PL203538B1 - Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Ta nowa klasa pochodnych indolu ma powinowactwo do receptorów dopaminy D 4 . Zwi azki maja dzia lanie antagonistyczne przy receptorze D 4 i s a zatem u zyteczne w leczeniu pewnych zaburze n psychiatrycznych i neurologicznych, w szczególno sci psychoz. Niektóre zwi azki maj a rów- nie z powinowactwo do receptora 5-HT 2A i/lub receptora 5-HT 2C , a niektóre ze zwi azków s a inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. W dokumencie AT 332401 ujawniono zwi azki o wzorze ogólnym w którym R oznacza wodór lub alkil, R 1 i R 2 oznaczaja wodór lub alkil, p ma warto sc 2 lub 3, a X 1 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom. Podano, ze zwi azki s a u zyteczne jako neuroleptyki. Opis patentowy nie zawiera zadnych danych eksperymentalnych. Publikacja WO 95/11680 dotyczy szerokiej klasy zwi azków maj acych czynno sc antypsycho- tyczna. Jedn a z zastrzeganych grup zwi azków s a zwi azki maj ace wzór w którym X 1 oznacza O, S, NH lub NR 2 , Alk oznacza alkilen, W 1 oznacza CH 2 , O, S lub NH, a R oznacza wodór, alkil, alkoksyl, hydroksyl, karboksyl, halogen, grup e aminow a, grup e alkilaminow a, grup e dialkiloaminow a, grup e nitrow a, grup e alkilotio, trifluorometoksyl, grup e cyjanow a, grup e acylo- aminow a, trifluoroacetyl, grup e aminokarbonylow a, grup e monoalkiloaminokarbonylow a, grup e dialki- loaminokarbonylow a, itd. W zg loszeniu nie wyja sniono mechanizmu dzia lania, ale podano ze zwi azki maja zmniejszon a tendencj e do powodowania pozapiramidowych dzia la n ubocznych. Receptory dopaminy D 4 naleza do podrodziny receptorów dopaminy typu D 2 , które uwa za si e za odpowiedzialne za dzia lanie antypsychotyczne neuroleptyków. Wiadomo, ze dzia lania uboczne leków neuroleptycznych, które wywieraj a swoje efekty przede wszystkim poprzez antagonizm recepto- rów D 2 , s a zwi azane z antagonizmem receptorów D 2 w pr azkowiowych regionach mózgu (striatum). Jednak ze receptory dopaminy D 4 s a umiejscowione przede wszystkim w obszarach mózgu innych ni z striatum, co sugeruje, ze antagoni sci receptora dopaminy D 4 b ed a pozbawieni dzia la n pozapiramido- wych. Ilustruje to lek antypsychotyczny klozapina, który wykazuje wy zsze powinowactwo do recepto- rów D 4 ni z receptorów D 2 i jest wolny od pozapiramidowych dzia la n ubocznych (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 i Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393). Wykazano, ze wiele ligandów D 4 o postulowanym selektywnym antagonizmie w stosunku do re- ceptorów D 4 (L-745879 i U-101958) posiada dzia lanie antypsychotyczne (Mansbach et al. Psy- chopharmacology 1998, 135, 194-200). Jednak ze ostatnio podano, ze zwi azki te s a cz esciowymi agonistami receptorów D 4 w ró znych testach skuteczno sci in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998,PL 203 538 B1 3 124, 889-896 i Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Ponadto wykazano, ze klozapina, która jest skutecznym srodkiem antypsychotycznym, jest u spionym antagonista (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). W konsekwencji ligandy D 4 , które s a cz esciowymi agonistami lub antagonistami receptorów do- paminy D 4 , mog a mie c korzystne dzia lanie przeciwko psychozom. Antagoni sci receptorów dopaminy D 4 mog a by c równie z u zyteczni w leczeniu zaburze n funkcji poznawczych (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84). Ponadto, opublikowano dowody na powi azanie genetyczne mi edzy podtypem zespo lu nad- aktywno sci i niedoboru uwagi (ADHD) objawiaj acym si e g lównie brakiem uwagi, a tandemowym poli- morfizmem duplikacji w genie koduj acym receptor D 4 (McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). Wskazuje to wyra znie na zwi azek mi edzy receptorem dopaminy D 4 a ADHD, a ligandy dzia- laj ace na ten receptor mog a by c u zyteczne w leczeniu tego konkretnego schorzenia. Znane s a ró zne dzia lania zwi azków, które s a ligandami przy ró znych podtypach receptorów se- rotoniny. Odno snie receptora 5-HT 2A , który wcze sniej okre slano jako receptor 5-HT 2 , opisane zosta ly dzia lania, przyk ladowo omówione poni zej. Dzia lanie przeciwdepresyjne i poprawa jako sci snu (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119.), zmniejszenie negatywnych objawów schizofrenii i pozapiramidowych dzia la n ubocznych powodowanych przez leczenie klasycznymi neuroleptykami u pacjentów chorych na schizofreni e (Gelders, British J. Psy- chiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33). Ponadto, selektywni antagoni sci 5-HT 2A mog a by c skuteczni w profilakty- ce i leczeniu migreny (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research i treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991) oraz w leczeniu l eku (Colpart et al., Psychopharmacology, 1985, 86, 303-305 i Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics. Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1, 101-128). Z niektórych bada n klinicznych wynika, ze w zachowania agresywne zaanga zowany jest podtyp 5-HT 2 receptora. Ponadto, nietypowe neuroleptyki serotonino-dopamino-antagonistyczne poza w la sciwo- sciami blokowania dopaminy maj a efekt antagonistyczny wzgl edem receptora 5-HT 2 i opisano, ze posiada- j a dzia lanie przeciwagresyjne (Connor et al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351). Ostatnio nagromadzi ly si e dowody na poparcie mo zliwo sci stosowania selektywnych antagoni- stów 5-HT 2A jako leków zdolnych do leczenia pozytywnych objawów psychozy (Leysen et al,. Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 367-390 i Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2000, 2(1), 22-24). Zwi azki, które s a inhibitorami wychwytu zwrotnego 5-HT, s a dobrze znanymi lekami antydepre- syjnymi. Stwierdzono, ze ligandy 5-HT 2C zwi ekszaj a dzia lanie inhibitorów w eksperymentach mikrodializy i modelach zwierz ecych, a zwi azki maj ace dzia lanie hamuj ace wychwyt zwrotny 5-HT po laczone z powinowactwem do receptora 5-HT 2C moga by c szczególnie u zyteczne w leczeniu depresji i innych zaburze n reaguj acych na inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (zg loszenie mi edzynarodowe nr PCT/DK00/00671). Zgodnie z tym, ligandy receptora dopaminy D 4 s a potencjalnymi lekami do leczenia schizofrenii i in- nych psychoz, a zwi azki o po laczonym dzia laniu na transporter 5-HT mog a mie c dalsz a zalet e zwi ekszo- nego dzia lania na objawy depresyjne i negatywne pacjentów chorych na schizofreni e. Zwi azki o po laczo- nym dzia laniu na receptor dopaminy D 4 i receptor 5-HT 2A mog a mie c zalet e zwi ekszonego dzia lania na pozytywne i negatywne objawy schizofrenii, oraz zalet e dzia lania na objawy depresji i l eku. W szczególno sci, zwi azki wed lug wynalazku s a uwa zane za u zyteczne w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii bez wywo lywania pozapiramidowych dzia la n ubocznych. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie zwi azków, które s a cz esciowymi agonistami lub antagonistami receptora dopaminy D 4 i takich zwi azków o po laczonym dzia laniu na receptor dopaminy D 4 , receptor 5-HT 2A , receptor 5-HT 2C i/lub transporter 5-HT. Podstawiona pochodna indolu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze przedstawia ja wzór IPL 203 538 B1 4 w którym R 1 oznacza C 1-6 -alkil, C 3-8 -cykloalkil lub C 3-8 -cykloalkilo-C 1-6 -alkil, lub R 1 oznacza fenyl, fenylo-C 1-6 -alkil, tiofen, pirydyn e lub 1,2,3-tiadiazol, gdzie fenyl mo ze by c podstawiony jeden lub wi ecej razy podstawnikami wybranymi z halogenu, C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkoksylu, lub R 1 oznacza -NR'R", gdzie R' i R" s a niezale znie wybrane z wodoru i C 1-6 -alkilu lub fenylu, lub R 1 oznacza morfolinyl lub tetrahydro- piranyl; R 2 oznacza C 1-6 -alkil; R 3 -R 4 oznaczaj a wodór, R 5 -R 7 s a wybrane z wodoru i halogenu, R 8 oznacza wodór, lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami. Korzystnie, we wzorze [I] R 2 oznacza grup e metylow a. Korzystnie, zwi azek jest wybrany z grupy obejmuj acej nast epuj ace zwi azki: Korzystnie, zwi azek jest wybrany z grupy obejmuj acej nast epuj ace zwi azki: 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklobutylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-metoksybenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Izobutanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(piwaloiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-fenylopropanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-Metylo-3-fenyloureido)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Izobutanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-)chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyklopentylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(morfolin-4-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenylo)ureido]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tetrahydropiran-4-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro- -1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Chlorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Cykloheksylopropanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(3-Fenylopropanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(2-Fenyloetanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)-piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyklobutylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Benzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-4-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol;PL 203 538 B1 5 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-2-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol; 3-{1-[2-(5-Acetyloamino-2-metylofenylo)etylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]]- -5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenylometanoilo)-amino]-2-metylofenylo}etylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]]-5- -fluoro-1H-indol; 3-{1-[2-(5-Acetyloamino-2-metylofenylo)etylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]]- -7-chloro-1H-indol i 3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]]-7- -chloro-1H-indol lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze zawiera zwi a- zek okre slony powy zej, w ilo sci skutecznej terapeutycznie, razem z jednym lub wi ecej ni z jednym do- puszczalnym farmaceutycznie no snikiem lub rozcie nczalnikiem. Zastosowanie zwi azku okre slonego powy zej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze stosuje si e go do wytwarzania leku u zytecznego do leczenia pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburze n l ekowych, takich jak uogólnione zaburzenie l ekowe, zaburze n panicznych, choroby natr ectw my slowych i czynno sci przymusowych, depresji, agresji, dzia la n ubocz- nych wywo lywanych przez typowe leki antypsychotyczne, migreny, zaburze n pojmowania, ADHD, i do poprawy jako sci snu. Zwi azki wed lug wynalazku s a czesciowymi agonistami lub antagonistami receptora dopaminy D 4 . Wiele zwi azków ma po laczone dzia lanie na receptory dopaminy D 4 i receptory 5-HT 2A , receptory 5-HT 2C i/lub dzia laj a jako inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT. Zwi azki wed lug wynalazku s a zatem uznawane za u zyteczne w leczeniu pozytywnych i nega- tywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburze n l ekowych, takich jak l ek uogólniony, l ek pa- niczny, choroba natr ectw my slowych i czynno sci przymusowych, depresji, agresji, dzia la n ubocznych wywo lywanych przez typowe leki antypsychotyczne, migreny, zaburzenia pojmowania, ADHD i do poprawy jako sci snu. W szczególno sci zwi azki wed lug wynalazku s a uznawane za u zyteczne w leczeniu pozy- tywnych i negatywnych objawów schizofrenii bez wywo lywania pozapiramidowych objawów ubocznych. Zwi azki o wzorze ogólnym I mog a istnie c jako izomery optyczne. Termin C 1-6 -alkil odnosi si e do rozga lezionej lub nierozga lezionej grupy alkilowej, maj acej od jednego do sze sciu atomów w egla w lacznie, takiej jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl, pentyl i heksyl. Termin C 1-6 -alkoksyl oznacza takie grupy, w których grup a alkilow a jest C 1-6 -alkil taki, jak zdefiniowano powy zej. Termin C 3-8 -cykloalkil oznacza karbocykl monocykliczny lub bicykliczny, maj acy trzy do o smiu atomów C, taki jak cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, etc. Halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Stosowany tu termin acyl odnosi si e do grup formylowej, C 1-6 -alkilokarbonylowej, arylokar- bonylowej, arylo-C 1-6 -alkilokarbonylowej, C 3-8 -cykloalkilokarbonylowej lub C 3-8 -cykloalkilo-C 1-6 - -alkilokarbonylowej, a termin tioacyl oznacza odpowiadaj ac a grup e acylow a, w której grupa kar- bonylowa zosta la zast apiona grup a tiokarbonylow a. Solami addycyjnymi z kwasami zwi azków wed lug wynalazku s a sole utworzone z kwasami nietoksycznymi. Przyk ladowymi solami addycyjnymi kwasów organicznych s a sole z kwasami maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, bursztynowym, szczawiowym, bis- metyleno-salicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, wino- wym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jab lkowym, migda lowym, cynamono- wym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i kwasami teofilinooctowymi oraz 8-halogenoteofilinami, na przyk lad 8-bromoteofilin a. Przyk ladowymi solami addycyjnymi kwasówPL 203 538 B1 6 nieorganicznych wed lug wynalazku s a sole z kwasami chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym. Kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a by c podawane dowoln a odpowiedni a drog a, na przyk lad doustnie w formie tabletek, kapsu lek, proszków, syropów, itp., lub pozajelitowo w formie roztworów do iniekcji. Do wytwarzania takich kompozycji mog a by c stosowane metody znane w sztuce, oraz wszelkie dopuszczalne farmaceutycznie no sniki, rozcie nczalniki, substancje pomocni- cze lub inne dodatki zwykle stosowane w tej dziedzinie. Dogodnie, zwi azki wed lug wynalazku s a podawane w jednostkowych formach dawkowania za- wierajacych wzmiankowane zwi azki w ilo sci od oko lo 0,01 do 100 mg. Ca lkowita dawka dzienna wynosi zwykle w zakresie oko lo 0,05 - 500 mg, a najbardziej korzyst- nie oko lo 0,1 do 50 mg zwi azku czynnego wed lug wynalazku. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna wytworzy c nast epuj aco: 1) Alkilowanie piperazyny, piperydyny lub, tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym II pochodn a al- kiluj ac a o wzorze III: gdzie R 1 -R 8 maj a znaczenia takie, jak okre slono poprzednio dla wzoru [I], X oznacza CH, W oznacza wi azanie, linia kropkowana nie oznacza wi azania, n ma wartosc 0-2, m ma warto sc 0-2, a n+m ma wartosc 2 i L oznacza grup e odchodz ac a, tak a jak np. halogen, mesylan lub tosylan; 2) Redukcyjne alkilowanie aminy o wzorze (II) reagentem o wzorze IV: gdzie R 1 -R 8 , X, W, n, m i linia kropkowana s a takie, jak okre slono poprzednio, a E oznacza gru- p e aldehydow a lub aktywowan a grup e kwasu karboksylowego; 3) Redukcja wi azania podwójnego w pier scieniu tetrahydropirydynylowym w pochodnych o na- st epuj acym wzorze V: gdzie R 1 -R 8 , X, W, n i m s a takie, jak okre slono poprzednio.PL 203 538 B1 7 4) Acylowanie aminy o wzorze VI gdzie R 1 -R 8 , X, W, n, m i linia kropkowana s a takie, jak okre slono poprzednio, za pomoc a kwasu karboksylowego i reagenta sprz egaj acego, aktywowanego estru, chlorku kwasowego, izo- cyjanianu, chlorku karbamoilu, lub w procedurze dwuetapowej przez dzia lanie fosgenem, a na- st epnie addycj e aminy. 5) Odszczepienie zwi azanej z polimerem pochodnej o wzorze VII w którym R 1 -R 7 , X, W, m i n s a takie jak okre slono poprzednio, a R'OH oznacza hydroksy- etylo- lub hydroksymetylopolistyren, zywic e Wang lub analogiczn a zywic e polietylenoglikolo- polistyrenow a; po czym wydziela si e zwi azek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub jej dopusz- czalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem. Alkilowanie wed lug metody 1) dogodnie przeprowadza si e w oboj etnym rozpuszczalniku or- ganicznym, takim jak odpowiednio wrz acy alkohol lub keton, korzystnie w obecno sci zasady orga- nicznej lub nieorganicznej (w eglan potasu, diizopropyloetyloamina lub trietyloamina) w temperatu- rze wrzenia. Alternatywnie, alkilowanie mo zna przeprowadza c w sta lej temperaturze innej ni z temperatura wrzenia, w jednym z wy zej wymienionych rozpuszczalników lub w dimetyloformami- dzie (DMF), dimetylosulfotlenku (DMSO), lub N-metylopirolidyn-2-onie (NMP), korzystnie w obec- no sci zasady. Synteza amin o wzorze (II), 3-(piperydyn-4-ylo)-1H-indoli i 3-(3,6-dihydro-2H- -pirydyn-4-ylo)-1H-indoli jest opisana w literaturze (patrz np. EP-A1-465398). Reagenty alkiluj ace o wzorze (III) wytwarza si e przez nitrowanie alkilopodstawionych kwa- sów fenylooctowych i nast epnie redukcj e grupy nitrowej, np. chlorkiem cyny(II), i funkcjonalizowa- nie wytworzonej grupy aminowej. Nast epnie kwas karboksylowy redukuje si e do odpowiadaj acego alkoholu np. przez dzia lanie boranem i nast epnie konwersj e alkoholu do grupy opuszczaj acej, np. przez dzia lanie chlorkiem metanosulfonylu lub bromkiem tionylu. Redukcyjne alkilowanie wed lug metody 2) prowadzi si e standardowymi metodami literatu- rowymi. Reakcj e mo zna prowadzi c w dwóch etapach, np. przez sprz eganie amin o wzorze II i reagenta o wzorze IV za pomoc a standardowych metod poprzez chlorek kwasu karboksylowego, aktywowane estry lub przy u zyciu kwasów karboksylowych w po laczeniu z reagentami sprz egaj a- cymi, takimi jak np. dicykloheksylokarbodiimid a nast epnie redukcj e uzyskanego amidu wodor- kiem litowoglinowym lub alanem. Kwas karboksylowy o wzorze IV wytwarza si e przez nitrowanie alkilo-podstawionych kwasów fenylooctowych i nast epnie redukcj e grupy nitrowej, np. chlorkiem cyny(II), i funkcjonalizowanie wytworzonej grupy aminowej. Reakcj e mo zna równie z prowadzi c za pomoc a standardowej procedury jednonaczyniowej, np. stosuj ac redukcyjne aminowanie amin o wzorze II i aldehydów o wzorze IV. Aldehydy o wzo- rze IV wytwarza si e przez redukcj e wy zej wymienionych funkcjonalizowanych kwasów (aminofe-PL 203 538 B1 8 nylo)octowych przez dzia lanie srodkiem redukuj acym, takim jak np. boran. Uzyskany alkohol przekszta lca si e w odpowiadaj acy aldehyd za pomoc a standardowych metod utleniania, np. chlo- rochromianem pirydynium. Redukcj e wi azania podwójnego wed lug metody 3) generalnie prowadzi si e przez katalitycz- ne uwodornianie pod niskim ci snieniem (< 3 atm.) w aparacie Parr'a, lub stosuj ac srodki redukuj a- ce, takie jak diboran lub pochodne borowodorowe, takie jak wytwarzane in situ z NaBH 4 w kwasie trifluorooctowym w oboj etnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran (THF), dioksan lub eter dietylowy. Acylowanie wed lug metody 4) dogodnie przeprowadza si e za pomoc a standardowych me- tod poprzez chlorek kwasu karboksylowego, aktywowane estry lub przy u zyciu kwasów karboksy- lowych w po laczeniu z reagentami sprz egaj acymi, takimi jak np. dicykloheksylokarbodiimid. Kiedy przez acylowanie wytwarza si e pochodne mocznika, reagentem acyluj acym jest chlorek karbamo- ilu, izocyjanian lub dwuetapowa procedura polegaj aca na dzia laniu fosgenem a nast epnie addycji aminy. Zwi azki po srednie o wzorze VI wytwarza si e tak jak opisano w metodach 1) i 2). Pochodne o wzorze VII wytwarza si e za pomoc a sekwencji syntezy w fazie sta lej, jak przedstawiono poni zej. Produkt ko ncowy odszczepia si e od zywicy wed lug metody 5), stosuj ac rozcie nczony metanolan sodu w mieszaninie metanol/tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej. Pierwsz a jednostk e strukturaln a VIII, wytworzon a przez zabezpieczenie grup a tert-butoksykarbo- nylow a zwi azków o wzorze II, które wytwarza si e metodami oczywistymi dla specjalisty chemika (patrz równie z EP-A1-465398), generalnie przy lacza si e do zywicy (np. zwi azany z polistyrenem w eglan 4-nitrofenylowo etylowy) stosuj ac zasad e, np. N,N-dimetyloaminopirydyn e i N,N-di- izopropyloetyloamin e w podwy zszonej temperaturze (np. 50-100°C) w rozpuszczalniku aprotono- wym (np. DMF lub DMSO), z wytworzeniem (XIII). Po odbezpieczeniu zwi azku IX kwasem triflu- orooctowym drug a ró znicuj ac a jednostk e strukturaln a wprowadzono przez alkilowanie zwi azku X, wytwarzaj ac w ten sposób zwi azek XI. Reagent alkiluj acy wytwarza si e przez nitrowanie alkilo- podstawionych kwasów fenylooctowych za pomoc a standardowych procedur nitruj acychi nast ep- nie redukcj e kwasu karboksylowego, np. przez dzia lanie boranem w tetrahydrofuranie, i na ko ncu konwersj e wytworzonego alkoholu do grupy opuszczaj acej, np. przez dzia lanie chlorkiem metano- sulfonylu w dichlorometanie i trietyloamin a. Alkilowanie prowadzono w podwy zszonej temperatu- rze (50-100°C) w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak DMF, aceton lub acetonitryl, dochodz ac do zywicy XI. Po redukcji grupy nitrowej, np. przez dzia lanie chlorkiem cyny(II) w DMF, trzeci a ró znicuj ac a jednostk e strukturaln a wprowadzono za pomoc a standardowych procedur acylowania, np. przez addycj e chlorku kwasowego, izocyjanianu lub chlorku karbamoilu i zasady w niskiej temperaturze w DMF, dichlorometanie lub acetonitrylu.PL 203 538 B1 9 R" = C(O)O(CH 2 ) 2 (PS) PS = zywica Wang, R1, R7, X, W, n i m s a takie jak zdefiniowano powy zej. Cz esc eksperymentalna Temperatury topnienia oznaczono na urz adzeniu Büchi SMP-20 i nie s a korygowane. Dane analityczne LC-MS otrzymano na aparacie PE Sciex API 150EX, wyposa zonym w zród lo jonów Ion- Spray i system Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Warunki LC (kolumna C18, 4,6 x 30 mm, wielko sc cz astek 3,5 µm): eluowanie liniowym gradientem uk ladu woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (90:10:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w ci agu 7 minut przy 2 ml/minut e. Czysto sc oznaczono przez ca lkowanie sladu UV (254 nm). Czasy retencji wyra zono w minutach. Widma masowe otrzymano metod a naprzemiennego skanowania, otrzymuj ac informacj e o ci e- zarze cz asteczkowym. Jon cz asteczkowy, MH+, otrzymano przy niskim napi eciu wylotowym (5-20 V) a fragmentacj e przy wysokim napi eciu wylotowym (1000-200V). Preparatywn a separacj e LC-MS przeprowadzono na tym samym urz adzeniu. Warunki LC (ko- lumna C18, 50 X 20 mm: wielko sc cz astek 5 µm): eluowanie liniowym gradientem uk ladu wo- da/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (80:20:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (5:95:0,03) w ci agu 7 minut przy 22,7 ml/min. Zbieranie frakcji prowadzono na podstawie detekcji za pomoc a techniki split-flow MS. Widmo 1 H NMR zarejestrowano przy 500,13 MHz na instrumencie Bruker DRX500 lub przy 250,13 MHz na instrumencie Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki u zyto deuterowany chloroform (99,8%D) lub dimetylosulfotlenek (99,9%D). Jako wzorzec wewn etrzny u zyto TMS. Warto sci przesu- ni ecia chemicznego wyra zono w ppm. Dla okre slenia krotno sci sygna lów NMR u zyto nast epuj acych skrótów: s=singlet, d=dublet, t=tryplet, q=kwartet, qui=kwintet, h=heptet, dd=dublet dubletów, dt=dublet trypletów, dq=dublet kwartetów, tt=tryplet trypletów, m=multiplet, b=szeroki singlet. Sygna lyPL 203 538 B1 10 NMR odpowiadaj ace protonom kwasowym generalnie pomijano. Zawarto sc wody w zwi azkach krysta- licznych oznaczano metod a miareczkowania Karla Fischera. Do chromatografii u zyto silika zelu Kie- selgel 60, 40-60 mesh ASTM. Do chromatografii jonowymiennej u zyto nast epuj acych materia lów: kolumny SCX (1 g) z firmy Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr kat. 220776. Przed u zyciem ko- lumny SCX kondycjonowano 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml). P r z y k l a d y Wytwarzanie zwi azków po srednich A. Reagent acyluj acy Kwas (2-metylo-5-nitrofenylo)octowy Do kolby okr ag lodennej o pojemno sci 1 l wprowadzono st. kwas siarkowy (500 ml) i och lodzono do temperatury -12°C (glikol etylenowy - suchy lód). Dodano w ci agu 10 minut kwas (2-metylofenylo)- octowy (35,4 g, 0,24 moli) rozpuszczony w dichlorometanie (120 ml) i do mieszaniny wkroplono na- st epnie w ci agu dwóch godzin och lodzony (glikol etylenowy - suchy lód) roztwór st. kwasu siarkowego (100 ml) i 100% kwasu azotowego (10 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez jedn a godzin e w temperaturze -12°C i nast epnie wylano na lód. Faz e wodn a ekstrahowano octanem etylu (3 x 1 l). Po laczone fazy organiczne przemyto solank a (2 x 1 l) i woda (2 x 1 l), wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatezono pod pró zni a, otrzymuj ac 38,1 g surowej mieszaniny (38 g). 1 H NMR wykaza l obecno sc mieszaniny 70:30 zwi azku tytu lowego i kwasu (2-metylo-3-nitrofenylo)octowego. Zwi azek tytu lowy oczyszczono przez macerowanie z eterem dietylowym. B. Reagenty alkiluj ace 2-(2-Metanosulfonyloksyetylo)-1-metylo-4-nitrobenzen Do kolby okr ag lodennej o pojemno sci 500 ml wprowadzono kwas (2-metylo-5-nitrofenylo)- octowy (15 g, 77 mmoli) i suchy THF (300 ml). Mieszanin e och lodzono wod a z lodem i wkroplono kompleks boran-tetrahydrofuran (90 ml, 1M w THF, 90 mmoli) w ci agu jednej godziny. Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej i nast epnie wylano na lód. Faz e wodn a ekstrahowano octanem etylu (3 x 600 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto solank a (2 x 1 l) i wod a (2 x 1 l), wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatezono pod pró zni a. Pozosta lo sc ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i trietyloaminie (10,8 ml, 78 mmoli). Mieszanin e och lodzono wod a z lodem i wkroplono w ci agu 20 minut mieszanin e chlorku metanosulfonylu (6,05 ml, 78 mmoli) rozpuszczone- go w dichlorometanie (100ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 2 godziny w temperaturze poko- jowej. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono pod pró zni a. Pozosta lo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/heptan 2:3), otrzymuj ac zwi azek tytu lowy (7,8 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): 2,45 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,98-8,11 (m, 2H). 2-(2-Bromoetylo)-1-metylo-4-nitrobenzen Mieszanin e 2-(2-metanosulfonyloksyetylo)-1-metylo-4-nitrobenzenu (4,0 g) i bromku litu (6,6 g) w acetonie (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3½ h. Uzyskan a mieszanin e och lodzono i przes a- czono. Pozosta losc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/heptan 1:2), otrzymuj ac zwi azek tytu lowy (3,7 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 2,45 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H). Wytwarzanie produktów po srednich na no sniku sta lym Wytwarzanie 4-nitrofenyloksykarbonyloksyetylopolistyrenu Do okr ag lodennej kolby o pojemno sci 2 l wprowadzono hydroksyetylopolistyren (62,9 g, 83 mmoli, dost epny w handlu z firmy Rapp Polymere, nr kat. HA 1 400 00), N-metylomorfolin e (20 ml, 183 mmoli) i suchy dichlorometan (900 ml). Zawiesin e och lodzono na lazni lodowej i dodano w ci agu 5 minut chloromrówczan 4-nitrofenylu rozpuszczony w suchym dichlorometanie (400 ml). Mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Zywic e przes aczono i przemyto suchym dichlorome- tanem (5 x 200 ml). Zywic e wysuszono pod pró zni a (20°C, 72 h), otrzymuj ac zywic e tytu low a (79,6 g). Wytwarzanie zwi azanego z polimerem 3-{1[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-5- -fluoro-1H-indolu Do okr ag lodennej kolby o pojemno sci 100 ml wprowadzono 4-nitrofenyloksykarbonylo- ksyetylopolistyren (6,6 g, 7,1 mmoli), 5-fluoro-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-1H-indol (2,7 g, 8,1 mmoli), diizopropyloetyloamin e (6,2 ml, 35,6 mmoli), 4-dimetyloaminopirydyn e (0,87 g, 7,1 mmoli), i suchy dimetyloformamid (85 ml). Mieszanin e mieszano w temperaturze 90°C przez 20 h. Po och lo- dzeniu do temperatury pokojowej, zywic e przes aczono i przemyto suchym dimetyloformamidem (3 x 25 ml), suchym acetonitrylem (3 x 25 ml) i suchym dichlorometanem (3 x 25 ml). Zywic e przenie- siono do szklanego cylindra o pojemno sci 250 ml ze spiekiem szklanym i zaworem trójdro znym naPL 203 538 B1 11 dnie. Nast epnie zywic e traktowano przez 20 minut 80 ml mieszaniny 1:1 dichlorometanu i kwasu triflu- orooctowego zawieraj acego anizol (2%, w/w) i metionin e (0,2 %, w/w), stosuj ac przep lyw azotu do mieszania zywicy (Uwaga: wydziela si e dwutlenek w egla). Zywic e przes aczono i przemyto suchym dichlorometanem (25 ml), mieszanin a 1:1 dichlorometan:trietyloamina (3 x 25 ml) i suchym dichloro- metanem (3 x 25 ml). Zywic e przeniesiono do kolby okr ag lodennej o pojemno sci 250 ml. Dodano ace- tonitryl (70 ml), diizopropyloetyloamin e (5,2 ml, 30 mmoli) i 2-(2-metanosulfonyloksyetylo)-1-metylo-4- -nitrobenzen (3,67 g, 14 mmoli). Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano do temperatury 70°C przez 18 h. Po och lodzeniu do temperatury pokojowej, zywic e ods aczono i przemyto suchym acetonitrylem (3 x 25 ml) i suchym dichlorometanem (3 x 25 ml). Zywic e przeniesiono do kolby okr ag lodennej o po- jemno sci 250 ml i zadano dihydratem chlorku cyny(II) (60 ml 0,5 M roztworu w DMF). Mieszanin e re- akcyjn a mieszano przez 18 h w temperaturze pokojowej. Zywic e ods aczono i przemyto suchym dime- tyloformamidem (3 x 25 ml), suchym acetonitrylem (3 x 25 ml) i suchym dichlorometanem (3 x 25 ml). Zywic e wysuszono pod pró zni a (20°C, 20 h), otrzymuj ac tytu low a zywic e (6,3 g). W podobny sposób otrzymano nast epuj ace zwi azki zwi azane z polimerem: 3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-5-chloro-1H-indol- 3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-6-chloro-1H-indol 3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-7-chloro-1H-indol Wytwarzanie zwi azków wed lug wynalazku P r z y k l a d 1 1a, 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol, fumaran Mieszanin e kwasu (2-metylo-5-nitrofenylo)octowego (47 g) i chlorku tionylu (62 ml) w dichloro- metanie (400 ml) ogrzewano do wrzenia przez 5 h i zat ezono pod pró zni a. Ma la ilosc pozosta lo sci (5 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml) i wkroplono do mieszaniny 6-chloro-3-(3,6-dihydro- -2H-pirydin-4-ylo)-1H-indolu (6,0 g) i trietyloaminy (5 ml) w tetrahydrofuranie (250 ml) w temperaturze 0°C w ci agu 10 minut. Mieszanin e zat ezono pod pró zni a, dodano wodny 2N roztwór wodorotlenku sodu (400 ml) i octan etylu (400 ml), w wyniku czego wytr acil si e 6-chloro-3-{1-[2-(2-metylo-5- -nitrofenylo)-1-oksoetylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-1H-indol, który zebrano przez ods aczenie (3,7 g). Fazy organiczne wydzielono, przemyto solank a, wysuszono (Na 2 SO 4 ), przes aczono i zat ezono pod pró zni a. Pozosta lo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/heptan 2:1), otrzymuj ac nast epn a parti e 6-chloro-3-{1-[2-(2-metylo-5-nitrofenylo)-1-oksoetylo]-3,6-dihydro-2H- -pirydyn-4-ylo]}-1H-indolu (2,2 g). Mieszanin e 6-chloro-3-{1-[2-(2-metylo-5-nitrofenylo)-1-oksoetylo]- -3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-1H-indolu (5,3 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) i dihydratu chlorku cy- ny(II) (14,5 g) w etanolu (150 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 2 h, i zat ezono do oko lo 100 ml przez odparowanie rozpuszczalnika pod pró zni a. Dodano wodny roztwór amoniaku i usuni eto faz e orga- niczn a pod pró zni a. Faz e wodn a ekstrahowano octanem etylu, i po laczone fazy organiczne przemyto solank a, wysuszono (Na 2 SO 4 ), przes aczono i zatezono pod pró zni a, otrzymuj ac 6-chloro-3-{1-[2-(5- -amino-2-metylofenylo)-1-oksoetylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-1H-indol (5,1 g). Zwi azek ten roz- puszczono w tetrahydrofuranie (200 ml) i wkroplono do zawiesiny wodorku litowoglinowego (1,5 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze 10°C w ci agu 15 minut. Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h i poddano standardowej procedurze obróbki, otrzymuj ac surowy 6-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]}-1H-indol (7,5 g, zawiera tetrahydrofuran). Surowy zwi azek (4,0 g) rozpuszczono w kwasie octowym (100 ml), po czym dodano tlenek platyny (400 mg), i uzyskan a mieszanin e wytrz asano pod ci snieniem wodoru 3 atmosfery przez 6 h w temperaturze pokojowej. Mieszanin e przes aczono i dodano wode (400 ml), po czym dodano wodny roztwór amoniaku do pH zasadowego. Faz e wodn a ekstrahowano octanem etylu, i po laczone fazy organiczne przemyto solank a, wysuszono (Na 2 SO 4 ), przes aczono i zat ezono pod pró zni a, otrzy- mujac 6-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indol (2,4 g). Zwi azek roz- puszczono w tetrahydrofuranie (200 ml) i trietyloaminie (1 ml), i mieszanin e och lodzono do temperatu- ry 0°C, po czym wkroplono chlorek acetylu (0,5 ml) w dichlorometanie (30 ml). Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, przes aczono i zat ezono pod pró zni a. Pozosta lo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/etanol/trietyloamina 80:20.4), otrzymuj ac surowy zwi azek tytu lowy, który zebrano jako sól fumaran z etanolu (0,7 g). Tt. 164-166°C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,85-2,10 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,65-3,00 (m, 7H); 3,30-3,45 (m, 2H); 6,60 (s, 3H (fumaran)); 7,00 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30-7,45 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 9,85 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.PL 203 538 B1 12 P r z y k l a d 2 2a, 3-(1-{2-[5-(Cuklobutylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H- -indol, szczawian Mieszanin e 5-fluoro-3-(piperydyn-4-ylo)-1H-indolu (2,7 g) w dimetyloformamidzie (75 ml), 2-(2- -bromoetylo)-1-metylo-4-nitrobenzenu (3,7 g) w butanonie (200 ml) i trietyloaminy (9,3 ml) ogrzewano do wrzenia przez 20 h, i uzyskan a mieszanin e zatezono pod pró zni a. Pozosta lo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/trietyloamina 100:4), otrzymuj ac 5-fluoro-3-{1-[2- -(2-metylo-5-nitrofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indol (3,6 g), który nast epnie rozpuszczono w kwa- sie octowym (25 ml), po czym dodano etanol (75 ml) i tlenek platyny (50 mg). Uzyskan a mieszanin e wytrz asano pod ci snieniem 3 atmosfer wodoru przez 3 h w temperaturze pokojowej. Mieszanin e zat e- zono pod pró zni a do 50 ml, wylano na mieszanin e lód/woda, po czym dodano wodny roztwór amonia- ku do pH zasadowego. Faz e wodn a ekstrahowano mieszanin a octan etylu/tetrahydrofuran, i po laczo- ne fazy organiczne przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod pró zni a. Pozostalo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent: octan etylu/eta- nol/trietyloamina 100:4:4), otrzymuj ac 3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-5-fluoro- 1H-indol (1,0 g), który nast epnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie (45 ml) i trietyloaminie (1,3 ml) w temperaturze 5°C, po czym dodano chlorek cyklobutanokarbonylu (0,3 g) w tetrahydrofuranie (15 ml). Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze 5°C przez 1 h, przes aczono i zatezono pod pró zni a. Pozosta lo sc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (eluent:octan ety- lu/etanol/trietyloamina 100:4:4), otrzymuj ac surowy produkt, który wyizolowano jako sól szczawian z octanu etylu w postaci bia lego krystalicznego zwi azku (0,7 g). Tt. 116-125°C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,75-1,85 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 3H); 2,05-2,25 (m, 6H); 2,30 (s, 3H); 2,90-3,25 (m, 8H); 3,65 (d, 2H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+). P r z y k l a d 3 3a, 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo}etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: W reaktorze probówkowym zmieszano zwi azany z polimerem 3-[1-(2-{5-amino-2-metylofenylo}- etylo)piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol (100 mg, 100 µmoli), trietyloamin e (90 µl), i dimetyloaminopi- rydin e (0,50 ml 0,2M roztworu w suchym acetonitrylu). Mieszanin e och lodzono do temperatury 0°C i zadano chlorkiem acetylu (0,50 ml 1M roztworu w suchym acetonitrylu). Mieszanin e reakcyjn a pozo- stawiono w temperaturze 0°C przez 2 h. Zywic e przes aczono i przemyto suchym acetonitrylem (3x1 ml). Zywic e traktowano przez 1h 1 ml mieszaniny metanolanu sodu (2 ml, 5N metanolan sodu w metanolu), metanolu (50 ml) i tetrahydrofuranu (50 ml). Po przes aczeniu zywic e przemyto metano- lem (1 ml). Po laczone przes acze wprowadzono na prekondycjonowan a kolumn e jonowymienn a (ko- lumna SCX 500 mg, dost epna w handlu z Analytical Instruments, nr kat. 1210-2040), przemyto aceto- nitrylem (1 ml) i metanolem (1 ml). Produkt eluowano 4M roztworem amoniaku w etanolu. Po odparo- waniu lotnych rozpuszczalników otrzymano zwi azek tytu lowy w postaci zó ltego oleju (6 mg, 15 µmoli). LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT = 1,98, czysto sc: 88%. W podobny sposób otrzymano nast epuj ace zwi azki. Wytwarzaj ac moczniki zamiast chlorku kwasowego u zyto odpowiadaj acego chlorku karbamoilu. Je sli slad UV (254 nm) wykazywa l czysto sc oczekiwanej masy cz asteczkowej poni zej 70%, zwi azki oczyszczano przez preparatywn a chromato- grafie HPLC w uk ladzie z odwróconymi fazami. Nast epnie uzyskany roztwór wprowadzano na prekon- dycjonowana kolumn e jonowymienn a, przemywano acetonitrylem (1 ml) i metanolem (1 ml). Produkt eluowano 4M roztworem amoniaku w metanolu i roztwór zat ezano pod pró zni a, otrzymuj ac produkt ko ncowy. 3b, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,45, czysto sc: 74%. 3c, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-metoksybenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, czysto sc: 86%. 3d, 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro- -1H--indol: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,16, czysto sc: 97%. 3e, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2,33, czysto sc: 91%. 3f, 3-(1-{2-[5-(Izobutanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,20, czysto sc: 93%.PL 203 538 B1 13 3g, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(piwaloiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,33, czysto sc: 95%. 3h, 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,48, czysto sc: 95%. 3i, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,02, czysto sc: 95%. 3j, 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,41, czysto sc: 91%. 3k, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1,90, czysto sc: 80%. 3l, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-fenylopropanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2,47, czysto sc: 96%. 3m, 3-1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,47, czysto sc: 90%. 3n, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-Metylo-3-fenyloureido)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2,51, czysto sc: 87%. 3o, 3-(1-{2-(5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,30, czysto sc: 96%. 3p, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,44, czysto sc: 93%. 3q, 3-(1-{2-(5-(Izobutanoiloamino}-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2,33, czysto sc: 96%. 3r, 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, czystosc: 93%. 3s, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2,03, czysto sc: 88%. 3t, 3-{1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo-6-chloro- -1H-indol: LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,52, czysto sc: 94%. 3u, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,58, czysto sc: 93%. 3v, 3-[1-(2-{5-[(Cyklopentylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,49, czysto sc: 95%. 3x, 3-(1-{2-(2-Metylo-5-(morfolin-4-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro- -1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 3,27, czysto sc: 91%. 3y, 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenylo)ureido]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,52, czysto sc: 92%. 3z, 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2,55, czysto sc: 88%. 3aa, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tetrahydropiran-4-ylometanoiloamino)fenyloletylo}piperydyn-4-ylo)-5- -fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,05, czystosc: 96%. 3ab, 3-(1-{2-[5-(4-Chlorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2,62, czystosc: 87%. 3ac, 3-(1-{2-[5-(3-Cykloheksylopropanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H- indol: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,76, czystosc: 95%. 3ad, 3-[1-(2-{5-[(3-Fenylopropanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylolo)piperydyn-4-ylo-7-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2,56, czysto sc: 91%. 3ae, 3-[1-(2-{5-[(2-Fenyloetanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,48, czysto sc: 92%. 3af, 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,54, czysto sc: 89%. 3ag, 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H- -indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,26, czysto sc: 93%. P r z y k l a d 4 4a, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H- -indolPL 203 538 B1 14 Mieszanin e kwasu (2-metylo-5-nitrofenylo)octowego (2,5 g) i 1,1 '-karbonylodiimidazolu (2,1 g) w dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i nast epnie doda- no roztwór 7-chloro-3-(piperydyn-4-ylo)-1H-indolu (3,0 g) w dimetyloformamidzie (50 ml). Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i wylano do mieszaniny lód/woda. Zwiazek wydzielono przez ods aczenie i rozpuszczono w tetrahydrofuranie. Faz e organiczn a przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod pró zni a, otrzymuj ac 7-chloro-3-{1-[2-(2-metylo-5- -nitrofenylo)-1-oksoetylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indol (4,7 g). Mieszanin e 7-chloro-3-{1-[2-(2-metylo-5- -nitrofenylo)-1-oksoetylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu (16,6 g) i etanolu (500 ml) ogrzano do temperatu- ry wrzenia i nast epnie dodano w ci agu 30 minut st ezony HC1 (22 ml) i py l zelaza (11,3 g). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 90 minut, przes aczono na gor aco i zatezono pod pró zni a. Pozosta lo sc rozpuszczono w tetrahydrofuranie, i faz e organiczn a przemyto solank a, wysu- szono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod pró zni a, otrzymuj ac 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2- -metylofenylo)-1-oksoetylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indol (14,3 g). Zawiesin e wodorku glinowolitowego (6,4 g) w tetrahydrofuranie (250 ml) och lodzono (5°C) i nast epnie dodano mieszanin e 7-chloro-3-{1-[2- -(5-amino-2-metylofenylo)-1-oksoetylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu (16,0 g) w tetrahydrofuranie (250 ml). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano do wrzenia przez 90 minut, och lodzono do temperatury 5°C i za- trzymano reakcj e przez dodanie wody. Mieszanin e wysuszono (MgSO 4 ), mieszano przez 10 minut, przes aczono i zat ezono pod pró zni a, otrzymuj ac 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)- etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indol (12,4 g). Roztwór 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn- -4-ylo}-1H-indolu (1,0 g) i N-etylodiizopropyloaminy (0,7 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) och lodzono (5°C) i nast epnie dodano roztwór chlorku (4-fluorofenylo)acetylu w tetrahydrofuranie (25 ml). Uzyska- n a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i nast epnie wylano do solanki. Faz e wodn a ekstrahowano tetrahydrofuranem, i po laczone fazy organiczne wysuszono (MgSO 4 ), przes a- czono i zatezono pod pró zni a. Pozosta losc oczyszczono przez chromatografi e flash na silika zelu (elu- ent: octan etylu/heptan/trietyloamina 70:30:5), otrzymuj ac produkt (0,81 g). LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,45, czysto sc: 62%. W podobny sposób otrzymano nast epuj ace zwi azki: 4b, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku (4-metoksy- fenylo)acetylu. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,35, czysto sc: 61%. 4c, 3-[1-(2-{5-[(Cyklobutylometanoilo)amino]-2-metylofenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku cyklobuta- nokarbonylu. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,19, czysto sc: 62%. 4d, 3-(1-{2-[5-(Benzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku benzoilu. LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,47, czysto sc: 94%. 4e, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku 4-fluorobenzoilu. LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,40, czysto sc: 74%. 4f, 3-(1-{2-[5-(4-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku 4-metoksy- benzoilu. LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,39, czysto sc: 85%. 4g, 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku nikotynoilu. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,85, czysto sc: 75%. 4h, 3-[1-(2-{-Metylo-5-[(pirydyn-4-ylo]metanoilo)amino)fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku izonikoty- noilu. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,84, czysto sc: 80%. 4i, 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-2-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku tiofeno-2- -karbonylu. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,34, czysto sc: 95%. 4j, 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indolPL 203 538 B1 15 z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku tiofeno-3- -karbonylu. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,31, czysto sc: 77%. 4k, 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7- -chloro-1H-indol z 7-chloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metylofenylo)etylo]piperydyn-4-ylo}-1H-indolu i chlorku [1,2,3]tiadia- zolo-5-karbonylu. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2,24, czysto sc: 69%. Testy farmakologiczne Zwi azki wed lug wynalazku testowano za pomoc a uznanych i wiarygodnych metod. Stosowano nast epuj ace testy. Hamowanie wi azania 3 H-YM-09151-2 do ludzkich receptorów dopaminy D 4 Metod a t a oznaczono in vitro hamowanie przez leki wi azania [ 3 H]YM-09151-2 (0,06 nM) do membran sklonowanych ludzkich receptorów dopaminy D 4,2 wyra zanych w komórkach CHO. Jest to zmodyfikowana metoda NEN Life Science Products, Inc., certyfikat danych technicznych PC2533-10/96. Wyniki podano w poni zszej tabeli 1. T a b e l a 1: Dane wi azania (% hamowania wi azania w st ezeniu 50nM) a warto sc IC 50 Zwi azek % hamowania Zwi azek % hamowania Zwi azek % hamowania 3a 83 3q 97 3ag 95 3b 86 3r 88 4a 23 a 3c 68 3s 92 4b 16 a 3d 89 3t 75 4c 5 a 3e 89 3u 86 4d 48 3f 96 3v 95 4e 44 3g 86 3x 90 4f 48 3h 83 3y 83 4g 6 a 3j 90 3z 91 4h 73 3k 91 3aa 96 4i 85 31 74 3ab 79 4j 48 3m 81 3ac 97 4k 67 3n 76 3ad 83 3o 99 3ae 89 3p 92 3af 90 Stwierdzono, ze zwi azki wed lug wynalazku silnie hamuj a wiazanie trytowanego YM-09151-2 do receptorów dopaminy D 4 . Zwi azki testowano równie z w tescie funkcjonalnym opisanym przez Gazi et al. w British Journal of Pharmacology, 1999, 128, 613-6209. W tym te scie zwi azki okaza ly si e by c cz esciowymi agonistami lub antagonistami receptorów dopaminy D 4 . Zwi azki wed lug wynalazku testowano równie z w nast epuj acych testach. Hamowanie wi azania [ 3 H]-spiperonu do receptorów D 2 Zwi azki testowano pod wzgl edem ich powinowactwa do receptorów dopaminy D 2 przez ozna- czanie ich zdolno sci do hamowania wi azania [ 3 H]-spiperonu do receptorów dopaminy D 2 metoda we- d lug Hyttel et al., J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Hamowanie wychwytu [ 3 H]-serotoniny do synaptosomów pe lnego mózgu szczura Testowano zdolno sc leków do hamowania wychwytu zwrotnego 5-HT przez pomiar ich zdolno- sci hamowania wychwytu [ 3 H]-serotoniny w synaptosomach pe lnego mózgu szczura in vitro. Test prowadzi si e w sposób opisany przez Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13.PL 203 538 B1 16 Hamowanie wi azania [ 3 H]ketanseryny do receptorów 5-HT 2a Zwi azki testowano na ich powinowactwo do receptorów 5-HT 2A przez oznaczenie ich zdolno sci do hamowania wi azania [ 3 H]ketanseryny (0,50 nM) do membran mózgu szczurzego (kora mózgowa) in vitro. Metod e opisali Sánchez et al., Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. Efektywno sc dzia lania na receptor 5-HT 2c oznaczona metod a fluorymetrii Zwi azki testowano pod wzgl edem ich efektywno sci dzia lania na komórki CHO wyra zaj ace re- ceptor 5-HT 2C metod a analizy fluorometrycznego obrazowania przy u zyciu czytnika p lytek (FLIPR). Test ten przeprowadzono wed lug instrukcji firmy Molecular Devices Inc. do ich zestawu FLIPR do oznaczania wapnia, oraz zgodnie z modyfikacjami Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128:13. Stwierdzono, ze zwi azki nie maj a istotnego powinowactwa lub maj a tylko s labe powinowactwo do receptora dopaminy D 2 . Wiele ze zwi azków ma powinowactwo do receptorów 5-HT 2A i aktywnosc hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Zatem zwi azki wed lug wynalazku s a uwa zane za u zyteczne w leczeniu pozytywnych i negatyw- nych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburze n l ekowych, takich jak uogólnione zaburzenie lekowe, zaburze n panicznych, choroby natr ectw my slowych i czynno sci przymusowych, depresji, dzia- lan ubocznych wywo lywanych przez typowe leki antypsychotyczne, migreny, i do poprawy jako sci snu. W szczególno sci zwi azki wed lug wynalazku s a uwa zane za u zyteczne w leczeniu pozytywnych i nega- tywnych objawów schizofrenii bez wywo lywania pozapiramidowych dzia la n ubocznych. Przyk lady formulacji Preparaty farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a by c wytwarzane za pomoc a typowych zna- nych metod. Na przyk lad, tabletki mo zna wytwarza c przez zmieszanie sk ladnika czynnego ze zwyk lymi sub- stancjami pomocniczymi i/lub rozcie nczalnikami i nast epnie prasowanie mieszaniny w typowej tablet- karce. Przyk lady substancji pomocniczych lub rozcie nczalników obejmuj a: skrobie kukurydzian a, skro- bi e ziemniaczan a, talk, stearynian magnezu, zelatyn e, laktoz e, gumy, i podobne. Mog a by c stosowane wszelkie inne substancje pomocnicze lub dodatki, takie jak barwniki, srodki smakowo-zapachowe, konser- wanty, itd., pod warunkiem ze nie wykazuj a niezgodno sci ze sk ladnikami czynnymi. Roztwory do iniekcji mo zna wytwarza c przez rozpuszczenie sk ladnika czynnego i mo zliwych substancji dodatkowych w cz esci rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie ja lowej wody, uzupe lnienie roztworu do zadanej obj eto sci, wyja lawianie roztworu i nape lnienie nim odpowiednich ampu lek lub fiolek. Mog a by c stosowane wszelkie odpowiednie substancje dodatkowe stosowane w sztuce, takie jak srodki tonizuj ace, konserwanty, przeciwutleniacze, itp.. Typowe przyk lady receptur dla preparatów wed lug wynalazku s a nast epuj ace: 1) Tabletki zawieraj ace 5,0 mg zwi azku wed lug wynalazku w przeliczeniu na woln a zasad e: Zwi azek czynny 5,0 mg Laktoza 60 mg Skrobia kukurydziana 30 mg Hydroksypropyloceluloza 2,4 mg Celuloza mikrokrystaliczna 19,2 mg Kroskarmeloza sodowa typ A 2,4 mg Stearynian magnezu 0,84 mg 2) Tabletki zawieraj ace 0,5 mg zwi azku wed lug wynalazku w przeliczeniu na woln a zasad e: Zwi azek czynny 0,5 mg Laktoza 46,9 mg Skrobia kukurydziana 23,5 mg Powidok 1,8 mg Celuloza mikrokrystaliczna 14,4 mg Kroskarmeloza sodowa typ A 1,8 mg Stearynian magnezu 0,63 mg 3) Syrop zawieraj acy na mililitr: Zwi azek czynny 25 mg Sorbitol 500 mg Hydroksypropyloceluloza 15 mgPL 203 538 B1 17 Glicerol 50 mg Metyloparaben 1 mg Propyloparaben 0,1 mg Etanol 0,005 ml Srodek smakowo-zapachowy 0,05 mg Sacharyna sodu 0,5 mg Woda ad 1 ml 4) Roztwór do iniekcji zawieraj acy na mililitr: Zwi azek czynny 0,5 mg Sorbitol 5,1 mg Kwas octowy 0,05 mg Sacharyna sodu 0,5 mg Woda ad 1 ml PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Podstawiona pochodna indolu o wzorze I w którym R 1 oznacza C 1-6 -alkil, C 3-8 -cykloalkil lub C 3-8 -cykloalkilo-C 1-6 -alkil, lub R 1 oznacza fenyl, fenylo-C 1-6 -alkil, tiofen, pirydyn e lub 1,2,3-tiadiazol, gdzie fenyl mo ze by c podstawiony jeden lub wi ecej razy podstawnikami wybranymi z halogenu, C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkoksylu, lub R 1 oznacza -NR'R", gdzie R' i R" s a niezale znie wybrane z wodoru i C 1-6 -alkilu lub fenylu, lub R 1 oznacza morfolinyl lub tetrahydro- piranyl; R 2 oznacza C 1-6 -alkil; R 3 -R 4 oznaczaj a wodór, R 5 -R 7 s a wybrane z wodoru i halogenu, R 8 oznacza wodór, lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

2. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze we wzorze [I] R 2 oznacza grup e metylow a.

3. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest wybrany z grupy obejmuj acej nast epuj ace zwi azki: 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklobutylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Acetyloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-metoksybenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Izobutanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(piwaloiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-fenylopropanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol;PL 203 538 B1 18 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(3-Metylo-3-fenyloureido)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tiofen-2-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Izobutanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(pirydyn-3-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H- -indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyklopentylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(morfolin-4-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenylo)ureido]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Heksanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(tetrahydropiran-4-ylometanoiloamino)fenylo]etylo}-piperydyn-4-ylo)-5- fluoro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Chlorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Cykloheksylopropanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-5-fluoro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(3-Fenylopropanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(2-Fenyloetanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Metylo-5-(4-metylobenzoiloamino)fenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylometanoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksyfenylo)etanoilamino]-2-metylofenylo}etylo)-piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H- -indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyklobutylometanoilo)amino]-2-metylofenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Benzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1 H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Metoksybenzoiloamino)-2-metylofenylo]etylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-3-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(pirydyn-4-ylo]metanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-2-ylometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(tiofen-3-ilometanoilo)amino]fenylo}etylo)piperydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Metylo-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilometanoilo)amino]fenylo}etylo)-piperydyn-4-ylo]-7-chloro- -1H-indol; lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera zwi azek okre slony w zastrz. 1 do 3, w ilo sci skutecznej terapeutycznie, razem z jednym lub wi ecej ni z jednym dopuszczalnym farmaceu- tycznie no snikiem lub rozcie nczalnikiem.

5. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania leku u zytecznego do le- czenia pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburze n l ekowych, takich jak uogólnione zaburzenie l ekowe, zaburze n panicznych, choroby natr ectw my slowych i czynno sci przymusowych, depresji, agresji, dzia la n ubocznych wywo lywanych przez typowe leki antypsycho- tyczne, migreny, zaburze n pojmowania, ADHD, i do poprawy jako sci snu. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL PL