ES2219554T3 - Derivados de indol utiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de indol utiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central.

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ES2219554T3
ES2219554T3 ES01960182T ES01960182T ES2219554T3 ES 2219554 T3 ES2219554 T3 ES 2219554T3 ES 01960182 T ES01960182 T ES 01960182T ES 01960182 T ES01960182 T ES 01960182T ES 2219554 T3 ES2219554 T3 ES 2219554T3
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H Lundbeck AS
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Abstract

Un indol sustituido que deriva de la fórmula I **(fórmula)** en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil de C1-6-alquilo de C1-6, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, tiol, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C1-6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, en los cuales los grupos arito y heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C1-6, o R1 es - NR¿NR¿ en el cual R¿ y R¿ se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y alquilo de C1-6, arito, aril-alquilo de C1-6, heteroarilo, y heteroaril-alquilo de C1-6, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C1-6, o R1 es un anillo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados de O, S y un grupo N-R9 en el cual R9 es hidrógeno o alquilo de C1-6, sustituido en forma opcional con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C1-6; W es un enlace, o W es un grupo O, S, CO, CS, SO, o SO2; n es 0-6, m es 0-6 y n+m es 0-6; con la condición que cuando W es O, ó S, n >-2 y cuando W es CO, CS, SO ó SO2, n >- 1; X es C, CH ó N, y la línea de puntos que emana de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N ó CH; R2 es alquilo de C1-6; R3-R7 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil de C3-8-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C1-6; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil de C3-8alquilo de C1-6, arilo, aril-alquilo de C1-6, acilo, tioacilo, alquilsulfonilo de C1-6, trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de indol útiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de indol que poseen afinidad por el receptor D_{4} de dopamina. Los compuestos tienen efecto antagonista en el receptor D_{4} de dopamina y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos, en particular, las psicosis. Algunos de los compuestos también poseen afinidad por el receptor 5-HT_{2A} y/o 5-HT_{2C} y algunos de los compuestos son inhibidores de la recaptación de serotonina.
Antecedentes de la invención
La patente AT 332401 describe compuestos de la fórmula general
1
en la cual R es hidrógeno o alquilo, R_{1} y R_{2} son hidrógeno o alquilo, p es 2 ó 3 y X, es hidrógeno, flúor, cloro o bromo. En la patente se dice que los compuestos son útiles como neurolépticos. La patente no contiene datos experimentales.
La solicitud de patente WO 95/11680 se refiere a una amplia clase de compuestos que poseen actividad antipsicótica. Un grupo de los compuestos que se reivindican tiene la fórmula:
2
en la cual X, es O, S, NH ó NR_{2}, Alk es alquileno, W, es CH_{2}, O, S, o NH y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, etc. La solicitud no explica ningún mecanismo de acción, pero se dice que los compuestos tienen una tendencia reducida a provocar efectos secundarios extrapiramidales.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a la sub-familia de receptores D_{2} de dopamina, que se considera responsable del efecto antipsicótico de los neurolépticos. Los efectos secundarios de las fármacos neurolépticos, que principalmente producen su efecto a través del antagonismo de los receptores D_{2}, se deben al antagonismo del receptor D_{2} en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo, los receptores de dopamina D_{4}, están localizados, principalmente, en zonas del cerebro distintas de la estriada, lo que sugiere que los antagonistas selectivos del receptor de dopamina D_{4} estarán desprovistos de efectos secundarios extrapiramidales. Esto se ilustra a través del antipsicótico clozapina, que muestra una mayor afinidad por los receptores D_{4} que por los D_{2}, y carece de efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol et al., Nature 1991, 50, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526, y Sanner Exp. Opin, Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Un número de ligandos D_{4}, que se postularon como antagonistas selectivos del receptor D_{4} (L 745.879 y U-101958), han demostrado poseer potencial antipsicótico (Mansbach et al., Psychopharmacology, 1998, 135, 194-200). Sin embargo, recientemente se ha descrito que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D_{4} en varios ensayos de eficacia in vitro (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antipsicótico efectivo, es un antagonista silencioso de D_{4} (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
En consecuencia, los ligandos D_{4}, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4}, pueden tener efectos beneficiosos contra las psicosis.
Los antagonistas de dopamina D_{4} también pueden ser útiles para el tratamiento de deficiencias cognitivas (Jentsch et al., Psychopharmacology, 1999, 142, 78-84).
Además, se ha publicado evidencia de asociación genética entre el subtipo "principalmente distraído" del trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD, por sus iniciales en inglés attention deficit hyperactivity disorder) y un polimorfismo de duplicación en tándem en el gen que codifica el receptor D_{4} de dopamina (McCracken et al., Mol. Psychiatry, 2000, 5, 531-536). Esto indica claramente un enlace entre el receptor D_{4} de dopamina y ADHD, y los ligandos que afectan este receptor pueden ser útiles para el tratamiento de este trastorno en particular.
Se conocen varios efectos con respecto a los compuestos, que son ligandos en diferentes subtipos del receptor de serotonina. Con respecto al receptor 5-HT_{2A}, que se mencionó anteriormente como receptor 5-HT_{2}, se han descrito los siguientes efectos, por ejemplo:
Efecto antidepresivo y mejora de la calidad del sueño (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia en pacientes esquizofrénicos (Gelders British J. Psychiatry, 1989, 155 (Supl. 5), 33). Además, los antagonistas selectivos de 5-HT_{2A} podrían ser efectivos en la profilaxis y el tratamiento de la migraña (Script Report; "Migraine - Current Trends in Research and Treatment"; PJB Publications Ltd.; Mayo de 1991) y en el tratamiento de la ansiedad (Colpart et al., Psychopharmacology, 1985, 86, 303-305 y Perregaard et al., Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1, 101-128).
Algunos estudios clínicos implican al subtipo del receptor 5-HT_{2} en el comportamiento agresivo. Además, los neurolépticos antagonistas atípicos de serotonina-dopamina tienen efecto como antagonista del receptor 5-HT_{2} además de las propiedades de bloqueo de la dopamina y se ha descrito que poseen comportamiento anti-agresivo (Connor et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(4), 350-351).
Recientemente, se ha acumulado, además, evidencia que sostiene el fundamento de los agonistas selectivos 5-HT_{2A} como fármacos capaces de tratar síntomas positivos de psicosis (Leysen et al., Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 367-390 y Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2000, 2(1), 22-24).
Los compuestos que son inhibidores de recaptación de 5-HT son fármacos antidepresivos muy conocidos.
Se ha encontrado que los ligandos 5-HT_{2C} aumentan el efecto de los inhibidores de recaptación de 5-HT en experimentos de microdiálisis y modelos de animales, y los compuestos que poseen efecto de inhibición de recaptación de 5-HT combinados con la afinidad por el receptor 5-HT_{2C} pueden, por lo tanto, ser de particular utilidad para el tratamiento de la depresión y otros trastornos que responden a los inhibidores de recaptación de serotonina (Solicitud de patente PCT Nº PCT/DK00/00671).
En consecuencia, los ligandos del receptor D_{4} de la dopamina son fármacos potenciales para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis y los compuestos con efectos combinados en el transportador 5-HT pueden tener un beneficio adicional de efecto mejorado en los síntomas depresivos y negativos en los pacientes esquizofrénicos. Los compuestos con un efecto combinado en el receptor D_{4} de dopamina y el receptor 5-HT_{2A} pueden poseer el beneficio de un efecto mejorado en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y el beneficio del efecto en los síntomas depresivos y de la ansiedad.
En particular, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos secundarios extrapiramidales.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son agonistas parciales o antagonistas del receptor D_{4} de dopamina y compuestos tales que poseen efectos combinados en el receptor D_{4} de la dopamina, el receptor 5-HT_{2A}, el receptor 5-HT_{2C}, y/o el transportador 5-HT.
En consecuencia, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I.
3
en la cual R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{1-6}-alquilo de C_{1-6}, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, tiol, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, en los cuales los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es - NR'NR'' en el cual R' y R'' se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroarilo, y heteroaril-alquilo de C_{1-6}, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es un anillo de 5 a 6 elementos saturado o parcialmente saturado que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados de O, S y un grupo N-R^{9} en el cual R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, sustituido en forma opcional con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquil-sulfonilo de C_{1-6};
W es un enlace, o W es un grupo O, S, CO, CS, SO, ó SO_{2};
n es 0-6, m es 0-6 y n+m es 0-6; con la condición de que cuando W es O ó S, n \geq 2 y cuando W es CO, CS, SO ó SO_{2}, n \geq 1;
X es C, CH ó N, y la línea de puntos que emana de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N ó CH;
R^{2} es alquilo de C_{1-6};
R^{3}-R^{7} se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de
C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, acilo, tioacilo, alquil-sulfonilo de C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos en los cuales el indol está enlazado a X a través de la posición 3 del indol.
En una realización particular, la invención se refiere a compuestos tales en los que W es un enlace. En particular la presente invención se refiere a compuestos en los cuales n + m es 2.
En una realización particular, la invención se refiere a compuestos tales en los que R^{2} es un grupo metilo.
En una realización particular, la invención se refiere a compuestos en los que el grupo -NH-CO-R^{1} está unido al grupo fenilo en una posición para respecto a la posición del grupo R^{2}.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos en los que R^{1} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo de C_{1-6}, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquil-sulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es -NR'R'' en el cual uno de R' y R'' se selecciona de hidrógeno y el otro de R' y R'' se selecciona de alquilo de C_{1-6}, fenilo, y fenil-alquilo de C_{1-6}, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquil-sulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es un tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, o un grupo N-(hidroxi-alquilo de C_{1-6})-piperazino.
En una realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de:
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metoxibenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(isobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(pivaloilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenii]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-Metil-3-fenilureido)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(isobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(Ciclopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Clorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Ciclohexilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(3-Fenilpropanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-iI-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenii)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(Ciclobutilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(benzoilamino)-2-Metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetanoil)amino]fenil}etil)-piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-il-metanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-cloro-1H-indol
y
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-cloro-1H-indol o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención son agonistas parciales o antagonistas en los receptores D_{4} de dopamina. Muchos compuestos poseen efecto combinado en los receptores D_{4} de dopamina y en el receptor 5-HT_{2A}, el receptor 5-HT2C, y/o efecto de inhibición de recaptación de 5-HT.
En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de la ansiedad, como el trastorno de la ansiedad generalizada, trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, trastornos cognitivos, ADHD y en la mejora del sueño.
En particular, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos secundarios extrapiramidales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, por lo menos un compuesto de la fórmula I como se definió con anterioridad, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables en una cantidad terapéuticamente efectiva en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención suministra el uso de un compuesto de la fórmula I como se definió con anterioridad, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula general I pueden existir como sus isómeros ópticos, y dichos isómeros ópticos también se incluyen en la invención.
La expresión alquilo de C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De forma similar, alquenilo de C_{2-6} y alquinilo de C_{2-6}, respectivamente, designan grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace o un triple enlace, respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Los términos alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, alquilamino de C_{1-6}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, y similares, designan grupos tales en los cuales el grupo alquilo es alquilo de C_{1-6}, como se definió con anterioridad.
La expresión cicloalquilo de C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el término acilo se refiere a formilo, alquil de C_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil de C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil de C_{3-8}-carbonilo, o un grupo cicloalquil de C_{3-8}-alquil de C_{1-6}-carbonilo y el término tioacilo es el grupo acilo correspondiente en el cual el grupo carbonilo está reemplazado con un grupo tiocarbonilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico, como fenilo o naftilo, en particular fenilo.
El término heteroarilo se refiere a anillos monocíclicos de 5 miembros como 1H-tetrazolilo, 3H-1,2,3-oxatiazolilo, 3H-1,2,4-oxatiazolilo, 3H-1,2,5-oxatiazolilo, 1,3,2-oxatiazolilo, 1,3,4-oxatiazolilo, 1,4,2-oxatiazolilo, 3H-11,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,4,2-dioxazolilo, 3H-1,2,3-ditiazolilo, 3H-1,2,4-ditiazolilo, 1,3,2-ditiazolilo, 1,4,2-ditiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tienilo, 1H-pentazol, anillos monocíclicos de 6 miembros como 1,2,3-oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 4H-1,3,5-oxatiazinilo, 1,4,2-oxatiazinilo, 1,4,3-oxatiazinilo, 1,2,3-dioxazinilo, 1,2,4-dioxazinilo, 4H-1,3,2-dioxazinilo, 4H-1,3,5-dioxazinilo, 1,4,2-dioxazinilo, 2H-1,5,2-dioxazinilo, 1,2,3-ditiazinilo, 1,2,4-ditiazinilo, 4H-1,3,2-ditiazinilo, 4H-1,3,5-ditiazinilo, 1,4,2-ditiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-1,2,3-oxadiazinilo, 2H-1,2,4-oxadiazinilo, 2H-1,2,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,6-oxadiazinilo, 2H-1,3,4-oxadiazinilo, 2H-1,3,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,3-tiadiazinilo, 2H-1,2,4-tiadiazinilo, 2H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H-1,2,6-tiadiazinilo, 2H-1,3,4-tiadiazinilo, 2H-1,3,5-tiadiazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 2H-1,4-oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo, 2H-1,3-tiazinilo, 2H-1,4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo, o anillos bicíclicos como 3H-1,2,3-benzoxatiazolilo, 1,3,2-benzodioxazolilo, 3H-1,2,3-benzoditiazolilo, 1,3,2-benzoditiazolilo, benzofurazanilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, 2,1-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, 1H-indazolilo, 3H-1,2-benzoxatiolilo, 1,3-benzoxatiolilo, 3H-2,1-benzoxatiolilo, 3H-1,2-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxolilo, 3H-1,2-benzoditiolilo, 1,3-benzoditiolilo, 1H-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2,1-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 2H-3,1-benzoxazinilo, 1H-2, 1-benzotiazinilo, 1H-2,3-benzotiazinilo, 2H-1,2-benzotiazinilo, 2H-1,3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3,1-benzotiazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, 1H-2-benzopiranilo, 2H-1-benzopiranilo, 1H-2-benzotiopiranilo, o 2H-1-benzotiopiranilo.
R^{1} significa un anillo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, o un grupo N-R^{9} incluye los grupos en los cuales R^{1} es un grupo CR^{a}R^{b} y grupos en los cuales R^{1} es NR^{a}R^{b} en los cuales R^{a} y R^{b} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene, en forma opcional un grupo N-R^{9}adicional o un átomo O, o S, por ejemplo, grupos como piperidinilo, piperazinilo, N-(hidroxi-alquilo de C_{1-6})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, etc.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables con ácidos no tóxicos. Algunos ejemplos de dichas sales orgánicas son las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, y teofilinacético, como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Algunos ejemplos de dichas sales inorgánicas son las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las fabricadas de acuerdo con esta invención, pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos conocidos en la técnica, y pueden utilizarse vehículos, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables u otros aditivos usados normalmente en la técnica.
De forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en forma de dosis unitarias que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está usualmente en un intervalo de aproximadamente 0,05 – 500 mg, y con mayor preferencia aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de la siguiente manera:
1) alquilar una piperazina, piperidina o tetrahidropiridina de la fórmula II con un derivado alquilante de la fórmula III:
4
en la cual R^{1}-R^{8}, X, W, n, m, y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad, y L es un grupo eliminable como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato;
2) alquilar reductoramente una amina de la fórmula II con un reactivo de la fórmula IV:
5
en la cual R^{1}-R^{8}, X, W, n, m, y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad, y
E es un aldehído o un ácido carboxílico activado;
3) reducir el enlace doble en el anillo de tetrahidropiridilo en los derivados de la fórmula V:
6
en la cual R^{1}-R^{8}, W, n y m son como se los definió con anterioridad;
4) acilar una amina de la fórmula VI:
7
en la cual R^{1}-R^{8}, X, W, n, m y la línea de puntos son como se los definió previamente a través del uso de un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento, un éster activado, un cloruro de ácido, un isocianato, un cloruro de carbamoilo o mediante un procedimiento de dos etapas a través del tratamiento con fosgeno seguido de la adición de una amina;
5) escindir un derivado del enlace de polímero de la fórmula VII:
8
en la cual R^{1}-R^{7}, X, W, n, m son como se los definió previamente y R'OH es hidroxietilo o hidroximetil-poliestireno, resina de Wang, o resinas análogas de polietilenglicol-poliestireno; después de lo cual el compuesto de la fórmula I se aísla como base libre o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La alquilación de acuerdo con el método 1) se realiza de forma conveniente en un disolvente orgánico inerte como un alcohol o cetona apropiada a ebullición, con preferencia en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina, o trietilamina) a temperatura de reflujo. De forma alternativa, la alquilación puede realizarse a una temperatura fija, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los disolventes mencionados con anterioridad o en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) con preferencia, en presencia de una base. La síntesis de las aminas de la fórmula II, 3-(piperidin-4-il)-1H-indoles y 3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H- indoles, se ha descrito en la bibliografía (véase EP-A1-465398).
Los derivados de alquilación de la fórmula III se preparan por nitración de los ácidos fenilacéticos sustituidos con alquilo seguido de la reducción del grupo nitro, por ejemplo con cloruro de estaño(II) y la funcionalización del grupo amino producido. El ácido carboxílico se reduce posteriormente al correspondiente alcohol, por ejemplo, por tratamiento con borano seguido de la conversión del alcohol a un grupo eliminable, por ejemplo, a través del tratamiento de cloruro de metanosulfonilo o bromuro de tionilo.
La alquilación reductora de acuerdo con el método 2) se realiza mediante métodos estándar de la bibliografía. La reacción puede realizarse en dos etapas, por ejemplo, acoplamiento de las aminas de la fórmula II con el reactivo de la fórmula IV por medio de métodos estándar a través de cloruro de ácido carboxílico, ésteres activados, o mediante el uso de ácidos carboxílicos en combinación con reactivos de acoplamiento como, por ejemplo, diclorohexil-carbodiimida, seguido de la reducción de la amida resultante con hidruro de litio y aluminio o alano. El ácido carboxílico de la fórmula IV se prepara por nitración del ácido fenilacético sustituido con alquilo seguido de la reducción del grupo amino, por ejemplo, con cloruro de estaño(II) y finalmente la funcionalización del grupo amino resultante.
La reacción también puede realizarse mediante un procedimiento estándar en un solo recipiente, por ejemplo, con el uso de una aminación reductora de las aminas de la fórmula II y los aldehídos de la fórmula IV. Los aldehídos de la fórmula IV se preparan por reducción del ácido (aminofenil)acético funcionalizado que se mencionó con anterioridad por tratamiento con un agente reductor como por ejemplo borano. El alcohol resultante se convierte en el aldehído correspondiente por métodos de oxidación estándar, por ejemplo, clorocromiato de piridinio.
La reducción del enlace doble de acuerdo con el método 3) se realiza en general por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm.) en un aparato de Parr, o por el uso de agentes reductores como diborano o derivados hidrobóricos producidos in situ a partir de NaBH_{4} en ácido trifluoroacético en disolventes inertes como tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico.
La acilación de acuerdo con el método 4) se realiza en forma conveniente mediante métodos estándar a través de cloruro de ácido carboxílico, ésteres activados o por medio del uso de ácidos carboxílicos en combinación con reactivos de acoplamiento como por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida. Cuando la acilación produce derivados de urea, el reactivo de acilación es cloruro de carbamoilo, isocianatos, o un procedimiento de dos etapas que consiste en el tratamiento con fosgeno seguido por la adición de una amina.
Los compuestos intermedios de la fórmula VI se preparan como se describe en los métodos 1) y 2).
Los derivados de la estructura VII se preparan por medio de una secuencia de síntesis en fase sólida como se define más adelante. El producto final se escindió de la resina de acuerdo con el método 5) con el uso de metóxido de sodio diluido en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El primer bloque de la construcción, VIII; preparado por protección con terc-butoxicarbonilo de los compuestos de la fórmula II, que se preparan mediante métodos obvios para el químico con experiencia en la técnica (véase, además, la EP-A1-465398), se une en general a la resina (por ejemplo, 4-nitrofenilcarbonato de etilo enlazado a poliestireno) con el uso de una base, por ejemplo, N,N-dimetilaminopiridina y N,N-diisopropiletilamina a una temperatura elevada (por ejemplo 50-100ºC) en disolvente aprótico (por ejemplo DMF o DMSO). Después de la desprotección del compuesto IX por medio de ácido trifluoroacético, el segundo bloque de construcción diversificante se introduce por alquilación del compuesto X con lo cual se forma el compuesto XI. El reactivo de alquilación se prepara por nitración del ácido fenilacético sustituido con alquilo mediante procedimientos estándar de nitración seguidos de la reducción del ácido carboxílico, por ejemplo, por el tratamiento con borano en tetrahidrofurano y finalmente la conversión del alcohol producido en un grupo eliminable, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano y trietilamina. La alquilación se realiza a temperatura elevada (50-100ºC) en un disolvente aprótico como DMF, acetona o acetonitrilo, lo que conduce a la resina XI. Después de la reducción del grupo nitro, por ejemplo, por el tratamiento con cloruro de estaño(II) en DMF, el tercer bloque de construcción diversificante se introduce por procedimientos estándar de acilación, por ejemplo, la adición de un cloruro de ácido, isocianato, o cloruro de carbamoilo y base a temperatura baja en DMF, diclorometano o acetonitrilo.
9
R''=C(O)O(CH_{2})_{2}(PS), PS = resina de Wang, R^{1}, R^{7}, X, W, n y m son como se los definió con anterioridad.
Sección experimental
Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Büchi SMP-20 y no se corrigieron. Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones de LC (columna C18 de 4,6 x 30 mm con un tamano de partícula de 3,5 \mum) fueron la elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:19:0,03) en 4 min a 2 mL/min. La pureza se determinó por la integración de trazas UV (254 nm). Los tiempos de retención, Rt, se expresa en minutos.
Los espectros de masas se obtuvieron por medio de un método de barrido alternativo para dar información sobre el peso molecular. Los iones moleculares, MH+, se obtuvieron en un bajo voltaje de orificio (5-20V) y fragmentación a alto voltaje de orificio (100-200V).
La separación por LC-MS (cromatografía de líquidos-espectros de masas) preparativas se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (columna C18 de 20 x 50 mm con un tamano de partículas de 5 pm) fueron la elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03) en 7 min a 22,7 mL/min. La recogida de fracciones se realizó por detección con flujo dividido por MS.
Los espectros de 1H MNR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Como disolventes se utilizaron cloroformo deuterado (99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,9%D). TMS se utilizó como patrón de referencia interna. Los valores de deslizamiento químico se expresan en valores ppm. Las siguientes abreviaturas se utilizaron para multiplicidad de señales de NMR: s= singlete; d= doblete, t= triplete, q= cuartete, qui= quintete, h= heptete, dd= doble doblete, dt= doble triplete, dq= doble cuartete, tt= triplete de tripletes, m= multiplete. Las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos, en general, se omiten. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó por titulación de Karl-Fisher.
Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla de 40-60 ASTM. Para la cromatografía de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varían Mega Bond Elut®, Chrompack no. cat. 220776). Antes del uso las columnas se preacondicionaron con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL):
Ejemplos Preparación de los productos intermedios A. Reactivo de acilación Ácido (2-metil-5-nitrofenil)acético
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con ácido sulfúrico concentrado (500 mL) y se enfrió hasta -12ºC (etilenglicol-hielo seco). Se añadió ácido (2-metilfenil)acético (35,4 g, 0,24 mol) disuelto en diclorometano 120 mL) durante 10 minutos y la mezcla se trató, luego, gota a gota, durante dos horas con una solución previamente enfriada (etilenglicol-hielo seco) de ácido sulfúrico concentrado (100 mL) y ácido nítrico al 100% (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -12ºC y luego se vertió en hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 1 L) y agua (2 x 1 L), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar 38,1 g de mezcla bruta (38 g). La ^{1}NMR mostró una mezcla 70:30 del compuesto del epígrafe y ácido (2-metil-3-nitrofenil)acético, y el compuesto del epígrafe se purificó por trituración con éter dietílico.
B. Reactivos de alquilación 2-(2-Metanosulfoniloxietil)-1-metil-4-nitrobenceno
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con ácido (2-metil-5-nitrofenil)acético (15 g, 77 mmol) y THF anhidro (300 mL). La mezcla se enfrió en agua-hielo y se trató gota a gota con complejo de borano-tetrahidrofurano (90 mL, 1 M en THF, 90 mmol) durante una hora. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 1 L) y agua (2 x 1 L), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió nuevamente en diclorometano (200 mL) y trietilamina (10,8 mL, 78 mmol). La mezcla se enfrió en agua-hielo y una mezcla de cloruro de metanosuslfonilo (6,05 mL, 78 mmol) disuelto en diclorometano (100 mL) se añadió gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 2:3) para dar el compuesto del epígrafe (7,8 g). ^{1}H NMR (CDCI_{3}): 2,45 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,33 (d, 1 H); 7,98-8,11 (m, 2H).
2-(2-Bromoetil)-1-metil-4-nitrobenceno
Una mezcla de 2-(2-metanosulfoniloxietil-1-metil-4-nitrobenceno (4,0 g) y bromuro de litio (6,6 g) en acetona (250 mL) se hirvió a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla resultante se enfrió y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ heptano 1:2) para dar el compuesto del epígrafe (3,7 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,45 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 8,05 (dd, 1 H); 8,15 (d, 1 H).
Preparación de los productos intermedios soportados sobre sólidos Preparación de 4-nitrofeniloxicarboniloxietil-poliestireno
Un matraz de fondo redondo de 2 L se cargó con hidroxietil poliestireno (62,9 g, 83 mmol), dispsonjible en el comercio de Rapp Polymere, cat. No. HA 140000), N-metil-morfolina (20 mL, 183 mmol) y diclorometano anhidro (900 mL). Una suspensión se enfrió en un baño de hielo seguido de la adición durante un período 5 minutos de cloroformiato de 4-nitrofenilo, disuelto en diclorometano anhidro (400 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano anhidro (5 x 200 mL). La resina se secó a vacío (20ºC, 72 horas) para obtener la resina del epígrafe (79,6 g).
Preparación de 3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-5-fluoro-1H-indol unido a polímero
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 4-nitrofeniloxicarboniloxietil-poliestireno (6,6 g, 7,1 mmol), 5-fluoro-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)1H-indol (2,7 g, 8,1 mmol), diisopropiletilamina (6,2 mL, 35,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,87 g, 7,1 mmol) y dimetilformamida anhidra (85 mL). La mezcla se agitó a 90ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con dimetilformamida anhidra (3 x 25 mL), acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL), y diclorometano anhidro (3 x 25 mL). La resina se transfirió a una probeta de vidrio de 250 mL con una frita y una unión de tres vías en la parte inferior. Luego se trató la resina durante 20 minutos con 80 mL de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético que contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0,2%, p/p), con el uso de un flujo de nitrógeno para agitar la resina (Precaución: Generación de dióxido de carbono). La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano anhidro (25 mL), una mezcla de diclorometano: trietilamina (3 x 25 mL), y diclorometano anhidro (3 x 25 mL). La resina se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mL. Se añadió acetonitrilo (70 mL), dilsopropiletilamina (5,2 mL, 30 mmol), y 2-(2-metansulfon iloxietil)-1-metil-4-nitrobenceno (3,67 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta los 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL) y diclorometano (3 x 25 mL). La resina se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mL y se trató con cloruro de estaño(II) dihidrato (60 mL de una solución 0,5M en DMF). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó con dimetil-formamida anhidra (3 x 25 mL), acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL) y diclorometano anhidro (3 x 25 mL). La resina se secó a vacío (20ºC, 20 horas) para obtener la resina del epígrafe (6,3 g).
Los siguientes compuestos unidos a polímero se prepararon de un modo similar:
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-5-cloro-1H-indol
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-6-cloro-1H-indol
3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-7-cloro-1H-indol
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 1a. 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil)piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol, fumarato
Una mezcla de ácido (2-metil-5-nitrofenil)acético (47 g) y cloruro de tionilo (62 mL) en diclorometano (400 mL) se hirvió a reflujo durante 5 horas y se concentró a vacío. Una pequena cantidad de residuo (5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) y se añadió gota a gota a una mezcla de 6-cloro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indol (6,0 g) y trietilamina (5 mL) en tetrahidrofurano (250 mL) a 0ºC durante un período de 10 min. La mezcla se concentró a vacío, se añadió hidróxido de sodio acuoso 2N (400 mL) y acetato de etilo (400 mL) con lo cual se precipitó el 6-cloro-3-{1-[2-(metil-5-nitrofenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol y luego se obtuvo por filtración (3,7 g). Las fases orgánicas se aislaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ heptano 2:1) para dar otro lote de 6-cloro-3-{1-[2-(metil-5-nitrofenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (2,2 g). Una mezcla de 6-cloro-3-{1-[2-(metil-5-nitrofenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (5,3 g) en tetrahidrofurano (100 mL) y cloruro de estaño(II) dihidrato (14,5 g) en etanol (150 mL) se hirvió a reflujo durante 2 horas, y el disolvente se redujo hasta aproximadamente 100 mL a vacío. Se añadió amoniaco acuoso y la fase orgánica se separó a vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío para dar 6-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (5,1 g). Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,5 g) en tetrahidrofurano (100 mL) a 10ºC durante un período de 15 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se sometió a un tratamiento estándar para dar 6-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol bruto (7,5 g, incluye tetrahidrofurano). El compuesto bruto (4,0 g) se disolvió en ácido acético (100 mL) seguido de la adición de óxido de platino (400 mg) y la mezcla resultante se agitó bajo presión de 3 atmósferas de hidrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se añadió agua (400 mL) seguido de la adición de amoniaco acuoso hasta pH básico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar 6-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxietil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (2,4 g). El compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y trietilamina (1 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC seguido de la adición de cloruro de acetilo (0,5 mL) en diclorometano (30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 80:20: 4) para dar el compuesto del epígrafe bruto que se obtuvo como sal fumarato a partir de etanol. (0,7 g). P.f. 164-166ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d6): 1,85-2,10 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,65-3,00 (m, 7H); 3,30- 3,45 (m, 2H); 6,60 (s, 3H (fumarato)); 7,00 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30-7,45 (m, 3H); 7,65 (d, 1 H); 9,85 (s, 1 H); 11,05 (s, 1 H), MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.
Ejemplo 2 2a. 3-(1-{2-[5-(Ciclobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil)piperidin-4- il)-5-fluoro-1H-indol, oxalato
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (2,7 g) en dimetil-formamida (75 mL), 2-(2-bromoetil)-1-metil-4-nitrobenceno (3,7 g) en butanona (200 mL) y trietilamina (9,3 mL) se hirvió a reflujo durante 20 horas, y la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 100:4) para dar 5-fluoro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol (3,6 g), que se disolvió posteriormente en ácido acético (25 mi) seguido de la adición de etanol (75 mL) y óxido de platino (50 mg). La mezcla resultante se agitó bajo presión de 3 atmósferas de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se redujo a vacío (50 mL), se vertió en una mezcla de hielo/agua seguido de la adición de amoniaco acuosa hasta un pH básico. La fase acuosa se extrajo con una mezcla de acetato de etilo/ tetrahidrofurano, y las fases orgánicas reunidad se lavaron con salmuera, se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 100: 4:4) para dar 3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}5-fluoro-1H-indol (1,0 g) que se disolvió posteriormente en tetrahidrofurano (45 mL) y trietilamina (1,3 mL) a 5ºC, seguido por la adición de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,3 g) en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 1 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 100: 4: 4) para dar el producto bruto que se aisló como la sal oxalato en acetato de etilo como un compuesto blanco cristalino (0,7 g). Pf. 116-125ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 3H); 2,05-2,25 (m, 6H); 2,30 (s, 3H); 2,90-3,25 (m, 8H); 3,65 (d, 2H); 6,85-6,95 (m, 1 H); 7,10 (d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,40 (d, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 9,65 (s, 1 H); 11,00 (s, 1 H), MS m/z: 434 (MH+).
Ejemplo 3 3a. 3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1 H-indol
El 3-[1-(2-{5-amino-2-metilfenil}etil)piperidin-1-il]-5-fluoro-1H-indol (100 mg, 100 \mumol), trietilamina (90 \muL), y dimetilaminopiridina (0,50 mL de una solución 0,2M en acetonitrilo anhidro) se mezclaron en un tubo reactor. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se trató con cloruro de acetilo (0,50 mL de una solución 1 M en acetonitrilo anhidro). La mezcla de reacción se dejó a 0ºC durante 2 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x 1 mL). La resina se trató durante 1 hora con 1 mL de una mezcla de metóxido de sodio (2 mL, metóxido de sodio 5N en metanol, metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL). Después de la filtración, la resina se lavó con metanol (1 mL). Los filtrados reunidos se cargaron en una columna de intercambio iónico preacondicionada (columna SCX de 500 mg, disponible en el mercado de Analytical Instruments, pieza nº 1210-2040), se lavó con acetonitrilo (1 mL) y metanol (1 mL). El producto se eluyó con amoniaco 4M en metanol. La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (6 mg, 15 \mumol). LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT: 1,98, pureza: 88%.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar. Cuando se preparan ureas se usa el correspondiente cloruro de carbamoilo en lugar de un cloruro de ácido. Los compuestos se purificaron por cromatografía HPLC de fase inversa preparativa si el espectro UV (254 nm) mostraba menos de 70% de pureza de masa esperada. La solución resultante se cargó posteriormente en una columna de intercambio iónico preacondicionada lavada con acetonitrilo (1 mL) y metanol (1 mL). El producto se eluyó con amoniaco 4M en metanol y la solución se concentró a vacío para dar el producto final.
3b. 3-(1-2-(2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil)piperidin-4-il)-5-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT= 2,45, pureza: 74%.
3c. 3-(1-2-(2-Metil-5-(3-metoxibenzoilamino)fenil]etil}piperidin-1-il)-5-cloro-1H-indo)
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT= 2,51, pureza: 86%.
3d. 3-(1-{2-15-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT= 2,16, pureza: 97%.
3e. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT= 2,33, pureza: 91%.
3f. 3-(1-{2-[5-(isobutanoilamino)-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT= 2,20, pureza: 93%.
3g. 3-(1-[2-(2 Metil-5-(pivaloilamino)fenil]etil)piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT= 2,33, pureza: 95%.
3h. 3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 450 (ME+), RT= 2,48, pureza: 95%.
3i. 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT= 4,02, pureza: 95%.
3j. 3-(1-{2-[5-(3-Metoxibetazoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT= 2,41, pureza: 91%.
3k. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT= 1,90, pureza: 80%.
3l. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 484 (ME+), RT= 2,47, pureza: 96%.
3m. 3-(1-{2-[2Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT= 2,47, pureza: 90%.
3n. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-Metil-3-fenilureído)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT= 2,51, pureza: 87%.
3o. 3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]eti}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT= 2,30, pureza: 96%.
3p. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]eti}]piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT= 2,44, pureza: 93%.
3q. 3-(1-{2-[5-(isobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT= 2,33, pureza: 96%.
3r. 3-(1-{2-[5-(3-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT= 2,51, pureza: 93%.
3s. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil/etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 473(MH+),RT=2,03, pureza:88%.
3t. 3-[1-(2-[5-{2-(4-Metoxifenil)etanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT= 2,52, pureza: 94%.
3u. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT= 2,58, pureza: 93%.
3v. 3-[1-(2-{5-(Ciclopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil]etil)piperidin-4-i1_{1-6}-cloro-lH-indol
LC/MS (m/z) 465 (ME+), RT= 2,49, pureza: 95%.
3x. 3-(1-{2-{2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-lH-indol
LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT= 3,27, pureza: 91%.
3y. 3-[1-(2-{5-f3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-ill-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 504 (N1 H+), RT= 2,52, pureza: 92%.
3z. 3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 466 (ME+), RT= 2,55, pureza: 88%.
3aa. 3-(1-{2-{2-Metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetanoilamino)fenilletil]piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT= 2,05, pureza: 96%.
3ab. 3-(1-{2-[5-(4-Clorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT= 2,62, pureza: 87%.
3ac. 3-(1-{2-[5-(3-Ciclohexilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol
LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT= 2,76, pureza: 95%.
3ad. 3-[1-(2-{5-(3-Fenilpropanoil)amino)-2-metilfenillietil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT= 2,56, pureza: 91%.
3ae. 3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 486 (1 V1 H+), RT= 2,48, pureza: 92%.
3af. 3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 486 (ME+), RT= 2,54, pureza: 89%.
3aq. 3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil)píperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT= 2,26, pureza: 93%.
Ejemplo 4 4a. 3-[1-(2{5-[2-(4-fluorofenil)etanoilamino]-2-metilfenil]etil)piperidin-4-il]7-cloro-1H-indol
Una mezcla de ácido (2-metil-5-nitrofenil)acético (2,5 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (2,1 g) en dimetilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se añadió una solución de 7-cloro-3(piperidin-4-il)-1H-indol (3,0 g) en dimetilformamida (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió sobre una mezcla de hielo/agua. El compuesto se aisló por filtración y se disolvió en tetrahidrofurano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 7-cloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oxoetil]-piperidin-4-il}-1H-indol (4,7 g). Una mezcla de 7-cloro-3-{1-[2-(2-metil-5-nitrofenil)-1-oxoetil]- piperidin-4-il}-1H-indol (16,6 g) y etanol (500 mL) se calentó a temperatura reflujo y posteriormente se añadió HCI concentrado (22 mL) y polvo de hierro (11,3 g) durante un período de 30 min. La mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 90 minutos adicionales, se filtró en caliente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, y la fase orgánica se lavó con salmuera (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxoetil]-piperidin-4-il}-1H-indol (14,3 g). Una suspensión de hidruro de litio y aluminio (6,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió (5ºC) y posteriormente se añadió una mezcla de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxoetil]-piperidin-4-il}-1H- indol (16,0 g) en tetrahidrofurano (250 mL). La mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 90 min, se enfrió hasta 5ºC y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se secó (Mg_{2}SO_{4}), se agitó durante 10 min, se filtró y se concentró a vacío para dar 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxoetil]-piperidin-4-il}-1H-indol (12,4 g). Una solución de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)-1-oxoetil]-piperidin-4-il}-1H-indol (1,0 g) y N-etildiisopropilamina (0,7 g) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió (5ºC) y posteriormente se añadió una solución de cloruro de (4-fluorofenil)acetilo en tetrahidrofurano (25 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se vertió en salmuera. La fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano, y las fases orgánicas reunidas se secaron (Mg_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ heptano/trietilamina 70:30:5) para dar el producto (0,81 g). LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT= 2,45, pureza: 62%. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar.
4b. 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metilfenil)etanoilamino]-2-metilfeni}etil)piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
A partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de (4-metoxifenil)acetilo. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT= 2,35, pureza: 61%.
4c. 3-[1-(2-{5-[(Ciclobutilmetanoil)amino]-2-metilfeni}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de ciclobutanocarbonilo. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT= 2,19, pureza: 62%.
4d. 3-(1-{2[5-(Benzoilamino)-2-metilfenil]etiI]piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de benzoilo LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT= 2,47, pureza: 94%.
4e. 3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]letil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de 4-fluorobenzoilo.
LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT= 2,40, pureza: 74%.
4f. 3-(1-{2-[5-(4-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de 4metoxibenzoilo.
LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT= 2,39, pureza: 85%.
4g. 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il)-1H-indol y cloruro de nicotinoilo. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT= 1,85, pureza: 75%.
4h. 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]efil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de isonicotinoilo. LC/MS (m/z) 473 (ME+), RT= 1,84, pureza: 80%.
4i. 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil)etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de tiofen-2-carbonilo. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT= 2,34, pureza: 95%.
4j. 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil)etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de tiofen-3-carbonilo. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT= 2,31, pureza: 77%.
4k. 3-[1-(2-{2-Metil-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol
a partir de 7-cloro-3-{1-[2-(5-amino-2-metilfenil)etil]piperidin-4-il}-1H-indol y cloruro de [1,2,3]tiadiazol-5-carbonilo. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT= 2,24, pureza: 69%.
Ensayos farmacológicos
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayos bien reconocidos y fiables. Los ensayos fueron como sigue:
Inhibición de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 a los receptores D_{4} de dopamina humana
Mediante este método, se determina, in vitro, la inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM) a las membranas de los receptores D_{4.2} clonados de la dopamina humana expresados en células de CHO. El método se modifica a partir de NEN Life Science Products, Inc, certificado de datos técnicos PC2533-10/96. En la tabla 1 que sigue, se muestran los resultados:
TABLA 1
10
Se ha encontrado que los compuestos de la invención inhiben potentemente la unión de YM-0951-2 tritiado a los receptores D_{4} de dopamina.
Los compuestos también se han sometido a ensayo en un ensayo funcional descrito por Gazi et al., en Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-629. En este ensayo, los compuestos demostraron ser agonistas parciales en los receptores D_{4} de dopamina.
Los compuestos de la invención también se han sometido a ensayo en los siguientes ensayos:
Inhibición de la unión de [^{3}H]Spiperona a los receptores D_{2}
Los compuestos se sometieron a ensayo con respecto a la afinidad por el receptor D_{2} de dopamina mediante la determinación de su capacidad de inhibir la unión de [^{3}H]Spiperona a los receptores D_{2} a través del método de Hyttel et al., J. Neurochem 1985, 44, 1615.
Inhibición de la captación de [^{3}H]Serotonina en sinaptosomas de cerebro de rata completo
Los compuestos se sometieron a ensayo con respecto a su efecto inhibidor de recaptación de 5-HT por medio de la medición de su capacidad para inhibir la captación de [^{3}H]Serotonina en sinaptosomas completos de cerebro de rata in vitro. El ensayo se realizó tal como lo describió Hyttel en Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Inhibición del enlace de [^{3}H]Ketaserina a los receptores 5-HT_{2A}
Los compuestos se sometieron a ensayo con respecto a su afinidad para los receptores 5-HT_{2A} por medio de la determinación de su capacidad para inhibir la unión de [^{3}H]Ketaserina (0,50 nM) a las membranas de cerebro de ratas (córtex) in vitro. El método se describió en Sánchez et al., Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250.
Eficacia del receptor 5-HT_{2A} tal como se determinó por fluorometría
Se sometieron a ensayo los compuestos con respecto a su eficacia en el receptor 5-HT_{2A} que se expresa en las células de CHO tal como se determinó por medio del análisis por lector fluorométrico de placas formadoras de imágenes (FLIPR). Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones del Molecular Devices Inc. para su Kit Calcium Assay y con las modificaciones de Porter et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 13.
Se determinó que los compuestos no poseen afinidad sustancial o sólo afinidad débil para el receptor D_{2} de dopamina. Se encontró que muchos de los compuestos tienen afinidad para los receptores 5-HT_{2A} y lactividad inhibidora de recaptación de la serotonina.
Así, se considera que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, y trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, y en la mejora del sueno. En particular, se considera que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia sin inducción de efectos secundarios extrapiramidales.
Ejemplos de formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por medio de métodos convencionales de la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes comunes y/o diluyentes y, posteriormente, compriminedo la mezcla en una máquina convencional de fabricación de comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, esterato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivos que se utilizan en forma general para tales propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyecciones se pueden preparar ddisolviendo el ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte de disolvente para la inyección, de preferencia, agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución, y llenando en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier otro aditivo adecuado que se utilizan en forma convencional en la técnica, tales como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Los ejemplos típicos de las recetas para la formulación de la invención son los siguien-
tes:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculados como la base libre:
Compuesto 5,0 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Hidroxipropilocelulosa 2,4 mg
Celulosa microcristalina 19,2 mg
Croscarmelosa sódica Tipo A 2,4 mg
Esterato de magnesio 0,84 mg
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención calculados como la base libre:
Compuesto 0,5 mg
Lactosa 46,9 mg
Almidón de maíz 23,5 mg
Providona 1,8 mg
Celulosa microcristalina 14,4 mg
Croscarmelosa sódica Tipo A 1,8 mg
Esterato de magnesio 0,63mg
3) Jarabe que contiene por mililitro:
Compuesto 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroxipropilocelulosa 15 mg
Glicerol 50 mg
Metil-parabene 1 mg
Propil-parabene 0,1 mg
Etanol 0,005 mg
Agente saporífero 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml
4) Solución para inyección que contiene por mililitro:
Compuesto 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Acido acético 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml

Claims (10)

1. Un indol sustituido que deriva de la fórmula I
12
en los cuales R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{1-6}-alquilo de C_{1-6}, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, tiol, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, en los cuales los grupos arito y heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es - NR'NR'' en el cual R' y R'' se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, arito, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroarilo, y heteroaril-alquilo de C_{1-6}, todos los cuales pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es un anillo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados de O, S y un grupo N-R^{9} en el cual R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, sustituido en forma opcional con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6};
W es un enlace, o W es un grupo O, S, CO, CS, SO, o SO_{2};
n es 0-6, m es 0-6 y n+m es 0-6; con la condición que cuando W es O, ó S, n \geq 2 y cuando W es CO, CS, SO ó SO_{2}, n \geq 1;
X es C, CH ó N, y la línea de puntos que emana de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N ó CH;
R^{2} es alquilo de C_{1-6};
R^{3}-R^{7} se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, acilo, tioacilo, alquilsulfonilo de C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el indol está enlazado a X a través de la posición 3 del indol.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el cual W es un enlace.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual n + m es 2.
5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el cual R^{2} es un grupo metilo.
6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 5, en el cual el grupo -NH-CO-R^{1} está unido al grupo fenilo en una posición para respecto a la posición del grupo R^{2}.
7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 6, en el cual R^{1} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo de C_{1-6}, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es -NR'R'' en el cual uno de R' y R'' es hidrógeno y el otro de R' y R'' se selecciona de alquilo de C_{1-6}, fenilo, y fenilalquilo de C_{1-6}, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C_{1-6}, o R^{1} es un tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, o un grupo N-(hidroxi-alquilo de C_{1-6})piperazinilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclobutilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Acetilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-metoxibenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Isobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(pivaloilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1 H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-il-meta noilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-fenilpropanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(3-Metil-3-fenilureido)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tiofen-2-ilmetanoilamino)feni)]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Isobutanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(piridin-3-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-6-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(Ciclopentilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-6-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(morfolin-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Hexanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetanoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Clorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(3-Ciclohexilpropanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(3-Fenilpropanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(2-Feniletanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-iI1-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[2-Metil-5-(4-metilbenzoilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(Ciclopropilmetanoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorofenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxifenil)etanoilamino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(Ciclobutilmetanoil)amino]-2-metilfenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(benzoilamino)-2-Metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Fluorobenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-(1-{2-[5-(4-Metoxibenzoilamino)-2-metilfenil]etil}piperidin-4-il)-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmeta noil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-4-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-2-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(tiofen-3-ilmetanoil)amino]fenil}etil)piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetano il)amino]fenil}etil)-piperidin-4-il]-7-cloro-1H-indol;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-fluoro-1 H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-5-fluoro-1H-indol;
3-{1-[2-(5-Acetilamino-2-metilfenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-7-clorol H-indol;
3-[1-(2-{2-Metil-5-[(piridin-3-ilmetanoil)-amino]-fenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-cloro-1H-indol
y
3-[1-(2-{5-[(4-Fluorofenilmetanoil)-amino]-2-metilfenil}-etil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-7-cloro-1 H-indol o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
10. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico, yl trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, desórdenes cognitivos, ADHD y mejora del sueño.
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