CN105646531B - 达比加群环状衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

达比加群环状衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

本发明属医药技术领域，主要涉及通式Ⅰ所示的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。

Description

达比加群环状衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说是涉及达比加群环状衍生物及其制备方法和含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
背景技术
达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。2013年3月，中国国家食品药品监督管理局颁发进口药品注册证，被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防，这将为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞的患者提供安全、有效的新选择。
凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
尽管将其母药达比加群制备成双前药的达比加群酯的形式，但其口服生物利用度仍然较低(F<6.5％)，还是不能更好的满足的市场的需求。在保证其活性的前提下，为了更好的提高其生物利用度，增加口服吸收，需要寻找更适合药用的达比加群酯的类似物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。
发明内容
发明目的：
本发明涉及由结构通式(I)所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
技术方案：
本发明是通过以下技术方案来实现的。
具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n代表0、1、2、3、4或5。
上述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构式所代表的化合物：
其中，n定义如下：
I1：n为0；I2：n为1；I3：n为2；I4：n为3；I5：n为4；I6：n为5。
通式I所代表的化合物与以下无机酸或有机酸形成药用盐，无机酸选自：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、或氢溴酸盐；有机酸选自：醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐。
一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种如上所述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
上述的用途，用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
优点及效果：
本发明的达比加群环状衍生物还具有但不限于以下有益效果：
(1)相对于达比加群酯，本发明所提供的部分达比加群环状衍生物具有良好的药理活性。例如，达比加群环状衍生物Ⅰ1和Ⅰ2的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值分别如下：87.2±1.2sec和86.3±2.5sec；达比加群酯的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值为75.3±2.1sec；而达比加群环状衍生物Ⅰ3～Ⅰ6的活化部分凝血活酶时间(aPTT)随着LINKER链的加长，逐渐接近达比加群酯；由此可见，所设计的达比加群衍生物Ⅰ1和Ⅰ2具有更好的抗凝血活性。
(2)本发明的达比加群环状衍生物Ⅰ1和Ⅰ2具有较好的透膜吸收，因此其生物利用度F(％)会显著提高，经试验证实，达比加群环状衍生物Ⅰ1和Ⅰ2的生物利用度F(％)分别为33.5％和29.4％，而达比加群酯的生物利用度F(％)为5.8％，几乎高出5-6倍。因而本发明的达比加群环状衍生物Ⅰ1和Ⅰ2具有较达比加群酯更佳的生物利用度。
附图说明：
图1是达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐的通式；
图2是合成通式I所示的化合物衍生物的路线图。
具体实施方式：
由于分子中脒基和羧基的强极性官能团的存在，使药物的溶解度，吸收及生物利用度明显降低，为了克服达比加群酯脒基和羧基存在所造成的生物利用度不高的缺点，本发明采用将脒基和羧基利用小的LINKER单元片段连接环合，形成大环状化合物，达到增加化合物透膜吸收从而改善其药代、提高其口服吸收，并增加其抗凝血活性的目的。
本发明涉及由结构通式I所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
本发明提供了具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
n代表0、1、2、3、4或5。
更优选地，通式I所代表的达比加群环状衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：
具体目标化合物的各取代基分别定义如下：
I1：n为0；
I2：n为1；
I3：n为2；
I4：n为3；
I5：n为4；
I6：n为5。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种通式I所代表的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
通式I所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含通式I所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备抗凝血药物的用途。
通式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、或氢溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药，或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，使本专业技术人员更全面的理解本发明，但本发明的保护范围不受实施例的限制。
本发明以达比加群为起始原料，经酰化获得中间体Ⅱ，再碘代得到中间体Ⅲ，最后经环合反应得到达比加群环状衍生物(Ⅰ1-6)。
n代表0、1、2、3、4或5。
实施例1
达比加群环状衍生物(Ⅰ1)制备
1)(Z)-3-(2-(((4-(N'-((2-氯乙氧基)羰基)脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸(Ⅱ1)的合成。
将氯甲酸氯甲酯(0.27g,2.12mmol)滴加到达比加群(1.0g，2.12mmol)和N-甲基吗啉(0.2ml)的氯仿(10ml)溶液中，在0℃搅拌1小时，后升至室温反应24小时。加入饱和盐水(10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得淡黄色固体Ⅱ1 0.86g，收率71.9％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.66(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.73(s,3H,NCH3),4.18(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.43(s,2H,CH2),6.11(s,2H,CH2),6.79(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.85(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.14(m,2H,ArH),7.43(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.58(m,1H,ArH),8.38(m,1H,ArH)，8.90(br s,2H,NH2),12.10(br s,1H,COOH)；ESI-MS:m/z 564[M+H]+。
2)(Z)-3-(2-(((4-(N'-((2-碘乙氧基)羰基)脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸(Ⅲ1)的合成。
将中间体Ⅱ1(0.5g，0.89mmo1)和碘化钠(0.133g，0.89mmo1)溶解在丙酮(20ml)中，回流反应24小时，冷却至室温，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和盐水(10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得棕色油状物Ⅲ1 0.54g，收率91％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.64(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.71(s,3H,NCH3),4.18(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),6.09(s,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.43(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.59(m,1H,ArH),8.35(m,1H,ArH)，8.93(br s,2H,NH2),12.11(br s,1H,COOH)；ESI-MS:m/z 570[M+H]+。
3)达比加群环状衍生物(Ⅰ1)的合成。
将中间体Ⅲ1(0.2g,0.3mmol)和碳酸铯(0.5g,1.5mmol)溶于20ml的DMF中，室温下搅拌24小时。蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和盐水(10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得白色固体Ⅰ1 0.12g，收率76.1％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.62(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.18(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.05(s,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.42(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.47(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,1H,ArH),8.34(m,1H,ArH)，8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 528[M+H]+。
以类似的合成方法制备如下达比加群环状衍生物。
实施例2
达比加群环状衍生物(Ⅰ2)，其他条件同实施例1。
白色固体，收率45.2％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.60(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.47(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.423(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH)，8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 542[M+H]+。
实施例3
达比加群环状衍生物(Ⅰ3)，其他条件同实施例1。
白色固体，收率33.8％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85(m,2H,CH2),2.60(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.47(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.423(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH)，8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 556[M+H]+。
实施例4
达比加群环状衍生物(Ⅰ4)，其他条件同实施例1。
白色固体，收率25.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44(m,2H,CH2),1.52(m,2H,CH2),2.60(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.47(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.423(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH)，8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z570[M+H]+。
实施例5
达比加群环状衍生物(Ⅰ5)，其他条件同实施例1。
白色固体，收率31.3％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22(m,2H,CH2),1.43(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),2.60(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.47(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.423(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,1H,ArH),8.33(m,1H,ArH)，8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 584[M+H]+。
实施例6
达比加群环状衍生物(Ⅰ6)，其他条件同实施例1。
白色固体，收率45.8％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(m,2H,CH2),1.21(m,2H,CH2),1.40(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),2.61(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.73(s,3H,NCH3),4.16(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.47(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.423(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.59(m,1H,ArH),8.32(m,1H,ArH)，8.94(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 598[M+H]+。
实施例7
抗凝活性评价-活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定
将质量18-20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将达比加群酯及待测目标化合物悬浮或溶解于1％的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成1mg/mL的浓度，按10mg/Kg的剂量(折合成达比加群计算)灌胃给药，半小时后通过心脏穿刺取血，加入4％枸杞酸钠溶液至0.4％终浓度抗凝，12000r/min离心5分钟，取血浆0.1mL，加入aPPT试剂0.1mL，37℃预温3分钟后，加入37℃预温的氯化钙溶液0.1mL，用血小板聚集凝血因子分析仪测定凝固时间，即为aPTT值。结果见表1。
表1活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定结果
化合物 aPTT(sec)
生理盐水 21.2±4.5
达比加群酯 75.3±2.1
Ⅰ1 87.2±1.2
Ⅰ2 86.3±2.5
Ⅰ3 63.2±2.3
Ⅰ4 52.1±2.2
Ⅰ5 44.7±3.2
Ⅰ6 35.1±2.8
实施例8
生物利用度的测定
给药前要求：禁食十二小时，自由饮水。
给药方式：Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ5、Ⅰ6号和达比加群酯灌胃，达比加群静脉注射。
剂量设置：静脉注射：3mg/kg；灌胃：Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ5、Ⅰ6号和达比加群酯剂量都相当于达比加群30mg/kg。
受试物配置：静脉给药：达比加群用1％DMSO+生理盐水溶液研磨配置成相应浓度给药。灌胃：Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ5、Ⅰ6号和达比加群酯用1％DMSO+30％甘油生理盐水溶液。
给药容量：：0.5ml/100g，灌胃：1ml/100g。
采血时间：静脉注射：给药前和给药后2、10、30min以及1h、2h、4h、5h眼眶后静脉丛取血约500μl。
灌胃：给药前和给药后10、30min、1、2、4、6h眼眶后静脉丛取血约500μl。
血样处理：血样直接置于含有10μl肝素(7.5U)EP管中，3500rpm离心10min，分别取两管血浆，每管0.1ml，其中一管加0.1ml 0.1M盐酸酸化，分别保存于-20℃冰箱待测。
数据处理：运用药代动力学相关软件计算AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2z、Tmax、CLz和Cmax。生物利用度按下式计算：(po：灌胃给药途径；iv：静脉注射)
表2生物利用度的测定结果
化合物 生物利用度F(％)
达比加群酯 5.8
Ⅰ1 33.5
Ⅰ2 29.4
Ⅰ3 15.3
Ⅰ4 12.1
Ⅰ5 7.9
Ⅰ6 6.1
实施例9
本实施例用于说明达比加群环状衍生物的药物组合物的制备。
将达比加群环状衍生物Ⅰ1过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群环状衍生物Ⅰ1、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1％(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，压片，包装。
实施例10
本实施例用于说明达比加群环状衍生物Ⅰ1的药物组合物的制备。
将达比加群环状衍生物Ⅰ1过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群环状衍生物Ⅰ1、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1％(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，装胶囊，包装。

Claims (7)

1.具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n代表0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自如下结构式所代表的化合物：
其中，n定义如下：
I1：n为0；I2：n为1；I3：n为2；I4：n为3；I5：n为4；I6：n为5。
3.根据权利要求1或2所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：通式I所代表的化合物与以下无机酸或有机酸形成药用盐，无机酸选自：硫酸、磷酸、盐酸或氢溴酸；有机酸选自：醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、葡萄糖酸、酒石酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸或马来酸。
4.一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种权利要求1或2所述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种权利要求3所述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1或2所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
7.权利要求6所述的用途，用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
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