CN101486654B - 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法。该方法包括以下步骤：以2-甲基苯乙酸为原料，分别将2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下降低反应温度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完毕后，在反应温度为-10℃～10℃继续反应1～3小时，过滤，得到目的产物(I)，其中2-甲基苯乙酸：硝酸∶醋酐的摩尔比为1∶1.40～1.60∶1.10。本发明主要用于2-甲基-3-硝基苯乙酸化合物的合成。
Description
技术领域：
本发明涉及一种2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法，属于有机合成。
背景技术：
2-甲基-3-硝基苯乙酸为浅黄色至白色固体粉末，熔点131℃～134℃，溶于水、醇，是合成药物盐酸罗匹尼罗的一种重要中间体。盐酸罗匹尼罗为新开发的治疗帕金森病(简称PD)的第二代多巴胺受体激动剂，具有与天然多巴胺极相似的简单化学结构，极少有神经方面的副作用。
V.Askam and R.H.L.Deeks.Oxidation and Claisen Condensation Products of3-Nitro-0-xylene[J]J.Chem.Soc.(C)，1969：1935～1936报道了一种以邻二甲苯为原料，经过硝化、氧化、水解、还原、氯化、氰代、水解等七步反应步骤，合成2-甲基-3-硝基苯乙酸的方法，其合成路线如下：
该方法反应步骤多，而且总收率仅为10％。
为了减少合成2-甲基-3-硝基苯乙酸反应步骤，广东药学院药科学院的李康，杨兆琪，文富华等.《罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成》[J]中国药房，2007，18(19)：1467～1468公开了一种2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法，其合成路线如下所示：
该方法以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料，经与苯甲酰甘氨酸微波反应，得到4-(2-甲基-3-硝基苯甲撑基)-2-苯基-5(4H)-噁唑酮，再经过氧化合成2-甲基-3-硝基苯乙酸。该方法经二步反应步骤得到2-甲基-3-硝基苯乙酸为无色油状物，对所得到的2-甲基-3-硝基苯乙酸的纯度未作说明。
另外该方法的原料是2-甲基-3-硝基苯甲醛，王松青，邓向阳，王绍杰等.《罗匹尼罗中间体2-甲基-3-苯乙腈的合成》[J]沈阳药科大学学报，2000，17(2)：103～104公开了2-甲基-3-硝基苯甲醛的制备方法。是以邻二甲苯为起始原料，经过硝化、氧化、水解三步反应得到2-甲基-3-硝基苯甲醛，其合成路线如下所示：
2-甲基-3-硝基苯甲醛总收率为20％。广东药学院药科学院的合成2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法，从原料邻二甲苯算起仍有5步反应步骤。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种原料易得、反应步骤少的2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法。
为了解决所述的技术问题，本发明选择2-甲基苯乙酸为原料，一歩硝化2-甲基苯乙酸合成2-甲基-3-硝基苯乙酸。本发明选择硝酸--醋酐作为硝化体系，通过醋酐调节硝化体系的酸度，使该硝化体系具有较强的硝化能力，又不使硝化能力过于强，并反应条件趋于缓和，减少过度硝化所产生的副产物。在反应体系中加入二氯甲烷惰性溶剂，使反应在均相体系中进行，达到调节反应速度和提高反应选择性，以及减少了醋酐的消耗量目的。
本发明的合成路线为：
本发明提供一种2-甲基-3硝基苯乙酸的合成方法，其分子结构式如(I)所示：
包括以下步骤：以2-甲基苯乙酸为原料，分别将2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下降低反应温度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完毕后，在反应温度为-10℃～10℃继续反应1～3小时后，过滤，得到目的产物(I)，其中2-甲基苯乙酸与硝酸、醋酐的摩尔比为1∶1.40～1.60∶1.10。
本发明优选的2-甲基-3硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：以2-甲基苯乙酸为原料，分别将2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下降低反应温度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完毕后，在反应温度为-5℃～5℃继续反应2小时后，过滤，得到目的产物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩尔比为1∶1.50∶1.10。
本发明的优点：
本发明反应步骤少，仅2-甲基苯乙酸一步硝化反应便可得到目的产物2-甲基-3硝基苯乙酸；本发明的原料2-甲基苯乙酸市场有售，并价格低廉，与已有技术相比无需合成制备相应的原料。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。
2-甲基苯乙酸是深圳市荣盛化工有限公司销售的，价格为40元/Kg。
实施例1：
在装有温度计和搅拌装置的反应瓶中，分别加入20g(0.133moL)2-甲基苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL二氯甲烷，搅拌下降温至反应温度为0℃，开始滴加98％浓硝酸12g(0.190moL)，滴加完毕后，在反应温度为0℃～5℃继续反应3.0h后，过滤，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸15.76g，收率为60.6％。
结构鉴定：
IR(溴花钾压片，cm-1)：1718和1267(COOH)，1526和1340(NO2)。
H′NMR(500MHz，DMSO)：δ2.28(3H，s)，3.79(2H，s)，7.37～7.40(1H，t)，7.54～7.55(1H，d)，7.73～7.74(1H，d)，12.56(1H，s)。
元素分析，分子式C9H9NO4，
理论值(％)：C 55.38，H 4.58，N 7.23.
实测值(％)：C 55.39，H 4.65，N 7.18.
MS(m/z)：195
上述分析数据证实该方法得到化合物确实是2-甲基-3硝基苯乙酸。
实施例2：
在装有温度计和搅拌装置的反应瓶中，分别加入20g(0.133moL)2-甲基苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL二氯甲烷，搅拌下降温至反应温度为0℃，开始滴加98％浓硝酸13.4g(0.212moL)，滴加完毕后，在反应温度为0℃～5℃继续反应2.0h后，过滤，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸15.96g，收率为61.4％。
结构鉴定：
IR(溴花钾压片，cm-1)：1718和1263(COOH)，1524和1333(NO2)。
H′NMR(500MHz，DMSO)：δ2.43(3H，s)，3.79(2H，s)，7.26～7.32(1H，t)，7.43～7.44(1H，d)，7.71～7.73(1H，d)，12.54(1H，s)。
元素分析，分子式C9H9NO4，
理论值(％)：C 55.38，H 4.58，N 7.23.
实测值(％)：C 55.42，H 4.65，N 7.14.
MS(m/z)：195
上述分析数据证实该方法得到化合物确实是2-甲基-3硝基苯乙酸。
实施例3：
在装有温度计和搅拌装置的反应瓶中，分别加入20g(0.133moL)2-甲基苯乙酸、15g(0.147moL)醋酐及20mL二氯甲烷，搅拌下降温至反应温度为0℃，开始滴加98％浓硝酸12.9g(0.205moL)，滴加完毕后，在5～10℃保温继续反应1.0h后，过滤，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸15.50g，收率为59.6％。
结构鉴定：
IR(溴花钾压片，cm-1)：1718和1264(COOH)，1525和1334(NO2)。
H′NMR(500MHz，DMSO)：δ2.33(3H，s)，3.78(2H，s)，7.26～7.33(1H，t)，7.43～7.44(1H，d)，7.71～7.73(1H，d)，12.52(1H，s)。
元素分析，分子式C9H9NO4，
理论值(％)：C 55.38，H 4.58，N 7.23.
实测值(％)：C 55.70，H 4.80，N 7.10.
MS(m/z)：195
上述分析数据证实该方法得到化合物确实是2-甲基-3硝基苯乙酸。
Claims (2)
1.一种2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其分子结构式如(I)所示：
包括以下步骤：以2-甲基苯乙酸为原料，分别将2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下降低反应温度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完毕后，在反应温度为-10℃～10℃继续反应1～3小时后，过滤，得到目的产物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩尔比为1∶1.40～1.60∶1.10。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：以2-甲基苯乙酸为原料，分别将2-甲基苯乙酸、醋酐和二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下降低反应温度至0℃，滴加98％硝酸，滴加完毕后，在反应温度为-5℃～5℃继续反应2小时后，过滤，得到目的产物(I)，其中2-甲基苯乙酸∶硝酸∶醋酐的摩尔比为1∶1.50∶1.10。
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| CN1451002A (zh) * | 2000-07-21 | 2003-10-22 | H·隆德贝克有限公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物 |
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