CN115141147B - 一种n-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents

一种n-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其包括以下步骤：S1:中间体E的合成；S2:中间体D的合成；S3:中间体C的合成；S4:N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酰胺衍生物的合成；并通过N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酰胺衍生物分解合成N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酸的合成。本申请中提供了一种新的N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酰胺衍生物合成路线，其合成原料简单易得，合成路线短，合成工艺每个步骤都要求不高，易于实现工业化生产。本申请的合成工艺中，合成了新的中间体，可简化合成工艺步骤。本申请中通过N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酰胺衍生物A可以反向分解合成N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酸B，从而进一步简化N‑甲基‑3‑取代甲基‑4‑吡唑甲酸B的合成，提高其合成效率。

Description

一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法。
背景技术
N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A一般是主要是通过N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B通过酰化反应制备获得，具体反应过程如下：
。
N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A在农药杀菌剂和杀虫剂中有广泛的应用。如图1所示，N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B中X1、X2和X3分别为F、F、H，可以合成图中不同的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A1-9。如图2所示，N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B中X1、X2和X3均为F时可以合成如图中所示的不同N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A10-12。由以上可知目前需要合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A一般需要先合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B。
目前，关于N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B（主要为二氟取代甲基）的合成路线主要有图3中的10条路线，从其合成过程来看，路线1、2、3、6和8合成路线长，产物收率低的缺陷；合成路线4和5存在着反应条件苛刻，不易工业化生产的缺陷；合成路线9和10存在着副反应较多，反应产物纯度不够，且反应条件较难控制的缺陷；合成路线7存在着原料价格高，反应物产率低的缺陷。因此虽然N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B合成路线比较多也比较成熟，但是目前合成方法总是会存在着一些缺陷。
针对上述相关技术的缺陷，申请人认为研发新的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A及N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B的合成路线是非常有必要的。
发明内容
本申请中提供了一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法；本申请中的合成路线合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物通过采用了新的中间体进行合成，具有原料廉价易得，合成路线简短，反应条件温和的优势，而且合成的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物可以反过来分解合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸，可进一步简化N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成步骤。
第一个方面，本申请提供的一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，采用如下的技术方案：
一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：
S1:中间体E的合成：在氮气气氛下，将米氏酸加入到溶剂中，接着将溶液冷却至0℃以下，滴加缚酸剂，滴加完毕后，搅拌混匀，然后滴加化合物1，滴加完毕后，保温，然后升温至反应温度进行反应，反应结束后，向反应液中加入盐酸调节pH，再然后静置分层，有机相减压脱溶，得到中间体E；
S2:中间体D的合成：在氮气保护下，将步骤S1中的中间体E加入到溶剂中，接着向其中加入化合物2，进行升温回流分水反应，反应完毕后，减压脱溶，然后向脱溶产物中加入第二批溶剂，升温溶清后，冷却至0℃以下进行结晶，再然后进行过滤，滤饼干燥后，得到中间体D；
S3:中间体C的合成：在氮气保护下，将步骤S2中的中间体D、醋酐、和化合物3混合后，进行升温至反应温度，进行反应，反应完毕后，冷却，进行减压蒸馏，然后加入乙醇进行升温溶清，升温溶清后，冷却至0℃以下进行结晶，再然后进行过滤，滤饼干燥后，得到中间体C；
S4:N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成：在在氮气保护下，将步骤S3中的中间体C加入到溶剂中，接着控制反应温度，滴加甲基肼水溶液，滴加完毕后，保温反应，然后升温至回流温度，继续反应，反应完毕后，减压脱溶，在冷却至0℃以下结晶，过滤、干燥后，得到N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A；
合成路线如下：
。
其中：X1、X2和X3均为H、F、Cl和Br中的一种；R1和R2均为H、1~4个苯环或取代苯环以及1~8个碳原子的脂肪烃基和取代噻吩中的一种；R3为1~4个碳原子的脂肪烃基。
通过采用上述技术方案，本申请中设计了一条新的合成路线，其以米氏酸为原料，通过4个步骤即可获得N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A，合成路线短，因而产率较高。而且本申请中该合成路线中避开了N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B的合成，其制备工艺更简单。而且从原料方面而言，本申请中的原料价格便宜易得，可以降低生产成本，制备工艺过程中也没有很难控制反应步骤，容易实现其工业化的生产。
作为优选，所述步骤S1中，米氏酸的合成包括以下步骤：在氮气气氛下，将醋酐、丙二酸和酸催化剂进行搅拌混匀，接着向其中滴加丙酮，滴加完毕后，进行反应，反应完毕后，降温结晶，抽滤后，将滤饼烘干，得到米氏酸。
进一步优选，所述的醋酐、丙二酸、酸催化剂和丙酮的质量比为(210~240):(200~220):(8~15):(120~140)；酸催化剂为硫酸或对甲苯磺酸；搅拌混匀时间为20~40min；滴加丙酮时需要控制温度在20℃以下；反应温度为20~25℃，反应至丙二酸的转化率至99%以上后，结束反应；降温结晶需要降温至-5℃以下。
通过采用上述技术方案，本申请中通过采用丙二酸、醋酐和丙酮作为原料合成米氏酸，其方法相对更简单，原料更易获得，因而可以进一步降低生产成本。
所述步骤S1中，溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种；米氏酸、溶剂和缚酸剂的质量比为(250~270):(1000~1500):(200~240)；米氏酸与化合物1的摩尔比为1:(1~1.1)；缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸盐中的一种；搅拌混匀时间为20~40min，滴加化合物1时需要控制温度在0℃以下，保温是在0℃以下保温40~80min；反应温度至20~25℃，反应时间为18~24h，加入盐酸调节pH为1~2。
通过采用上述技术方案，本申请中调整米氏酸、化合物1和缚酸剂的反应比例，以及控制反应过程温度和反应时间，可以使反应更彻底，因而可以进一步提高中间体E的产率。
所述步骤S2中，溶剂和第二批溶剂均为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种，中间体E与溶剂的质量比(300~400):(1000~2000)，中间体E与化合物2的摩尔比为1:(1~1.2）；升温回流分水反应温度为80~113℃，反应时间为4~6h；溶剂与第二批溶剂质量比(2~4):1。
通过采用上述技术方案，本申请中通过调整中间体E和化合物2的比例，并进一步控制反应过程温度和反应时间，可以使反应更彻底，降低副反应的发生，可以提高中间体D的产率，而且本申请进一步对产物进行了溶清，可以进一步提高中间体D的纯度。
所述步骤S3中，中间体D和醋酐的质量比为(450~530):(500~600)，中间体D与化合物3的摩尔比为1:(0.5~1)；升温采用缓慢升温，升温速率为0.5~1℃/min，升温至终点温度为145℃。
通过采用上述技术方案，本申请中通过控制反应底物的比例，可以提高产物中间体C的收率。在本申请中还采用了边反应边蒸馏的工艺，可以将低沸点物质蒸馏出去，可以降低副反应的产生，不仅可以提高中间体C的产率还可以提高产率的纯度。本申请中反应过程的升温，采用缓慢升温的形式，可以降低避免剧烈反应，避免剧烈反应不仅可以降低副反应的发生，而且可以降低对设备的要求，从而降低生产成本。
所述步骤S4中，溶剂为乙醇、丙酮和氯仿中的一种，中间体C、溶剂和甲基肼水溶液的质量比为(500~650):(900~1100):(130~200)；反应温度为10~15℃，保温反应时间为0.5~1.5h，回流温度70~100℃，继续反应时间为1~3h。
通过采用上述技术方案，本申请中通过控制原料的比例，可以降低副反应的发生，而且通过多段温度控制，可以控制反应的进程，提高产物A的产率和纯度。
第二个方面，本申请提供了合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的中间体，其在合成过程中，依次合成了以下中间体：
。
通过采用以上的技术方案，本申请中通过合成上述的新的中间体E、D和C，上述中间体的合成可以简化N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成。
另三个方面，本申请中提供了一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将上述合成方法中制备的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A和盐酸加入至水中，然后升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格，即可获得N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B。其中：N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A与盐酸的质量比为(300~400):(150~250)，盐酸浓度为30%，反应温度为90~100℃，反应时间为5~6h。
合成路线如下：
。
通过采用以上的技术方案，本申请中合成的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A可以通过反向分解合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B，从而可以简化N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B的合成过程，节约其合成成本。
综上所述，本申请包括以下有益技术效果：
1.本申请中提供了一种新的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A的合成方法，其合成原料简单易得，合成路线短，合成工艺每个步骤都要求不高，易于实现工业化生产。
2.本申请的合成工艺中，合成了新的中间体E、D、C，可以避免N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B，简化合成工艺步骤。
3.本申请中通过N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A反向分解合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B，可以进一步简化N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B的合成，提高其合成效率。
附图说明
图1是背景技术中N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B合成的农药原药。
图2是背景技术中N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B合成的农药原药。
图3是背景技术中N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B多条合成路线。
图4是制备例1~2中，米氏酸的合成路线图。
图5是制备例3~6中，中间体E1~E4的合成路线图。
图6是实施例1中产物A1的合成路线图。
图7是实施例2中产物A2的合成路线图。
图8是实施例3中产物A3的合成路线图。
图9~16分别是实施例4~11中产物A4~11的合成路线图。
图17是实施例12中的合成路线图。
图18~20分别是实施例13~15中产物A13~A15的合成路线图。
图21~24分别是实施例16~19中产物A16~19以及中间体B1~4的合成路线图。
具体实施方式
米氏酸的合成路线，如图4所示，具体步骤可见制备例1和2。
制备例1
在氮气保护下，在反应瓶中，依次加入227g 醋酐、213g丙二酸和12g硫酸（质量浓度为65%），搅拌30min左右，控温15℃，滴加128g丙酮，约2h左右滴完，滴完，在22℃保温反应1h，中控，以丙二酸转化率大于99%为合格，合格后，冷却至-5℃以下，搅拌结晶1h，抽滤，滤饼烘干得米氏酸，收率为82.9%。
制备例2
氮气保护下，在反应瓶中，依次加入227g 醋酐、213g丙二酸和13g对甲苯磺酸，搅拌30min左右，控温10℃，滴加128g丙酮，约2小时左右滴完，滴完，在24℃保温反应1h左右，中控，以丙二酸转化率大于99%为合格，合格后，冷却至-5℃以下，搅拌结晶1小时，抽滤，滤饼烘干得米氏酸，收率为87.2%。
中间体E1~E4的合成路线如图5所示，具体制备过程可见制备例3~6。
制备例3
在氮气保护下，在反应瓶中，依次加入1300g氯仿和265g米氏酸（制备例1制备），冷却至0℃以下，滴加223g三乙胺，约1h左右加完，加毕，保温搅拌30min，再滴加210g二氟乙酰氯，控制温度在0℃以下，约2h左右加完，加毕，继续保温1h，再升温至23℃保温反应20h，中控，以米氏酸转化率大于99%为反应终点，合格后，滴加盐酸调PH=1~2，合格后，继续搅拌30min，静置分层，有机相再用饱和盐水洗涤两次，静置分层，有机相减压脱溶，冷却至室温，得中间体E1，收率85.5%。
制备例4
与制备例3基本相同，区别点在于，210g二氟乙酰氯换成270g二氯乙酰氯，米氏酸为制备例2制备的；制备得到中间体E2，收率为84.7%。
制备例5
与制备例3基本相同，区别点在于，210g二氟乙酰氯换成243g三氟乙酰氯，223g三乙胺换成了175g吡啶，米氏酸是直接购买的；制备得到中间体E3，收率为86.2%。
制备例6
与制备例5基本相同，243g三氟乙酰氯换成334g三氯乙酰氯，制备得到中间体E4。
实施例1联苯吡菌胺A1的制备
其合成路线如图6所示，具体包括以下步骤：
氮气保护下，在反应瓶中依次加入1450g甲苯、368g制备例3中制备的中间体E1和424g邻(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，升温至100℃，进行回流分水5h，中控合格后，减压脱溶，残余物加500g甲苯，升温溶清后，再冷却至0℃以下，搅拌结晶2h左右，过滤，滤饼干燥后得中间体D1，收率87.9%。
氮气保护下，在反应瓶中，依次加入508g醋酐、561g中间体D1和270g原甲酸三乙酯，以0.5℃/min升温速率进行升温回流，一边反应，一边蒸馏低沸物，终点温度控制在145℃，耗时约6h，中控合格后，冷却至80℃左右，减压蒸馏掉残余的醋酐，残余物加入800g乙醇，升温溶清，再冷却至0℃以下，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥合格后得中间体C1，收率85.4%。
氮气保护下，在反应瓶中依次加入1108g乙醇，582g中间体C1，控制温度在15℃，缓慢滴加174g甲基肼水溶液，3h左右滴完，滴完，保温搅拌1h左右，再升温至80℃进行回流反应2h，中控合格后，减压脱溶，再冷却至0℃以下，过滤，干燥合格后，得氟唑菌酰胺A1，收率80.5%。
实施例2
合成路线如图7所示，具体步骤与实施例1基本相同，只是采用了中间体E2，对应制备得到中间体D2(产率82.7%)，中间体C2（产率84.4%）和最终产物A2（产率81.5%）。
实施例3
合成路线如图8所示，具体步骤与实施例1基本相同，只是采用了中间体E3，对应制备得到中间体D3(产率84.6%)，中间体C3(产率85.7%)和最终产物A3(产率81.2%)。
实施例2~3中各步骤原料的质量的变化可见表1。
实施例4~11
实施例4~11合成路线分别如图9~16所示，与实施例1基本一致，区别点在于，邻（3,4-二氯苯基）-4-氟苯胺分别换成化合物2-1到化合物2-8，对应制备得到中间体D4~11和中间体C4~11，并对应制备得到产物A4~11。各步骤中原料质量的调整和各步骤中收率可见表2：
实施例12
实施例12合成路线如图17所示，与实施例2基本一致，区别点在于邻（3,4-二氯苯基）-4-氟苯胺换成化合物2-1，对应制备得到中间体D12和中间体C12，并对应制备得到产物A12。
各步骤中原料质量的调整和各步骤中收率可见表3：
实施例13~15
实施例13~15合成路线如图18~20所示，与实施例3基本一致，区别点在于邻（3,4-二氯苯基）-4-氟苯胺换成化合物2-1、化合物2-9和化合物2-10，对应制备得到中间体D13~15和中间体C13~15，并对应制备得到产物A13~15。
各步骤中原料质量的调整和各步骤中收率可见表4：
实施例16~19
是通过合成产物A16~A19，然后通过分解A16~A19，制备中间体B1~B4.
实施例16：产物A16的合成过程，基本与实施例1相同，只是邻（3,4-二氯苯基）-4-氟苯胺换成苯胺，具体可见图21。
中间体B1的制备过程如下：氮气保护下，在反应瓶中依次加入800g水，303g产物A16和200g盐酸（30%），升温100℃进行回流反应6h，中控合格后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格后，得化合物B1（N-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸），收率85.4%。
实施例17：产物A17的合成过程，基本与实施例16相同，只是将中间体E1换成中间体E2，苯胺换成苄胺；具体可见图22。
中间体B2的制备过程如下：氮气保护下，在反应瓶中依次加入600g水，258g产物A16和154g盐酸（30%），升温100℃进行回流反应6h，中控合格后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格后，得化合物B1（N-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸），收率86.4%。
实施例18：产物A18的合成过程，基本与实施例16相同，只是将中间体E1换成中间体E3，具体可见图23。
中间体B3的制备过程如下：氮气保护下，在反应瓶中依次加入800g水，301g产物A18和196g盐酸（30%），升温100℃进行回流反应6h，中控合格后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格后，得化合物B1（N-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸），收率84.9%。
实施例19：产物A19的合成过程，基本与实施例17相同，只是将中间体E2换成中间体E4，具体可见图24。
中间体B3的制备过程如下：氮气保护下，在反应瓶中依次加入800g水，314g产物A19和240g盐酸（30%），升温100℃进行回流反应6h，中控合格后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格后，得化合物B1（N-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸），收率87.6%。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：
S1:中间体E的合成：在氮气气氛下，将米氏酸加入到溶剂中，接着将溶液冷却至0℃以下，滴加缚酸剂，滴加完毕后，搅拌混匀，然后滴加化合物1，滴加完毕后，保温，然后升温至反应温度进行反应，反应结束后，向反应液中加入盐酸调节pH，再然后静置分层，有机相减压脱溶，得到中间体E；
S2:中间体D的合成：在氮气保护下，将步骤S1中的中间体E加入到溶剂中，接着向其中加入化合物2，进行升温回流分水反应，反应完毕后，减压脱溶，然后向脱溶产物中加入第二批溶剂，升温溶清后，冷却至0℃以下进行结晶，再然后进行过滤，滤饼干燥后，得到中间体D；
S3:中间体C的合成：在氮气保护下，将步骤S2中的中间体D、醋酐、和化合物3混合后，进行升温至反应温度，进行反应，反应完毕后，冷却，进行减压蒸馏，然后加入乙醇进行升温溶清，升温溶清后，冷却至0℃以下进行结晶，再然后进行过滤，滤饼干燥后，得到中间体C；
S4:N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成：在在氮气保护下，将步骤S3中的中间体C加入到溶剂中，接着控制反应温度，滴加甲基肼水溶液，滴加完毕后，保温反应，然后升温至回流温度，继续反应，反应完毕后，减压脱溶，在冷却至0℃以下结晶，过滤、干燥后，得到N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A；
合成路线如下：
其中：当X1、X2和X3中的一个为H，剩余的两个均为F时，R1和R2中的一个为H，剩余的一个为 中的一种，R3为CH2CH3；
当X1、X2和X3中的一个为H，剩余的两个均为F时，R1和R2中的一个为剩余的一个为R3为CH2CH3；
当X1、X2和X3中的一个为H，剩余的两个均为F时，R1和R2中的一个为O-CH3，剩余的一个为R3为CH2CH3；
当X1、X2和X3中的一个为H，剩余的两个均为Cl时，R1和R2中的一个为H，剩余的一个为中的一种，R3为CH2CH3；
当X1、X2和X3均为F时，R1和R2中的一个为H，剩余的一个为 中的一种，R3为CH2CH3；
当X1、X2和X3均为Cl时，R1和R2中的一个为H，剩余的一个为R3为CH2CH3。
2.根据权利要求1所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，米氏酸的合成包括以下步骤：在氮气气氛下，将醋酐、丙二酸和酸催化剂进行搅拌混匀，接着向其中滴加丙酮，滴加完毕后，进行反应，反应完毕后，降温结晶，抽滤后，将滤饼烘干，得到米氏酸。
3.根据权利要求2所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述的醋酐、丙二酸、酸催化剂和丙酮的质量比为(210～240):(200～220):(8～15):(120～140)；酸催化剂为硫酸或对甲苯磺酸；搅拌混匀时间为20～40min；滴加丙酮时需要控制温度在20℃以下；反应温度为20～25℃，反应至丙二酸的转化率至99％以上后，结束反应；降温结晶需要降温至-5℃以下。
4.根据权利要求1所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种；米氏酸、溶剂和缚酸剂的质量比为(250～270):(1000～1500):(200～240)；米氏酸与化合物1的摩尔比为1:(1～1.1)；缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸盐中的一种；搅拌混匀时间为20～40min，滴加化合物1时需要控制温度在0℃以下，保温是在0℃以下保温40～80min；反应温度至20～25℃，反应时间为18～24h，加入盐酸调节pH为1～2。
5.根据权利要求1所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂和第二批溶剂均为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种，中间体E与溶剂的质量比(300～400):(1000～2000)，中间体E与化合物2的摩尔比为1:(1～1.2)；升温回流分水反应温度为80～113℃，反应时间为4～6h；溶剂与第二批溶剂质量比(2～4):1。
6.根据权利要求1所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，中间体D和醋酐的质量比为(450～530):(500～600)，中间体D与化合物3的摩尔比为1:(0.5～1)；升温采用缓慢升温，升温速率为0.5～1℃/min，升温至终点温度为145℃。
7.根据权利要求1所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，溶剂为乙醇、丙酮和氯仿中的一种，中间体C、溶剂和甲基肼水溶液的质量比为(500～650):(900～1100):(130～200)；反应温度为10～15℃，保温反应时间为0.5～1.5h，回流温度70～100℃，继续反应时间为1～3h。
8.一种N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成方法，其特征在于，包括权利要求1～7中任意一项所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A的合成方法，还包括以下步骤：
在氮气保护下，将所述的N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A和盐酸加入至水中，然后升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，冷却至0℃以下，过滤，干燥合格，即可获得N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸B；
合成路线如下：
9.根据权利要求8合成N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的方法，其特征在于，N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物A与盐酸的质量比为(300～400):(150～250)，盐酸浓度为20～40％，反应温度为90～100℃，反应时间为5～6h。
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