CN103554087A - 达比加群衍生物、及其制备方法和抗血栓用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类达比加群衍生物通式I制备方法及抗血栓和抗凝血酶的用途。药理实验证明，本发明化合物不仅对凝血酶诱导的血小板聚集具有抑制作用，而且对ADP诱导的血小板聚集也有抑制作用。它们可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。
其中R1为甲基，乙基，丙基等其它取代基；R2为氢原子，甲基，乙基，丙基等烷基；R3为烷氧基或链状、环状醚氧基，如
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肤类的抗凝血酶抑制剂、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用和抗血栓的作用。
背景技术
在西方社会，血栓栓塞是导致疾病和死亡的主要原因，导致这种症状的重要原因是血凝的过度表达。血栓是由一系列连续的酶解、激活过程中产生凝血因子，生成的纤维蛋白凝块。
凝血酶抑制剂是以一定的凝血因子或凝血酶为目标，通过以抑制或破坏凝血酶的凝血活性，从而破坏凝血的某些过程，抑制血液凝固以及阻断血栓形成。
凝血酶抑制剂发挥凝血作用是因为它与凝血酶里面的纤维蛋白上面特异位点形成特定的结合，阻止了酶解纤维蛋白原的酶解过程，在酶解过程的最后一步过程中阻断凝血瀑布网络，抑制血栓形成。而间接的凝血酶抑制剂主要利用的是与抗凝血酶本身相结合，从而使得凝血酶失活或者抑制凝血酶的产生，它依赖于抗凝血酶才发挥抗凝作用。直接凝血酶抑制剂则直接作用于凝血酶本身，抑制它的活性，而且不需要抗凝血酶辅助，其作用是依赖于凝血酶抑制剂的血药浓度和服用剂量。
达比加群酯(Dabigatran etexilate)含有苯并咪唑和苄基脒结构，是一种人工合成的、新型的直接凝血酶抑制剂。属于达比加群前体药物，是一种非肽类直接凝血酶抑制剂。达比加群酯是德国勃林格殷格翰公司开发出来的，是继华法林普及之后50年来首个上市的新类别口服直接凝血酶抑制剂。于2008年4月在德国和英国率先上市，是成功开发的、具有多种特点的新型抗凝血药物。
达比加群酯口服后，经胃肠的吸收，在体内水解成为具有直接的抗凝血活性达比加群双前药。达比加群双前药结合凝血酶，纤维蛋白上的特异性的结合位点，从而防止纤维蛋白的裂解，阻断凝血过程和血栓形成中的最后一步反应，从发挥可逆的抗凝作用。
目前公开的达比加群酯的专利申请包括WO2012130834，WO2013150545，WO2013144903。
虽然已公开了一系列凝血酶抑制剂，但仍需要开发新的以及具有更好药效的药物，基于此目的，本发明设计了一系列苯并咪唑类化合物。
发明内容
本发明公开一类通式I的苯并咪唑类化合物。
其中R1为甲基，乙基，丙基等烷基；R2为氢原子，甲基，乙基，丙基等烷基；R3为烷氧基或链状、环状醚氧基，如
等基团。以上化合物如果含有手性碳原子的，不仅限于如何一个构型。
通式I化合物可用下列方法制备：
其中R1，R2和R3的定义同前所述。
由化合物II和氯甲酸酯制备化合物I时，可选用的溶剂有四氢吠喃、丙酮、二氯甲烷、乙睛、四氢吠喃与水的混合溶剂或丙酮与水的混合溶剂；优选四氢吠喃与三乙胺的混合溶剂。
药理实验显示，本发明的化合物不仅可以通过抑制凝血酶达到抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。因此，本发明的通式I化合物，可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。
本发明的化合物I，药学上可接受的盐也具有与化合物I同样的药理疗效，其中药学上可接受的盐优选为通式I化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗通式I化合物和药学上可接受的载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的通式I化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的通式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.5mg-2000mg／天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
药效学试验证明，本发明的通式I化合物及其盐不仅可以通过抑制凝血酶到达抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步的详细说明，实施例目的在于说明而非限定。
实施例1
3-[[[2-[[[4-[[[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(A)的合成与表征
称取(1.0g，2mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.22g，2mmol)三乙胺，调节混合体系的pH=8～9之间，搅拌30分钟，滴加(0.277g，2mmol)氯甲酸乙二醇单甲醚酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，直至原料消耗完为止，浓缩除去体系中的四氢呋喃，加入20mL饱和食盐水到浓缩后的体系中，再加入10mL二氯甲烷，充分振荡后，静置分层，水相用二氯甲烷(8mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液浓缩，用10mL乙酸乙酯重结晶得到的油状物，得白色固体产品0.91g，收率75.1％，熔点：127.0～129.0℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.1(t，3H，CH3)，2.4～2.5(t，2H，CH2)，3.3(s，3H，CH3)，3.5(s，2H，CH2)，3.8(t，3H，CH3)，3.9(m，2H，CH2)，4.1(t，2H，CH2)，4.2(t，2H，CH2)，4.4～4.5(d，2H，CH2)，6.7(d，2H，C6H5)，6.8(d，H，C5NH4)，7.1(m，2H，C6H5)，7.1～7.3(d，H，C5NH4)，7.3～7.4(s，H，C6H5)，7.4～7.5(t，H，C5NH4)，7.7～7.8(d，2H，C6H5)，8.3(d，H，C5NH4)。
实施例2
3-[[[2-[[[4-[[[(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(B)的合成与表征
将(1.0g，2mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.22g，2mmol)三乙胺，调节混合体系的pH在8～9之间，滴加(0.38g，2mmol)氯甲酸二乙二醇单甲醚酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，至原料消耗完为止，浓缩除去反应体系中的四氢呋喃，向浓缩后体系中加入20mL的饱和食盐水，再加入10mL的二氯甲烷，振荡后静置分层，水相用二氯甲烷(8mL×2)萃取，合并二氯甲烷层，水洗一次后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，油状物用乙酸乙酯重结晶后，得白色固体产品0.73g，收率56.59％，熔点：129.0～131.0℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.1～1.2(t，3H，CH3)，2.7～2.8(t，2H，CH2)，3.3(s，3H，CH3)，3.5(m，2H，CH2)，3.5(m，2H，CH2)，3.6(s，3H，CH3)，3.7～3.8(t，2H，CH2)，4.0～4.1(m，2H，CH2)，4.3(t，2H，CH2)，4.4(m，4H，CH2)，6.6～6.7(m，3H，C6H5)，6.9(t，H，C5NH4)，7.0～7.1(d，H，C5NH4)，7.2～7.3(m，2H，C6H5)，7.6(s，H，C5NH4)，7.7(d，2H，C6H5)，8.4(d，H，C5NH4)。
实施例3
3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(C)的合成与表征
称取(1.0g，1.95mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.21g，1.95mol)三乙胺，调节混合体系的pH=8～9之间，滴加(0.115g，0.7mmol)氯甲酸正己酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，直至原料消耗完全，浓缩除去反应体系中的四氢呋喃，向浓缩后体系中加入20mL的饱和食盐水，再加入10mL的二氯甲烷，充分振荡后，静置分层，水相再用二氯甲烷(8mL×2)萃取，合并有机层层，无水硫酸钠干燥2小时后抽滤，滤液旋蒸除去二氯甲烷，用10mL的乙酸乙酯重结晶，得白色固体产品0.76g，收率60.8％，熔点：128.0～130.0℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：0.8～0.9(m，3H，CH3)，1.1～1.2(t，6H，CH3)，1.2(t，4H，CH2)，1.2～1.3(t，2H，CH2)，1.6(d，2H，CH2)，2.7～2.8(t，H，CH2)，3.7(s，3H，CH3)，4.0～4.1(m，4H，CH2)，4.4(t，2H，CH2)，4.9(t，H，NH)，6.6～6.7(d，3H，C6H5)，6.9(m，H，C5NH4)，7.1(d，H，C5NH4)，7.2～7.3(t，2H，C6H5)，7.7(s，H，C5NH4)，7.7(d，2H，C6H5)，8.4(m，H，C5NH4)。
实施例4
3-[[[2-[[[4-[[[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(D)的合成与表征
称取(0.8g，1.56mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.17g，1.56mol)三乙胺，调节混合体系的pH=8～9之间，滴加(0.23g，1.60mmol)氯甲酸乙二醇单甲醚酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，直至原料消耗完全，浓缩除去反应体系中的四氢呋喃，浓缩后向里面加入20mL的饱和食盐水，再加入10mL二氯甲烷，振荡后静置分层，二氯甲烷(8mL×2)萃取水相，合并有机层，无水硫酸钠干燥2小时后抽滤，滤液经浓缩，再用10mL乙酸乙酯重结晶纯化后，得白色固体产品0.64g，收率66.7％，熔点：129.0～130.0℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.1(t，3H，CH3)，1.5(d，3H，CH3)，1.5(d，H，NH)，2.6～2.7(s，2H，CH2)，3.2(s，3H，CH3)，3.4(s，2H，CH2)，3.6(s，H，NH)3.9(m，3H，CH3)，4.1(t，2H，CH2)，4.3(t，2H，CH2)，4.2(t，2H，CH2)，4.7～4.8(d，H，NH)，6.4(d，2H，C6H5)，6.5～6.6(d，H，C5NH4)，6.8(t，H，C6H5)，6.9(d，H，C5NH4)，7.1(d，H，C6H5)，7.2(m，H，C5NH4)，7.5(d，3H，C6H5)，8.3(d，H，C5NH4)。
实施例5
3-[[[2-[[[4-[[[(2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(E)的合成与表征
称取(0.8g，1.56mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.17g，1.56mol)三乙胺，调节混合体系的pH=8～9之间，滴加(0.30g，1.64mmol)氯甲酸二乙二醇单甲醚酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，直至原料消耗完全，浓缩除去体系中的四氢呋喃，浓缩后向里面加入20mL的饱和食盐水，再加入10mL二氯甲烷，充分振荡后，静置分层，水相用二氯甲烷(8mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，用5mL乙酸乙酯重结晶，得白色固体产品0.53g，收率51.46％，熔点：127.0～129.0℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.4(t，3H，CH3)，0.7～0.8(m，6H，CH3)，1.5(d，2H，CH2)，2.7(t，2H，CH2)，3.2(s，3H，CH3)，3.3～3.4(t，2H，CH2)，3.4～3.5(t，2H，CH2)，3.6(s，3H，CH3)，3.9(t，2H，CH2)，4.2(m，2H，CH2)，4.3(t，2H，CH2)，4.8(d，H，NH)，6.4～6.5(d，H，C6H5)，6.9(t，H，C5NH4)，7.0(t，H，C5NH4)，7.2(t，H，C6H5)，6.4～6.5(d，H，C5NH4)，7.7(d，2H，C6H5)，8.4(d，H，C5NH4)。
实施例6
3-[[[2-[[[4-[[[(2-(六氢〔2，3-b]呋喃-3-基氧基))羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(F)的合成与表征
称取1.0g(1.95mmol)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于50mL四氢呋喃中。加入(0.21g，1.95mmol)三乙胺，调节混合体系的pH在8～9之间，滴加0.19g(0.7mmol)羟基六氢呋喃并[2，3-β]呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯的四氢呋喃溶液10mL，搅拌2小时。TLC跟踪反应，直至原料消耗完全，浓缩除去体系中的四氢呋喃，浓缩后向里面加入20mL的饱和食盐水和10mL的二氯甲烷，振荡后静置分层，水相用二氯甲烷(8mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体产品0.56g，收率43.1％，熔点：134.0～136.0℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.1～1.2(m，6H，CH3)，2.7～2.8(t，2H，CH2)，3.7(s，3H，CH3)，3.8(m，H，CH)，3.9(m，2H，CH2)，4.0(d，2H，CH2)，4.1(m，2H，CH2)，4.4(t，2H，CH2)，4.9(t，H，CH)，5.1～5.2(m，H，NH)，5.7(d，H，CH)，6.6(d，2H，C6H5)，6.7(t，H，C5NH4)，6.9～7.0(t，H，C6H5)，7.1(m，H，C6H5)，7.1(m，H，C6H5)，7.3(t，H，C5NH4)，7.7(s，H，C5NH4)，7.7(d，2H，C6H5)，8.4(d，H，C5NH4)。
其它通式I化合物可参照以上合成方法。
其中通式II中，R1为乙基，R2为甲基的化合物合成方法如下，R1，R2为其它取代基也可参考以下合成方法：
3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成与表征
称取(3.0g，6.22mmol)3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于干燥的30mL无水乙醇与15mL1，2-二氯乙烷[3]中。升温至35℃后通入干燥氯化氢至饱和后，控温在35℃下搅反应，反应过程中，取样用碱游离萃取后点板，反应8小时后，原料存在，继续通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，继续控温在35℃下反应，5小时后，原料基本反应完全。在干燥的条件下，减压蒸去溶剂，加入无水乙醇40mL，加热溶清后，将体系降至室温，向反应体系缓慢通入干燥后的氨气至饱和，通入氨气的时候体系升温较为剧烈，因为放热剧烈而导致塞子喷出，体系需要要水冷却，待反应放热平稳后，通入足量的氨气使得体系至饱和，控温在35℃下搅拌8小时。抽滤除去生成的氯化铵，水相浓缩至干，用10mL的乙酸乙酯经重结晶，得到白色固体2.2g，收率70.7％。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.0～1.1(m，6H，CH3)，1.5(s，H，NH)，2.7(t，2H，CH2)，3.4(m，H，CH)，3.7(s，3H，CH3)，3.9(m，2H，CH2)，4.2(t，2H，CH2)，6.7～6.8(m，3H，C6H5)，7.1(m，2H，C6H5)，7.3～7.5(d，2H，C5NH4)，7.4～7.5(m，2H，C6H5)，7.5(s，H，C5NH4)，8.5(s，H，C5NH4)，8.9(s，2H，NH2)。
Claims (7)
1.一种通式I所示的达比加群衍生物、及其制备方法和抗血栓用途
其中：
R1为甲基，乙基，丙基等烷基；
R2为氢原子，甲基，乙基，丙基等烷基；
R3为烷氧基或链状、环状醚氧基，
如
等基团，以上化合物如果含有手性碳原子的，不仅限于如何一个构型。
2.根据权利要求通式I所述的化合物可以为以下的任何一个化合物，但不局限于化合物A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L
3.一种通式II苯丙咪唑类化合物，可用于预防急性和慢性血栓栓塞性疾病药物的制备。
R1为甲基，乙基，丙基等烷基。
4.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
5.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有凝血酶抑制作用和抗ADP诱导的血小板聚集双重功效的药物。
小板聚集双重功效的药物。
6.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有凝血酶抑制作用和抗ADP诱导的血小板聚集双重功效药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中血管血栓栓塞性疾病可以是静脉血栓栓塞性疾病或动脉血栓栓塞性疾病。
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| XIAO-ZHI YANG，ET AL.，: "Design, synthesis and antithrombotic evaluation of novel dabigatran prodrugs containing methyl ferulate", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140205 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |