CN109970737B - 一种苯并咪唑吡啶盐类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，以及该化合物的合成方法，该化合物具有抗凝血作用，且具有潜在的成药性，可以用于预防或治疗与凝血酶活性有关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的苯并咪唑吡啶盐类化合物及其合成方法，更具体而言，涉及具有抗凝血酶活性且具有良好的成药性的苯并咪唑吡啶盐类化合物及其合成方法。另外，本发明还涉及包含上述苯并咪唑吡啶盐类化合物的药物组合物，以及所述化合物或组合物在与凝血酶活性有关的疾病的预防或治疗中的用途。
背景技术
止血是维持血液呈液体状态并保护血管完整性的有利过程。血栓形成则是造成血管阻塞的不利过程，其为造成心脑血管疾病发病和致死的主要因素。可将凝血酶减少到足以阻止血栓形成的水平，同时又能保留足够水平的凝血酶维持必要的止血功能的药物是理想的正常的凝血过程是一个多种因素紧密调节的平衡过程，其保持血液在正常生理条件下为流体状态，同时也提供用于在损伤部位迅速形成止血塞，以防止血液流失而危及生命的机制。凝血级联包含由多个血浆丝氨酸蛋白酶酶原组织形成的级联，其用于放大由一引发事件(如血管壁损伤)产生的信号，从而在正常生理下形成止血塞。在病理生理条件下，凝血级联可在破裂的粥样硬化斑块部位形成动脉内血栓。所述级联可分成三个相互依存的途径：外在 (extrinsic)、内在(intrinsic)和共同(common)途径。
抗凝药物临床上主要分为Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂。而凝血酶处于凝血级联反应的最后阶段，凝血酶的增加在动/静脉血栓形成中起着重要作用，因此研究针对于凝血酶的抗凝药物显得格外重要。基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担，研究者致力于开发出更安全、有效的新型抗凝药物
目前上市凝血酶抑制剂在水溶性和体内的药代动力学性质等方面依然存在改进的空间。因此，人们希望开发出水溶性、代谢性等的性质得到进一步改善的新型凝血酶抑制剂。
发明内容
本发明的发明人通过研究，发现一种新型的含有特定的吡啶盐结构(季胺盐结构)的苯并咪唑吡啶盐化合物、其合成方法及其用途。该类化合物具有新颖的结构特征、良好的水溶性及药代动力学性质，此外，通过药效学实验显示，该化合物表现出较好的体外抗凝血酶活性，具有良好的成药性。
具体而言，本发明包括但不限于下述技术方案。
本发明提供一种下述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，
其中，R1为取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2- C12炔基、取代或未取代的R4O(C＝O)(C1-C12烷基)-、取代或未取代的C1-C12烷氧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基、含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、或含有选自 N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基；其中，R4为H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的 C2-C12炔基、取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的C4-C12环烯基；
R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的氨基甲酸酯基、取代或未取代的(C1-C12烷基)甲酰基、取代或未取代的C1-C12烷氧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基、含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、或含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基；
X为卤素离子或酸根离子。
在部分实施方案中，本发明提供的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，
其中，R1为取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的R4O(C＝O)(C1-C8烷基)-、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C8环烯基，其中R4为H或取代或未取代的C1- C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C4-C8环烯基；
优选的是，R1为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的R4O(C＝O)(C1-C8烷基)-，其中 R4为H、取代或未取代的C1-C8烷基；
进而优选的是，R1为HOOC-(C1-C8烷基)或(C1-C8烷基)O(C＝O)(C1-C8烷基)-；
最为优选的是，R1为羧基乙基、羧基甲基、乙氧基羰基乙基或甲氧基羰基甲基。
在部分实施方案中，本发明提供的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，其中，R2为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的氨基甲酸酯基、取代或未取代的(C1-C8烷基)甲酰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C8环烯基、含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、或含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的取代或未取代的5元或6元杂芳基；
优选的是，R2为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的(C1-C8烷基)甲酰基、氨基甲酸酯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C4-C8环烯基；
进而优选的是，R2为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的(C1-C8烷基)甲酰基、或氨基甲酸酯基；
更优选的是，R2为甲基、乙基、丙基、甲基甲酰基、乙基甲酰基、丙基甲酰基、氨基甲酸酯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、或环己烯基；最优选的是R2为甲基,乙基，丙基。
在部分实施方案中，本发明提供的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，其中，R3为氨基取代的C1-C8烷基、氨基取代的C1-C8烷氧基、氨基取代的C3-C8环烷基、氨基取代的C4- C8环烯基，其中所述氨基任选地被选自以下取代基的基团取代：C6-C10芳基、氰基C6-C10芳基、烷氧基亚胺基C6-C10芳基、任选被烷氧基羰基取代的甲脒基C6-C10芳基、C1-C8烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的4-10元饱和杂环基、或含有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的5元或6元或8-10元杂芳基；
优选的是，R3为氨基取代的C1-C8烷基，所述氨基任选地被氰基苯基，甲脒基苯基，乙氧基亚胺基苯基和(N-己氧基羰基甲脒基)苯基取代；
更优选的是，R3选自4-氰基苯基氨基甲基、4-甲脒基苯基氨基甲基、4-乙氧基亚胺基苯基氨基甲基和4-(N-己氧基羰基甲脒基)苯基氨基甲基。
在部分实施方案中，本发明提供的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，其中，X为卤素离子或酸根离子。
优选的是，X为选自F-、Cl-、Br-、I-中的卤素离子或选自SO4 2-、HSO4 -、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-中的酸根离子。
在部分实施方案中，本发明提供上述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，其中，
R1选自羧基乙基、羧基甲基、乙氧基羰基乙基和甲氧基羰基甲基；
R2选自甲基,乙基和丙基；
R3选自4-氰基苯基氨基甲基、4-甲脒基苯基氨基甲基、4-乙氧基亚胺基苯基氨基甲基和4- (N-己氧基羰基甲脒基)苯基氨基甲基；
X为卤素离子。
在部分实施方案中，所述化合物具有以下结构：
本发明提供上述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，其用作凝血酶抑制剂。
本发明提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
本发明提供上述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、异构体、晶体、它们的代谢物形式、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗与凝血酶活性有关的疾病的药物中的应用。
本发明提供上述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤I：在缩合剂的作用下，使化合物(M-1)和化合物(M-2)反应得到具有酰胺键的化合物(M- 3)；
步骤II：使所述化合物(M-3)在还原剂的存在下进行反应，得到吡啶盐中间体(M-4)；
步骤III：使所述吡啶盐中间体(M-4)与由R3-COOH表示的羧酸化合物(M-5)在缩合剂的存在下反应，得到酰胺中间体(M-6)；
步骤IV：使所述酰胺中间体(M-6)在脱水剂的存在进行闭环反应，得到化合物(I)，其中，X、R1、R2和R3的定义与上述所述的关于X、R1、R2和R3的定义相同。
其中，步骤I中所述缩合剂优选为SOCl2；
其中，步骤II优选在-20-100℃的温度下使化合物(M-3)在还原剂的存在下进行反应，得到吡啶盐中间体(M-4)，更优选为室温下反应将硝基还原，将硝基还原并使吡啶基中的氮与苯基键合；
其中，步骤II中，所述还原剂优选为铁粉和氯化铵条件；
其中，在步骤III中，将原料(M-4)、(M-5)混合后加入反应溶剂，随后缓慢滴入缩合剂。
其中，在步骤III中，所述缩合剂优选为使用POCl3/吡啶体系；
其中，在步骤IV中，所述脱水剂优选POCl3；
上述所述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物的制备方法，其中，式(I)中的R3为4-甲脒基苯基氨基甲基时，所述制备方法包括下述步骤：
步骤V：使化合物(M-8)在酸催化下与醇进行反应，得到化合物(M-9)，
步骤VI：使化合物(M-9)在胺化剂的存在下进行氨解反应，得到化合物(M-10)。
其中，步骤V中所述酸优选无机酸，更为优选盐酸；
其中，化合物(M-8)可利用所述的步骤I，步骤II，步骤III，步骤IV中的制备方法制备；
其中，在步骤VI中，所述胺化剂为碳酸铵；
其中，在步骤VI中，所述反应温度不超过35℃；
其中，X、R1和R2的定义与上述通式(I)中关于X、R1和R2的定义相同。
本发明化合物的合成中，反应溶剂可以使用醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
除非另有定义，以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。
本发明中，“卤素”表示氟、氯、溴、或碘。具体地，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，“卤素离子”表示氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子。
本发明中，“烷基”是指直链状或支链状的烷基，优选表示碳原子数为1～12的烷基(表示为“C1-C12烷基”，以下类似地表示)，更优选表示碳原子数为1～10的烷基，进而优选表示碳原子数为1～6的烷基。具体地，可以列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本发明中，“烷氧基”是指上述“烷基”上连接有氧基的基团，优选是指直链状或支链状的碳原子数为1～12的烷氧基，可以列举如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等。
本发明中，“烯基”优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～12的烯基，更优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～8的烯基，可以列举乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、叔戊烯基等。
本发明中，“炔基”优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～12的炔基，更优选表示直链状、或支链状的碳原子数为2～8的炔基，可以列举如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、新戊炔基、叔戊炔基等。
本发明中，“环烷基”或“环烷烃基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、进而优选碳原子数为3～10、更优选碳原子数为4～8的碳环基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
本发明中，“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，可以列举如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、和环己二烯基等。
本发明中，“芳基”是指芳族碳环基，优选是单环或多环的碳原子数为6-10的芳基(即，C6-C10芳基)。其中，对于多环芳基的情况，除了完全不饱和之外，也包含部分饱和的基团。例如可举出苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。特别优选是苯基。
本发明中，“4-10元饱和杂环基”是指可在环内含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的成环原子数为4-10的杂环基，可以列举如环氧乙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基。其中，作为成环原子的N原子可以具有取代基。
本发明中，“5元或6元杂芳基”是指环内具有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的5～6元芳香环式基团，例如可以列举吡咯基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基等。
本发明中，“8-10元杂芳基”是指环内具有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的8～10元芳香环式基团，例如可以列举异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基等。
本发明中，“酰基”包括R-C(＝O)-所示的基团(例如，R为“氢”、“C1-C12烷基”、“C2-C12烯基”、“C3-C12环烷基”、“C3-C12环烯基”、“C6-C10芳基”或者“5元或6元或8- 10元杂芳基”)。其中，“烷基甲酰基”是指上述“R-C(＝O)-”中的“R”表示烷基的情况。
本发明中，作为“取代或未取代的”的任何基团(包括但不限于上述“C1-C12烷基”、“C2-C12烯基”、“C2-C12炔基”、“R4O(C＝O)(C1-C12烷基)-”、“C1-C12烷氧基”、“C3-C20碳环基”、“4-10元饱和杂环”、“(C1-C12烷基)甲酰基”、“氨基甲酸酯基”、“4-10元杂环基”“3-8 元饱和杂环基”、“C4-C16环烯基”、“C6-C10芳基”、“5元或6元杂芳基”、“8-10元杂芳基”) 的取代基，各自独立地可以是一个或多个独立地选自以下的基团：
H、氰基、羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C6烷基、卤代C1-C12烷氧基(例如CF3O)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、C4-C12环烯基(例如环丁烯基)、C1-C12烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C2-C12烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、C1- C12烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C12烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、C6-C10芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、C1-C12烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)、C1-C12烷基亚磺酰基氨基(例如甲基亚磺酰基氨基)、亚氨基、羟基亚氨基、C1-C12烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、C1-C12烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基、C6-C10芳基(例如苯基等)、C6-C10芳基C1-C12烷基(例如苄基、苯基乙基等)、C6-C10芳基烷氧基(例如苄基氧基)、烷基羰基氧基、非芳族杂环基(例如吡咯啉基、哌啶基、哌嗪子基吡咯烷子基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基等)、杂芳基烷基(吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、氰基、异氰基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、巯基、烷基硫基(例如甲基硫基等)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基)、烷基亚磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基等)、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰基氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚胺基、三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基等)和氧代基；
作为上述取代基，进一步优选为：
卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基 C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基 C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂环基(包含脂族杂环基和杂芳基)；
其中所述C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、C1- C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C20芳基、C3-C20杂环基(包含脂族杂环基和杂芳基)可以任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：羧基、酯基、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、磷酸基、磷酸酯基；优选羧基、酯基、磷酸基或磷酸酯基；
作为上述取代基，特别优选为，卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、羧基、氰基、硝基、羟基。
本说明书中，“药物上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、或硝酸等无机酸的盐、或与乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。由游离体向该盐的转换可以用现有的方法来进行。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，有水合物、甲醇合物、乙醇合物的情况。
本发明的化合物含有一个或多个不对称中心的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体等的形式存在。
本发明的化合物也可以各类晶型的形式存在，通过将化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中重结晶，得到它们的不同单一晶型以及多晶型混合物。
本发明的化合物的组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的辅料。所述辅料可以为载体、赋形剂、稀释剂或其组合，用来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。
作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。
本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予，1天1次或分为数次来给予总量0.001～1500mg/天，优选0.01-1000mg/天，更优选0.1-800mg/天，特别优选1-600mg/天，例如75mg/天，150mg/天，250mg/天，400mg/天，500mg/天，600mg/ 天。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个或多个的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
本发明所述的组合物含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.1-500mg，优选为1-300mg，更优选为10-200mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.1-500mg，优选为1-300mg，更优选为50-200mg。
发明的有益效果本发明提供一种新型的含有通过酰胺键连接的苯并咪唑结构和吡啶盐结构的苯并咪唑吡啶盐类化合物，该类型化合物具有潜在的抗凝血酶活性，具有良好的成药性。另外，本发明提供了一种新的上述苯并咪唑吡啶盐类化合物的合成方法。
具体实施方式
以下列举实施例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
用Bruker仪器(400MHz)在环境温度下记录1H NMR光谱，使用TMS为内标。化学位移(δ)以ppm为单位给出，耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位给出。1H NMR波谱峰的裂分重数缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
LC-MS检测采用Aglient 1200液相色谱仪联用Aglient 6120Quadrupole型质谱仪，检测波长为214nm及254nm下。
MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商:Agilent。
高效液相制备仪为岛津LC-8A制备液相色谱仪(色谱柱为YMC，ODS,250×20 mml)。
薄层色谱硅胶板(TLC)检测使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的硅胶规格是烟台产GF 254(0.4～0.5nm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比是根据化合物的极性不同而进行调节，也可加入三乙胺等进行调节。
除非另外说明，反应溶剂均为市售的无水溶剂或HPLC级溶剂而不经进一步的纯化。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)
本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DCM:二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EtOH：乙醇。
实施例1
9-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-10-甲基-6-氧-6,10-二氢-5H-咪唑并[4,5-g] 吡啶[1,2-a]喹唑啉-12-盐氯化物(化合物1)的制备
第一步：
在1L三口瓶中加入(1-1，10g)、甲苯(80mL)、DMF(0.25mL)和二氯亚砜(15.2g,9.3mL)；加热至70±5℃反应3-4h；稍冷后50℃浓缩约60mL溶剂，降温至0-10℃搅拌1h，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，45℃真空干燥14h，得黄色固体10.5g，收率82％。向250 mL的三口瓶中加入(1-2,7.0g,0.9eq)、DIPEA(12.8g,2.5eq)和DCM(80mL)；分批加入酰氯固体(10g,1.0eq)，维持室温(25±5℃)反应2-3h；抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤；滤液依次用水(40mL)、5％稀盐酸(40mL)、饱和碳酸钠水溶液(20mL)和水 (20mL)洗涤；有机相减压浓缩至无馏出液；加入40mL无水乙醇，加热回流10min，趁热抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤；滤液缓慢降温至0±5℃搅拌析晶2h；抽滤，固体用少量无水乙醇洗涤，45℃真空干燥14h，得(化合物1-3)12.2g，收率91％。
第二步：
在约25℃向2L三口瓶中加入(1-3)11g、乙醇(33mL)，搅拌，加入NH4Cl溶液(11.8g,NH4Cl溶解到33mL水里)，6N HCl 25mL，搅拌5min，加入铁粉6.6g，机械搅拌反应；开始升温到内温40±5℃左右反应3-4小时，待反应完后停止加热，降温准备后处理；向反应液中加入水55mL、2.5g硅藻土搅拌5min，过滤，滤饼用DCM 30mL×2次洗涤，滤液加DCM 30mL×2次萃取，合并有机层。45℃下减压浓缩有机层至干得棕色油状物。加入乙醇20mL，加热至65-70℃左右溶清，降温析晶，抽滤得(化合物1-4)3.5g，收率： 32％。
第三步：
在250mL反应瓶中加入起始原料(1-4)3.0g、(1-5)，随后加入二氯甲烷20mL，吡啶20 mL，搅拌溶清，降温至10℃以下缓慢滴入三氯氧磷2.68g，滴加完毕后缓慢升至室温反应过夜。无水乙醇萃灭反应，浓缩除去剩余的二氯甲烷及无水乙醇，直接用于下一步反应。
第四步：
将第三步所得反应液加入50mL乙腈溶解，随后加入三氯氧磷5.3g，加热至60℃反应过夜，加水淬灭反应，反相制备色谱分离、冻干得标题化合物80mg。
MS m/z(LC-MS):481[M+H]+。
实施例2：
9-(((4-(乙氧基(亚氨基)甲基)苯基)氨基)甲基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-10-甲基-6-氧-6,10-二氢 -5H-咪唑并[4,5-g]吡啶[1,2-a]喹唑啉-12-盐氯化物(化合物2)的制备
将所得化合物1的60mg，加入20mL无水乙醇中，降低温度至10℃以下，通氯化氢气体3 h至过饱和，通完后升至室温反应24h，反应完成后浓缩除去无水乙醇及氯化氢气体，得标题化合物44mg。
MS m/z(LC-MS):527[M+H]+。
实施例3：
9-(((4-氨基亚氨基甲基苯基)氨基)甲基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-10-甲基-6-氧-6,10-二氢-5H- 咪唑并[4,5-g]吡啶[1,2-a]喹唑啉-12-盐氯化物(化合物3)的制备
将所得化合物2的30mg加无水乙醇20mL，低温下缓慢滴入浓氨水调节pH至中性，随后加入碳酸铵120mg，室温反应过夜，待反应完成后，反相制备色谱分离、冻干得到标题化合物4.0mg。
MS m/z(LC-MS):498[M+H]+。
参考上述化合物的合成方法合成以下化合物。
试验例
试验例1：XIa/VIIa/Xa/IIa酶活性抑制试验
(1)试剂：
酶：
底物：
Assay缓冲液：
XIa：50mM HEPES,145mM NaCl,5mM KCl,0.1％BSA,pH 7.4；
VIIa：50mM HEPES,150mM NaCl,5mM CaCl2,0.1％BSA,pH 7.4；
Xa：50mM Tris-HCl,150mM NaCl,10mM CaCl2,0.05％Brij35,pH 7.5；
IIa：50mM Tris-HCl,100mM NaCl,1％PEG-6000,pH 7.5。
(2)检测方法：
使用DMSO将测试化合物稀释成适当的浓度，再使用反应缓冲液进一步稀释。在384孔板中加入相应的酶和稀释好的化合物，混匀后室温孵育10-20分钟。加入底物启动反应，立即将孔板放入Varioskan酶标仪中，在酶动力学模式下，选择相应的激发光和发射光波长读取荧光值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算不同浓度化合物下的反应速率，再使用GraphPad Prism5计算各化合物的IC50。
(3)试验结果：
按照上述方法测定化合物对FXIa/VIIa/FXa/IIa酶活性的抑制，结果如表1所示。
表1
如表1所示，相较于XIa/VIIa/Xa酶，化合物对IIa酶有较好的抑制作用，能选择性抑制IIa酶活性。
产业上的可利用性根据本发明，可以提供一种新型的苯并咪唑吡啶盐化合物及其合成方法，该化合物具有抗凝血作用且具有良好的成药性，可用于治疗和预防包括血栓病等、与凝血酶活性有关的疾病。
Claims (11)
1.下述通式(I)所示的苯并咪唑吡啶盐类化合物，
其中，R1为R4O(C＝O)(C1-C8烷基)-；其中，R4为H或C1-C12烷基；R2为C1-C3烷基；R3为氨基取代的C1-8烷基，所述氨基任选地被甲脒基苯基取代；X为卤素离子。
2.根据权要求1所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，R1为HOOC-(C1-C8烷基)或(C1-C8烷基)O(C＝O)(C1-C8烷基)-。
3.根据权要求1所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，R1为羧基乙基、羧基甲基、乙氧基羰基乙基或甲氧基羰基甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，R2为甲基、乙基或丙基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，R3为4-甲脒基苯基氨基甲基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，X为选自F-、Cl-、Br-、I-中的卤素离子。
7.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，
R1选自羧基乙基、羧基甲基、乙氧基羰基乙基或甲氧基羰基甲基；
R2选自甲基、乙基或丙基；
R3为4-甲脒基苯基氨基甲基。
8.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，其中，所述化合物选自：
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-8中任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与凝血酶活性有关的疾病的药物中的应用。
11.权利要求1-8中任一项所述的苯并咪唑吡啶盐类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤I：在缩合剂的作用下，使化合物(M-1)和化合物(M-2)反应得到具有酰胺键的化合物(M-3)；
步骤II：使所述化合物(M-3)在还原剂的存在下进行反应，得到吡啶盐中间体(M-4)；
步骤III：使所述吡啶盐中间体(M-4)与由R3-COOH表示的羧酸化合物(M-5)在缩合剂的存在下反应，得到酰胺中间体(M-6)；
步骤IV：使所述酰胺中间体(M-6)在脱水剂的存在进行闭环反应，得到化合物(I)，
其中，X、R1、R2和R3的定义与权利要求1-8任一项中关于X、R1、R2和R3的定义相同；或者，当通式(I)中的R3为4-甲脒基苯基氨基甲基，所述制备方法还包括下述步骤：
步骤V：使化合物(M-8)在酸的催化下进行反应，得到化合物(M-9)；
步骤VI：使化合物(M-9)在胺化剂的存在下进行氨解反应，得到化合物(M-10)，
其中，X、R1和R2的定义与权利要求1-8任一项中关于X、R1和R2的定义相同。
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