 6 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pák se směs zfiltruje a přidá se 400 ml vody a pak ještě vodný roztok amoniaku až do alkalického pH. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,4 g 6-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfeny 1)1 ethyl]piperid-4-yl}-lH-indolu, Tato látka se rozpustí ve směsi 200 ml tetrahydrofuranu a 1 ml triethylaminu a výsledná směs se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá 0,5 ml acetylchloridu ve ml dichlormethanu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 80:20:4, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z ethanolu jako 0,7 g fumarátu s teplotou tání 164 až 166 °C. *H NMR (DMSO-dJ: 1,85 až 2,10 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,65 až 3,00 (m, 7H), 3,30 až 3,45 (m, 2H), 6,60 (s, 3H fumarát), 7,00 (dd, IH), 7,10 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,30 až 7,45 (m, 3H), 7,65 (d, IH), 9,85 (s, IH), 11,05 (s, IH). MS m/z: 410 (MH+), 259,247,176.
Příklad 2
2a) 3“0-{2-[5-(cyklobutylmethanoylammo)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-lH15 indol oxalát
Směs 2,7 g 5-fluor-3-(piperid-4-yl)-lH-indolu v 75 ml dimethylformamidu, 3,7 g 2^2-bromethyl)— l-methy l-4~nitrobenzenu ve 200 ml butanonu a 9,3 ml triethylaminu se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:4, čímž se získá 3,6 g 5—fluor—3—{1—[2^(2—methyl—5—nitrofenyl)ethy!]piperid—4—yl}—l H—indolu, který se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové a přidá se 75 ml ethanolu a 50 mg oxidu platiny. Výsledná směs se protřepává 3 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa při teplotě místnosti. Pak se směs ve vakuu odpaří na 50 ml, vlije se do směsi ledu a vody a přidá se vodný roztok amoniaku až do alkalic25 kého pH. Vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:4:4, čímž se získá 1,0 g 3—{l— [2-(5-methylfenyl)ethyl]piperid-4-yl}-5-fIuor-l H-indolu, který se rozpustí při teplotě 5 °C ve směsi 45 ml tetrahydrofuranu a 1,3 ml triethylaminu a pak se přidá 0,3 g cyklobutankarbonylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční Činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:4:4, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z ethylacetátu jako 0,7 g bílého krystalického oxalátu s teplotou tání 116 až
1 25 °C. 'H NMR (DMSO-ds): 1,75 až 1,85 (m, 1 Η), 1,85 až 2,05 (m, 3H), 2,05 až 2,25 (m, 6H),
2.30 (s, 3H), 2,90 až 3,25 (m, 8H), 3,65 (d, 2H), 6,85 až 6,95 (m, lH),7,10(d, 1H), 7,25 (s, IH),
7.30 až 7,40 (m, 2H), 7,40 (d, IH), 7,55 (s, IH), 9,65 (s, IH), 11,00 (s, IH). MS m/z: 434 (MH+).
Příklad 3
3a) 3—(1—{2—[5—(acetylamino)-2-methyIfenyljethyl}piperid^4—yl)—5—fluor—1H—indol
100 g, 100 pmol 3-[H2-{5-amino-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-5-fluor-lH-indolu, 45 vázaného na polymer, 90 μΐ triethylaminu a 0,50 ml 0,2M roztoku dÍmethylaminopyridinu v bezvodém acetonitrilu se smísí v reaktorové trubici. Směs se zchladí na 0 °C a přidá se 0,50 ml IM roztoku acetylchloridu v bezvodém acetonitrilu. Reakční směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě °C. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se 3x 1 ml bezvodého acetonitrilu. Pak se na pryskyřici působí 1 hodinu 1 ml směsi 2 ml 5N roztoku methoxidu sodíku v methanolu, 50 ml methanolu so a 50 ml tetrahydrofuranu. Po filtraci se pryskyřice promyje 1 ml methanolu. Filtráty se spojí, nanesou se na sloupec iontoměniěe, předem uvedený do rovnovážného stavu (500 mg sloupce
SCX, Analytical Instruments, č. kat. 1210-2040), sloupec se promyje 1 ml acetonitrilu a 1 ml methanolu, Pak se k eluci produktu užije 4M roztok amoniaku v methanolu. Odpařením těkavých rozpouštědel se získá 6 mg, 15 pmol produktu ve formě žlutého oleje. LC/MS (m/z) 394 (MH+),
RT = 1,98, čistota: 88 %.
Následující sloučeniny byly připraveny obdobným způsobem. V případě derivátů močoviny byl použít místo chloridu kyseliny odpovídající karbamoylchlorid. Sloučeniny byly čištěny preparativní HPLC v reverzní fázi v případě, že UV spektrum při 254 nm prokázalo méně než 70% čistotu očekávaného produktu. Výsledný roztok byl pak nanesen na sloupec iontoměniče, předem uvedený do rovnovážného stavu a promytí 1 ml acetonitrilu a 1 ml methanolu. K eluci produktu byl použit 4M roztok amoniaku v methanolu a eluát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán výsledný produkt.
io 3b) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-chlorlH-indol:
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,45, čistota: 74 %.
3c) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-ehlor-lHindol:
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistota: 86 %.
3d) 3-{l-{2-[5-(cyklopropylmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluorlH-indol:
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,16, čistota: 97 %.
3e) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperÍd-4-yl)-5-fluorIH-indol:
LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2,33, čistota: 91 %.
3f) 3-(l-{2-[5-(isobutanoylamino)-2-inethyIfenyl]ethyl}piperid’4-yl)-5-ťluor-lH-indol:
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,20, čistota: 93 %.
3g) 3-( l-{2-[2-methyl-5-(pivaloylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-ťluor-1 H-indol:
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,33, čistota: 95 %.
3h) 3-( l-{2-[5-(hexanoylamino)-2-ethylfenyl]ethyl} piperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol:
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,48, čistota: 95 %.
3i) 3-(l-{2-[5-(4-fluúrbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-ťluor-lH-indol:
LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,02, čistota: 95 %.
3j) 3-(l-{2-[5-(3-methoxybenzoyIamino)-2-methyIfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-l Hindol:
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,41, čistota: 91 %.
3k) 3-( 1 -{2-[2-methyl-5-(pyrid-3-ylmethanoylamino)feny 1 ]ethy 1} piperid-4-yl)-5-fluor-1Hindol:
LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1,90, čistota: 80 %.
i r
31) 3-(l-{2-[2-methyl~5~{3-fenylpropanoylaniino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-lHindol:
LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2,47, čistota: 96 %.
3m) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(4-methyIbenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)—5—fluor—1 Hindol:
LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,47, čistota: 90 %. io
3n) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(3-methyl-3-fenylureido)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-chlor-1Hindol:
LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2,51, čistota: 87 %.
3o) 34 l-{2-[5^cyklopropylmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid-4-yl)-6-chlorlH-indol:
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,30, čistota: 96 %.
3p) 3-(l-{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-chlorl H—indol:
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,44, čistota: 93 %.
3q) 3-(l-{2-[5-(isobutanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid^T-yl)—6—chlor—1H—indol:
LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2,33, čistota: 96 %.
3r) 34l-{2-[5-(3-methoxybenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-chlor-lHindol:
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistota: 93 %.
3s) 34 l-{2-[2-methyl-5-(pyrid-3-yImethanoylamino)fenyI]ethyl}piperid-4™yl)-6-chÍorlH-indol:
LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2,03, čistota: 88 %.
3t) 3-[ 142-{5-[244-methoxyfenyl)ethanoylamino]-2-methylfeny 1} ethyl)piperid-4-yl]-6chlor-lH-indol:
LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,52, čistota: 94 %.
3u) 34l-{2-[2-methyl-544-methylbenzoylamino)fenyIjethyl}piperíd-4-yl)-6-ehlor-l Hindol:
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,58, čistota: 93 %.
3v) 3-[ 142-{5-[(cyklopentylmethanoyl)amino]-2 methylfeny 1}ethyl)piperid—4—yl]-6—chlor lH-indol:
LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,49, čistota: 95 %.
3x) 3-(l-{2-[2-tnethyl-5-(morfoIm-4-yImethanoyIainino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-fIuorIH-indol:
LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 3,27, čistota: 91 %.
3y) 3-[ 1 -(2-{5-[3-(4-fluorfenyl)ureido]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-6~fluor-l Hindol:
LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,52, čistota: 92 %. io
3z) 34 l-{2-[5-(hexanoylamino)-2-methylfeiiyl]ethyl}piperid^-yl)-7-chlor-l H-indol: LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2,55, čistota: 88 %.
is 3aa) 3-(l-{2-[2-methyl~5-(tetrahydropyran-4-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4~yl)5-fluor-lH-indol:
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,05, čistota: 96 %.
3ab) 341 -{2-[5-(4Chlorbenzoylaniino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid-4-y l)-7-chlor-1Hindol:
LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2,62, čistota: 87 %.
3ac)3-(l-{2-[543-cyklohexylpropanoylamino}“2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yÍ)-5-fluorlH-indol:
LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,76, čistota: 95 %.
3ad) 3-[ 1—(2— {5—[(3—feny lpropanoyl)amino]-2-methylfenyl} ethyl )piperid-4-yl]-7-chlor-l Hindol:
LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2,56, čistota: 91 %.
3ae) 3-[l-(2-{5-[(2-fenylethanoyl)amino]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chIor-l Hindol:
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,48, čistota: 92 %.
3af) 3~(l-{2-[2-methyl-5-(4-methylbenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-lHindol:
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,54, čistota: 89 %.
3ag) 34 1 -{2454cyklopropy lmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid-4-yl)-7-chlorlH-indol:
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,26, čistota: 93 %.
Příklad 4
4a) 3-[l-(2-{5-[2-(4-fluorfenyl)ethanoylamino]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-^l-yl]-7-chlor1 H-indol
Směs 2,5 g kyseliny (2-methyl-5-nitrofenyl)octové a 2,1 g 1,1 -karbonyldiimidazolu v 50 ml dimethylformamidu se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 3,0 g 7-chlor3—(piperid—4—yl)—l H—indolu v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi ledu a vody, Produkt se izoluje filtrací a rozpustí v tetraio hydrofuranu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,7 g 7-chlor-3-{ 1-(2-(2methyl-5-nitrofenyl)-l-oxoethyl]piperid^-yl)-l H-indolu. Směs 16,6g 7-chlor-3-{ 1-(2-(2methyI-5-nitrofenyl)-l-0xoethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a 500 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem a v průběhu 30 minut se přidává 22 ml koncentrované HCI a 11,3 g práškového železa. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 90 minut, pak se za horka zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v tetrahydrofuranu, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 14,3 g 7-chlor-3-{l-[2-(5-amina“2-methylfenyl)-l-oxoethyl]piperid-4-yl}1 H-indolu. Suspenze 6,4 g lÍthiumaluminiumhydridu ve 250 ml tetrahydrofuranu se zchladí na
5 °C a pak se přidá směs 16,0 g 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-oxoethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu ve 250 ml tetrahydroťuranu. Výsledná směs se vaří 90 minut pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 5 °C a reakce se zastaví přidáním vody. Směs se vysuší síranem hořečnatým, ještě 10 minut se míchá, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 12,4 g 7-chlor-3-{l-(2-( 5-amino-2-methylfenyl>-l-ethy l]piperid-4-yl}-l H-indolu. Roztok 1,0 g 725 chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-lH-indolu a 0,7 g N-ethyldiisopropylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 5 ŮC a pak se přidá 25 ml roztoku (4fluorfenyl)acetylchloridu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje tetrahydrofuranem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 70:30:5, čímž se získá 0,81 g produktu.
LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,45, čistota: 62 %.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
4b) 3—[ 1 —<2—{5-[2-(4-rnethoxyfenyl)ethanoylamino]-2-methylfenyl} ethyl)piperid—4—y 1]—7— chlor-1 H-indol z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)“l-ethyl]piperid-4-yl}-lH-indolu a (4-methoxyfenyl)acetylchloridu.
LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,35, čistota: 61 %.
4c) 3-[ 1—<2—{5-[(cyklobutylmethanoyl)amino]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor1 H-indol z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a cyklobutankarbonylchloridu.
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,19, čistota: 62%.
4d) 3-(l-{2-[5-(benzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yI)-7-chlor-lH-indol z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a benzoyl chloridu.
LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,47, čistota: 94%.
4e) 3-( 1 -{2-[5-(4-fluorbenzoylamino)-2~methylfenyl]ethy 1} piperid—4—y 1 ]—7—chlor— Ϊ H-indol ío z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a 4-fluor benzoylchloridu,
LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,40, čistota: 74%.
4f) 3-(l-{2-[5-{4-methoxybenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyI}piperid-4-yl]-7-chlor-lHindol z 7-chlor-3-{ l-[2-(5-amino-2-methylfenyl}“l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a 4-methoxy benzoylchloridu.
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,39, čistou: 85%.
4g) 3-[ 1 -(2-{ 2-methy l-5-[(pyrid-3-ylmethanoyl)amino]fenyl} ethy l)piperid—4—y 1]—7—chlor—
H-indol z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methy1fenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a nikotinoyl chloridu.
LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,85, čistota: 75%.
4h) 3-[l-(2-{2-methyl-5-[(pyrid-4-yímethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor1 H-indol z 7-chlor-3-{ l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]píperid-4-yl}-l H-indolu a iso 35 nikotinoylchloridu.
LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,84, čistoto: 80%.
4i) 3-[ l-(2-{2-methyl-5-[(thiofen_2-y]methanoyl)amino]fenyl} ethy l)piperid—4—y 1]—7—chlor— 40 1 H-indol z 7-chlor-3-{l-[2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyI]piperid“4-yl}-l H-indolu a thiofen-2karbonylchlorídu.
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,43, čistota: 95%.
4j) 3-[l-(2-(2-methy l-5-[(thiofen-3-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor1 H-indol so z 7-chlor-3-{l-[2-(5-aminO“2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid-4-yl}-l H-indolu a thiofen-3karbonylchloridu,
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,31, čistoto: 77%.
i n
4k) 3—[ 1 ^(2— {2—methyl—5—{(1—[ 1,2,3]thiadiazol-5-ylmethanoyl)amino]fenyl}ethyl)piperid-4-y I]—7—chlor— 1 H-indol z 7-chlor-3-{ 1-f2-(5-amino-2-methylfenyl)-l-ethyl]piperid^4-yl}-lH-indolu a [l,2,3]thia5 diazol-5-karbonylchloridu.
LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2,24, čistota: 69%.
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny běžným farmakologickým zkouškám následujícím způsobem:
Inhibice vazby [3H]YM-O9151-2 na lidské receptory dopaminu D4
Tímto způsobem se stanoví in vitro inhibice vazby [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) na membrány lidských klonovaných dopaminových receptorů D42, kjejichž expresi dochází v buňkách CHO, působením sloučenin podle vynálezu. Metoda byla modifikována NEN Life Science Products, lne., certifikát PC2533-10/96. V následující tabulce 1 jsou shrnuty výsledky provedených zkou20 šek.
Tabulka 1. Inhibice vazby v % při 50 nM.
Sloučenina % inhibice Sloučenina % inhibice Sloučenina * inhibice
3a 83 3q 97 3ag 95
3b 86 3r 88 4a 2?
3c 68 3s 92 4b 16a
3d 89 3t 75 4c 5a
3e 89 3u 86 4d 48
3f 96 3v 95 4e 44
86 3x 90 4f 48
3h 83 3y 83 4g 6a
90 3z 91 4h 73
3k 91 3aa 96 4i 85
31 74 3ab 79 4j 48
3m 81 3ac 97 4k 67
3n 76 3ad 83
30 99 3ae 89
3p 92 3af 90
a znamená ; hodnotu IC50
Bylo prokázáno, že indolové deriváty podle vynálezu účinně vyvolávají inhibici vazby triciovaného YM-09151-2 na receptory dopaminu D4.
Sloučeniny byly také podrobeny funkčním zkouškám podle publikace Gazi a další, Br. J. Phamacol. 1999, 128, 613-629. Při těchto testech bylo prokázáno, že sloučeniny mají částečně agonis30 tický nebo antagonistický účinek na dopaminových receptorech D4.
CZ 301114 Bó
Indolové deriváty podle vynálezu byly podrobeny také následujícím zkouškám:
Inhibice vazby [3H]spÍperonu na receptory D2
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na afinitu pro receptor dopaminu D2 tak, že byla stanovena schopnost těchto látek vyvolat inhibici vazby [ Hjspiperonu na receptory D2 podle publikace Hyttel a další, J. Neurochem. 1985,44,1615.
ío Inhibice příjmu [3H]serotoninu do neporušených synaptosomů krysího mozku
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu serotoninu tak, že byla měřena jejich schopnost vyvolat inhibici příjmu [3H]serotoninu do neporušených synaptosomů krysího mozku in vitro. Zkoušky byly provedeny podle publikace Hyttel, Psychopharmaco15 logy 1978,60,13.
Inhibice vazby [3H]ketanserinu na receptory 5-HT2A
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT2a tak, že byla stanove20 na jejich schopnost vyvolat inhibici vazby [3H]ketanserinu (0,50 nM) na membrány v mozkové kůře krysího mozku in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug. Dev. Res. 1991,22,239-250.
Účinnost na receptorech 5-HT2c při stanovení fluorometrií
Byla zkoumána schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat účinek na receptorech 5-HT2c, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO, ke stanovení bylo použito fluorometrické zařízení (FLIPR). Tato zkouška byla prováděna podle instrukcí Molecular Devices a byl použit zkušební balíček FLIPR Calcium Assay Kit, zkouška byla modifikována podle publikace Porter a další, Br.
J. Pharmacol. 1999,128,13.
Bylo prokázáno, že indolové deriváty podle vynálezu nemají podstatnou afinitu nebo mají jen slabou afinitu pro receptor dopaminu D2. Bylo rovněž prokázáno, že řada uvedených látek má afinitu pro receptory 5-HT2a a vyvolává účinnou inhibici zpětného příjmu serotoninu.
Ze svrchu uvedených výsledků je zřejmé, že indolové deriváty podle vynálezu jsou vhodnými látkami pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, dalších psychóz, úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivních nutkavých poruch, dále deprese, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami a migrény, mimoto je možno sloučeniny použít ke zlepšení kvality spánku. Zvláště vhodné jsou popsané látky k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.
Příklady lékových forem
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami 50 a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Je však možno použít ještě další pomocné látky nebo přísady, které se běžně v oboru užívají, například barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými látkami.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka rozpustí spolu s případnými přísadami v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, pak se sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidávat jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzer5 vační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Dále budou uvedeny příklady typických lékových forem farmaceutického prostředku podle vynálezu.
1) Tablety s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku účinná látka 5,0 mg laktóza 50 mg kukuřičný škrob 30 mg hydroxypropylcelulóza 2,4 mg mikrokrystalická celulóza 19,2 mg sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 2,4 mg stearan hořečnatý 0,84 mg
2) Tablety s obsahem 0,5 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku účinná látka 0,5 mg laktóza 46,9 mg kukuřičný škrob 23,5 mg polyvinylpyrrolidon 1,8 mg mikrokrystalická celulóza 14,4 mg sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 1,8 mg stearan hořečnatý 0,63 mg
3) Sirup obsahuje v 1 ml následující složky účinná látka 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulóza 15 mg glycerol 50 mg methylparaben 1 mg propylparaben 0,1 mg ethanol 0,005 mí chuťová přísada 0,05 mg sodná sůl sacharinu 0,5 mg voda do 1 ml
4) Injekční roztok obsahuje v 1 ml následující složky účinná látka 0,5 mg sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,05 mg sodná sůl sacharinu 0,5 mg voda do 1 ml

Claims (6)

1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde
10 R1 znamená Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, aryl, arylCl ^Cóalky 1, pyridyl nebo thionyl, přičemž arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl a Cl-C6alkoxyskupina, nebo R1 znamená skupinu -NR'R, kde
15 R' a R se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl a aryl,
W znamená chemickou vazbu, n + m - 2,
X znamená CH a přerušovaná čára, vycházející z X znamená žádnou vazbu v případě, že X znamená CH, indol je vázán na X v poloze 3 indolu,
R2 znamená C1 -Cóalky I,
R3-R7 se volí ze skupiny atom vodíku a atom halogenu,
R8 znamená atom vodíku,
30 jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto derivátů s kyselinami.
2. Indolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R2 znamená methyl.
3. Indolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž skupina -NH-CO-R1 je vázá35 na na fenylovou skupinu v poloze para vzhledem k poloze skupiny R2.
4. Indolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny
3-(l-{2-[5-(acetylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-ylý-6-chlor-lH-mdol,
3-(l-{2-[5-(cyklobutylmethanoylamino)~2-methy Ifeny 1] ethyl} piperid-4-yl)-5-fluor-lHindol,
3-( l-{2-[5-(acetylamino)-2-methy Ifeny l]ethyl}piperid-4-yl>-5-fluor-lH-indol,
3-( 1 -{2-[2-methyl-5~(thiofen-2-ylmethanoylamino)fenylJethyl IpipericM—ylý-5-chlor-l Ηindol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-chlor-l H-indol,
3-(l-{2-[5-(cyklopropyImethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid“4-yl)-5-fluor-l Hindol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(thiofen-2-ylmethartúylamino)fenyl]ethyl}piperid-4~yl)-5-fluor-lHio indol,
3-( l-{2-[ 5-(isobutanoylamino)-2-methy Ifeny Ijethyl} piperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-( l-{2-[2-methyl-5-(pivaloylamíno)fenyl]ethyl} piperid-4-yl)-5_fluor-1 H-indol,
3-{ l-{2-[5-(hexanoy lammo)-2-methy Ifeny l]ethy 1} piperid-4-y l)-5-fluor-l H-índol, 3-(l-{2-[5-(4-fluorbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-l H-indol,
20 3Hj-{2-[5-(3-methoxybenzoylamino)-2-methy Ifeny lJethyl}píperid^l-yl)-5-fluor-l H-indol,
3-( 1-{2-[2-methyl-54pyrid-3-y lmethanoy lamino)fenyl]ethyl} piperid-4-y l)-5-fluor-1Hindol,
25 3-( 1 -{2-[2-methy l-5-(3-fenyIpropanoylamino)feny l] ethyl) piperid—4—y 1)—5—fluor— 1 H-indol,
3-( l-(2-[2-methy l-5-(4-methylbenzoy lamino)feny 1] ethy 1} piperid—4—y 1)- 5-fl uor-1 H-indol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(3-methyl-3-fenylureido)fenyl]ethyI}pípend-^-yl}-6-chlor-l H-indol,
341-{2-[54cyklopropylmethanoylamÍno)—methylfenyl]ethyl} piperid—4—yl)—6—chlor—1Hindol,
3~{ l-{2-[2-methy l-5-(thiofen-2-y lmethanoylamino)fenyl]ethyl} piperid-4-yl)-6-chlor-l H35 indol,
3-(l-{2-[5-(isobutanoylamino)-2-methyIfenyl]ethy|}piperid-4-yl)-6-chlor-l H-indol,
3-( l-{ 2-[5-(3-methoxybenzoyIamino)-2-methy Ifeny l]ethyl} piperid—4—yl>—6—chlor—1 H-indol, 40
3-( l~{2-[2-methy 1-5-( pyrid-3-ylmethanoylatnino)fenyl]ethyI} piperid-4-yl)-6-chlor-l Htndol,
3-[l-(2-{5-[2-(4-methoxyfenyl)ethanoylamino]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-6-chlor45 1 H-indol,
3-( l-{2-[2-methyl-5-(4-methylbenzoylamino)fenyl]ethyl} piperid-4-yl}-6-chlor-l H-indol,
3-[l-(2-{5-[(cyklopentylmethanoyl)amino]-2-methylfenyl}ethyl)piperid-4-yl]-6-chlor-lH50 indol,
3-( 1 -{2-[2-methyl-5-(morfolin-4-ylTnethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-6-fluor-l Hindol,
55 3-[M2-{5-[3-(4-fluorfenyl)ureido]-2-methylfenyl}ethyl)piperid^4-yl]-6-fluor-l H-indol,
3-(l-{2-[5-(hexanoylamÍno)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-lH-indol,
3-(I-{2-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-4-ylmethanoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-55 fluor-1 H-indol,
3 —(l—{2-[5-(4-chlorbenzoy lamino)-2-methy lfeny I ] ethy i} piperid-4-y I)—7—ch I o r— 1 H-indo I,
3-(l-{2-[5-(3-cyklohexylpropanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-5-fluor-lHio indol,
3-[ 1-(2-{5-[(3-fenylpropanoyI)amino]-2-methy lfeny 1} ethy l)piperid-4-yl]-7-chlor-l H-indol,
3-[ 1 -(2-{ 5-[(2-fenylethanoyl)amino]-2-methy lfenyl} ethy l)píperid-4-yl]-7-chlor-1 H-indol,
3-(l-{2-[2-methyl-5-(4-methylbenzoylamino)fenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-lH-indol,
3-<l-{2-[5Hcyklopropylmethanoylamino)-2-methylfenyl]ethyl}piperid-4-yl)-7-chlor-lHindol,
3-[ l-(2-{ 5-[2-(4-fluorfenyl)ethanoy lamino]-2-methylfenyl} ethy l)p i perid—4—y 1]—7—chlor— 1Hindol,
3-[ 1 -(2-{5-[2-(4-niethoxyfenyl)ethanoy lamÍno]-2-methylfeny 1 }ethyl)piperid-4~yl]-7-chlor25 l H-indol,
3-[ 1 -(2- {5-[(cyklobuty lmethanoy l)amino]-2-methy lfeny 1} ethy l)piperid-4-y 1 ]—7—ch lor—1Hindol,
30 3-{ 1 -{2-[5-(benzoylamino)-2-methy lfeny l]ethyl} piperid-4-y 1 )~7—ch lor— 1 H-indol,
3-( l-{2-[5-(4-fluorbenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid—4—yl)—7—chlor— 1 H-indol,
3-( l-{2-[5-{4-methoxybenzoylamino)-2-methylfenyl]ethyl} piperid-4-yl)-7-chlor-l H-indol,
3-[ 1 -(2-{2-methyl-5-[(pyrid-3-ylmethanoyl)mino]fenyl} ethy 1 )piperid—4—y 1 ]—7—chlor— 1Hindol,
3-[H2-{2-methyl-5-[(pyrid-4-ylniethanoyl)amÍno]fenyl}ethyl)piperid-4-yl]-7-chlor-lH40 indol,
3-[ l-(2-{2-methyl-5-[(thiofen-2-y lmethanoy l)amino]fenyl} ethyl)piperid-4-y l]-7-chlor-1Hindol,
45 3-[ 1 -(2-{2-methyl-5-[(thiofen-3-ylmethanoyl)aniino]feny 1} ethy l)piperid—4-y 1 J-7-chlor-1Hindol,
3-[ 1 -<2-{2-methy 1-5-(( 1 -[ 1,2,3]thiadiazol-5-y lmethanoy l)amino]feny 1} ethy l)piperid-4-y 1]7-chlor-l H-indol, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 spolu s jedním
55 nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
A Γ cz 301114 B6
6. Použití indolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní
5 nutkavé poruchy, deprese, agresivních reakcí, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, kognitivních poruch, ADHD a pro zlepšení kvality spánku.
CZ20030196A 2000-07-21 2001-07-17 Indolové deriváty CZ301114B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003196A3 CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
CZ301114B6 true CZ301114B6 (cs) 2009-11-11

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030196A CZ301114B6 (cs) 2000-07-21 2001-07-17 Indolové deriváty

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6743809B2 (cs)
EP (1) EP1305307B1 (cs)
JP (1) JP2004504396A (cs)
KR (1) KR100851793B1 (cs)
CN (1) CN1264838C (cs)
AR (1) AR029858A1 (cs)
AT (1) ATE266024T1 (cs)
AU (2) AU2001281738B2 (cs)
BG (1) BG107528A (cs)
BR (1) BR0112998A (cs)
CA (1) CA2416212C (cs)
CZ (1) CZ301114B6 (cs)
DE (1) DE60103162T2 (cs)
EA (1) EA004749B1 (cs)
ES (1) ES2219554T3 (cs)
HR (1) HRP20030015A2 (cs)
HU (1) HUP0302820A3 (cs)
IL (2) IL153605A0 (cs)
IS (1) IS2172B (cs)
MX (1) MXPA02012927A (cs)
NO (1) NO323799B1 (cs)
NZ (1) NZ523436A (cs)
PT (1) PT1305307E (cs)
SK (1) SK286701B6 (cs)
TR (1) TR200401488T4 (cs)
UA (1) UA73995C2 (cs)
WO (1) WO2002008223A1 (cs)
ZA (1) ZA200300287B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547314A (en) 2003-11-17 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Novel piperidine-substituted indoles- or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (CCR-3)
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
CA2606550C (en) 2005-04-30 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles
EP2079725B1 (en) 2006-10-27 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024127A1 (en) * 1993-04-22 1994-10-27 Pfizer Limited Indole derivatives as 5-h1-like agonists for use in migraine
WO1999011641A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylindole derivatives as 5-ht2a receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
ATE92057T1 (de) * 1987-08-13 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Indol-derivate.
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1994003444A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024127A1 (en) * 1993-04-22 1994-10-27 Pfizer Limited Indole derivatives as 5-h1-like agonists for use in migraine
WO1999011641A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylindole derivatives as 5-ht2a receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
IL153605A (en) 2008-07-08
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
UA73995C2 (en) 2005-10-17
CN1451002A (zh) 2003-10-22
BR0112998A (pt) 2003-06-24
PL359157A1 (en) 2004-08-23
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
BG107528A (bg) 2003-10-31
SK2032003A3 (en) 2003-06-03
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
AR029858A1 (es) 2003-07-16
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
NZ523436A (en) 2004-07-30
ZA200300287B (en) 2004-03-02
CN1264838C (zh) 2006-07-19
EP1305307A1 (en) 2003-05-02
AU8173801A (en) 2002-02-05
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
IS2172B (is) 2006-11-15
IS6663A (is) 2002-12-23
HRP20030015A2 (en) 2005-02-28
DE60103162D1 (de) 2004-06-09
CA2416212C (en) 2007-10-30
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
NO20030127L (no) 2003-01-10
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
PT1305307E (pt) 2004-09-30
EP1305307B1 (en) 2004-05-06
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
EA004749B1 (ru) 2004-08-26
US6743809B2 (en) 2004-06-01
IL153605A0 (en) 2003-07-06
NO323799B1 (no) 2007-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040044007A1 (en) Indoline derivatives
US20030166665A1 (en) 4-,5-,6-And 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
US20030191133A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP1299384B1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
CZ2004155A3 (cs) Název neuveden
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
US20030162792A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
AU2002221576A1 (en) 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010717