HRP20030015A2 - Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders - Google Patents

Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders Download PDF

Info

Publication number
HRP20030015A2
HRP20030015A2 HR20030015A HRP20030015A HRP20030015A2 HR P20030015 A2 HRP20030015 A2 HR P20030015A2 HR 20030015 A HR20030015 A HR 20030015A HR P20030015 A HRP20030015 A HR P20030015A HR P20030015 A2 HRP20030015 A2 HR P20030015A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
indole
ethyl
piperidin
chloro
methylphenyl
Prior art date
Application number
HR20030015A
Other languages
English (en)
Inventor
Felding Jakob
Bang-Andersen Benny
Paul Smith Garrick
Andersen Kim
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HRP20030015A2 publication Critical patent/HRP20030015A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj se izum odnosi na novu klasu derivata indola koji imaju afinitet prema receptoru dopamina D4. Ti spojevi imaju antagonističko djelovanje na receptor dopamina D4 i zato su korisni za liječenje stanovitih psihijatrijskih i neuroloških poremećaja, posebno psihoza. Neki od spojeva imaju i afinitet prema 5-HT2A i/ili 5-HT2C receptor, a neki od spojeva su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina.
Prethodno stanje struke
AT 332401 opisuje spojeve opće formule
[image]
u kojoj je R vodik ili alkil, R1 i R2 su vodik ili alkil, p je 2 ili3, a X1 je vodik, fluor, krom ili brom. Za te se spojeve tvrdi da su korisni kao neuroleptici. Taj patent ne sadrži nikakve podatke o pokusima.
WO 95/11680 odnosi na široku klasu spojeva koji imaju antipsihotičko djelovanje. Jedna skupina od tih spojeva su spojevi koji imaju formulu
[image]
u kojoj X1 znači O, S, NH ili NR2, Alk je alkilen, W1 je CH2, O, S ili NH, a R je vodik, alkil, alkoksi, hidroksi, karboksil, halogen, amino, alkilamino, dialkilamino, nitro, alkitio, trifluorometoksi, cijano, acilamino, trifluoroacetil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil itd. Primjena ne objašnjava nikakav mehanizam djelovanja, ali se kaže da spojevi imaju smanjenu tendenciju izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
Receptori dopamina D4 spadaju u podvrstu receptora dopamina D2, koja se smatra odgovornom za antipsihotičko djelovanje neuroleptika. Poznato je da do nuspojava kod neuroleptičkih lijekova, koje primarno pokazuju svoje djelovanje kroz antagonizam D2 receptora, dolazi zbog antagonizma D2 receptora u strijatalnim područjima mozga. Međutim, receptori dopamina D4 primarno su smješteni u područjima mozga izvan striatuma, što ukazuje na to da selektivni antagonisti receptora dopamina D4 neće uzrokovati ekstrapiramidalne nuspojave. To je ilustrirano antipsihotikom clozapinom, koji pokazuje veći afinitet prema D4 nego D2 receptorima i kod kojeg nema ekstrapiramidalnih nuspojava (Van Tol i sur. Nature 1991., 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996., 16, 507-526 i Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998., 8, 383-393).
Pokazalo se da niz D4 liganda, za koje se tvrdilo da su selektivni antagonisti D4 receptora (L-745,879 i U-101958), posjeduje antipsihotičko djelovanje (Mansbach i sur. Phychopharmacology 1998., 135, 194-200). Međutim, nedavno je objavljeno da su se ti spojevi u različitim in vitro pokusima djelotvornosti pokazali djelomičnim agonistima D4 receptora (Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1998., 124, 889-896 i Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1999., 128, 613-620). Nadalje se pokazalo da je djelotvorni antipsihotik clozapine tihi D4 antagonist (Gazi i sur. Br. J. Pharmacol. 1999., 128, 613-620).
Prema tome, D4 ligandi koji su djelomični agonisti ili antagonisti D4 receptora mogu imati blagotvorno djelovanje protiv psihoza.
Antagonisti dopamina D4 mogu biti korisni i za liječenje kognitivnih deficita (Jentsch i sur. Psychopharmacology 1999., 142, 78-84).
Nadalje, objavljen je dokaz o vezi između "primarno nepažljivog" podtipa poremećaja nedostatka koncentracije i hiperaktivnosti (ADHD) i poliformizma u vidu tandemskog podvostručenja u genu koji šifrira receptor dopamina D4 (McCracken i sur. Mol Phychiatry 2000., 5, 531-536). To jasno pokazuje na postojanje veze između receptora dopamina D4 i ADHD, a ligandi koji djeluju na taj receptor mogu biti korisni za liječenje upravo tog poremećaja.
Poznata su različita djelovanja s obzirom na spojeve koji su ligandi kod raznih podtipova receptora serotonina. Što se tiče 5-HT2A receptora, o kojem se ranije govorilo kao o 5-HT2 receptoru, objavljeni su njegovi sljedeći učinci:
Antidepresivno djelovanje i poboljšanje kakvoće spavanja (Meert i sur. Drug Dev. Res. 1989., 18, 119), smanjenje negativnih simptoma shizofrenije i ekstrapiramidalnih nuspojava izazvanih liječenjem klasičnim neurolepticima kod bolesnika od shizofrenije (Gelders British J. Psychiatry 1989., 155 (dod. 5), 33). Nadalje, selektivni 5-HT2A antagonisti mogu djelovati u profilaksi i liječenju migrene (kratki izvještaj; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd., svibanj 1991.) i kod liječenja tjeskobe (Colpart i sur. Phychopharmacology 1985., 86, 303-305 i Perregaard i sur. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993., 1, 101-128).
Neke kliničke studije uključuju 5-HT2 podtip receptora u agresivno ponašanje. Osim toga, neuroleptici koji su atipični serotonin-dopamin antagonisti imaju, uz svoja svojstva blokade dopamina, i antagonističko djelovanje 5-HT2 receptora, a opisano je da posjeduju antiagresivno ponašanje (Connor i sur. Opin. Ther. Patents 1998., 8(4), 350-351).
Nedavno su prikupljeni dokazi koji idu u prilog gledanju na selektrivne 5-HT2A antagoniste kao na lijekove koji su u stanju liječiti pozitivne simptome psihoze (Leysen i sur. Current Pharmacuetical Design 1997., 3, 367-390 i Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000., 2(1), 22-24).
Spojevi koji su inhibitori ponovne pohrane 5-HT poznati su antidepresivi.
U mikodijalitičkim pokusima i pokusima na životinjama nađeno je da 5-HT2C ligandi povećavaju učinak inhibitora ponovnog preuzimanja 5-HT, a spojevi koji imaju inhibirajući učinak na ponovno preuzimanje 5-HT kombiniran s afinitetom prema 5-HT2C receptoru mogu zato djelomično biti korisni za liječenje depresije i drugih poremećaja koji reagiraju na inhibitore ponovne pohrane serotonina (PCT prijava br. PCT/DK00/00671).
Prema tome, ligandi receptora dopamina D4 potencijalni su lijekovi za liječenje shizofrenije i drugih psihoza, a spojevi s kombiniranim djelovanjem na 5-HT prijenosnik mogu imati daljnji blagotvorni učinak na depresivne i negativne simptome kod bolesnika od shizofrenije. Spojevi s kombiniranim djelovanjem na receptor dopamina D4 i 5-HT2A receptor mogu imati bolji učinak na pozitivne i negativne simptome shizofrenije i djelovati na simptome depresije i tjeskobe.
Posebno se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima kod liječenja pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije bez izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
Kratki opis izuma
Predmet ovog izuma je predstaviti spojeve koji su djelomični agonisti ili antagonisti receptora dopamina D4 i takve spojeve s kombiniranim djelovanjem na receptor dopamina D4, 5-HT2A receptor, 5-HT2C i/ili 5-HT prijenosnik.
Prema tome, ovaj se izum odnosi na nove spojeve formule I
[image]
u kojoj je R1 vodik ili C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, koji svi mogu biti jednom ili više puta supstituirani supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, hidroksi, tiola, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila ili je R1 aril, aril-C1-6-alkil, heteroaril, heteroaril-C1-6-alkil, pri čemu arilne i heteroarilne skupine mogu biti jednom ili više puta supstiturane supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, triflurometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila, ili R1 znači –NR'R'', pri čemu su R' i R'' neovisno odabrani iz vodika i C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, heteroarila i heteroaril-C1-6-alkila, od kojih svi mogu jednom ili više puta biti supstituirani supstituentima odabranim iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila, ili je R1 zasićeni prsten s 5 do 6 članova koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma odabranih iz O, S i skupinu N-R9, gdje je R9 vodik ili C1-6-alkil opcionalno supstituiran supstituentima odabranih iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkoski, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila;
W je veza ili W znači O, S, CO, CS, SO ili SO2 skupinu;
n je 0-6, m je 0-6, a n+m je 0-6; pod uvjetom da kad W znači O ili S, n ≥ 2, a kad W znači CO, CS; SO ili SO2, n ≥ 1;
X je C, CH ili N, a točkasta crta koja počinje od X označava vezu kad X znači C i nepostojanje veze kad X znači N ili CH;
R2 je C1-6-alkil;
R3-R7 odabrani su iz vodika, halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C2-6-alkenila, C2-6-alkinila, C3-8-cikloalkila, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, aril, aril-C1-6-alkil, acil, tioacil, C1-6-alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil ili arilsulfonil ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
U posebnoj varijanti, ovaj se izum odnosi na spojeve u kojima je indol vezan na X preko položaja 3 indola.
U drugoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve u kojima je W veza. Posebno se ovaj izum odnosi na spojeve u kojima n + m znači 2.
U daljnjoj se verziji ovaj izum odnosi na spojeve u kojima R2 znači metilnu skupinu.
U još jednoj verziji ovaj se izum odnosi na spojeve u kojima je skupina –NH-CO-R1 vezana na fenilnu skupinu u položaju suprotnom od položaja R2 skupine.
Posebno se ovaj izum odnosi na spojeve u kojima R1 znači C1-6-alkil, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, fenil, fenil-C1-6-alkil, furanil, tienil, piridil, pirolil, pirimidil, pri čemu fenilne skupine mogu jednom ili više puta biti supstituirane supstituentima odabranim iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila, ili R1 znači –NR'R'', gdje je jedan od R' i R'' odabran iz vodika, a drugi od R' i R'' je odabran iz C1-6-alkila, fenila i fenil-C1-6-alkila, pri čemu fenilne skupine mogu jednom ili više puta biti supstituirane supstituentima odabranim iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila, ili je R1 tetrahidropiranil, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino ili N-(hidroksi-C1-6-alkil)piperazino skupina.
U specifičnoj verziji ovaj se izum odnosi na spoj odabran iz
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Ciklobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-1il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-1il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-1-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidini-4-il)-5-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metoksibenzoilamino)phenil]etil}piperidin-4-il)-5-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(pivaroilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-flruoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-H-indola;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-Metil-3-fenilureido)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksifenil)etanolamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[(Ciklopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tetrahidrofuran-4-ilmetanoilemino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(4-Klorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(3-Cikloheksilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[(3-Fenilpropanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2.etilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidini-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[(Ciklobutilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(benzoilamino)-2-Metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-(1-{2-[5-(4-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etilpiperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(1-[1,2,3]tioadiazol-5-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-fluoro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indola;
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-qmino]-2metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indola;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-7-kloro-1H-indola;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-kloro-1H-indola i
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,5-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-kloro-1H indola i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Spojevi prema ovom izumu su djelomični agonisti ili antagonisti receptora dopamina D4. Mnogi spojevi imaju kombinirano djelovanje na receptore dopamina D4 te 5-HT2A receptor, 5-HT2C receptor i/ili inhibirajuće djelovanje na ponovno preuzimanje ponovnog preuzimanja 5-HT.
Prema tome, spojevi prema ovom izumu smatraju se korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava izazvanih konvencionalnim antipsihotičkim agensima, migrene, kognitivnim poremećajima, ADHD te za poboljšanje spavanja.
Posebno se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije bez izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
U drugom aspektu, ovaj izum predstavlja farmaceutsku smjesu koja sadrži bar jedan spoj formule I prema gornjoj definiciji ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku sol u terapeutski djelotvornoj količini i u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
U daljnjem aspektu, ovaj izum predstavlja uporabu spoja formule I prema gornjoj definiciji ili njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli za proizvodnju farmaceutskog pripravka za liječenje gore spomenutih poremećaja.
Detaljni opis izuma
Spojevi opće formule I mogu postojati kao njihovi optički izomeri i takvi su optički izomeri također obuhvaćeni ovim izumom.
Izraz C1-6-alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila i 2-metil-1-propila.
Slično tome, C2-6-alkenil odnosno C2-6-alkinil označavaju skupine koje imaju dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izrazi C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilamino, C1-6-alkilkarbonil i slično označavaju skupine u kojima je alkilna skupina C1-6-alkil prema gornjoj definiciji.
Izraz C3-8-cikloalkil označava monociklični ili biciklični karboprsten koji ima tri do osam atoma ugljika, poput ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila itd.
Halogen znači fluor, krom, brom ili jod.
Ovdje korišteni izraz acil odnosi se na formil, C1-6-alkilkarbonil, arilkarbonil, aril-C1-6-alkilkarbonil, C3-8-cikloalkilkarbonil ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil-karbonilnu skupinu, a izraz tioacil znači odgovarajuću acilnu skupinu u kojoj je karbonilna skupina zamijenjena tiokarbonilnom.
Izraz aril odnosi se na karbocikličnu aromatsku skupinu, poput fenila ili naftila, posebno fenila.
Izraz heteroaril odnosi se na peteročlane monociklične prstene poput 1H-tetrazolila, 3H-1,2,3-oksatiazolila, 3H-1,2,4-oksatiazolila, 3H-1,2,5-oksatiazo-lila, 1,3,2-oksatiazolila, 1,3,4-oksatiazolila, 1,4,2-oksatiazolila, 3H-1,2,4-diok-sazolila, 1,3,2-dioksazolila, 1,4,2-dioksazolila, 3H-1,2,3-ditiazolila, 3H-1,2,4-ditiazolila, 1,3,2-ditiazolila, 1,4,2-ditiazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4-oksa- diazolil, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tia-diazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, izoksazolila, oksazolila, izotiazolila, tiazolila, 1H-imidazolila, 1H-pirazolila, 1H-pirolila, furanila, tienila, 1H-pentazola, na šesteročlane mono-ciklične prstene poput 1,2,3-oksatiazinila, 1,2,4,-oksatiazinila, 1,2,5-oksa-tiazinila, 4H-1,3,5-oksatiazinila, 1,4,2-oksatiazinila, 1,4,3-oksatiazinila, 1,2,3-dioksazinila, 1,2,4-dioksazinila, 4H-1,3,2-dioksazinila, 4H-1,3,5-dioksazinila, 1,4,2-dioksazinila, 2H-1,5,2-dioksazinila, 1,2,3-ditiazinila, 1,2,4-diitiazinila, 4H-1,3,2-ditiazinila, 4H-1,3,5-ditiazinila, 1,4,2-ditiazinila, 2H-1,5,2-ditiazinila, 2H-1,2,3-oksadiazinila, 2H-1,2,4-oksadiazinila, 2H-1,2,5-oksadiazinila, 2H-1,2,6-oksadiazinila, 2H-1,3,4-oksadiazinila, 2H-1,3,5-oksadiazinila, 2H-1,2,3-tiadiazinila, 2H-1,2,4-tiadiazinila, 2H-1,2,5-tiadiazinila, 2H-1,2,6-tiadiazinila, 2H-1,3,4-tiadiazinila, 2H-1,3,5-tiadiazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 2H-1,2-oksazinila, 2H-1,3-oksazinila, 2H-1,4-oksazinila, 2H-1,2-tiazinila, 2H-1,3-tiazinila, 2H-1,4-tiazinila, pirazinila, piridazinila, pirimidila, piridila, 2H-piranila, 2H-tiinila ili na biciklične prstene poput 3H-1,2,3-benzok-satiazolila, 1,3,2-benzodioksazolila, 3H-1,2,3-benzodtiazolila, 1,3,2-benzodi-tiazolila, benzofuranazila, 1,2,3-benzoksadiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3-benzotiadiazolila, 1H-benzotriazolila, 1,2-benzisoksiazolila, 2,1-benzis-oksazolila, benzoksazolila, 1,2-benzisotiazolila, 2,1-benzisotiazolila, benzo-tiazolila, 1H-benzimidazilola, 1H-indazolila, 3H-1,2-benzoksatiolila, 1,3-benzo-ksatiolila, 3H-2,1-benzoksatiolila, 3H-1,2-benzodioksolila, 1,3-benzodioksolila, 3H-1,2-benzoditiolila, 1,3-benzoditiolila, 1H-indolila, 2H-izoindolila, benzofu-ranila, izobenzofuranila, 1-benzotienila, 2-benzotienila, 1H-2,1-benzoksazini-la, 1H-2,3-benzoksazinila, 2H-1,2-benzoksazinila, 2H-1,3-benzoksazinila, 2H-1,4-benzoksazinila, 2H-1,4-benzoksazinila, 2H-3,1-benzoksazinila, 1H-2,1-benzotiazinila, 1H-2,3-benzotiazinila, 2H-1,2-benzotiazinila, 2H-1,3-benzoti-azinila, 2H-1,4-benzotiazinila, 2H-3,1-benzotiazinila, cinolinila, ftalazinila, kvinazolinila, kvinoksalinila, izokvinolila, kvinolila, 1H-2-benzopiranila, 2H-1-benzopiranila, 1H-2-benzotiopiranila ili 2H-1-benzotiopiranila.
R1 koji znači zasićen ili djelomično zasićen pet- do šesteročlani prsten koji sadrži jedan ili dva hetero atoma odabranih iz O, S ili skupinu N-R9 uključuje skupine u kojima je R1 skupina –CRaRb i skupine u kojima je R1 skupina –NRaRb, u kojoj Ra i Rb zajedno tvore pet- do šesteročlani zasićeni ili djelomično zasićeni prsten koji opcionalno sadrži dodatnu N-R9 skupinu ili atom O ili S, npr. skupine poput piperidinila, piperazinila, N-(hidroksi-C1-6-alkilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirolidinila, tetrahidropiridila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila itd.
Kiselinske soli spojeva prema ovom izumu su farmaceutski prihvatljive soli nastale iz neotrovnih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, bimetilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propi-onskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, jabučnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmi-tinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzen-sulfonskom i teofilinskom octenom kiselinom, kao i 8-haloteofilini, na primjer 8-bromoteofilin. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, forsornom i dušičnom kiselinom.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu ili one koje su proizvedene u skladu s ovim izumom mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka, sirupa itd. ili parenteralno u obliku otopina za ubrizgavanje. Za pripremu takvih smjesa mogu se koristiti načini dobro poznati struci i mogu se upotrijebiti bilo koji farmaceutski prihvatljivi nositelji, otapala, ekscipijenti ili drugi aditivi koje struka normalno rabi.
Prikladno se spojevi prema ovom izumu primjenjuju u obliku jediničnih doza koje sadrže navedene spojeve u količini od oko 0,01 do 100 mg.
Ukupna dnevna doza obično se kreće između 0,05 - 500 mg, a najbolje od oko 0,1 do 50 mg aktivne tvari spoja prema ovom izumu.
Spojevi prema ovom izumu mogu se pripraviti kako slijedi:
1) Aklilacijom piperazina, piperidina ili tetrahidropirina formule II s alkilirajućim derivatom formule III:
[image]
u kojoj su R1-R8, X, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, a L je ostatak poput halogena, mesilata ili tosilata;
2) Reduktivnom alkilacijom amina formule II s reagensom formule IV:
[image]
u kojoj su R1-R8, X, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, a E je aldehid ili aktivna karboksilna kiselina;
3) Redukcijom dvostruke veze u prstenu tetrahidropiridinila u derivatima formule V:
[image]
u kojoj su R1-R8, W, n i m prema ranijoj definiciji;
4) Acilacijom amina formule VI
[image]
u kojoj su R1-R8, X, W, n, m i točkasta crta prema ranijoj definiciji, uporabom karboksilne i kopulirajućeg agensa, aktivnog estera, kiselog klorida, izocijanata, karbamoil klorida ili dvofaznim postupkom tretiranjem s fozgenom i potom dodavanjem amina;
5) Cijepanjem derivata veze polimera formule VII
[image]
u kojoj su R1-R7, X, W, n i m prema ranijoj definiciji, a R'OH je hidroksietil ili hidroksimetil polistiren, Wangova smola ili analogne polietilen glikol polistirenske smole; nakon čega se spoj formule I izolira kao slobodna baza ili njezina farmaceutski prihvatljiva kiselinska sol.
Aliklacija prema načinu 1) prikladno se provodi u inertnom organskom otapalu poput podobno kipućeg alkohola ili ketona, preferirano uz prisutnost organske ili anorganske baze (kalijev karbonat, diizopropiletilamin ili trietilamin) na temperaturi refluksa. Alternativno, alkilacija se može provesti na fiksnoj temperaturi koja je različita od vrelišta, u jednom od gore spomenutih otapala ili u dimetil formamidu (DMF), dimetilsulfoksidu (DMSO) ili N-metilpirolidinu-2-jedan (NMP), preferirano uz prisutnost baze. Sinteza amina formule II, 3-(piperidin-4-il)-1H-indola i 3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola, opisana je u literaturi (vidi EP-A1-465398).
Alkilirajući derivati formule III pripravljaju se nitracijom alkilom supstituiranih feniloctenih kiselina te potom redukcijom nitro skupine, npr. s kositrenim(II) kloridom i funkcionalizacijom dobivene amino skupine. Nakon toga se karboksilna kiselina reducira u odgovarajući alkohol, npr. tretiranjem s boranom i potom konverzijom alkohola u ostatak, npr. tretiranjem s metan sulfonil kloridom ili tionil bromidom.
Reduktivna alkilacija prema načinu 2) provodi se prema standardnim načinima iz literature. Reakcija se može provesti u dvije faze, npr. kopulacijom amina formule II s reagensom formule IV na standardne načine preko klorida karboksilne kiseline, aktivnih estera ili primjenom karboksilnih kiselina u kombinaciji s kopulirajućim reagensom poput npr. dicikloheksil karbodiimida, te potom redukcijom dobivenog amida s litij aluminijevim hidridom ili alanom. Karboksilna kiselina formule IV pripravlja se nitracijom alkilom supstituirane feniloctene kiseline i zatim redukcijom nitro skupine, npr. s kositrenim(II) kloridom i konačno funkcionalizacijom dobivene amino skupine.
Reakcija se može provesti i standardnim postupkom u jednoj posudi, npr. pomoću reduktivne aminacije amina formule II i aldehida formule IV. Aldehidi formule IV pripravljaju se redukcijom ranije spomenute funkcionalizirane (aminofenil)octene kiseline tretiranjem s reducirajućim agensom poput npr. boranom. Dobiveni se alkohol konvertira u odgovarajući aldehid na standardne načine oksidacije, npr. piridinij klorokromatom.
Redukcija dvostruke veze prema načinu 3) obično se obavlja katalitičkom hidrogenacijom pri niskom tlaku (< 3 atm.) u Paarovom uređaju ili uporabom reducirajućih agensa poput diborana ili hidrobornih derivata pripravljenih in situ iz NaBH4 u trifluorooctenoj kiselini u inertnim otapalima poput tetrahidrofurana (THF), dioksana ili dietil etera.
Acilacija prema načinu 4) prikladno se provodi na standardne načine preko klorida karboksilne kiseline, aktivnih estera ili primjenom karboksilnih kiselina u kombinaciji s kopulirajućim reagensima poput npr. dicikloheksil karbodiimida. Kad acilacija proizvede derivate uree, acilirajući reagens su karbamoil kloridi, izocijanati ili dvofazni postupak koji se sastoji od tretiranja fozgenom i potom dodavanjem amina.
Spojevi intermediera formule VI pripravljaju se prema opisu u načinu 1) i 2).
Derivati strukture VII pripravljaju se pomoću sekvence sinteze čvrste faze prema donjem prikazu. Konačni proizvod odcijepljen je od smole prema načinu 5) pomoću otopljenog natrijevog metoksida u mješavini metanola i tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi. Prvi strukturni blok, VIII, pripravljen tert-butoksikarbonilnom zaštitom spojeva formule II, koja se priprema na načine poznate kemičarima od struke (vidi također EP-A1-465398), općenito se veže na smolu (npr. polistirenom vezani etil 4-nitrofenil karbonat) pomoću baze (npr. N,N-dimetilaminopiridin i N,N-diizopropiletilamin) na povišenoj temperaturi (npr. 50-100°C) u aprotičkom otapalu (npr. DMF ili DMSO). Nakon deprotekcije spoja IX trifluorooctenom kiselinom, alkilacijom spoja X uvodi se drugi različiti strukturni blok, pri čemu nastaje spoj XI. Alkilirajući se reagens pripravlja nitracijom alkilom supstituirane feniloctene kiseline prema standardnim postupcima nitracije, a potom redukcijom karboksilne kiseline, npr. tretiranjem boranom u tetrahidrofuranu i konačnom konverzijom dobivenog alkohola u ostatak, npr. tretiranjem metansulfonil kloridom u diklorometanu i trietilaminu. Alkilacija se provodi na povišenoj temperaturi (50-100°C) u aprotičkom otapalu poput DMF, acetona ili acetonitrila, što daje smolu XI. Nakon redukcije nitro skupine, npr. tretiranjem kositrenim(ii) kloridom u DMF, treći različiti strukturni blok uvodi se standardnim postupkom acilacije, npr. dodavanjem kiselog klorida, izocijanata ili karbamoil klorida i baze na niskoj temperaturi u DMF, diklorometan ili acetonitril.
[image]
R''=C(O)O(CH2)2(PS), PS = Wangova smola, R1, R7, X, W, n i m prema gornjoj definiciji.
Pokusi
Tališta su određivana na uređaju Büchi SMP-20 i nisu korigirana. Analitičli LC-MS podaci dobiveni su na instrumentu PE Sciex API 150EX opremljenom IonSpray izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sustavom. LC uvjeti (C18 kolona 4,6 x 30 mm s veličinom čestica 3,5 μm) bili su linearna gradijentna elucija s vodom/acetonitrilom/trifluorooctenom kiselinom (90:10:0,05) u vodu/ acetonitril/trifluorooctenu kiselinu (10:90:0,03) za 4 min pri 2 mL/min. Čistoća je određivana integracijom UV traga (254 nm). Vremena retencije, Rt, izražena su u minutama.
Maseni spektri dobiveni su metodom alternativnog skeniranja radi dobivanja podataka o težini. Molekularni ion, MH+, dobiven je na niskoj voltaži otvora (5-20V), a fragmentacija na visokoj voltaži otvora (100-200V).
Preparativna LC-MS separacija provedena je na istom instrumentu. LC uvjeti (C18 kolona 20 x 50 mm s veličinom čestica 5 μm) bili su linearna gradijentna elucija s vodom/acetonitrilom/trifluorooctenom kiselinom (80:20:0,05) u vodu/ acetonitril/tribluorooctenu kiselinu (5:95:0,03) za 7 min pri 22,7 mL/min. Prikupljanje frakcije obavljeno je pomoću "split-flow" MS detekcije.
1H NMR spektri registrirani su pri 500,13 MHz na instrumentu Bruker Avance DRX500 ili pri 250,13 MHz na instrumentu Bruker AC 250. Kao otapala su korišteni deuterizirani kloroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid (99,9%D). TMS je služio kao interni referentni standard. Vrijednosti kemijskih pomaka izražene su u ppm-vrijednostima. Za multiplicitet NMR signala koriste se sljedeće kratice: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvostruki dublet, dd=dvostruki triplet, dq=dvostruki kvartet, tt= trostruki triplet, m=multiplet. NMR signali koji odgovaraju kiselinskim protonima općenito su izostavljeni. Sadržaj vode u spoju u kristalnom obliku određivan je Karl Fischerovom titracijom. Za kromatografiju u koloni korišten je silikagel tipa Kieselgel 60, 40-60 mesh ASTM. Za kromatografiju ionskom izmjenom (SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. br. 220776). Prije uporabe SCX kolona je prekondicionirana 10%-tnom otopinom octene kiseline u metanolu (3 mL).
Primjeri
Priprava intermediera
A. Acilirajući reagens
(2-Metil-5-nitrofenil)octena kiselina
Tikvica s okruglim dnom od 1 L napunjena je koncentriranom sumpornom kiselinom (500 mL) i ohlađena na -12°C (etilenglikol - suhi led). Tijekom 10 min dodavana je (2-metilfenil)octena kiselina (35,4 g, 0,24 mol) otopljena u diklorometanu (120 mL), a potom je mješavina tijekom dva sata kap po kap tretirana ranije ohlađenom (etilen glikol - suhi led) otopinom koncentrirane sumporne kiseline (100 mL) i 100%-tne dušične kiseline (10 mL). Reakcijska mješavina 1 sat je miješana na -12°C, a potom ulivena na led. Vodena faza ekstrahirana je etil acetatom (3 x 1 L). Kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom (2 x 1L) i vodom (2 x 1L), osušene (Na2SO4) i koncentrirane in vacuo te je dobiveno 38,1 g sirove mješavine (38 g). 1H NMR je dao 70:30 mješavinu spoja iz naslova i (2-metil-3-nitrofenil)octenu kiselinu, a spoj iz naslova pročišćen je trituacijom s dietil eterom.
B. Alkilirajući reagensi
2-(2-Metansulfoniloksietil)-1-metil-4-nitrobenzen
Tikvica s okruglim dnom od 500 mL napunjena je (2-metil-5-nitrofenil)octenom kiselinom (15 g, 77 mmol) i suhim THF (300 mL). Mješavina je ohlađena ledenom vodom i tijekom jednog sata kap po kap tretirana boran-tetrahidrofuran kompleksom (90 mL, 1M u THF, 90 mmol). Reakcijska mješavina je dva sata miješana na sobnoj temperaturi i zatim ulivena na led. Vodena faza ekstrahirana je etil acetatom (3 x 600 mL). Kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom (2 x 1L) i vodom (2 x 1L), osušene (Na2SO4) i koncentrirane in vacuo. Talog je ponovno otopljen u diklorometanu (200 mL) i trietilaminu (10,8 mL, 78 mmol). Mješavina je ohlađena ledenom vodom i tijekom 20 min joj je dodavana mješavina metansulfonil klorida (6,05 mL, 78 mmol) otopljenog u diklorometanu (100 mL). Reakcijska mješavina je 2 sata miješana na sobnoj temperaturi. Reakcijska mješavina koncentrirana je in vacuo. Talog je pročišćen flash komatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 2:3) kako bi se dobio spoj iz naslova (7,8 g). 1H NMR (CDCl3): 2,45 (s,3H); 2,96 (s,3H); 3,15 (t,2H); 4,45 (t,2H); 7,33 (d,1H); 7,98-8,11 (m,2H).
2-(2-Bromoetil)-1-metil-4-nitrobenzen
Mješavina 2-(2-metansulfoniloksietil)-1-metil-4-nitrobenzena (4,0 g) i litijevog bromida (6,6 g) u acetonu (250 mL) 31⁄2 sata je kipjela pod refluksom. Dobivena mješavina je ohlađena i profiltrirana. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 1:2) kako bi se dobio spoj iz naslova (3,7 g). 1H NMR (DMSO-d6): 2,45 (s,3H); 3,25 (t,2H); 3,80 (t,2H); 7,50 (d, 1H); 8.05 (dd,1H); 8,25 (d,1H).
Priprava krutih nosača intermediera
Priprava 4-nitrofeniloksikarboniloksietil polistirena
Tikvica s okruglim dnom od 2 L napunjena je hidroksietil polistirenom (6,9 g, 83 mmol, komercijalno raspoloživom od Rapp Polymere, kat. br. HA 1 400 00), N-metil-morfolinom (20 mL, 182 mmol) i suhim diklorometanom (900 mL). Suspenzija je ohlađena na ledenoj kupki, a potom joj je tijekom 5 min dodavan 4-nitrofenil kloroformiat, otopljen u suhom diklorometanu (400 mL). Mješavina je 16 h miješana na sobnoj temperaturi. Smola je profiltrirana i isprana suhim diklorometanom (5 x 200 mL). Smola je osušena in vacuo (20°C, 72 h), kako bi se dobila smola iz naslova (79,6 g).
Priprava polimerom vezanog 3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-5-fluoro-1H-indola
Tikvica s okruglim dnom od 100 mL napunjena je 4-nitrofenil-oksikarboniloksietil polistirenom (6,6 g, 7,1 mmol), 5-fluoro-3-(1-tert-butoksikarbonilpiperidin-4-il)-1H-indolom (2,7 g, 8,1 mmol), diizopropil-etilaminom (6,2 mL, 35,6 mmol), 4-dimetilaminopiridinom (0,87 g, 7,1 mmol) i suhim dimetil formamidom (85 mL). Mješavina je 20m h miješana na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smola je profiltrirana i isprana suhim dimetil formamidom (3 x 25 mL), suhim acetonitrilom (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Smola je prebačena u stakleni cilindar od 250 mL s trostrukim odvodom. Potom je smola 20 min tretirana s 80 mL 1:1 mješavine diklorometana i trifluorooctene kiseline koja sadrži anis (2%, w/w) i metionina (0,2%, w/w) pomoću protoka dušika radi protresanja smole (Oprez: Stvaranje ugljikovog dioksida). Smola je profiltrirana i isprana suhim diklorometanom (25 mL), 1:1 mješavinom diklorometana i trietilamina (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Smola je prebačena u tikvicu s okruglim dnom od 150 mL. Dodan je acetonitril (70 mL), diizopropiletilamin (5,2 mL, 30 mmol) i 2-(2-metansulfoniloksietil)-1-metil-4-nitrobenzen (3,67 g, 14 mmol). Reakcijska mješavina 18 h je grijana na 70°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smola je profiltrirana i isprana suhim acetonitrilom (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Smola je prebačena u tikvicu od 250 mL s okruglim dnom i tretirana dihidratom kositrenog(II) klorida (60 mL 0,5 M otopine in DMF). Reakcijska mješavina je 18 h miješana na sobnoj temperaturi. Smola je profiltrirana i isprana suhim dimetil formamidom (3 x 25 mL), suhim acetonitrilom (3 x 25 mL) i suhim diklorometanom (3 x 25 mL). Smola je osušena in vacuo (20°C, 20 h) i dobiven je spoj iz naslova (6,3 g).
Na sličan su način pripravljeni slijedeći polimerom vezani spojevi:
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-5-kloro-1H-indol
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-6-kloro-1H-indol
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-7-kloro-1H-indol
Priprava spojeva prema ovom izumu
Primjer 1
1a, 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol, fumerat
Mješavina (2-metil-5-nitrofenil)octene kiseline (47 g) i tionil klorida (62 mL) u diklorometanu (400 mL) 5 h je kipjela pod refluksom i potom je koncentrirana in vacuo. Mala količina smole (5 g) otopljena je u tetrahidrofuranu (100 mL) i kap po kap dodana mješavini 6-kloro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indola (6,0 g) i trietilamina (5 mL) u tetrahidrofuranu (250 mL) na 0°C tijekom 10 min. Mješavina je koncentrirana in vacuo, dodana je vodena otopina 2N natrijevog hidroksida (400 mL) i etil acetata, nakon čega se istaložio 6-kloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oksoetil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol koji je prikupljen filtracijom (3,7 g). Organske faze su izolirane, isprane matičnim lugom, osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan 2:1) i dobivena je još jedna partija 6-kloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oksoetil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola (2,2 g). Mješavina 6-kloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oksoetil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola (5,3 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) i dihidratu kositrenog(II) klorida (14,6 g) u etanolu kipjela je 2 h pod refluksom, a otapalo je in vacuo reducirano na oko 100 mL. Dodana je vodena otopina amonijaka i organska faza je odstranjena in vacuo. Vodena je faza ekstrahirana etil acetatom, a kombinirane organske faze isprane su matičnim lugom, osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrirane in vacuo kako bi se dobio 6-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oksoetil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (5,1 g). Taj je spoj otopljen u tetrahidrofuranu (200 mL) i tijekom 10 min kap po kap dodavan suspenziji litij aluminijevog hidrida (1,5 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 10°C. Dobivena mješavina 16 h je miješana na sobnoj temperaturi i podvrgnuta standardnom postupku obrade radi dobivanja sirovog 6-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indola (7,5 g, uključivo tetrahidrofuran). Sirovi spoj (4,0 g) otopljen je u octenoj kiselini (100 mL), a potom mu je dodan platinski oksid (400 mg), te je dobivena mješavina 6 h protresana pod 3 atmosfere vodika na sobnoj temperaturi. Mješavina je profiltrirana i dodana joj je voda (400 mL), a potom je do bazičnog pH dodana vodena otopina amonijaka. Vodena faza ekstrahirana je etil acetatom, a kombinirana organska faza isprana matičnim lugom, osušena (Na2SO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio 6-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol (2,4 g). Spoj je otopljen u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (1 mL), a mješavina je ohlađena na 0°C te joj je kap po kap dodan acetil klorid (0,5 mL) u diklorometanu (30 mL). Dobivena mješavina je 2 h miješana na sobnoj temperaturi, profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 80:20:4) kako bi se dobio sirovi spoj iz naslova u obliku fumeratne soli iz etanola (0,7 g). Mp 164-166°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-2,10 (m,4H); 2,25 (s,3H); 2,65-3,00 (m,7H); 3,30-3,45 (m,2H); 6,60 (s,3H (fumerat)); 7,00 (dd,1H); 7,10 (d,1H); 7,20 (d,1H); 7,30-7,45 (m,3H); 7,65 (d,1H); 9,85 (s,1H); 11,05 (s,1H). MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.
Primjer 2
2a, 3-(1-{2-[5-(Ciklobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol, oksalat
Mješavina 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (2,7 g) u dimetil formamidu (75 mL), 2-(2-bromoetil)-1-metil-4-nitrobenzena (3,7 g) u butanonu (200 mL) i trietilaminu (9,3 mL) kipjela je 20 h pod refluksom, a dobivena mješavina je koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/trietilamin 100:4) kako bi se dobio 5-fluoro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol (3,6 g), koji je potom otopljen u octenoj kiselini (25 mL) te mu je dodan etanol (75 mL) i platinasti oksid (50 mg). Dobivena mješavina protresana je 3 h pod 3 atmosfere vodika na sobnoj temperaturi. Mješavina je reducirana in vacuo (50 mL), ulivena u ledenu vodu, a potom je do bazičnog pH dodana vodena otopina amonijaka. Vodena faza ekstrahirana je mješavinom etil acetata/tetrahidrofurana, a kombinirana organska faza isprana matičnim lugom, osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/etanol/trietilamin 100:4:4) i dobiven je 3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-5-fluoro-1H-indol (1,0 g), koji je zatim otopljen u tetrahidrofuranu (45 mL) i trietilaminu (1,3 mL) na 5°C, nakon čega mu je dodan ciklobutankarbonil klorid (0,3 g) u tetrahidrofuranu (15 mL). Dobivena mješavina miješana je 1 h na 5°C, profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/ etanol/trietilamin 100:4:4) kako bi se dobio sirovi proizvod koji je izoliran kao oksalatna sol iz etil acetata u bijelom kristalnom obliku (0,7 g). Mp 116-125°C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,75-1,85 (m,1H); 1,85-2,05 (m,3H); 2,05-2,25 (m,6H); 2,30 (s,3H); 2,90-3,25 (m,8H); 3,65 (d,2H); 6,85-6,95 (m,1H); 7,10 (d,1H); 7,25 (s,1H); 7,30-7,40 (m,2H); 7,40 (d,1H); 7,55 (s,1H); 9,65 (s,1H); 11,00 (s,1H). MS m/z: 434 (MH+).
Primjer 3
3a, 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol:
Polimerom vezan 3-[1-(2-{5-amino-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indol (100 g, 100 μmol), trietilamin (90 μL) i dimetilaminopiridin (0,50 mL 0,2 M otopine suhog acetonitrila) miješani su u reakcijskoj cijevi. Mješavina je ohlađena na 0°C i tretirana acetil kloridom (0,50 mL 1M otopine u suhom acetonitrilu). Reakcijska mješavina ostavljena je 2 h na 0°C. Smola je profiltrirana i isprana suhim acetonitrilom (3 x 1 mL). Smola je 1 h tretirana 1 mL mješavine natrijevog metoksida (2 mL, 5 N natrijevog metoksida u metanolu), metanola (50 mL) i tetrahidrofurana (50 mL). Nakon filtriranja smola je isprana metanolom (mL). Kombinirani filtrati napunjeni su u prekondicioniranu kolonu s ionskom izmjenom (500 mg SCX kolona, komercijalno raspoloživa od Analytical Instruments, dio br. 1210-2040), isprani acetonitrilom (1 mL) i metanolom (1 mL). Proizvod je eluiran s 4 M amonijaka u metanolu. Uparavanjem hlapivih otapala dobiven je spoj iz naslova u obliku žutog ulja (6 mg, 15 μmol). LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT = 1,98, čistoća: 88%.
Na sličan su način pripravljani spojevi koji slijede. Kad su pripravljane uree umjesto kiselog klorida rabio se odgovarajući karbamoil klorid. Spojevi su pročišćeni preparativnom kromatografijom s povratnom fazom HPCL ako je UV trag (254 nm) pokazivao manje od 70% čistoće od očekivane mase. Dobivena otopina potom je napunjena u prekondicioniranu kolonu s ionskom izmjenom ispranom acetonitrilom (1 mL) i metanolom (1 mL). Proizvod je eluiran s 4 M amonijaka u metanolu, a otopina koncentrirana in vacuo radi dobivanja konačnog proizvoda.
3b, 3-(1-{2-[2-Metil-5(tiofen-1-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,45, čistoća: 74%.
3c, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metoksibenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistoća: 86%.
3d, 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,16, čistoća: 97%.
3e, 3-(1-{2-[2—Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2,33, čistoća: 91%
3f, 3-(1-{2-[5-(Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,20. čistoća: 93%.
3g, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(pivaloilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-flurofo-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,33, čistoća: 95%.
3h, 3-(1-{2-[5-Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,48, čistoća: 95%.
3i, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,02, čistoća: 95%.
3j, 3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,41, čistoća: 91%
3k, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1,90, čistoća: 80%.
3l, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2,47, čistoća: 96%.
3m, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,47, čistoća: 90%.
3n, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metil-3-fenilureido)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2,51, čistoća: 87%.
3o, 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,30, čistoća: 96%
3p, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,44, čistoća: 93%.
3q, 3-(1-{2-[5-(Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2,33 čistoća: 96%.
3r, 3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilemino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-inodl: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistoća: 93%.
3s, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2,03, čistoća: 88%.
3t, 3-[1-(2-{5-[2-Metoksifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,52, čistoća: 94%.
3u, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,58, čistoća: 93%.
3v, 3-[1-(2-{5-[(Ciklopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,49, čistoća: 95%.
3x, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT =3,27, čistoća: 91%.
3y, 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,52, čistoća: 92%.
3z, 3-(1-{2-[5-(Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2,55, čistoća: 88%.
3aa, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tetrahidrofuran-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,05, čistoća: 96%.
3ab, 3-(1-{2-[5-(4-Klorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2,62, čistoća: 87%.
3ac, 3-(1-{2-[5-(3-Cikloheksilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,76, čistoća: 95%.
3ad, 3-[1-(2-{5-[(3-Fenilpropanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2,56, čistoća: 91%.
3ae, 3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,48, čistoća: 92%.
3af, 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,54, čistoća: 89%.
3ag, 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,26, čistoća: 93%.
Primjer 4
4a, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
Mješavina (2-metil-5-nitrofenil)octene kiseline (2,5 g) i 1,1'-karbonildiimidazola (2,1 g) u dimetil formamidu (50 mL) 15 min je miješana na sobnoj temperaturi i potom joj je dodana otopina 7-kloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indola (3,0 g) u dimetil formamidu (50 mL). Dobivena mješavina miješana je 1 h na sobnoj temperaturi i ulivena na ledenu vodu. Spoj je izoliran filtriranjem i otopljen u tetrahidrofuranu. Organska je faza isprana matičnim lugom, osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio 7-kloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oksoetil]-piperidin-4-il}-1H-indol (4,7 g). Mješavina 7-kloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oksoetil]-piperidin-4-il}-1H-indola (16,6 g) i etanola (500 mL) grijana je do temperature refluksa i potom joj je tijekom 30 min dodavana koncentrirana HCl (22 mL) i željezni prah (11,3 g). Dobivena mješavina još je 90 min kipjela pod refluksom, vruća je profiltrirana i koncentrirana in vacuo. Talog je otopljen u tetrahidrofuranu, a organska faza je isprana matičnim lugom, osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oksoetil]-piperidin-4-il}-1H- indol (14,3 g). Suspenzija litij aluminijevog hidrida (6,4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) ohlađena je (5°C) i potom joj je dodana mješavina 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oksoetil]-piperidin-4-il}-1H-indola (16,0 g) u tetrahidrofuranu (250 mL). Dobivena mješavina 90 min je kipjela pod refluksom, ohlađena na 5°C i ugašena dodavanjem vode. Mješavina je osušena (MgSO4), miješana 10 min, profiltrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol (12,4 g). Otopina 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola (1,0 g) i N-etildiizopropilamina (0,7 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) ohlađena je (5°C) i zatim joj je dodana otopina (4-fluorofenil)octenog klorida u tetrahidrofuranu (25 mL). Dobivena mješavina 1 h je miješana nas sobnoj temperaturi, a zatim je ulivena u matični lug. Vodena faza je ekstrahirana tetrahidrofuranom, a kombinirane organske faze su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (eluent: etil acetat/heptan/trietilamin 70:30:5) i dobiven je proizvod (0,81 g). LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,45, čistoća: 62%.
Na sličan su način pripravljeni sljedeći spojevi:
4b, 3-[1-(2-{5-[2-Metoksifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]pipridin-4-il}-1H-indola i (4-metoksifenil)acetil klorida. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,35, čistoća: 61%.
4c, 3-[1-(2-{5-[(Ciklobutilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i ciklobu-tankarbonil klorida. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,19, čistoća: 62%.
4d, 3-(1-{2-[5-(benzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil(etil]piperidin-4-il}-1H-indola i benzil klorida. LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,47, čistoća: 94%.
4e, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-3-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i 4-fluorobenzoil klorida. LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 1,40, čistoća:74%.
4f, 3-(1-{2-[5-(4-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i 4-metoksibenzoil klorida. LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,39, čistoća: 85%.
4g,3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i nikotinoil klorida. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,85, čistoća: 75%.
4h, 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i izonikotinoil klorida. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,84, čistoća: 80%.
4i, 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanol)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i tiofen-2-karbonil klorida. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,34, čistoća: 95%.
4j, 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indola i tiofen-3-karbonil klorida. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,31, čistoća: 77%.
4k, 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indol
iz 7-kloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidini-4-il}-1H-indola i [1,2,3] tiadiazol-5-karbonil klorda. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2,24, čistoća: 69%.
Farmakološka ispitivanja
Spojevi prema ovom izumu ispitani su kroz vrlo priznate i pouzdane testove. Radi se o sljedećim testovima:
Inhibicija vezivanja [3H]YM-09151-2 na ljudske receptore dopamina D4
Tom se metodom in vitro određuje inhibicija lijekovima vezivanja [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) na membrane ljudiskih kloniranih receptora dopamina D4.2 izraženih u CHO stanicama. Metoda je modificirana iz NEN Life Science Products, Inc., certifikat s tehničkim podacima PC2533-10/96. U tablici 1, koja slijedi, prikazani su rezultati ispitivanja:
Spoj % inhib. Spoj % inhib. Spoj % inhib.
3a 83 3q 97 3ag 95
3b 86 3r 88 4a 23a
3c 68 3s 92 4b 16a
3d 89 3t 75 4c 5a
3e 89 3u 86 4d 48
3f 96 3v 95 4e 44
3g 86 3x 90 4f 48
3h 83 3y 83 4g 6a
3j 90 3z 91 4h 73
3k 91 3aa 96 4i 85
3l 74 3ab 79 4j 48
3m 81 3ac 97 4k 67
3n 76 3ad 83
3o 99 3ae 89
3p 92 3af 90
Tablica 1: Podaci o vezivanju (% inhibicije vezivanja na 50 nM). aIC50 vrijednost
Našlo se da su spojevi prema ovom izumu jaki inhibitori vezivanja tritiiranog YM-09151-2 na receptore dopamina D4.
Spojevi su također ispitani u finkcionalnom pokusu opisanom od Gazi i sur. u Br. J. Pharmacol 1999., 128, 613-629. Kroz taj se test pokazalo da su spojevi djelomični agonisti ili antagonisti receptora dopamina D4.
Spojevi prema ovom izumu ispitani su i kroz slijedeće testove:
Inhibicija vezivanja [3H]Spiperona na D2 receptore
Spojevi su testirani s obzirom na afinitet prema receptoru dopamina D2 određivanjem njihove sposobnosti vezivanja [3H]Spiperona na D2 receptore pomoću metode prema Hyttel i sur. J. Neurochem. 1985., 44, 1615.
Inhibicija ponovnog preuzimanja [3H]Serotonina u sve sinaptosome mozga štakora
Spojevi su ispitani s obzirom na njihovo inhibirajuće djelovanje na ponovno preuzimanje 5-HT mjerenjem in vitro njihove sposobnosti inhibicije preuzimanja [3H]Serotonina u sve sinaptosome mozga štakora. Pokus je proveden prema opisu Hyttel Psychopharmacology 1978., 60, 13.
Inhibicija vezivanja [3H]Kentaserina na 5-HT2A receptore
Spojevi su ispitani s obzirom na njihov afinitet prema 5-HT2A receptorima određivanjem in vitro njihove sposobnosti inhibicije vezivanja [3H]Kentaserina (0,50 nM) na membrane mozga (korteksa) štakora. Metoda opisana u Sánchez i sur. Drug Dev. Res. 1991., 22, 239-250.
Djelovanje 5-HT2C receptora prema rezultatima fluorometrije
Spojevi su testirani s obzirom na njihovo djelovanje na 5-HT2C receptor izražen u CH stanicama prema rezultatima analize čitača fluorometrijske slike (FLIPR). Taj je pokus proveden prema uputama Molecular Devices Inc. Za njihov Clacium Assay Kit i modificiran iz Porter i sur. Br. J. Pharmacol. 1999., 128, 13.
Našlo se da ti spojevi nemaju znatnog ili imaju tek slabi afinitet prema receptoru dopamina D2. Za mnoge od spojeva utvrdilo se i da imaju afinitet prema 5-HT2A receptorima kao i inhibirajuće djelovanje prema ponovnom preuzimanju serotonina.
Tako se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, nuspojava izazvanih konvencionalnim antipsihotičkim agensima, migrenom, te za poboljšanje spavanja. Posebno se spojevi prema ovom izumu smatraju korisnima u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije bez izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
Primjeri formulacije
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripravljati na načine uobičajene u struci.
Na primjer: Tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivnih tvari s običnim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima i potom komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari i razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirov škrob, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Mogu se koristiti bilo koja pomoćna sredstva ili aditivi koji se uobičajeno rabe u svrhu bojanja, okusa, konzerviranja itd., pod uvjetom da budu kompatibilni s aktivnim tvarima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivne tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u prikladne ampule ili bočice. Mogu se koristiti svi prikladni aditivi koje struka obično rabi, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.
Tipični primjeri formulacija prema ovom izumu:
Tablete koje sadrže 5,0 mg spoja prema ovom izumu kalkulirano kao slobodna baza:
Spoj 5,0 mg
Laktoza 60 mg
Kukuruzni škrob 30 mg
Hidroksipropilceluloza 2,4 mg
Mikrokristalinična celuloza 19, 2 mg
Kroskarmelozni natrij tipa A 2,4 mg
Magnezijev stearat 0,84 mg
Tablete koje sadrže 0,5 mg spoja prema ovom izumu kalkulirano kao slobodna baza:
Spoj 0,5 mg
Laktoza 46,9 mg
Kukuruzni škrob 23,5 mg
Povidon 1,8 mg
Mikrokristalinična celuloza 14,4 mg
Kroskarmelozni natrij tipa A 1,8 mg
Magnezijev stearat 0,63 mg
Sirup koji sadrži po mililitri:
Spoj 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroksipropilcelulozu 15 mg
Glicerol 50 mg
Metil-paraben 1 mg
Propil-paraben 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Aromu 0,05 mg
Natrijev saharin 0,5 mg
Vodu do 1 ml
Otopina za ubrizgavanje koja sadrži po mililitri:
Spoj 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Octenu kiselinu 0,05 mg
Natrijev saharin 0,5 mg
Vodu do 1 ml

Claims (11)

1. Derivat supstituiranog indola naznačen time da ima formulu I [image] u kojoj je R1 vodik ili C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, od kojih svi mogu jednom ili više puta biti supstituirani supstituentima odabranim iz halogena, cijano, nitro, amino, hidroksi, tiola, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, trifluorometila, trifluorosulfonila i C1-6-alkilsulfonila ili je R1 aril, aril-C1-6-alkil, heteroarila, heteroaril-C1-6-alkila, pri čemu arilna i heteroarilna skupina može biti jednom ili više puta supstituirana supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila ili R1 znači –NR'R'' pri čemu su R' i R'' neovisno odabrani iz vodika i C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, heteroarila i heteroaril-C1-6-alkila, od kojih svi mogu jednom ili više puta biti supstituirani supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifuorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila ili je R1 zasićeni ili djelomično zasićeni pet- do šesteročlani prsten koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma odabranih iz O ili S i skupinu N-R9 u kojoj je R9 vodik ili C1-6-alkil opcionalno supstituiran supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila; W je veza ili O, S, CO, CS, SO ili SO2 skupina; n je 0-6, m je 0-6, a n+m je 0-6; pod uvjetom da kad W znači O ili S n ≥ 2, a kad W znači CO, CS, SO ili SO2, n ≥ 1; X je C, CH ili N, a točkasta crta koja počinje od X označava vezu ako X znači C i nepostojanje veze ako X znači N ili CH; R2 je C1-6-alkil; R3-R7 odabrani su iz vodika, halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C2-6-alkenila, C2-6-alkinila, C3-8-cikloalkila, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, tiola, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila; R8 je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, aril, aril-C1-6-alkil, acil, tioacil, C1-6-alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil ili arilsulfonil ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1,naznačen time da je u njemu indol vezan na X preko položaja 3 indola.
3. Spoj prema patentnim zahtjevima 1-2, naznačen time da je W veza.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da n+m znači 2.
5. Spoj prema patentnim zahtjevima 1-5, naznačen time da je R2 metilna skupina.
6. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 ili 5, naznačen time da je skupina –NH-CO-R1 vezana na fenilnu skupinu na položaju suprotnom od položaja R2 skupine.
7. Spoj prema patentnim zahtjevima 1 ili 6, naznačen time da R1 znači C1-6 alkil, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil, fenil, fenil-C1-6-alkil, furanil, tienil, piridil, pirolil, pirimidil, pri čemu fenilne skupine mogu jednom ili više puta biti supstituirane supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, trifluorometil, trifluorometilsulfonil i C1-6-alkilsulfonil ili R1 znači –NR'R'', gdje je jedan od R' i R'' vodik, a drugi od R' i R'' je odabran iz C1-6-alkila, fenila i fenil-C1-6-alkila, pri čemu fenilne skupine mogu biti jednom ili više puta supstituirane supstituentima odabranima iz halogena, cijano, nitro, amino, C1-6-alkila, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, hidroksi, trifluorometila, trifluorometilsulfonila i C1-6-alkilsulfonila ili je R1 tetrahidropiranil ili morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino ili N-(hidroksi-C1-6-alkil) piperazinil skupina.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da je odabran iz 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Ciklobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-/tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metoksibenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(pivaloilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metil-3-fenilureido)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-Izobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(3-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[(Ciklopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Heksanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tetrahidrofuran-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(4-Klorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(3-Cikloheksilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[(3-Fenilpropanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(Ciklopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenil)etnoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoksifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[(Ciklobutilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(benzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-(1-{2-[5-(4-Metoksibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetanoil)amino]fenil}etil)-piperidin-4-il]-7-kloro-1H-indola; 3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-fluoro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indola; 3-[1-(2-{5-[(4-Fliorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indola; 3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-7-kloro-1H-indola; 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-kloro-1H-indola i 3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-kloro-1H-indola te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Farmaceutska smjesa, naznačena time da sadrži spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8 u terapeutski djelotvornoj količini, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
10. Uporaba spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8, naznačena time da je za proizvodnju lijeka koirsnog u liječenju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava izazvanih konvencionalnim antipsihotičkim agensima, migrene, kognitivnih poremećaja, ADHD te za poboljšanje spavanja.
11. Način liječenja pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, drugih psihoza, tjeskobe, poput opće tjeskobe, panike i opsesivno kompulzivnog poremećaja, depresije, agresije, nuspojava izazvanih konvencionalnim antipsihotičkim agenskima, kognitivnih poremećaja, ADHD i poboljšanja spavanja, naznačen time da se sastoji od primjene terapeutski prihvatljive količine spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8.
HR20030015A 2000-07-21 2003-01-09 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders HRP20030015A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21
PCT/DK2001/000507 WO2002008223A1 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030015A2 true HRP20030015A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030015A HRP20030015A2 (en) 2000-07-21 2003-01-09 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6743809B2 (hr)
EP (1) EP1305307B1 (hr)
JP (1) JP2004504396A (hr)
KR (1) KR100851793B1 (hr)
CN (1) CN1264838C (hr)
AR (1) AR029858A1 (hr)
AT (1) ATE266024T1 (hr)
AU (2) AU2001281738B2 (hr)
BG (1) BG107528A (hr)
BR (1) BR0112998A (hr)
CA (1) CA2416212C (hr)
CZ (1) CZ301114B6 (hr)
DE (1) DE60103162T2 (hr)
EA (1) EA004749B1 (hr)
ES (1) ES2219554T3 (hr)
HK (1) HK1059782A1 (hr)
HR (1) HRP20030015A2 (hr)
HU (1) HUP0302820A3 (hr)
IL (2) IL153605A0 (hr)
IS (1) IS2172B (hr)
MX (1) MXPA02012927A (hr)
NO (1) NO323799B1 (hr)
NZ (1) NZ523436A (hr)
PT (1) PT1305307E (hr)
SK (1) SK286701B6 (hr)
TR (1) TR200401488T4 (hr)
UA (1) UA73995C2 (hr)
WO (1) WO2002008223A1 (hr)
ZA (1) ZA200300287B (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004291297B2 (en) 2003-11-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
CA2667547C (en) 2006-10-27 2014-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
US4997841A (en) * 1987-08-13 1991-03-05 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2141810A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 Ian A. Cliffe Amide derivatives
DK0695301T3 (da) * 1993-04-22 1996-12-09 Pfizer Ltd Indolderivater som 5-HT1-lignende agonister til anvendelse ved migræne
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
EP1305307B1 (en) 2004-05-06
AU8173801A (en) 2002-02-05
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
PT1305307E (pt) 2004-09-30
PL359157A1 (en) 2004-08-23
NO323799B1 (no) 2007-07-09
IS2172B (is) 2006-11-15
BG107528A (bg) 2003-10-31
NZ523436A (en) 2004-07-30
IS6663A (is) 2002-12-23
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
DE60103162D1 (de) 2004-06-09
CN1264838C (zh) 2006-07-19
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
BR0112998A (pt) 2003-06-24
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
IL153605A (en) 2008-07-08
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
IL153605A0 (en) 2003-07-06
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
AR029858A1 (es) 2003-07-16
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
CN1451002A (zh) 2003-10-22
CA2416212C (en) 2007-10-30
SK2032003A3 (en) 2003-06-03
NO20030127L (no) 2003-01-10
ZA200300287B (en) 2004-03-02
CZ301114B6 (cs) 2009-11-11
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
UA73995C2 (en) 2005-10-17
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
US6743809B2 (en) 2004-06-01
EA004749B1 (ru) 2004-08-26
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
EP1305307A1 (en) 2003-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
US7276508B2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
HRP20030015A2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
AU2001279611A1 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
IL153234A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040701

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn