CN107739383A

CN107739383A - 一种达比加群环状衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN107739383A
Application number: CN201611209497.3A
Authority: CN
Inventors: 冯焱; 胡治隆; 王朝东
Original assignee: WUHAN ZHONGYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd; Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Current assignee: WUHAN ZHONGYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd; Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2018-02-27

Abstract

本发明公开了一种如式IV所示的达比加群环状衍生物制备方法，该方法以达比加群乙酯盐酸盐为起始原料，经过酰胺化反应，脱保护基，最后关环反应得到式IV所示的达比加群环状衍生物。

Description

一种达比加群环状衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种达比加群环状衍生物的制备方法。

背景技术

达比加群酯，化学名称为β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐，结构式如式VII所示，由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008 年4 月在德国和英国率先上市，是继华法林之后50 年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊检测、药物相互作用少等优点。2010 年10 月19 日，FDA 宣布正式批准达比加群酯上市销售，适应症为心房颤动引发的中风预防。此后，心房颤动适应症陆续获得加拿大、日本、欧盟等国家和地区的批准。

但是，由于达比加群酯口服生物利用度很低（6.5%），本领域仍然需要开发安全、具有较高口服生物利用度且抗凝血作用明显的新型达比加群衍生物。已公开的专利申请CN105646531A公开了一种达比加群环状衍生物，结构式如式VI所示，其实施例7描述的抗凝活性评价试验中，化合物式VI比达比加群酯具有更高的抗凝活性，但未公开该化合物式VI的具体合成步骤，因此，本领域需要一种化合物式VI的具体制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种达比加群环状衍生物VI的制备方法。

一种如式IV所示的达比加群环状衍生物的制备方法，包括如下步骤：将如式III所示的化合物经过关环反应，得到如式IV所示的化合物；

上述所述的制备方法，使用N，N-二异丙基乙胺进行关环反应。

上述所述的制备方法，还包括如下步骤：

（1）将如式I所示化合物经酰化反应后，得到如式II所示的化合物；

（2）将如式II所示的化合物经过脱保护基反应，得到如式III所示的化合物；

其中，R₁为-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃，-CH₂O Si(CH₃)₂C(CH₃)₃, -CH₂Ph，-COOCH₃，或，优选为 -Si(CH₃)₂C(CH₃)₃。

上述步骤（2）中使用三氟乙酸进行脱保护。

一种如式IV所示的达比加群环状衍生物的制备方法，优选地，包括如下步骤：

（1）将如式I所示化合物与2 –（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）乙基氯甲酸酯在碳酸钾的作用下酰化反应后，得到如式IIa所示的化合物；

（2）将如式IIa所示的化合物在过三氟乙酸作用下脱保护基反应，得到如式III所示的化合物；

（3）将如式III所示的化合物在N，N-二异丙基乙胺作用下关环反应，得到如式IV所示的化合物；

。

本发明的另一方面提供了一种全新的化合物及其在制备达比加群环状衍生物中的应用，结构式如式III所示：

。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

（1）提供一种达比加群环状衍生物的具体制备方法；

（2）本发明起始原料方便易得，且与达比加群相比，溶解度更高；

（3）本发明提供的制备方法成本低、反应条件温和、收率高、易于工业化。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。

实施例1 式I化合物的制备

在0 ℃下将三光气（96 mg, 0.582 mmol）分批加入到化合物A (1 g, 5.67 mmoL,1eq) 和三乙胺 (0.95 mL) 的二氯甲烷 (20 mL）溶液中，混合溶液在冰浴下搅拌20分钟然后室温下继续搅拌2小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯过滤，滤液浓缩得到无色油状粗品式I化合物，重量为1.2g，收率89%。

实施例2 式IIa化合物的制备

在室温下将碳酸钾（1.48 g, 10.75 mmol, 3.2eq）加入到化合物式I(1.8 g,3.36mmol, 1eq ) 的四氢呋喃(80 mL) 和水(16 mL) 的溶液中搅拌20分钟，然后加入2 –（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）乙基氯甲酸酯(800 mg, 3.36 mmol, 1eq），混合溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩，残留物通过硅胶柱纯化得到白色固体，即为化合物式IIa，重量为1.63 g，收率69%；¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): d 8.32-8.33 (m, 1H), 7.73 (d, J =8 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04-4-7.11 (m, 2H), 6.90 (m,1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H),4.54 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.88-3.99 (m,4H), 3.70-3.74(m, 5H), 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.01(s, 6H)。

实施例3 式III化合物的制备

在室温下将化合物式IIa (450 mg, 0.64mmol, 1eq ) 溶解在二氯甲烷 (15 mL)中，在冰浴下加入0.5mL 三氟乙酸。将饱和碳酸氢钠加入到混合溶液，混合溶液用二氯甲烷萃取，有机相经过水洗、干燥、减压浓缩，所得固体加入到乙醚中搅拌30分钟。滤出淡黄色固体旋干得到化合物III，重量为225 mg，经过制备柱制备得到150 mg，收率39%；¹H NMR (400MHz, DMSO_d6): d 8.38-8.39 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52-7.56 (m,1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.87-6.95 (m,2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.59 (m, 2H),4.22 (t, J = 6.8 Hz,2H), 3.94-4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H),2.66-2.69 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例4 式IV化合物的制备

在室温下将N，N-二异丙基乙胺（89 mg，0.693 mmol）加入到化合物式III(50 mg,0.085 mmol) 的二甲基亚砜(5mL) 的溶液中搅拌12小时，反应混合液通过液相制备色谱纯化得到式IV化合物，重量为14mg，产率为29%。

Claims

1.一种如式IV所示的达比加群环状衍生物的制备方法，其特征在于，括如下步骤：将如式III所示的化合物经过关环反应，得到如式IV所示的化合物；

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用N，N-二异丙基乙胺进行关环反应。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：

其中，R₁为-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃，-CH₂O Si(CH₃)₂C(CH₃)₃, -CH₂Ph，-COOCH₃，或。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R₁为-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中使用三氟乙酸进行脱保护。

6.一种如式IV所示的达比加群环状衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

。

7.一种化合物III，其结构式如下：

。

8.如权利要求7所示的化合物III在制备达比加群环状衍生物中的应用。