CN103619832A - 达比加群酯的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备式(1)的达比加群酯或其药学上接受的盐的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的且有利的制备达比加群酯的方法和所述合成途径的新中间体。
背景技术
已知的是，下式的具有INN达比加群酯的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯
是凝血酶抑制机制的口服抗凝剂。
Hauel等人在EP966454(匈牙利等同案HU223 754)中首次描述了达比加群酯。通过方案1所示的合成途径，制备式1的达比加群酯碱。在最后一步中，将下式的脒的盐酸盐
与下式的氯甲酸己酯偶联，
所述合成途径的关键步骤是，将下式的腈
转化为脒/2xHCl/（Pinner反应）。一方面，Pinner反应的低收率可以源自该反应的水敏感性，另一方面，所述分子的酯官能团易于水解的事实，使得该反应更难以实现。根据所述专利的实施例58b（以与实施例25d类似的方式），以高稀释度使1.2g1-甲基-2-[N-(氰基苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基乙基]-酰胺(4)与用盐酸饱和的乙醇反应。然后用100ml乙醇和碳酸铵将蒸发的粗产物转化成1-甲基-2-[N-(4-脒基（amidino）苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-酰胺(2)的盐酸盐。通过重复除去溶剂和柱色谱法，纯化所述化合物。仅通过TLC Rf值和质量色谱法数据表征如此得到碱(1)。因此，没有显示所述产物是结晶性的还是无定形的。
根据该基础专利的达比加群酯的合成途径显示在方案1中。
使用高稀释度和柱色谱法进行的纯化步骤，使得该方法的规模放大和工业级的实现是不可能的，或者强烈受限。根据实施例113，通过偶联1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺(2xHCl)和氯甲酸己酯(3)，进行最后一步(2xHCl至1)。相对于3-氨基-4-(甲基氨基-苯甲酰)-N-[2-乙氧基羰基-乙基]-酰胺(5)起始原料，该方法的总收率（5→1）仅为22%。
在他们的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中，Hauel等人描述了一种与在该基础专利中阐述的方法等同的方法，但是在方案2中详细解释了经由下式的氨基-硝基化合物来制备偶联剂(5)。
通过质谱图、1H NMR和熔点(128-129℃)表征达比加群酯碱（1）。所述熔点值等于随后对于无水III修饰所指出的值(WO2008/059029，温度=128±3℃)。
在反应方案2中显示了拓宽的达比加群酯的合成途径(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)。
达比加群酯的一种新合成途径公开在WO2006/000353中。合成步骤显示在反应方案3中。该合成途径含有比在所述基础专利中描述的方法更多的步骤。根据实施例1和2，在几个步骤中制备下式的2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-基)-苯基氨基]乙酸；
所述化合物含有呈环状形式的必要脒基。根据所述基础专利中描述的方法，将该化合物与3-氨基-4-(甲基氨基)-苯甲酸-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺(5)偶联。在实施例3中，在3个变体(A.B C)中描述了偶联步骤，以产生下式的1-甲基-2-{N-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基/甲基}-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺的二乙酸盐
在所述偶联反应中，将1,1’-羰基-二咪唑(CDI)、三丙基-膦酸酸酐(T3P)或新戊酰氯用作辅助反应物。从(8)的二乙酸盐，通过氢化和向粗产物加入多余的对甲苯磺酸，得到1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基-羰基)-乙基]-酰胺(2)的甲苯磺酸盐。在实施例4A、4B和4C中，该产物要求1:1的碱:酸比例。通过熔点(DSC)和纯度(HPLC)表征后一种甲苯磺酸盐，并且从这些测量结果不能得出所述碱:酸比例的结论。
根据WO2006/000353的达比加群酯的新合成途径显示在方案3中。
根据WO2006/000353，如在实施例5A和5B中所述，通过使甲苯磺酸盐(2*p-TsOH)和氯甲酸己酯(3)在丙酮-水性介质中反应，制备达比加群酯(1)。在45℃干燥的产物没有通过任何分析数据进行表征。基于计算，推测产物是无水的。
氢化(多价碱)的起始原料的二乙酸盐结构(8)表明，形成的产物(2)也能够结合超过一个酸。这在以后的专利申请中进行了证实(WO2010/045900，反应方案7，2*2HCl)。
在我们的实验室中根据实施例4A、4B和4C重复所述实验时，我们得到了非化学计量组成的甲苯磺酸盐。在后一种情况下，碱:酸比例为1:(1.6-1.8)，并且这与下述事实相符：在所述实施例中，使用1.6倍过量的对甲苯磺酸一水合物。由于该原因，所述方法的实际收率(8*2AcOH→2*1.8p-TsOH)显著低于在所述国际专利申请中给出的收率。
根据WO2006/000353，通过从丙酮/水系统中结晶来制备达比加群酯(1)(参见/实施例5A)，且在所述方法中，没有使用干燥剂或其它脱水剂。
在以后的国际申请(WO2006/131491，实施例3)中，发明人描述了四水合物形式的达比加群酯(1)，其也通过从丙酮-水混合物中结晶来制备。因此，非常可能的是，无水碱根本不可能从丙酮-水混合物或从其它含水的混合物中沉淀，并且不可以以合理的可能性预见到。
我们还重复了WO2006/000353的实施例5A，并且没有得到无水达比加群酯(1)，但是得到了其含有4摩尔水的形式。分子量向含水碱的校正，也导致了该方法(2*p-TsOH→1*4H2O)的更低收率。
Hauel等人在WO2006/131491中描述了达比加群酯(1)碱的3种形式：2种无水形式和1种四氢形式。在该国际专利申请号中，公开了用于制备1的方法，但是参考了所述基础专利。由于该原因，分别从乙酸乙酯(无水形式I和无水形式II；实施例1和2)以及丙酮和水的混合物(四水合物形式，实施例3)中重结晶未知结构的形式，得到所述新形式。
在WO2007/1742中，通过组合2个各自在以前的WO2006/000353中描述的不同步骤，保护一锅法。所述方法的步骤显示在方案4中。在一个所述反应途径中，如下制备达比加群酯(1)碱：氢化含有噁二唑环的中间体(8*2AcOH)，而不是制备苯甲脒衍生物(2)的甲苯磺酸盐。将催化剂滤出，并在15℃在丙酮和水的混合物中进行酰化，没有分离还原的产物(2)。没有表征达比加群酯(1)碱，但是计算是相对于无水形式。通过与甲磺酸反应，将所述碱(1)转化成甲磺酸盐(1*MsOH)。根据实施例7，在碱合成中，从丙酮和水的混合物回收产物(1)，没有包括脱水步骤。考虑到WO2006/131491的实施例3，不可预见到无水产物的形成。在该情况下，关于达比加群酯(1)四水合物的分子量校正的收率也降低(8*2AcOH→1*4H2O)。
根据WO2007/071742的达比加群酯(1)的合成途径显示在方案4中。
在WO2007/007142中，公开了从脒(2)的甲苯磺酸盐开始制备达比加群酯(1)的另外变体；所述方法彼此的差别在于反应条件和后处理方法。因此，实施例6A与WO2006/000353的实施例5A相同，但是，在新变体6B和6C的后处理方法中，共沸蒸馏是应用的脱水步骤。因此，在这些情况下，实际上形成达比加群酯(1)的脱水物，所以收率更低(2*p-TsOH→1)。
根据WO2007/071742的另一种方法(方案4)，在氢化以后，得到甲苯磺酸盐形式的苯甲脒衍生物(2)，在酰化过程中形成的达比加群酯(1)没有从反应混合物中分离，而是在一锅合成中使用，以产生甲磺酸盐(1*MsOH)。在该情况下，没有表征脒(2)的甲苯磺酸盐，但是在计算中，假定为单甲苯磺酸盐。基于指定的值，从偶联的噁二唑酮(8*2AcOH)衍生物开始，以79-81%的总收率得到最终产物(1)的甲磺酸盐(8*2AcOH→1*MsOH)。产物的纯度为99%。
因此，根据在WO/2007/071742中描述的反应变体，当从偶联的噁二唑酮衍生物开始时，以更低的总收率制备最终产物(1)的甲磺酸盐(8*2AcOH→1*MsOH)。该方法的另一个显著缺点是，在最终产物(1)的甲磺酸盐的制备中没有使用纯化步骤。指示的HPLC纯度(>99%)本身不足以满足国际上公认的ICH指导的强纯度要求，所述要求由药物专题论文关于药物活性成分定义。因此，鉴别的杂质的量不可超过0.15%，并且未鉴别的杂质的量不可超过0.10%。HPLC方法没有提供关于活性成分的可能无机杂质的信息。在几个步骤的组合以后，后一种现象在结晶过程中可以通过沉淀容易地出现。另一个缺点在于下述事实：尽管公开了重结晶(纯化)碱(1)的几种方法(参见WO2006/000353，实施例5A；WO2005/028468实施例1-5)，没有已知关于终产物(1*MsOH)的甲磺酸盐的重结晶方法。由于上述标准的可靠实现需要在制备方法中插入至少纯化步骤，上述方法不能确保终产物的纯度。
WO2007/0718743实际上是WO2007/071742的延伸；在经由氢化粗产物(8*2AcOH)从偶联步骤(5,7)的组分进行一锅合成途径时，所述方法继续远至达比加群酯(1)的甲磺酸盐。该方法(5→1*MsOH)的产物的HPLC纯度(高于99%)本身不足以符合药典的严格纯度要求。该方法没有使用纯化步骤，这是一个缺点。在组合更多步骤时，出现污染杂质的风险显著增加，并且在最佳的情况下，所述杂质可以借助于重结晶从活性成分中除去。在所述方法中，通过组合3个步骤（但是没有包括纯化步骤）来得到终产物；据我们所知，最终的重结晶步骤仍然没有固定，因此不能保证终产物的质量。
在WO2009/111997(反应方案5)中公开了扩展的基础专利(方案2)的新变体。二胺衍生物(5)的制备不是通过硝基衍生物(6)的催化氢化来实现（方案2），而是通过硝基衍生物的盐酸盐(6*HCl)的连二亚硫酸钠还原。通过已知方法，将化合物(5)偶联至苯并咪唑衍生物(4)。将所述中间体转化成草酸盐(4*(COOH)2)。根据所述基础专利，合成达比加群酯(1)的其它步骤从所述草酸盐开始。但是，这些步骤没有得到实施例支持，因此不知道收率。
反应变体5：根据WO2009/111997的达比加群酯(1)的中间体的合成途径。
考虑到在发明人在WO2006/000353中描述的方法，所述根据WO2009/111997的反应途径不可视作是经济的。
也在WO2009/153214中，阐述了扩展的基础专利合成的改进变体(反应变体2)。在该WO中，报道了还原甲基氨基-硝基衍生物(6)的改进方法。在执行硝基的催化还原时，提高了催化剂的利用和产物(5)的收率。
在WO2009/153215中，公开了根据方案的合成途径的另一个一锅实施方案。因此，从在偶联步骤之前得到的阶段产物(5,7)开始，在一锅法中制备了脒(2)的甲苯磺酸盐(方案6)。在偶联反应以后，在有氨和对甲苯磺酸存在下，氢化得到的未分离的噁二唑衍生物(8)，得到期望的甲苯磺酸盐(5→2*p-TsOH)。仅通过HPLC数据表征了形成的甲苯磺酸盐，并且计算推断出单甲苯磺酸盐结构。
方案6：根据WO2009/153215的达比加群酯(1)的中间体的合成途径
在2009公布的一篇文章(UP.Com.Journal2009,9,20)报道了用于实现在所述基础专利中提及的Pinner-反应的详细方法。借助于大约100摩尔量的盐酸，在室温进行腈衍生物(4)的水解。因此，通过5个重结晶步骤以适当的纯度得到终产物(2*HCl)。仅通过X-射线粉末衍射图表征了脒产物(2)的盐酸盐。低收率、高稀释比和纯化步骤的困难使得所述方法不适合用于工业级制备。
WO2010/045900提供了改进的基础专利途径(方案2)的讨论。该国际专利公开实际上是发明人的早期国际专利申请(WO2009/111997，方案5)的延续。根据方案7，发明人从腈化合物(4)的草酸盐开始，并经由脒(2)的2种新中间体盐形式(单盐酸盐乙醇化物和二盐酸盐)制备了达比加群酯(1)碱。
反应方案7：根据WO2010/0459000的达比加群酯(1)的合成途径
通过从二胺(5)衍生物开始的方法以低收率制备了碱(1)，并且通过方案5和7所示的反应方案结束。该方法是不经济的。
发明内容
本发明的目的是，详细说明新合成方法，其比已知的方法更经济，可以经由易于纯化的结晶中间体实现，并且适合用于工业级制备。
上述目的借助于本发明的新制备方法来实现。反应方案8的一条线的式(5)中间体是从现有技术已知的。在方案8所解释的合成的Y-线上出现的式(9)、(10)、(11)和(12)的中间体化合物是从现有技术已知的，或者可以通过在文献中公开的方法的类似方法来制备。
反应方案8：根据本发明的达比加群酯(1)的新合成途径。
式(13)、(14)和(15)的化合物在现有技术中未知。
式(13)、(14)和(15)的化合物易于形成盐，并且可以以水合物和其它溶剂合物的形式存在。本发明也涉及式(13)、(14)和(15)的化合物的盐、水合物和溶剂合物。
已经令人惊讶地发现，在方案8中显示的本发明的方法比从现有技术已知的用于制备式(1)的达比加群酯碱的方法更有效和更经济。
还已经令人惊讶地发现，根据本发明，通过借助于工业级制备方法易于纯化的高纯度的充分表征的中间体，会得到高纯度的充分表征的无水产物(1)。特别有利的中间体是下述化合物：式15的化合物，和从现有技术已知的脒(2)的二甲苯磺酸盐(2)*2p-TsOH。
根据本发明，还提供了通式1的化合物及其盐，其中R代表氢，
C1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全不饱和的烃链，
C1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的
烷基
芳基，或
甲氧基，且R”代表
C1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全不饱和的烃链，或者
C1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的
烷基或
芳烷基。
本发明也涉及一种从通式(12)的化合物或其盐开始制备通式(13)的化合物及其盐的方法，其中在所述通式(12)和(13)中，R和R”如上所述。
本发明也涉及通式(14)的化合物及其盐(其中R如上所述)。
本发明也涉及一种从通式(13)的化合物(其中R和R”如上所述)开始制备通式(14)的化合物及其盐的方法。
本发明也涉及通式(15)的化合物及其盐(其中R和R”如上所述)。
本发明也涉及一种从通式(14)的化合物或其盐(其中R具有与上述相同的含义)开始制备通式(15)的化合物及其盐的方法。
本发明也涉及式(2)的化合物的二乙酸盐和二甲苯磺酸盐。
本发明也涉及从通式(15)的化合物或其盐(其中R如上所述)开始制备式(2)的化合物或其盐。
本发明也涉及一种用于制备式(1)的达比加群酯或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：将式(2)的化合物或其盐、优选式(2)的化合物的二乙酸盐或二甲苯磺酸盐、特别是式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐（从根据本发明制备的通式(15)的化合物得到），转化成式(1)的化合物，和此后转化成其药学上可接受的盐。
发明详述
EP16212204的发明人在实施例22-26中描述了化合物的制备。将4-硝基苄腈(9,方案8)与羟胺一起回流14小时，以88%的收率得到N’-羟基-4-硝基-苯-羧酰亚胺-酰胺(10)。将该化合物与乙酸酐一起加热至沸腾保持11小时，将反应混合物后处理，并在色谱法纯化以后，以61%的收率得到5-甲基-3-(4-硝基苯基)[1,2,4]噁二唑化合物(11，R是甲基)。在用原甲酸三乙酯替代乙酸酐进行(10)的环合以后，得到对应的类似物(其中R是氢，替代通式(11)的化合物中的甲基)，即3-(4-硝基苯基)[1,2,4]-噁二唑。在有氯化铵存在下用元素锌还原硝基衍生物(11，R代表氢或甲基)，分别以95%或94%的收率得到对应的苯胺衍生物(12，R代表氢或甲基)。
WO2007/053094的发明人在参考实施例25中使4-硝基-苄腈(9)与羟胺反应，以88%的收率和约93%的纯度得到了N’-羟基-4-硝基-苯羧酰亚胺-酰胺(10)。在有三乙胺存在下用乙酰氯将所述化合物O-酰化，得到(E)-N’-乙酰氧基-4-硝基-苯甲脒（benzimidamide），将其用四丁基氟化铵进行环合，并通过快速色谱法进行纯化。将如此得到的5-甲基-3-(4-硝基苯基)[1,2,4]噁二唑化合物(11，R是甲基)在冰醋酸中用元素铁还原，相对于环合步骤以96%的收率得到92%的纯度的4-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯胺(12，R是甲基)。在所述国际专利公开中，还描述了通式12的化合物(其中R是乙基、异丙基和甲氧基甲基)的类似合成(参见参考实施例26-28)。
在Jin等人的出版物中描述了所述噁二唑衍生物(12，R是甲基)的合成(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5481)。使式9的化合物与羟胺反应以得到式10的氨肟，使后者与乙酰氯在吡啶中反应，得到通式11的噁二唑(其中R是甲基)。将芳族硝基还原，得到对应的苯胺衍生物(12，R是甲基)。该出版物没有公开所述步骤的收率。
通过从现有技术已知的方法，制备了通式12的氨基苯基-噁二唑型化合物。
在通式12的化合物(其中R是三氟甲基)的情况下，根据BuscerniSilvestre等人的出版物(Eur.J.Org.Chem.2004,5,974-980)制备通式11的起始原料(其中R是三氟甲基)，由此从所述化合物，我们根据从EP16122204已知的方法，形成了所需的苯胺衍生物(12，R是三氟甲基)
通过在有酸结合剂存在下使通式(12)的化合物或其盐与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯（优选与溴乙酸乙酯）反应，制备通式(13)的化合物及其盐。为此目的，可以使用有机或无机碱，优选Hunig碱或甲胺。
从通式(13)的化合物或其盐制备通式(14)的化合物及其盐。在酸性或碱性条件下，优选地在碱性条件下，特别是通过使用碱氢氧化物，进行酯水解。所述反应几乎定量地进行(收率97%)。
通式(15)的化合物的制备从通式(14)的化合物或其盐开始，其中优选地在一锅法中进行偶联和环合反应。所述反应优选地在有酰化促进剂、特别是1,1’-羰基-二咪唑(CDI)或丙基-膦酸酸酐(T3P)存在下进行。
从通式(15)的化合物或其盐制备式(2)的化合物。通过在有或没有酸存在下的催化氢化，任选地使用酸和金属的混合物，特别是通过在钯-木炭催化剂（palladium-charcoal catalyst）上的氢化，进行噁二唑环的打开。形成的式(2)的脒可以以盐的形式分离。作为用于形成盐的酸，优选地可以使用1-3摩尔量的盐酸、乙酸、对甲苯磺酸或草酸。可以特别有利地使用2摩尔量的对甲苯磺酸。
本发明也涉及一种从式(2)的化合物的盐开始制备式(1)的无水达比加群酯的方法，其中所述盐的酸部分可以优选地是：2-3摩尔当量的量的乙酸或对甲苯磺酸，或1摩尔当量的量的草酸，特别有利地是2摩尔当量的量的对甲苯磺酸。
已经发现，本发明的新方法（其通过新中间体来实现）比从现有技术已知的方法更适合用于工业级制备。本发明方法的中间体是明确地定义的、确定地表征的化合物，它们具有高熔点，易于结晶，并且会确保药物活性成分的所需质量。
前述内容特别适用于本发明的反应途径的关键中间体（即通式(15)的化合物），与其它类似的技术不同，所述中间体是中间体稳定的，具有优良的溶解度参数，且可以不仅以与酸形成的盐的形式、而且作为碱容易地纯化。
还已经惊人地发现，尽管从现有技术中已知式(2)的化合物的单甲苯磺酸盐，根据本专利申请制备的盐的化学计量对应于1:2比例。因此，形成式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐，其可以作为比式(2)的化合物的单甲苯磺酸盐或其它盐更有利的中间体用于制备达比加群酯(1)。类似于对应的二盐酸盐(方案7，2*2HCl)，式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐具有比仅含有一个酸(碱(2):酸=1:1)的对应盐更有利的结晶性能。另外，对于下一步的反应参数的计算而言，或者对于形成的产物(1)的生产参数的确定而言，甲苯磺酸盐的精确化学计量组成的知识分别是它们的基础先决条件。
本发明也涉及一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的助剂相混合的作为活性成分的治疗有效量的如上所述制备的达比加群酯(1)或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及所述药物组合物用于预防手术后深静脉血栓形成和脑出血（cerebral haemorrhage）的用途。
本发明也涉及如上所述制备的活性成分达比加群酯(1)或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物适合用于治疗或预防手术后深静脉血栓形成和脑出血。
本发明的其它细节描述于下述实施例中，而不将保护范围限制至所述实施例。
具体实施方式
实施例1
N-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸乙酯(13，R是甲基，且R”是乙基)的制备
在1000ml圆底烧瓶中，称量进22.0g(125.6毫摩尔)4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯胺(12，R是甲基)、220ml甲苯和25.4g(251.1毫摩尔)三乙胺，此后向该混悬液中加入31.4g(188.4毫摩尔)溴乙酸乙酯在44ml甲苯中的溶液。加入110mg(0.7毫摩尔)碘化钾催化剂以后，将反应混合物加热至沸腾，并在该温度搅拌24小时。反应已经结束后，将混合物浓缩，向残余物中加入环己烷，并在0-5℃进行结晶。将沉淀的粗产物用环己烷和水洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到27.2g(83%)标题化合物。在重结晶以后，得到分析纯度样品，熔点：111-116℃。
IR(KBr):3412,1733,1614,1376,1213cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ=7.72(～d,J=8.8Hz,2H),6.67(～d,J=8.8Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.98(d,J=6.4Hz,2H),2.60(s,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
实施例2
N-[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸乙酯(13，R是甲氧基甲基，且R”是乙基)的制备
在50ml圆底烧瓶中，加入1.1g(5.4毫摩尔)4-/5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑3-基/-苯胺(12，R是甲氧基甲基)、11ml甲苯和1.1g(11毫摩尔)三乙胺。向如此得到的混悬液中加入1.3g(8毫摩尔)溴乙酸乙酯在3ml甲苯中的溶液。加入10mg(0.07毫摩尔)碘化钾催化剂以后，将反应混合物加热至沸腾，并在该温度搅拌24小时。反应已经结束后，将混合物蒸发，向残余物中加入环己烷，并在在0-5℃进行结晶至恒重。将粗产物过滤，用水洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到1.50g(94%)标题化合物。重结晶后得到分析样品。熔点：75-79℃。
IR(KBr):3415,1733,1617,1360,1212cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=7.74(～d,J=8.7Hz,2H),6.68(～d,J=8.8Hz,2H),4.76(s,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.98(d,J=6.4Hz,2H),3.41(s,3H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
实施例3
N-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸(14，R是甲基)的制备
在250ml圆底烧瓶中，称量进55.0g(19.1毫摩尔)N-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸酯(13，R是甲基)和100ml5体积%氢氧化钠溶液(125毫摩尔)。将得到的混悬液在室温搅拌16-20小时。将得到的溶液冷却，并用浓盐酸和水的1:1稀释混合物将pH调节至5。将沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到4.30g(97%)标题化合物。熔点：178-181℃。
IR(KBr):3409,1718,1614,1596,1363,1186cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ=12.62(br s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),6.51(br,1H),3.89(s,2H),2.59(s,3H)ppm。
实施例4
N-[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸酯(14，R是甲氧基甲基)的制备
在25ml圆底烧瓶中，称量进0.50g(1.7毫摩尔)N-[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸乙酯(13，R是甲氧基甲基)和10ml5体积%(12.5毫摩尔)氢氧化钠溶液。将得到的混悬液在室温搅拌16-20小时。将得到的溶液冷却，并用浓盐酸和水的1:1稀释液将pH调节至2。将沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到0.30g（69%）标题化合物。重结晶后得到分析样品，熔点：152-155℃。
IR(KBr):3382,1726,1612,1482,1433,1348cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ=1.44(b,1H),7.75(～d,J=8.6Hz,2H),6.66(～d,J=8.8Hz,2H),6.55(b,1H),4.76(s,2H),3.89(s,2H),3.42(s,3H)ppm。
实施例5
N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-氨基}-甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)的制备
在1000ml圆底烧瓶中，称量进29.4g(85.8毫摩尔)N-{[3-氨基-4-甲基氨基-苯基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(5)和160ml乙酸乙酯。此后在室温在搅拌下向该混悬液中加入20.0g(85.8毫摩尔)N-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-甘氨酸(14，R是甲基)。在将反应混合物温热至50-55℃的同时，向该混悬液中分份加入51.3g(161毫摩尔)丙基-膦酸酸酐在乙酸乙酯中的25体积%溶液。将反应混合物在50-55℃搅拌另外2小时的时段。反应已经结束后，将溶液浓缩，将残余物冷却至15℃，
并用碳酸氢钾溶液将pH调节至7-8。将沉淀物过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到41.6g(90%)标题化合物。重结晶后得到分析样品。熔点：173-176℃。
IR(KBr):3400,1729,1639,1471,1338cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.38(m,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.54(m,1H),7.48(d,J=1.1Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.18(dd,J1=1.5Hz,J2=8.4Hz,1H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),6.86(b,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.59(d,J=5.5Hz,1H),4.24(t,J=7.1Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.59(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
实施例6
N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]-氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲氧基甲基)的制备
在50ml圆底烧瓶中，加入0.25g(0.9毫摩尔)N-[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]甘氨酸(14，R是甲氧基甲基)、0.31g(0.9毫摩尔)N-{[3-氨基-4-甲基氨基-苯基-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(5)和3ml乙酸乙酯。在室温在搅拌下向得到的混悬液中加入0.68g(2.1毫摩尔)丙基膦酸酸酐(T3P)的25%乙酸乙酯溶液。将反应混合物温热至50℃，并在该温度搅拌另外2小时。反应已经结束后，将溶液浓缩，冷却至15℃，并借助于碳酸氢钾溶液将pH调节至7-8。将沉淀物过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到0.27g(51%)标题化合物。重结晶后得到分析样品。熔点：145-150℃。
IR(KBr):3400,1732,1652,1615,1468cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.39(m,1H),7.74(～d,J=8.5Hz,2H),7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.40d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.89(b,1H),6.88(～d,2H),4.76(s,2H),4.60(d,J=5.2Hz,2H),4.23(t,J=7.0Hz,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.41(s,3H),2.69(t,J=7.0Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
实施例7
N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)的1:1草酸盐的制备
在50ml圆底烧瓶中，加入1.0g(4.3毫摩尔)N-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甘氨酸(14，R是甲基)和1.47g(4.3毫摩尔)N-{[3-氨基-4-甲基氨基)苯基]羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(5)和8ml乙酸乙酯。在室温在搅拌下向该混悬液中加入3.07g(9.7毫摩尔)丙基膦酸酸酐(T3P)的25%乙酸乙酯溶液。将反应混合物温热至50℃，并在该温度搅拌另外2小时。反应已经结束后，将溶液冷却至20-25℃，加入25ml四氢呋喃，并将混合物用碳酸氢钾溶液和水洗涤。将溶液蒸发，并借助于乙酸乙酯脱水。向形成的乙酸乙酯混悬液中，加入0.39g(4.3毫摩尔)草酸和4ml乙酸乙酯的溶液。将沉淀物在真空中干燥至恒重。由此得到1.62g(60%)标题化合物。熔点：185-188℃。
IR:3272,1757,1740,1641,1328cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ=8.39(m,1H),7.72(～d,J=8.6Hz,2H),7.55(m,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),6.85(～d,J=8.6Hz,2H),4.61(s,2H),4.23(t,J=7.1Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.69(t,J=7.1Hz,2H),2.59(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例8
N-[(2-{[(4-甲脒基（carbamimidoyl）苯基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2乙酸盐的制备
在250ml圆底不透压力的钢反应器中，称量进2.0g(3.7毫摩尔)N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)、30ml乙醇和3ml乙酸，此后加入200mg5%钯-木炭催化剂。在惰性化以后，将反应混合物在5巴压力下在50℃氢化6小时。将反应混合物过滤，并蒸馏出溶剂。将粗产物用乙酸乙酯和环己烷处理，并在0-5℃结晶。将产物过滤，用环己烷洗涤，并在真空中干燥至恒重。
由此得到1.51g(66%)标题化合物。重结晶后得到分析样品，熔点214-216℃。
IR(KBr):3331,2984,1730,1651,1611,1497,1326cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ=11.1(br s,2H),8.5(b,1H),8.39(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.54(m,1H),7.48(d,J=1.1Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.24(t,J=5.0Hz,1H),7.16(dd,J=1.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),4.63(d,J=5.1Hz,2H),4.23(t,J=7.1Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.69(t,J=7.1Hz,2H),1.86(br,6H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
元素分析，计算(C31H37N7O7):C,60,09;H,6,02;N,15.82;O,18,07%；实测：C,59,42;H,6,15;N,15,88;O,18,55%。
实施例9
从N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)制备N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2对甲苯磺酸盐
在850ml不透压力的钢反应器中，称量进9.0g(16.7毫摩尔的N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)、135ml乙醇和13.5ml乙酸，此后加入1.80g5%钯-木炭催化剂。在惰性化以后，将反应混合物在5巴压力下在50℃氢化6小时。将反应混合物过滤，并除去溶剂。将粗产物溶解在135ml乙酸乙酯中，此后加入5.71g(30毫摩尔，1.8当量)对甲苯磺酸一水合物和57ml乙酸乙酯的溶液。将混悬液首先在室温搅拌，然后在0-5℃完成结晶。将产物过滤，用一些乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到10.87g(77%)标题化合物。熔点：186-188℃。
IR(KBr):3336,3167,1724,1685,1657,1610,1213,1182,1011cm-1。
HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.92(br s,2H),8.55(br s,2H),8.36(m,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.61(m,1H),7.59(m,1H),7.49(b,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.39(dd,J1=1.5Hz,J2=8.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),7.06(m,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),4.94(s,2H),4.2(t,J=7.0Hz,2H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.70(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
元素分析：计算：C41H45N7O9S2:C,58,35;H,5,81;N,11.62;O,17,06;S,7,60%；实测：C,57,99;H,5,38;N,11,68;O,17,27;S,7,68%。
实施例10
从N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲氧基甲基)制备N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2对甲苯磺酸盐
在80ml不透压力的钢反应器中，称量进0.23g(0.4毫摩尔)N-{[1-甲氧基甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲氧基甲基)、4ml乙醇、0.4ml乙酸和随后的50mg5%钯-木炭催化剂。惰性化以后，将反应混合物在5巴压力下在50℃氢化6小时。将反应混合物过滤，并除去溶剂。将粗产物溶解在5ml乙酸乙酯中，此后加入0.16g（0.9毫摩尔，2当量）对甲苯磺酸一水合物和2ml乙酸乙酯的溶液。将混悬液首先在室温搅拌，此后在0-5℃完成晶体的沉淀。将产物过滤，用一些乙酸乙酯洗涤，在真空中干燥恒重。由此得到0.15g(42%)标题化合物。熔点：175-178℃。
IR(KBr):3336,3167,1724,1685,1657,1610,1213,1182,1011cm-1。
HNMR(DMSO-d6,400MHz):8.92(br s,2H),8.55(br s,2H),8.36(m,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.61(m,1H),7.59(m,1H),7.49(b,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.39(dd,J1=1.5Hz,J2=8.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),7.06(m,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),4.94(s,2H),4.2(t,J=7.0Hz,2H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.70(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例11
从N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-苯基]氨基}-甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15，R是甲基)的1:1草酸盐制备N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2对甲苯磺酸盐
在80ml不透压力的钢反应器中，称量进1.5g(2.4毫摩尔)N-{[1-甲基-2-({[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯(15*(COOH)2，R是甲基)的1:1草酸盐、25ml乙醇、2.5ml乙酸和0.30g5%钯-木炭催化剂。惰性化以后，将反应混合物在5巴压力下在50℃氢化24小时。将反应混合物过滤，并除去溶剂。将粗产物溶解在15ml乙酸乙酯中，此后加入0.82g(4.3毫摩尔，1.8当量)对甲苯磺酸一水合物和10ml乙酸乙酯的溶液。将混悬液首先在室温搅拌，然后在0-5℃结晶。将产物过滤，用一些乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥至恒重。由此得到1.00g(50%)标题化合物。熔点：175-176℃。
IR(KBr):3336,3167,1724,1685,1657,1610,1213,1182,1011cm-1。
HNMR(DMSO-d6,400MHz):8.92(br s,2H),8.55(br s,2H),8.36(m,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.61(m,1H),7.59(m,1H),7.49(b,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.39(dd,J1=1.5Hz,J2=8.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),7.06(m,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),4.94(s,2H),4.2(t,J=7.0Hz,2H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.70(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例12
从N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基-β-丙氨酸乙酯的1:2对甲苯磺酸盐制备3-{[(2-{[(4-{N'-[己氧基羰基]-甲脒基}-苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-(2-吡啶基)氨基-丙酸乙酯(1)
在配有机械搅拌器的2000ml圆底烧瓶中，称量进175ml水、105ml丙酮和105ml乙醇，此后将42.6g(0.308摩尔)碳酸钾溶解在该混合物中。加入35.0g(0.041摩尔)1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-[2-甲氧基羰基)-乙基]-酰胺的1:2对甲苯磺酸盐，并将混合物温热至28-32℃。加入8.5ml氯甲酸己酯在30ml丙酮中的溶液，此后将反应混合物在28-32℃搅拌20分钟。加入700ml乙酸乙酯以后，将得到的两相系统分离，将有机层用预热至60-65℃的水(3次各350ml)洗涤，并浓缩溶液。向该溶液中加入另外量(350ml)的乙酸乙酯，并再次浓缩溶液。向该溶液中，加入630ml环己烷和乙酸乙酯的4:1溶剂混合物。将混合物冷却至室温，并在该温度搅拌30-60分钟。将产物过滤，用环己烷和乙酸乙酯的3:2溶剂混合物(2次各90ml)洗涤，并干燥。由此得到22.0g(85%)标题化合物。重结晶以后得到产物的分析样品。熔点：125-128℃。
IR(KBr):3408,3381,1730,1611,1471,1258,1143cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):8,50-9,30(bs,2H),8,39(dd,1H),7,80(d,2H),7,53(dt,1H),7,47(d,1H),7,40(d,1H),7,12(m,2H),6,95(t,1H),6,68(d,1H),6,75(d,2H),4,60(d,2H),4,22(t,2H),3,97(m,4H),3,77(s,3H),2,68(t,2H),1,58(m,2H),1,29(m,6H),1,12(t,3H),0,86(t,3H)ppm。
Claims (15)
1.用于制备下式的达比加群酯或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括：还原以下通式的化合物
其中
R代表氢；
C1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全地不饱和的烃链，
C1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的烷基；
芳基或甲氧基甲基
如果需要的话，将如此得到的下式的化合物转化成盐，
和使式(2)的化合物或其盐与甲酸氯己酯反应，得到式(1)的化合物，且如果需要的话，从式(1)的化合物形成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：在有酸、有利地乙酸存在下，借助于催化氢化，优选地用钯木炭催化剂，进行还原。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：为了形成式(2)的化合物的盐，如果必要的话，加入另外的酸，优选对甲苯磺酸，有利地以2-6摩尔当量，特别是以2-4摩尔当量的量，得到式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐。
4.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2对甲苯磺酸盐。
5.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2乙酸盐。
6.通式(15)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。
7.通式(15)的化合物的单草酸盐，其中R是甲基。
8.用于制备根据权利要求6所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括：将以下通式的化合物或其盐，其中R如在权利要求1中所述
与以下通式的化合物偶联
并进行苯并咪唑环的环合。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括：在一步法中实现偶联和环合，优选地使用酰化促进剂，特别是1,1’-羰基-二咪唑(CDI)或丙基膦酸酸酐(T3P)。
10.通式(14)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。
11.用于制备根据权利要求10所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括：使用以下通式的化合物或其盐作为起始原料
其中R具有与上述相同的含义，且
R”代表
C1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全地不饱和的烃链，
C1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的烷基或芳烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括：在酸性或碱性条件下，优选地在碱性介质中，特别是用碱氢氧化物，进行酯水解。
13.通式(13)的化合物及其盐，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义。
14.用于制备通式13的化合物或其盐的方法，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义，所述方法包括：使通式(12)的化合物与卤素乙酸烷基酯反应
其中R具有与在权利要求11中所述相同的含义。
15.根据权利要求14所述的方法，所述方法包括：使用有机或无机碱、优选Hunig-碱或三乙胺作为酸结合剂，进行与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯，优选与溴乙酸乙酯的反应。
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