KR20030017643A - Ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I (식중 R1-R9, W, n 및 X의 의미는 청구항 및 명세서에서 제공됨)의 도파민 및 세로토닌 수용체 리간드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정 정신의학 및 신경학 장애, 즉 정신분열증, 기타 정신병, 불안장애, 우울증, 편두통, 인식장애, ADHD의 치료 및 수면 개선에 유용하다.

Description

ＣＮＳ 장애의 치료에 유용한 인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
AT 332401에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
[식중, R은 수소 또는 알킬이고, R1및 R2는 수소 또는 알킬이고, p는 2 또는 3이고, X1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다]. 이러한 화합물은 신경이완제로서 유용한 것으로 언급되어 있다. 이러한 특허에는 어떠한 실험 데이타도포함되어 있지 않다.
WO 95/11680은 항정신병 활성을 갖는 광범위한 화합물에 관한 것이다. 일군의 청구된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
[식중 X1은 O, S, NH 또는 NR2이고, Alk는 알킬렌이고, W1은 CH2, O, S 또는 NH이고, R은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 알킬티오, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아실아미노, 트리플루오로아세틸, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 등이다]. 상기 출원은 어떠한 작용 메카니즘도 설명하지 않지만, 화합물은 추체외로 부작용을 야기하는 경향이 감소된 것으로 언급된다.
도파민 D4수용체는 신경이완제의 항정신병 효과를 초래하는 것으로 간주되는 수용체의 도파민 D2아과(亞科)에 속한다. D2수용체의 길항작용을 통해 효과를 주로 발휘하는 신경이완제 약물의 부작용은 뇌의 선조체 영역에서의 D2수용체 길항작용에 기인하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 도파민 D4수용체는 선조체가 아닌 뇌의 부분에 주로 위치하여, 도파민 D4수용체의 선택적인 길항제는 추체외로 부작용이 없을 것이라는 것을 제시한다. D2수용체보다 D4에 대해 더 높은 친화력을 나타내고, 추체외로 부작용이 없는 항정신병성 클로자핀이 예시된다 (Van Tol 등, Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526, 및 Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
선택적인 D4수용체 길항제일 것으로 추정되는 다수의 D4리간드 (L-745,879 및 U-101958)는 항정신병성 잠재력을 갖는 것으로 나타났다 (Mansbach 등, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). 그러나, 최근 이러한 화합물들이 부분적인 D4 수용체 작동제라는 것이 다양한 생체외 효능 분석에서 보고되었다 (Gazi 등, Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 및 Gazi 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). 또한, 효과적인 항정신병약인 클로자핀이 사일런트 D4 길항제인 것으로 나타났다 (Gazi 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
따라서, 부분적인 D4수용체 작동제 또는 길항제인 D4수용체는 정신병에 대해 유리한 효과를 가질 수 있다.
도파민 D4길항제는 또한 인지 결함의 치료에 유용할 수 있다 (Jentsch 등, Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).
또한, 주의력 결핍 과잉운동 장애 (attention deficit hyperactivity disorder: ADHD)의 "주로 부주의한" 서브타입과 도파민 D4수용체를 코딩하는 유전자의 탠덤 중복 다형성 간의 유전적 관계에 대한 증거가 발표되었다 (McCracken등, Mol. Psychiatry 2000, 5, 531-536). 이는 도파민 D4수용체와 ADHD 간의 관련을 가리키고, 이러한 수용체에 영향을 미치는 리간드는 이러한 특정 장애의 치료에 유용할 수 있다.
상이한 세로토닌 수용체 서브타입에서 리간드인 화합물에 대하여 다양한 효과가 공지되어 있다. 5-HT2수용체로 이전에 언급되었던 5-HT2A수용체에 대해서, 예를 들어, 하기의 효과들이 보고되었다:
항우울성 효과 및 수면의 질적 개선 (Meert 등, Drug Dev. Res. 1989, 18, 119), 정신분열증 환자의 고전적인 신경이완제로의 치료로 인한 추체외로 부작용 및 정신분열증의 음성 증상의 감소 (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (suppl. 5), 33). 또한, 선택적인 5-HT2A길항제는 편두통의 예방 및 치료 (Scrip Report; "Migraine-Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; 1991년 5월), 및 불안의 치료 (Colpart 등, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305, 및 Perregaard 등, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128)에 효과적일 수 있다.
일부 임상 연구는 5-HT2수용체 서브타입을 공격행동과 연관시킨다. 또한, 전형적이 아닌 세로토닌-도파민 길항제 신경이완제는 이들의 도파민 차단성에 더하여 5-HT2수용체 길항 효과를 갖고, 항-공격행동을 갖는 것으로 보고되었다 (Connor 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(4), 350-351).
최근에, 정신병의 양성 증상을 치료할 수 있는 약물로서의 선택적인 5-HT2A길항제에 대한 근거를 지지하는 증거가 또한 축적되었다 (Leysen 등, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 및 Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).
5-HT 재흡수 저해제인 화합물은 공지된 항우울 약물이다.
5-HT2C리간드는 미세여과막 실험 및 동물 모델에서 5-HT 재흡수 저해제의 효과를 증대시키는 것으로 발견되었고, 따라서 5-HT2C수용체에 대한 친화력과 조합된 5-HT 재흡수 저해 효과를 갖는 화합물은 우울증 및 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 기타 장애의 치료에 특히 유용할 수 있다 (PCT 출원 No. PCT/DK00/00671).
따라서, 도파민 D4 수용체 리간드는 정신분열증 및 기타 정신병의 치료를 위한 잠재적인 약물이고, 5-HT 트랜스포터에서의 효과와 조합된 화합물은 정신분열증 환자에서의 우울증 및 음성 증상에 대해 개선된 효과의 추가적인 이점을 가질 수 있다. 도파민 D4수용체 및 5-HT2A수용체에서의 조합된 효과를 갖는 화합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상에 대한 개선된 효과의 이점 및 우울 및 불안 증상에 대한 효과의 이점을 가질 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 추체외로 부작용을 유도하지 않으면서 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 도파민 D4수용체에서 부분적인 작동제 또는 길항제인 화합물, 및 도파민 D4수용체, 5-HT2A수용체, 5-HT2C및/또는 5-HT 트랜스포터에서의 조합된 효과를 갖는 이같은 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
[식중 R1은 수소 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이고, 이들은 모두 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 티올, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 치환될 수 있거나, 또는 R1은 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬 (식중 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6알킬술포닐로부터선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1은 NR'R" (식중 R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6-알킬로부터 선택되고, 이들은 모두 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1은 O, S 및 N-R9기 (식중 R9는 수소, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환된 C1-6-알킬이다)로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분포화 5 내지 6 원 고리이고;
W는 결합이거나, 또는 W는 O, S, CO, CS, SO 또는 SO2기이고;
n은 0 - 6이고, m은 0 - 6이고, n + m은 0 - 6이고; 단 W가 O, 또는 S인 경우, n ≥2이고, W가 CO, CS, SO 또는 S02인 경우, n ≥1이고;
X는 C, CH 또는 N이고, X로부터의 점선은 X가 C인 경우에는 결합이 존재하고, X가 N 또는 CH인 경우에는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R2는 C1-6-알킬이고;
R3내지 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6-알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 또는 아릴술포닐이다].
특정 구현예에서, 본 발명은 인돌이 인돌의 3 위치를 통해 X에 결합된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 W가 결합인 상기 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 n + m 이 2인 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 R2가 메틸 기인 상기 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 -NH-CO-R1기가 R2기의 위치에 대해 파라 위치로 페닐 기에 부착된 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R1이 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬,페닐, 페닐-C1-6-알킬, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피리미딜 (식중 페닐 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1이 -NR'R" (식중 R' 및 R" 중 하나는 수소로부터 선택되고, R' 및 R" 중 다른 하나는 C1-6-알킬, 페닐 및 페닐-C1-6-알킬로부터 선택되고, 식중 페닐 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1이 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-(히드록시-C1-6-알킬)피페라지노 기인 상기 화합물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(시클로부틸메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메톡시벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(피발로일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-페닐프로파노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[(시클로펜틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(테트라히드로피란-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(4-클로로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(3-시클로헥실프로파노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[(3-페닐프로파노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[(2-페닐에타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[2-(4-플루오로페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[(시클로부틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-(1-{2-[5-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-4-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-2-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(1-[1,2,3]티아디아졸-5-일메타노일)아미노]페닐}에틸)-피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
3-{1-[2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-5-플루오로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)-아미노]-페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
3-[1-(2-{5-[(4-플루오로페닐메타노일)-아미노]-2-메틸페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
3-1-[2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-7-클로로-1H-인돌;
3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)-아미노]-페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌 및
3-[1-(2-{5-[(4-플루오로페닐메타노일)-아미노]-2-메틸페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에서 부분적인 작동제 또는 길항제이다. 많은 화합물들이 도파민 D4수용체 및 5-HT2A수용체, 5-HT2c수용체에서 조합된 효과 및/또는 5-HT 재흡수 저해 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 기타 정신병, 범불안장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안장애, 우울증, 공격성, 통상적인 항정신병제에 의해 유도되는 부작용, 편두통, 인식 장애, ADHD의 치료 및 수면 개선에서 유용한 것으로 간주된다.
특히, 본 발명의 화합물은 추체외로 부작용을 유도하지 않으면서 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용한 것으로 간주된다,
또다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 치료적 유효량으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 상기 언급된 장애의 치료용 약학적 제제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 산부가염의 용도를 제공한다.
본 발명은 도파민 D4수용체에 대한 친화력을 갖는 신규 인돌 유도체류에 관한 것이다. 이러한 화합물은 도파민 D4수용체에서 길항성 효과를 갖고, 따라서 특정 정신의학 및 신경학 장애, 특히 정신병의 치료에 유용하다. 일부 화합물은 5-HT2A및/또는 5-HT2C수용체에 대한 친화력을 또한 갖고, 일부 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제이다.
화학식 I의 화합물은 이의 광학 이성질체로 존재할 수 있고, 이같은 광학 이성질체 또한 본 발명에 포함된다.
용어 C1-6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬을 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함된다.
유사하게, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각각 한개의 이중 결합 및 한개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 이같은 기를 의미하고, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함된다.
용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카르보닐 등은 알킬 기가 상기 정의된 C1-6-알킬인 이같은 기를 의미한다.
용어 C3-8-시클로알킬은 탄소수 3 내지 8의 단환식 또는 이환식 탄소환, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 의미한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 아실은 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알킬카르보닐, C3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬-카르보닐 기를 의미하고, 용어 티오아실은 카르보닐 기가 티오카르보닐 기로 대체된 상응하는 아실 기이다.
용어 아릴은 탄소환식 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 5 원의 단환식 고리, 예컨대 1H-테트라졸릴, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 3H-1,2,4-옥사티아졸릴, 3H-1,2,5-옥사티아졸릴, 1,3,2-옥사티아졸릴, 1,3,4-옥사티아졸릴, 1,4,2-옥사티아졸릴, 3H-1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,4,2-디옥사졸릴, 3H-1,2,3-디티아졸릴, 3H-1,2,4-디티아졸릴, 1,3,2-디티아졸릴, 1,4,2-디티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 1H-펜타졸, 6-원의 단환식 고리 예컨대 1,2,3-옥사티아지닐, 1,2,4-옥사티아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 4H-1,3,5-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사티아지닐, 1,4,3-옥사티아지닐, 1,2,3-디옥사지닐, 1,2,4-디옥사지닐, 4H-1,3,2-디옥사지닐, 4H-1,3,5-디옥사지닐, 1,4,2-디옥사지닐, 2H-1,5,2-디옥사지닐, 1,2,3-디티아지닐, 1,2,4-디티아지닐, 4H-1,3,2-디티아지닐, 4H-1,3,5-디티아지닐, 1,4,2-디티아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-1,2,3-옥사디아지닐, 2H-1,2,4-옥사디아지닐, 2H-1,2,5-옥사디아지닐, 2H-1,2,6-옥사디아지닐, 2H-1,3,4-옥사디아지닐, 2H-1,3,5-옥사디아지닐, 2H-1,2,3-티아디아지닐, 2H-1,2,4-티아디아지닐, 2H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,2,6-티아디아지닐, 2H-1,3,4-티아디아지닐, 2H-1,3,5-티아디아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 2H-1,4-옥사지닐, 2H-1,2-티아지닐, 2H-1,3-티아지닐, 2H-1,4-티아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피리딜, 2H-피라닐, 2H-티이닐, 또는 이환식 고리 예컨대 3H-1,2,3-벤즈옥사티아졸릴, 1,3,2-벤조디옥사졸릴, 3H-1,2,3-벤조디티아졸릴, 1,3,2-벤조디티아졸릴, 벤즈푸라자닐, 1,2,3-벤즈옥사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 2,1-벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 3H-1,2-벤즈옥사티올릴, 1,3-벤즈옥사티올릴, 3H-2,1-벤즈옥사티올릴, 3H-1,2-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 3H-1,2-벤조디티올릴, 1,3-벤조디티올릴, 1H-인돌릴, 2H-이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 1-벤조티에닐, 2-벤조티에닐, 1H-2,1-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-3,1-벤즈옥사지닐, 1H-2,1-벤조티아지닐, 1H-2,3-벤조티아지닐,2H-1,2-벤조티아지닐, 2H-1,3-벤조티아지닐, 2H-1,4-벤조티아지닐, 2H-3,1-벤조티아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 1H-2-벤조피라닐, 2H-1-벤조피라닐, 1H-2-벤조티오피라닐 또는 2H-1-벤조티오피라닐을 의미한다.
O, S 또는 N-R9기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 5 내지 6 원 고리를 의미하는 R1에는 R1이 CRaRb기인 기 및 R1이 -NRaRb기인 기가 포함되고, 식중 Ra및 Rb는 함께 추가적인 N-R9기 또는 O 또는 S 원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원의 포화 또는 부분 포화 고리, 예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, N-(히드록시-C1-6-알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 등과 같은 기를 형성한다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 비독성 산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이같은 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 및 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린과의 염이다. 이같은 무기염의 예는 염산,브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이같은 조성물을 제조하기 위해, 당업계에 공지된 방법을 사용할 수 있고, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
알맞게는, 본 발명의 화합물은 이를 약 0.01 내지 100 mg의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다.
총 1일투여량은 일반적으로 약 0.05-500 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg의 본 발명의 활성 화합물이다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:
1) 하기 화학식 II의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘을 하기 화학식 III의 알킬화 유도체로 알킬화시킴:
[식중 R1-R8, X, W, n, m 및 점선은 상기 정의된 대로이고, L은 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다];
2) 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 IV의 시약으로 환원 알킬화시킴:
[화학식 II]
[식중 R1-R8, X, W, n, m 및 점선은 상기 정의된 대로이고, E는 알데히드 또는 활성화된 카르복실산이다];
3) 하기 화학식 V의 유도체 내의 테트라히드로피리디닐 고리 내의 이중 결합을 환원시킴:
[식중 R1-R8, W, n 및 m은 상기 정의된 대로이다];
4) 하기 화학식 VI의 아민을 카르복실산 및 커플링 시약, 활성화된 에스테르, 산 염화물, 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드를 사용하여, 또는 포스겐 처리 후 아민의 첨가에 의한 2단계 절차에 의해 아실화시킴:
[식중 R1-R8, X, W, n, m 및 점선은 상기 정의된 대로이다];
5) 하기 화학식 VII의 중합체 결합 유도체를 절단시킴:
[식중 R1-R7, X, W, n, m 및 점선은 상기 정의된 대로이고, R'OH는 히드록시에틸 또는 히드록시메틸 폴리스티렌, 왕 (Wang) 수지 또는 유사 폴리에틸렌 글리콜 폴리스티렌 수지이다]; 이때 화학식 I의 화합물이 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 분리됨.
방법 1)에 따른 알킬화는 편리하게는 불활성 유기 용매 예컨대 적절한 비등 알콜 또는 케톤 내에서, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기 (탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 환류 온도에서 수행된다. 대안적으로, 알킬화는 비등점과 상이한 고정 온도에서 상기 언급된 용매 중 하나 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 내에서, 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 II의 아민, II, 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌의 합성은 문헌에 기술되어 있다 (EP-A1-465398 참조).
화학식 III의 알킬화 유도체는 알킬 치환된 페닐아세트산의 질화에 이어서 니트로 기를 예를 들어 염화주석(II)로 환원시키고 생성된 아미노 기를 관능화시킴으로써 제조된다. 이어서 예를 들어 보란으로 처리하여 카르복실산을 상응하는 알콜로 환원시킨 후, 예를 들어 메탄 술포닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드로의 처리에 의해 알콜을 이탈기로 전환시킨다.
방법 2)에 따른 환원 알킬화는 표준 문헌 방법에 의해 수행된다. 반응은, 예를 들어, 화학식 II의 아민을 카르복실산 염화물, 활성화된 에스테르를 통해 표준 방법에 의해, 또는 카르복실산을 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링제와 조합하여 사용함으로써 화학식 IV의 시약과 커플링시킨 후, 생성된 아미드를 수소화리튬알루미늄 또는 알란으로 환원시키는 2단계로 수행될 수 있다. 화학식 IV의 카르복실산은 알킬로 치환된 페닐아세트산을 질화시킨 후, 니트로 기를 예를 들어 염화주석(II)로 환원시키고, 최종적으로 생성된 아미노 기를 관능화시킴으로써 제조된다.
반응은 또한 예를 들어 화학식 II의 아민 및 화학식 IV의 알데히드의 환원 아민화를 사용하여 표준 단일 용기 (one-pot) 절차에 의해 수행될 수 있다. 화학식 IV의 알데히드는 앞서 언급된 관능화된 (아미노페닐)아세트산의 예를 들어 보란과 같은 환원제로의 처리에 의한 환원에 의해 제조된다. 생성된 알콜은 표준 산화 방법에 의해 상응하는 알데히드, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트로 전환된다.
방법 3)에 따른 이중 결합의 환원은 일반적으로 저압 ( < 3 atm.)에서 파르 (Parr) 장치 내에서의 촉매적 수소화에 의해, 또는 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 내에서 트리플루오로아세트산 내의NaBH4로부터 원위치에서 제조된 히드로붕산 유도체 또는 디보란과 같은 환원제를 사용하여 수행된다.
방법 4)에 따른 아실화는 촉매적 산 염화물, 활성화된 에스테르를 통한 표준 방법에 의해 또는 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약과 조합된 카르복실산을 사용하여 편리하게 수행된다. 아실화로 요소 유도체가 생성되는 경우, 아실화 시약은 카르바모일 클로라이드, 이소시아네이트 또는 포스겐으로의 처리 후 아민의 첨가로 구성되는 2 단계이다.
화학식 VI의 중간체는 방법 1) 및 2)에 기술된 대로 제조된다.
화학식 VII의 유도체는 하기에 개요되는 고체상 합성 순서에 의해 제조된다. 최종 생성물을 방법 5)에 따라 메탄올/테트라히드로푸란 혼합물 내의 희석 소듐 메톡시드를 사용하여 주위 온도에서 수지로부터 절단시킨다. 당업자에게 명백한 방법 (EP-A1-465398 참조)에 의해 제조된 화학식 II의 화합물의 tert-부톡시카르보닐 보호에 의해 제조된 제 1 빌딩 블럭인 VII을 염기, 예를 들어 N,N-디메틸아미노피리딘 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 상승된 온도 (예를 들어 50-100 ℃)에서 적절한 비프로톤성 용매 (예를 들어 DMF 또는 DMSO) 내에서 수지 (예를 들어 폴리스티렌이 결합된 에틸 4-니트로페닐 카르보네이트)에 부착시킨다. 화합물 IX를 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호시킨 후, 제 2 다양화 빌딩 블럭을 화합물 X의 알킬화에 의해 도입하여, 화합물 XI가 형성된다. 알킬화 시약은 알킬로 치환된 페닐아세트산을 표준 질화 절차에 의해 질화시킨 후, 카르복실산을 예를들어 테트라히드로푸란 내의 보란으로의 처리로 환원시키고, 최종적으로 생성된 알콜을 예를 들어 트리에틸아민 및 디클로로메탄 내의 메탄술포닐 클로라이드로의 처리로 이탈기로 전환시킴으로써 제조된다. 알킬화는 상승된 온도 (50-100 ℃)에서 비양성자성 용매 예컨대 DMF, 아세톤 또는 아세토니트릴 내에서 수행되어, 수지 XI에 이른다. 예를 들어 DMF 내의 염화주석(II)로의 처리로 니트로 기를 환원시킨 후, 제 3 다양화 빌딩 블럭을 표준 아실화 절차로, 예를 들어 산 염화물, 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드 및 염기를 저온에서 DMF, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에 첨가함으로써 도입한다.
실험 섹션
융점을 Buechi SMP-20 장치 상에서 측정하고, 정정하지 않았다.
분석적 LC-MS 데이타를 IonSpray 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-lOA LC 시스템이 구비된 PE Sciex API 150EX 기구 상에서 수득하였다. LC 조건 (C18 컬럼 4.6 ×30 mm, 입자 크기 3.5 ㎛)은 2 ㎖/분으로 4분 내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05)에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)으로의 선형 구배 용출이었다. 순도를 UV 트레이스 (254 nm)의 통합으로 결정하였다. 체류 시간 Rt는 분으로 표시된다.
질량 스펙트럼을 교대식 스캔 방법으로 수득하여 분자량 정보를 제공하였다. 분자 이온 MH+는 낮은 오리피스 전압 (5-20V)에서 수득되었고, 파쇄는 높은 오리피스 전압 (100-200V)에서 수득되었다.
제조적 LC-MS-분리는 동일한 장치 상에서 수행하였다. LC 조건 (C18 컬럼 20 ×50 mm, 입자 크기 5 ㎛)은 22.7 ㎖/분으로 7분 내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (80:20:0.05)에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03)으로의 선형 구배 용출이었다. 분획 수집은 스플릿-플로우 MS 검출로 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼을 500.13 MHz에서 Bruker Avance DRX500 기구 상에서 또는 250.13 MHz에서 Bruker AC 250 기구 상에서 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.9%D)를 용매로 사용하였다. TMS를 내부 기준 표준물로 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm-값으로 표시하였다. 하기의 약자를 NMR 시그널의 다중성에 대해 사용하였다: s=단일선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, qui=5중선, h=7중선, dd=이중 2중선, dt=이중 3중선, dq=이중 4중선, tt=삼중 3중선, m=다중선. 산성 프로톤에 상응하는 NMR 시그널은 일반적으로 생략된다. 결정질 화합물 내의 수함량은 Karl Fischer 적정에 의해 결정하였다. 컬럼 크로마토그래피를 위해, 유형 Kieselgel 60, 40-60 메쉬 ASTM의 실리카 겔을사용하였다. 이온 교환 크로마토그래피 (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220776). SCX-컬럼의 이전 사용은 메탄올 내의 아세트산의 10% 용액 (3 mL)으로 예비 컨디셔닝되었다.
중간체의 제조
A. 아실화 시약
(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산
1 L 둥근 플라스크에 진한 황산 (500 mL)을 충전하고, -12 ℃로 냉각시켰다 (에틸렌글리콜-드라이 아이스). 디클로로메탄 (120 mL)에 용해된 (2-메틸페닐)아세트산 (35.4 g, 0.24 mol)을 10 분 동안 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 진한 황산 (100 mL) 및 100% 질산 (10 mL)의 예비냉각 (에틸렌 글리콜-드라이 아이스)된 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -12 ℃에서 교반한 후, 얼음에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 ×1 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (2 ×1 L) 및 (2 ×1 L)로 세정하고, 건조시키고 (Na2S04), 진공에서 농축시켜 38.1 g의 조 혼합물 (38 g)을 수득하였다.1H NMR은 표제 화합물과 (2-메틸-3-니트로페닐)아세트산의 70:30 혼합물을 나타냈고, 표제 화합물을 디에틸 에테르로 배수하여 정제하였다.
B. 알킬화 시약
2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-메틸-4-니트로벤젠
500 mL 둥근바닥 플라스크에 (2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (15 g, 77 mmol) 및 건조 THF (300 mL)를 충전하였다. 혼합물을 얼음물 상에서 냉각시키고, 보란-테트라히드로푸란 착물 (90 mL, THF 내 1 M, 90 mmol)을 1 시간 동안 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 ×600 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (2 ×1 L) 및 물 (2 ×1 L)로 세정하고, 건조시키고 (Na2S04), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 트리에틸아민 (10.8 mL, 78 mmol)에 재용해시켰다. 혼합물을 얼음물 상에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)에 용해된 메탄술포닐 클로라이드 (6.05 mL, 78 mmol)의 혼합물을 20 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/헵탄 2:3)로 정제하여 표제 화합물 (7.8 g)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.45 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.15 (t, 2H); 4.45 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.98-8.11 (m, 2H).
2-(2-브로모에틸)-1-메틸-4-니트로벤젠
아세톤 (250 mL) 내의 2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-메틸-4-니트로벤젠 (4.0 g) 및 브롬화리튬 (6.6 g)의 혼합물을 환류 하에 3시간 반 동안 비등시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (3.7g)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6): 2.45 (s, 3H); 3.25 (t, 2H); 3.80 (t, 2H); 7.50 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.15 (d,1H).
고체에 지지된 중간체의 제조
4-니트로페닐옥시카르보닐옥시에틸 폴리스티렌의 제조
2 L 둥근바닥 플라스크에 히드록시에틸 폴리스티렌 (62.9 g, 83 mmol, Rapp Polymere 시판, cat. no. HA 1 400 00), N-메틸-모르폴린 (20 mL, 183 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (900 mL)을 충전하였다. 현탁액을 얼음 조에서 냉각시킨 후, 5 분에 걸쳐 건조 디클로로메탄에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르미에이트 (400 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 건조 디클로로메탄 (5 ×200 mL)으로 세정하였다. 수지를 진공에서 건조시켜 (20 ℃, 72 시간), 표제 수지 (79.6 g)를 수득하였다.
중합체가 결합된 3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-5-플루오로-1H-인돌의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-니트로페닐옥시카르보닐옥시에틸 폴리스티렌 (6.6 g, 7.1 mmol), 5-플루오로-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌 (2.7 g, 8.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (6.2 mL, 35.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.87 g, 7.1 mmol), 및 건조 디메틸 포름아미드 (85 mL)를 충전하였다. 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수지를 여과 제거하고, 건조 디메틸 포름아미드 (3 ×25 mL), 건조 아세토니트릴 (3 ×25mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 ×25 mL)으로 세정하였다. 수지를 바닥의 3방향 접합부 및 프릿이 있는 250 mL 유리 실린더로 옮겼다. 이어서 수지를 교반시키는 질소의 흐름을 사용하여 아니솔 (2%, w/w) 및 메티오닌 (0.2 %, w/w)을 함유하는 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물 80 mL로 20 분 동안 수지를 처리하였다. (주의: 이산화탄소의 발생). 수지를 여과 제거하고, 건조 디클로로메탄 (25 mL), 디클로로메탄:트리에틸아민의 1:1 혼합물 (3 ×25 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 ×25 mL)으로 세정하였다. 수지를 250 mL 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 아세토니트릴 (70 mL), 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 30 mmol) 및 2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-메틸-4-니트로벤젠 (3.67 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수지를 여과 제거하고, 건조 아세토니트릴 (3 ×25 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 ×25 mL)으로 세정하였다. 수지를 250 mL 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 염화주석(II) 2수화물 (DMF 내의 0.5 M 용액 60 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 건조 디메틸 포름아미드 (3 ×25 mL), 건조 아세토니트릴 (3 ×25 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 ×25 mL)으로 세정하였다. 수지를 진공에서 건조시켜 (20 ℃, 20 시간), 표제 수지 (6.3 g)를 수득하였다.
하기의 중합체가 결합된 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-5-클로로-1H-인돌
3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-6-클로로-1H-인돌
3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-클로로-1H-인돌
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
1a, 3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌, 푸머레이트
디클로로메탄 (400 mL) 내의 (2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (47 g) 및 티오닐 클로라이드 (62 mL)의 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 비등시키고, 진공에서 농축시켰다. 소량의 잔류물 (5 g)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 (250 mL) 내의 6-클로로-3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 (6.0 g) 및 트리에틸아민 (5 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수성 2N 수산화나트륨 (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하여, 침전된 6-클로로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1-옥소에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌을 여과에 의해 수집하였다 (3.7 g). 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/헵탄 2:1)로 정제하여 또다른 뱃치의 6-클로로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1-옥소에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 (2.2 g)을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 6-클로로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1-옥소에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 (5.3g) 및 에탄올 (150 mL) 내의 염화주석(II) 2수화물 (14.5 g)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 비등시키고, 용매를 진공에서 약 100 mL로 감소시켰다. 수성 암모니아를 첨가하고, 유기 상을 진공에서 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축시켜 6-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-옥소에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 (5.1 g)을 수득하였다. 이러한 화합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 수소화리튬알루미늄 (1.5 g)의 현탁액에 10 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 표준 마무리 절차에 적용시켜 조 6-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 (7.5 g, 테트라히드로푸란 포함)을 수득하였다. 조 화합물 (4.0 g)을 아세트산 (100 mL)에 용해시킨 후, 산화백금 (400 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 기압의 수소 압력 하에 6 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (400 mL)을 첨가한 후, 수성 암모니아를 염기성 pH까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축시켜 6-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (2.4 g)을 수득하였다. 화합물을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (30 mL) 내의 아세틸 클로라이드 (0.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 80:20:4)로 정제하여 조 표제 화합물을 수득하였고, 이는 에탄올로부터의 푸머레이트 염으로서 수집된다. 융점 164-166 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-2.10 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.65-3.00 (m, 7H); 3.30-3.45 (m, 2H); 6.60 (s, 3H (푸머레이트)); 7.00 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30-7.45 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 9.85 (s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.
실시예 2
2a, 3-(1-{2-[5-(시클로부틸메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌, 옥살레이트
디메틸 포름아미드 (75 mL) 내의 5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (2.7 g), 부타논 (200 mL) 내의 2-(2-브로모에틸)-1-메틸-4-니트로벤젠 (3.7 g) 및 트리에틸아민 (9.3 mL)의 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 비등시키고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4)로 정제하여 5-플루오로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (3.6 g)을 수득하고, 이어서 이를 아세트산 (25 ml)에 용해시킨 후, 에탄올 (75 mL) 및 산화백금 (50 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 기압의 수소 압력 하에 3 시간 동안 실온에서진탕하였다. 혼합물을 진공에서 감소시키고 (50 mL), 얼음/물 혼합물 상에 부은 후, 수성 암모니아를 염기성 pH까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 100:4:4)로 정제하여 3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-5-플루오로-1H-인돌 (1.0 g)을 수득하고, 이어서 이를 테트라히드로푸란 (45 mL) 및 트리에틸아민 (1.3 mL)에 5 ℃에서 용해시킨 후, 테트라히드로푸란 (15 mL) 내의 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.3 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 100:4:4)로 정제하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 백색의 결정질 화합물로서 에틸 아세테이트로부터의 옥살레이트 염으로 분리된다 (0.7 g). 융점 116-125 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 1.85-2.05 (m, 3H); 2.05-2.25 (m, 6H); 2.30 (s, 3H); 2.90-3.25 (m, 8H); 3.65 (d, 2H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 9.65 (s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
실시예 3
3a, 3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:
중합체가 결합된 3-[1-(2-{5-아미노-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌 (100 mg, 100 μmol), 트리에틸아민 (90 ㎕), 및 디메틸아미노피리딘 (건조 아세토니트릴 내의 0.2 M 용액 0.50 mL)을 반응기 튜브 내에서 혼합하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (건조 아세토니트릴 내의 1 M 용액 0.50 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 방치하였다. 수지를 여과 제거하고, 건조 아세토니트릴 (3 ×1 mL)로 세정하였다. 수지를 1 시간 동안 소듐 메톡시드 (2 mL, 메탄올 내의 5 N 소듐 메톡시드), 메탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물 1 mL로 처리하였다. 여과 후, 수지를 메탄올 (1 mL)로 세정하였다. 합쳐진 여액을 예비 컨디셔닝된 이온 교환 컬럼 (500 mg SCX 컬럼, Analytical Instruments에서 시판, part no. 1210-2040)에 로딩하고, 아세토니트릴 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 세정하였다. 생성물은 메탄올 내의 4 M 암모니아로 용리되었다. 휘발성 용매의 증발로 표제 화합물이 황색 오일로 수득되었다 (6 mg, 15 μmol). LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT = 1.98, 순도: 88%.
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다. 요소가 제조되는 경우, 상응하는 카르바보일 클로라이드를 산 클로라이드 대신 사용하였다. UV 트레이스 (254 nm)가 예상 질량의 70% 미만 순도를 나타낸다면, 화합물을 제조적 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 생성된 용액을 아세토니트릴 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 세정된 예비 컨디셔닝된 이온 교환 컬럼 상에 로딩하였다.생성물은 메탄올 내의 4 M 암모니아로 용리되고, 용액을 진공에서 농축시켜 최종 생성물을 수득하였다.
3b, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-
클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2.45, 순도: 74%.
3c, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메톡시벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2.51, 순도: 86%.
3d, 3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5- 플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2.16, 순도: 97%.
3e, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2.33, 순도: 91%.
3f, 3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2.20, 순도: 93%.
3g, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(피발로일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2.33, 순도: 95%.
3h, 3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2.48, 순도: 95%.
3i, 3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4.02, 순도: 95%.
3j, 3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2.41, 순도: 91%.
3k, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1.90, 순도: 80%.
3l, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-페닐프로파노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2.47, 순도: 96%.
3m, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2.47, 순도: 90%.
3n, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2.51, 순도: 87%.
3o, 3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2.30, 순도: 96%.
3p, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2.44, 순도: 93%.
3q, 3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2.33, 순도: 96%.
3r, 3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2.51, 순도: 93%.
3s, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2.03, 순도: 88%.
3t, 3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2.52, 순도: 94%.
3u, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2.58, 순도: 93%.
3v, 3-[1-(2-{5-[(시클로펜틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌 :LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2.49, 순도: 95%.
3x, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 3.27, 순도: 91%.
3y, 3-[1-(2-{5-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2.52, 순도: 92%.
3z, 3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2.55, 순도: 88%.
3aa, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(테트라히드로피란-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2.05, 순도: 96%.
3ab, 3-(1-{2-[5-(4-클로로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2.62, 순도: 87%.
3ac, 3-(1-{2-[5-(3-시클로헥실프로파노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2.76, 순도: 95%.
3ad, 3-[1-(2-{5-[(3-페닐프로파노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2.56, 순도: 91%.
3ae, 3-[1-(2-{5-[(2-페닐에타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2.48, 순도: 92%.
3af, 3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2.54, 순도: 89%.
3ag, 3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌:LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2.26, 순도: 93%.
실시예 4
4a, 3-[1-(2-{5-[2-(4-플루오로페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
디메틸 포름아미드 (50 mL) 내의 (2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (2.5 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.1 g)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 디메틸 포름아미드 (50 mL) 내의 7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (3.0 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물 혼합물 상에 부었다. 화합물을 여과에 의해 분리하고, 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켜, 7-클로로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1-옥소에틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌 (4.7 g)을 수득하였다. 7-클로로-3-{1-[2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1-옥소에틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌 (16.6 g) 및 에탄올 (500 mL)의 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 이어서 진한 HCl (22 mL) 및 철 분말 (11.3 g)을 30 분 에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 추가적으로 90분 동안 비등시키고, 고온 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켜 7-클로로-{3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-옥소에틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌 (14.3 g)을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (250 mL) 내의 수소화리튬알루미늄 (6.4 g)의 현탁액을 냉각시키고 (5 ℃), 이어서 테트라히드로푸란 (25 mL) 내의 7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-옥소에틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌 (16.0 g)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 90 분 동안 비등시키고, 5 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 건조시키고 (MgS04), 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (12.4 g)을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 내의 7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (1.0 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.7 g)의 용액을 냉각시키고 (5 ℃), 이어서 테트라히드로푸란 내의 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드의 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 염수 상에 부었다. 수성 상을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 70:30:5)로 정제하여 생성물 (0.81 g)을 수득하였다. LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2.45, 순도: 62%.
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
4b, 3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 (4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2.35, 순도: 61%.
4c, 3-[1-(2-{5-[(시클로부틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7- 클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2.19, 순도: 62%.
4d, 3-(1-{2-[5-(벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 벤조일 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2.47, 순도: 94%.
4e, 3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 4플루오로벤조일 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2.40, 순도: 74%.
4f, 3-(1-{2-[5-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 4메톡시벤조일 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2.39, 순도: 85%.
4g, 3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 니코티노일 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1.85, 순도: 75%.
4h, 3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-4-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 이소니코티노일 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1.84, 순도: 80%.
4i, 3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-2-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 티오펜-2-카르보닐 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2.34, 순도: 95%.
4j, 3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 티오펜-3-카르보닐 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2.31, 순도: 77%.
4k, 3-[1-(2-{2-메틸-5-[(1-[1,2,3]티아디아졸-5-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
7-클로로-3-{1-[2-(5-아미노-2-메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 [1,2,3]티아디아졸-5-카르보닐 클로라이드로부터. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2.24, 순도: 69%.
약리학적 테스트
본 발명의 화합물을 공지되고 신뢰할 수 있는 테스트로 테스트하였다. 테스트는 하기와 같았다:
[ 3 H]YM-09151-2가 인간 도파민 D 4 수용체에 결합하는 것의 저해
이러한 방법에 의해, [3H]YM-09151-2 (0.06 nM)가 CHO 세포에서 발현된 클로닝된 인간 도파민 D4.2수용체의 막에 결합하는 것의 약물에 의한 저해를 생체외에서 결정하였다. 방법은 NEN Life Science Products, Inc., 테크니컬 데이타 공증 PC2533-10/96로부터 개질된다. 하기 표 1에서, 테스트 결과를 나타낸다:
본 발명의 화합물은 중수소화 YM-09151-2가 도파민 D4수용체에 결합하는 것을 강력하게 저해하는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물을 또한 [Gazi 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-629]에 기술된 기능 분석법으로 테스트하였다. 이러한 테스트에서, 화합물들은 도파민 D4수용체에서 부분적인 작동제 또는 길항제인 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물들을 또한 하기 테스트에서 테스트하였다:
[ 3 H]스피페론이 D 2 수용체에 결합하는 것의 저해
[Hyttel 등, J. Neurochem. 1985, 44, 1615]의 방법에 의해 [3H]스피페론이 D2수용체에 결합하는 것을 저해하는 화합물의 능력을 결정하여, 도파민 D2수용체에 대한 친화력에 대해 화합물을 테스트하였다.
[ 3 H]세로토닌의 전체 토끼 뇌 시냅토솜 내로의 흡수의 저해
생체 외에서 전체 토끼 뇌 시냅토솜 내로의 [3H]세로토닌의 흡수를 저해하는 화합물의 능력을 측정하여, 5-HT 재흡수 저해 효과에 대해 화합물을 테스트하였다. 분석은 [Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13]에 기술된 대로 수행하였다.
[ 3 H]케탄세린이 5-HT 2A 수용체에 결합하는 것의 저해
생체외에서 래트 뇌 (피질)로부터의 막에 [3H]케탄세린 (0.50 nM)이 결합하는 것을 저해하는 화합물의 능력을 결정하여, 5-HT2A수용체에 대한 친화력에 대해 화합물을 테스트하였다. [Sanchez 등, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250]에 기술된 방법.
형광분석에 의해 결정된 5-HT 2C 수용체 효능
형광분석 이미지화 플레이트 리더 (fluorometric imaging plate reader: FLIPR) 분석에 의해 결정되는 5-HT2C수용체-발현 CHO 세포에 대한 효능에 대해 화합물을 테스트하였다. 이러한 분석은 Molecular Devices Inc. 지시에 따라 이들의 FLIPR 칼슘 분석 키트에 대해 [Porter 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 13]으로부터 개질되어 수행되었다.
화합물은 도파민 D2수용체에 대해 친화력이 실질적으로 없거나 매우 약한 것으로 나타났다. 다수의 화합물들은 또한 5-HT2A수용체에 대한 친화력 및 세로토닌 재흡수 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 기타 정신병, 범불안장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안장애, 우울증, 통상적인 항정신병제에 의해 유도되는 부작용, 편두통의 치료, 및 수면 개선에서 유용한 것으로 간주된다. 특히 본 발명의 화합물은 추체외로 부작용을 야기하지 않으면서 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
제형물 예
본 발명의 약학적 제형물은 당업계의 통사적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어: 유효 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 혼합물을 통상적인 타정기로 압축함으로써 정제를 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈컴, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등이 포함된다. 이같은 목적으로 일반적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가물, 예컨대 착색제, 향미제, 방부제 등을 사용할 수 있으며, 단 이들은 유효 성분과 상용성이다.
주사용 용액은 유효 성분 및 가능한 첨가물을 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 멸균시키고, 이를 적절한 앰플 또는 바이알에 충전함으로써 제조할 수 있다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 첨가물, 예컨대 등장화제, 방부제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 제형물에 대한 처방의 전형적인 예는 하기와 같다:
1) 베이스 없이 계산된 5.0 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제:
화합물5.0 mg
락토스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로스19.2 mg
크로스카르멜로스 소듐 유형 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 베이스 없이 계산된 0.5 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제:
화합물0.5 mg
락토스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로스 14.4 mg
크로스카르멜로스 소듐 유형 A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) ㎖ 당 하기를 함유하는 시럽:
화합물25 mg
소르비톨500 mg
히드록시프로필셀룰로스 15 mg
글리세롤50 mg
메틸-파라벤1 mg
프로필-파라벤0.1 mg
에탄올 0.005 ml
향미료0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물총 1 ml가 되도록 첨가
4) ㎖ 당 하기를 함유하는 용액:
화합물0.5 mg
소르비톨5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물총 1 ml가 되도록 첨가

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 인돌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    [화학식 I]
    [식중 R1은 수소 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이고, 이들은 모두 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 티올, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 치환될 수 있거나, 또는 R1은 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬 (식중 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1은 NR'R" (식중 R' 및R"는 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6-알킬로부터 선택되고, 이들은 모두 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1은 O 또는 S 및 N-R9기 (식중 R9는 수소, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환된 C1-6-알킬이다)로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 5 내지 6 원 고리이고;
    W는 결합이거나, 또는 W는 O, S, CO, CS, SO 또는 SO2기이고;
    n은 0 - 6이고, m은 0 - 6이고, n + m은 0 - 6이고; 단 W가 O, 또는 S인 경우, n ≥2이고, W가 CO, CS, SO 또는 S02인 경우, n ≥1이고;
    X는 C, CH 또는 N이고, X로부터의 점선은 X가 C인 경우에는 결합이 존재하고, X가 N 또는 CH인 경우에는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
    R2는 C1-6-알킬이고;
    R3내지 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 티올, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6-알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 또는 아릴술포닐이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 인돌이 인돌의 3 위치를 통해 X에 결합된 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W가 결합인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, n + m 이 2인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 기인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, -NH-CO-R1기가 R2기의 위치에 대해 파라 위치로 페닐 기에 부착된 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, R1이 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피리미딜 (식중 페닐 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1이 -NR'R" (식중 R' 및 R" 중 하나는 수소로부터 선택되고, R' 및 R" 중 다른 하나는 C1-6-알킬, 페닐 및 페닐-C1-6-알킬로부터 선택되고, 식중 페닐 기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다)이거나, 또는 R1이 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-(히드록시-C1-6-알킬)피페라지노 기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(시클로부틸메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메톡시벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(피발로일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-페닐프로파노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(티오펜-2-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(이소부타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(3-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(피리딘-3-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[(시클로펜틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(헥사노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(테트라히드로피란-4-일메타노일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(4-클로로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(3-시클로헥실프로파노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[(3-페닐프로파노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[(2-페닐에타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[2-메틸-5-(4-메틸벤조일아미노)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(시클로프로필메타노일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[2-(4-플루오로페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[2-(4-메톡시페닐)에타노일아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[(시클로부틸메타노일)아미노]-2-메틸페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-(1-{2-[5-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸페닐]에틸}피페리딘-4-일)-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-4-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-2-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(티오펜-3-일메타노일)아미노]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(1-[1,2,3]티아디아졸-5-일메타노일)아미노]페닐}에틸)-피페리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌;
    3-{1-[2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-5-플루오로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)-아미노]-페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{5-[(4-플루오로페닐메타노일)-아미노]-2-메틸페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌;
    3-1-[2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-에틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-7-클로로-1H-인돌;
    3-[1-(2-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일메타노일)-아미노]-페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌
    3-[1-(2-{5-[(4-플루오로페닐메타노일)-아미노]-2-메틸페닐}-에틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량으로 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 기타 정신병, 범불안장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안장애, 우울증, 공격성, 통상적인 항정신병제에 의해 유도되는 부작용, 편두통, 인식 장애, ADHD의 치료 및 수면 개선에 유용한 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적으로 허용가능한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 기타 정신병, 범불안장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안장애, 우울증, 공격성, 통상적인 항정신병제에 의해 유도되는 부작용, 편두통, 인식 장애, ADHD의 치료 및 수면 개선 방법.
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