WO2009004164A2 - Derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2009004164A2
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Alexis Cordi
Laure Haberkorn
Tony Verbeuren
Christine Courchay
Serge Simonet
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Les Laboratoires Servier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to novel diazeniumdiolate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • Hypertension carries a high risk of vascular accidents, especially at the cerebral and coronary level. It is increasingly associated with other conditions such as atherosclerosis or metabolic diseases such as obesity, diabetes or kidney failure, which greatly increases the risk of spasm and thrombosis.
  • Angiotensin II is a cardiovascular mediator whose overproduction is involved in the development of hypertension.
  • the physiological and physiopathological effects of angiotensin II, such as sodium retention, vasoconstriction, and pro-oxidant effect, are mediated through the activation of angiotensin receptors.
  • Several antagonists of these receptors are thus effective in humans, by lowering the arterial pressure and the risk of vascular accidents (Goodfriend TL et al., 1996, New Eng., J.
  • NO nitric oxide
  • Nitrovasodilator compounds such as nitroglycerin have long been used to treat angina pectoris and heart failure.
  • the beneficial effect of these products is related to their ability to form (spontaneously or metabolically) NO.
  • the use of these products also led to the observation that in the hypertensive subject, these NO donors cause a predominant drop in systolic blood pressure. Uncontrolled systolic blood pressure is an important risk factor for stroke and heart failure and is often resistant to antihypertensive drugs.
  • the compounds of the present invention in addition to their structural originality, have this double pharmacological activity conferring on them properties quite surprising and interesting in the field of hypertension and cardiovascular pathologies.
  • p 0 or 1
  • o 0, 1 or 2
  • R 1 and R 2 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, it being understood that one of the groups --CH 2 - or -CRiR 2 - of the formula (I) can also be replaced by a phenylene group, -PhC (O) - or -PhC (O) O- (where Ph is the phenyl radical),
  • R 4 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • - R 3 represents a grouping where R 5 , R 6 and R 7 , which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, or R 5 and R 6 together form an alkylene chain (Ci-C) 6 ) linear or branched
  • G represents a group of formula (II):
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulfonic, camphoric, etc.
  • A advantageously represents a -C (O) O- group.
  • the invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
  • n, m, p, o, A, Ri and R 2 are as defined in formula (I) and X represents a halogen atom, which is condensed in a basic medium on the compound of formula (IV ):
  • An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (V) used is the starting material:
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of hypertension and cardiovascular pathologies and its complications such as retinopathy, cerebral accidents, dementia, left ventricular hypertrophy, insufficiency heart disease, angina pectoris, myocardial infarction and nephropathy.
  • the compounds according to the invention are also useful in cardiovascular pathologies associated with atherothrombosis such as cerebral and coronary events, arteritis and vasculopathies as well as in the vascular complications of a number of diseases such as diabetes, obesity, the syndrome metabolic, cancer, liver fibrosis etc.
  • the compounds are also useful in pulmonary, ocular or portal hypertension.
  • compositions containing, as active principle, at least one compound of formula (I), one of its isomers, or one of its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • compositions according to the invention mention will be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), per-or trans-cutaneous, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, oral administration. , ocular or respiratory.
  • compositions according to the invention for parenteral injections comprise, in particular, aqueous and non-aqueous sterile solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders for reconstituting injectable solutions or dispersions.
  • compositions according to the invention for solid oral administrations, comprise, in particular, single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, capsules, granules, and for oral, nasal, oral or ocular liquid administrations, especially comprising emulsions, solutions, suspensions, drops, syrups and aerosols.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories, and those for per-or trans-cutaneous administration include, in particular, powders, aerosols, creams, ointments, gels and patches.
  • compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or carriers mention may be made of, but not limited to, diluents, solvents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, binders, blowing agents, disintegrating agents, retardants, lubricants, absorbents, suspending agents, dyes, flavoring agents, etc.
  • the dosage varies depending on the age and weight of the patient, the route of administration, the pharmaceutical composition used, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments.
  • the dosage ranges from 10 mg to 1 g in one or more doses per day.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Example 1 4M (I J'-Dimethyl-2 l -propyl-l // 3 '# - 2,5'-bibenzimidazol-3 ⁇ yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid 4 - [( ⁇ [(Z ) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbony benzyl
  • Step A 4- [(Z) -2-Oxido-2-pyrrolidin-1-yl diazenyl] oxy ⁇ methyl 4- (Hydroxymethyl) benzoate
  • the title product is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on a silica column, eluting with a n-heptane / ethyl acetate 6/4 mixture.
  • Step B t 4 - [(l, 7-dimethyl-2 f f -propyl-l ⁇ t ⁇ -2,5'-bibenzimidazol f-3 - yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid 4 - [( ⁇ [(Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbonyl] benzyl
  • the oily residue obtained is chromatographed on a silica column, eluting with a 98/2 dichloromethane / methanol mixture, and then purified by Sephadex L ⁇ -20 gel filtration, eluting with a 1/1 dichloromethane / acetone mixture.
  • the title product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 2 4 '- [(l, 7 l-dimethyl-2'-propyl-l / ⁇ 3 ⁇ - 2,5'-bibenzimidazol-3'-yl) inéthyl] biphenyl-2-carboxylate ( ⁇ [ (1Z) -2,2-diethyl-1-oxidohydrazono] amino ⁇ oxy) methyl .
  • Step A N-Ethyl-N- ⁇ (Z) - [(methylthio) methoxy] -N-oxyoxy ⁇ ethanainine
  • the reaction medium is stirred for 20 hours at room temperature and then diluted with diethyl ether (400 ml) and washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated with a rotavapor.
  • the oily residue is chromatographed on a silica column eluting with a 95/5 then 90/10 n-heptane / ethyl acetate mixture to yield the title product in the form of an orange oil.
  • Step C 4 I -I (l, 7-dimethyl-2 f l-propyl-1 ⁇ 3 l / ⁇ * -2,5'-bibenzimidazol 3-yl)stithylJbiphényl-2-carboxylate ( ⁇ [( 1Z) -2,2-diethyl-1-oxidohydrazono] amino ⁇ oxy) methyl
  • the organic phase is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the title product is obtained in the form of a white solid after two purifications by chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane, then with a dichloromethane / methanol mixture 99/01, 98/02, and then 90/10.
  • Example 3 4> -f ⁇ j> -Diméthvl t-2 -propyl-l / - r 3 t ⁇ t -2-5'-3'-bibenzimidazoI vnméthvll biphenyl-2-carboxylic acid ⁇ [(Z) -2-oxido -2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A Tert-butyl [3- (propylamino) propyl] carbamate
  • the oily residue obtained is chromatographed on a silica column, eluting with a 9/1 and then 8/2 dichloromethane / methanol mixture.
  • the title product is obtained in the form of a slightly yellow oil.
  • Stage B (1Z) -3- ⁇ 3 - [(7-butoxycarbonyl) amino] propyl ⁇ -3-propyltriaz-1-en-1-olate 2-oxide sodium
  • Step C 7-tert-butyl ⁇ 3 - [ ⁇ (ZH (methylsulfanyl) methoxy] -N-O-azoxy ⁇ (propyl) amino] propyl ⁇ carbamate
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure
  • the oily residue obtained is chromatographed on a silica column, eluting with n-heptane / ethyl acetate mixture 8/2 and then 7/3
  • the title product is obtained in the form of a yellow oil.
  • Stage D 7-tert-butyl (3 - ⁇ [(Z) - (chloromethoxy) - ⁇ -azoxy] (propyl) amino ⁇ propyl) carbamate
  • Step E (3-Z) -12,12-dimethyl-4-oxido-10-oxo-5-propyl-2,1-dioxa-3,4,5,9-tetraazatridec-3-en-1 yl t 4 - [(l, 7 l-dimethyl-2'-propyl-17 / ⁇ f H f-2.5 - bibenzimidazol-3'-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylate
  • KXAMPLE-A Antagonist effect of angiotensin II receptors
  • the femoral artery and the aorta are taken from anaesthetized Neo-Zelandian rabbits, and cut into 2 mm rings which are then suspended between 2 hooks, one of which is a tension sensor in chambers filled with physiological solution.
  • the femoral artery rings are used, in the presence of a guanylate cyclase inhibitor, the ODQ (1H- [1,2,4] oxalodiazolo [4,3-a] quinoxalin-1) at 10 ⁇ M.
  • a first range of increasing concentrations of angiotensin II is achieved, followed after washing and addition of a dose of the test compound of a second range of angiotensin II.
  • the results are expressed in% of the maximum effect of angiotensin II in the first range. Concentration-dependent response curves are analyzed to determine the EC 50 values and calculate the pA 2 value (Arunlakshana and Schild, 1959).
  • the compounds of the invention show excellent antagonistic activity of these receptors.
  • the compound of Example 3 has a pA 2 of 8.2.
  • the antagonistic effect of the compounds of the invention is evaluated on spinalised rats.
  • Angiotensin II is injected twice at 0.1 ⁇ g / kg Lv. and its hypertensive effect is measured in delta (mmHg).
  • Angiotensin II is then administered repeatedly at the same dose after increasing doses of the test compound.
  • The% inhibition curve of the angiotensin II pressure effect as a function of the dose is constructed and the effect of the molecule is determined by the D 50 (50% inhibiting dose the effect of angiotensin II).
  • the compounds of the invention show excellent antagonistic effects of angiotensin II receptors with D 50 values obtained less than 0.6 mg / kg.
  • the compound of Example 3 has a D 50 of 0.23 mg / kg. NO donor activity
  • Aorta rings without endothelium are used. After a first contraction induced by 60 mM KCl to characterize the sensitivity of the ring and a wash, a stable contraction is induced by noradrenaline (0.1-0.3 ⁇ M) in the presence or absence of ODQ. A range of cumulative concentration is achieved and the activity of the product to be tested is calculated by an IC 50 (dose inhibiting 50% maximum effect).
  • the compounds according to the invention exhibit a quite significant relaxing effect with IC 50 values of less than 1 ⁇ M.
  • the compound of Example 3 has an IC 50 of 0.83 .mu.m.
  • the NO donor effect of the molecule is evaluated by the pressure drop caused when the angiotensin II receptors are previously blocked.
  • a reference antagonist is injected at a high dose (candesartan 0.1 mg / kg); after 40 minutes the blood pressure is stable and the product to be tested is administered i.v. in increasing doses. The doses causing 20 to 50% hypotension are determined.
  • Results show a significant decrease in blood pressure with the compounds of the invention.
  • the compound of Example 3 administered at the dose of 0.3 mg / kg causes a hypotension of 32%.

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Abstract

Composés de formule (I) : G-(CH2)n-A-(CH2)m-(CR1R2)p-(CH2)o-R3 dans laquelle : n vaut 0, 1, 2 ou 3; m vaut 0, 1, 2 ou 3; p vaut 0 ou 1; o vaut 0, 1 ou 2; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; un des groupements -CH2- ou -CR1R2- peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O-; A et G sont tels que définis dans la description; R3 représente un groupement (II) ou (III). Médicaments.

Description

LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés diazéniumdiolates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Ces composés présentent des structures originales et trouvent leur application dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires.
L'hypertension entraîne un risque élevé d'accidents vasculaires, en particulier au niveau cérébral et coronaire. Elle est de plus en plus fréquemment associée à d'autres pathologies comme l'athérosclérose ou des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou l'insuffisance rénale, ce qui augmente considérablement le risque de spasmes et de thromboses. L'angiotensine II est un médiateur cardiovasculaire dont la surproduction est impliquée dans le développement de l'hypertension. Les effets physiologiques et physiopathologiques de Pangiotensine II tels que rétention sodée, vasoconstriction et effet pro-oxidant sont médiés par l'activation de récepteurs, les récepteurs de l'angiotensine. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs sont ainsi efficaces chez l'homme, en diminuant la pression artérielle et le risque d'accidents vasculaires (Goodfriend T.L. et al., 1996, New Eng. J. Med., 334 (25), 1649- 1654 ; Sierra C. et al., 2005, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., K, 435-441). Depuis la découverte en 1980 de son action cardiovasculaire, le monoxyde d'azote (NO) est reconnu comme une molécule vasodilatatrice et vasoprotectrice capable de prévenir les vasospasmes, l'athérosclérose et la thrombose, ce médiateur endogène offrant ainsi une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le NO est essentiellement produit par les cellules endothéliales, et dans les pathologies cardiovasculaires, un dysfonctionnement de l'endothélium provoque une déficience en NO endogène.
Des composés nitrovasodilatateurs, tels que la nitroglycérine, sont utilisés depuis longtemps pour soigner l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque. L'effet bénéfique de ces produits est lié à leur capacité de former (de façon spontanée ou de façon métabolique) du NO. L'utilisation de c^s- produits a aussi conduit à l'observation que chez le sujet hypertendu, ces donneurs de NO provoquent une baisse prédominante de la pression artérielle systolique. Une pression artérielle systolique non contrôlée est un facteur de risque important pour les accidents cérébraux et cardiaques et elle est souvent résistante aux traitements des anti-hypertenseurs. En effet, malgré des effets démontrés antihypertenseurs et vasoprotecteurs des produits tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres classes de produits anti-hypertenseurs, la pression artérielle, en particulier systolique, reste difficile à contrôler et le taux de morbidité et mortalité reste élevé. Ajouter à des produits antagonistes des récepteurs de l'angiotensine une propriété donneur de NO améliorerait ses propriétés antihypertensives, cardio- et vasculo-protectrices et ajouterait une action anti-thrombotique directe, le NO ayant un effet anti-agrégant plaquettaire et anti- thrombotique (Walford G. et al., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118).
Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent cette double activité pharmacologique leur conférant des propriétés tout à fait surprenantes et intéressantes dans le domaine de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
G-(CH2)n-A-(CH2)m-(CR1R2)p-(CH2)o-R3 (I)
dans laquelle :
- n vaut O, 1, 2 ou 3, - m vaut 0, 1, 2 ou 3
- p vaut 0 ou 1
- o vaut 0, 1 ou 2
- Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, - étant entendu qu'un des groupements -CH2- ou -CRiR2- de la formule (I) peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O- (où Ph signifie le radical phényle),
- A représente un groupement :
Figure imgf000004_0001
dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R3 représente un groupement
Figure imgf000005_0001
où R5, R6 et R7 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R5 et R6 forment ensemble une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée,
- et G représente un groupement de formule (II) :
Figure imgf000005_0002
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
A représente avantageusement un groupement -C(O)O-.
Le groupement R3 préféré selon l'invention est le groupement -0-N=N(O)-NR5RO. Avantageusement la double liaison -N=N- dans le groupement R3 est de configuration Z. - A -
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
• le 4I-[(l,7'-diméthyl-2'-propyl-l//,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3I-yl)méthyl]biphényl-2- carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbonyl]benzyle,
• le 4'-[(l,7l-diméthyl-2'-propyl-lH,3IH-2,5'-bibenzimidazol-3I-yl)méthyl]biphényl-2- carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle,
• le 41-[(l,7t-diméthyl-2I-propyl-lH,3tH-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle.
L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle n, m, p, o, A, Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, que l'on condense en milieu basique sur le composé de formule (IV) :
(IV)
Figure imgf000006_0002
pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) :
G-(CH2)n-A-H (V)
dans laquelle A, G et n sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense le composé de formule (VI) :
XMCH2)H1-(CR1R2)P-(CH2)O-R3 (VI)
dans laquelle m, p, o, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (IH)-(VI) tels que définis précédemment, sont commerciaux ou obtenus par des réactions classiques de la chimie organique.
Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques sont utiles dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie. Les composés selon l'invention sont également utiles dans les pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ainsi que dans les complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer, la fibrose du foie etc. Les composés sont aussi utiles dans les hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiel lement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour.
Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
Exemple 1 : 4M(I J'-Diméthyl-2l-propyl-l//3'#-2,5'-bibenzimidazol-3^yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} méthoxy)car bony 1 J benzyle
Stade A : 4-(Hydroxyméthyl)benzoate de{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yl diazényl|oxy}méthyle
Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-ΛWO-azoxy]pyrrolidine (2,73.10"3 mol) dans du diméthylformamide (10 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide 4-hydroxybenzoïque (2,73.103 mol) dans du diméthylformamide (4,9 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (2,73.10"3 mol) puis de l'iodure de potassium (8,9.10'5 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de Ia saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 6/4.
Stade B : 4t-[(l,7f-Diméthyl-2f-propyl-l^^t^-2,5'-bibenzimidazol-3f- yI)méthyl]biphényl-2-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l- yl)diazényl] oxy} méthoxy)carbonyl] benzyle
Introduire le composé obtenu au Stade A (0,19.10'3 mol) et l'acide 4'-[(l,7'-diméthyl-2'- propyMH,3y/-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylique (0,19.10'3 mol) dans du dichlorométhane (2 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C.
Additionner goutte à goutte de la triétylamine (0,43.10"3 mol), puis ajouter par portions du chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryle (0,21.103 mol). Laisser sous agitation à
0°C pendant 15 minutes puis laisser revenir à température ambiante. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Le résidu huileux obtenu est chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2, puis purifié par gel filtration Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 69, 77 5, 73 12,38 % expérimental : 69,07 6,02 11,16
Exemple 2 : 4'-[(l,7l-Diméthyl-2'-propyl-l/^3'^-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)inéthyl] biphényl-2-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono]amino} oxy)méthyle .
Stade A : N-Ethyl-iV-{(Z)-[(inéthylthio)méthoxy]-ΛWO-azoxy}éthanainine
Mettre le sodium (lZ)-3,3-diéthyltriaz-l-en-l-olate 2-oxide (4,4LlO"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (80 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (4,41.102 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (5,74.10"2 mol) puis du diméthylformamide (31 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (2,58.103 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (400 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées au rotavapeur. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n- heptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile orangée.
Stade B : iV-[(2)-(ChIorométhoxy)-ΛWO-azoxy]-N-éthyléthanamine
Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser de la N-éthy\-N-{(Z)- [(méthylthio)méthoxy]-jVM?-azoxy}éthanamine (5,17.10~3 mol) dans du dichlorométhane (1 10 ml). Refroidir la solution à 0°C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (7,75.10"3 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre utilisée sans purification ultérieure.
Stade C : 4I-I(l,7f-Diméthyl-2l-propyl-1^3l/*τ-2,5'-bibenzimidazol-3l-yl) méthylJbiphényl-2-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle
Solubiliser le composé obtenu au Stade B (0,97.10"3 mol) dans du diméthylformamide (3,5 ml). Additionner en une fois une solution d'acide 4'-[(l,7'-diméthyl-2'-propyl-lH,3'H-2,5l- bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylique (0,97.10'3 mol) dans du diméthylformamide (1,75 ml) puis du carbonate de césium (0,97.10"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 24 heures puis hydrolyser le milieu avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après deux purifications par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, 98/02, puis 90/10.
Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 69,18 6,26 14,86
% expérimental : 68,83 5,98 14,15
Exemple 3 : 4>-fαj>-Diméthvl-2t-propvl-l/-r3t^-2t5'-bibenzimidazoI-3'-vnméthvll biphényl-2-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy} méthyle
Solubiliser de la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-jVM>azoxy]pyrrolidine (4,4.10"3 mol) dans du diméthylformamide (60 ml). Additionner en une fois une solution d'acide 4'-[(l,7'- diméthyl-2'-propyl-lH,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylique (2,9.103 mol) dans du diméthylformamide (40 ml) puis du carbonate de césium (2,9.10"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02. Le résidu est repris dans de l'éther isopropylique permettant la cristallisation du produit sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 73-740C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 69,39 5,98 14,91 % expérimental , 69,47 5,93 14,67 Exemple 4 : (3Z)-12,12-Diméthyl-4-oxido-10-oxo-5-propyl-2,l l-dioxa-3,4,5,9- tétraazatridec-S-en-l-yH'-Kl^'-diméthyl-l'-propyl-l^^'H^^'- bibenzimidazol-3'-yl)méthyI]biphényl-2-carboxyIate
Stade A : Tert-butyl [3-(propylamino)propyI]carbamate
Solubiliser la N-propyl-l,3-propanediamine (8,60.10"3 mol) dans du dichlorométhane (5 ml). Placer la solution obtenue sous agitation à température ambiante puis additionner goutte à goutte une solution de ditertiobutyldicarbonate (8,60.10"3 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite.
Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 9/1 puis 8/2. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile légèrement jaune.
Stade B : (lZ)-3-{3-[(7en"-butoxycarbonyl)aminoJpropyl}-3-propyltriaz-l-en-l- olate 2-oxide de sodium
Solubiliser le composé obtenu au stade A (14,6.10"3 mol) dans un mélange acétonitrile (15 ml) / éther diéthylique (15 ml). La solution obtenue est placée dans un autoclave.
Additionner une solution de méthanolate de sodium à 25% dans le méthanol (14,6.10"3 mol) puis sceller l'autoclave. Purger le système avec de l'azote pendant 10 minutes puis placer le milieu réactionnel sous 40 psi de NO pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Passé ce laps de temps, purger le système à l'azote pendant 20 minutes puis filtrer le milieu réactionnel sur fritte. Rincer le solide obtenu avec de l'éther diéthylique. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui est conservé sous azote.
Stade C : 7er/-butyl {3-[{(ZH(méthylsulfanyl)méthoxy]-ΛW0- azoxy}(propyl)amino]propyl}carbamate
Mettre le composé obtenu au stade B (7,91JO"3 mol) en suspension dans le tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 00C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (7,91.10" mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (10,28.10'3 mol) puis du diméthylformamide (10 ml). Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Ajouter ensuite de l'iodure de potassium (4,75JO"4 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 8/2 puis 7/3. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune.
Stade D : 7er/-butyl (3-{[(Z)-(chIorométhoxy)-ΛWα- azoxy](propyl)amino}propyl)carbamate
Solubiliser le composé obtenu au stade C (1,19.103 mol) dans du dichlorométhane (12 ml). Placer la solution obtenue sous agitation et sous un courant d'azote puis refroidir à O0C. Additionner ensuite une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (1,54.10"3 mol). Laisser à 0°C pendant 15 minutes puis revenir à température ambiante. Après 1 heure, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.
Stade E : (3-Z)-12,12-Diméthyl-4-oxido-10-oxo-5-propyl-2,l l-dioxa-3,4,5,9- tétraazatridec-3-en-l-yl 4t-[(l,7l-diméthyl-2'-propyl-17/^fH-2,5f- bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylate
A une solution de Telmisartan (7,77.1U"4 mol) dans le diméthylformamide (5 ml), ajouter une solution du composé obtenu au stade D (12,74.10'4 mol) dans le diméthylformamide (3 ml) puis du carbonate de césium (7,77.1O*4 mol). Placer le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 2 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après deux purifications par chromatographié sur colonne de silice successives, en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2 puis 97/3. Point de fusion : 58-60°C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 67,31 6, 78 13,96 % expérimental : 65,96 6,63 13,73
Exemple 5 : ({[(lZ)-2-(3-Aminopropyl)-l-oxido-2 propylhydrazono]amino}oxy) méthyl 4'-[(l,7'-diméthyl-2f-propyl-m3f^-2,5?-bibenzimidazoI-3f- yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate bis(trifluoroacétate)
Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 4 (4,15.1U"4 mol) dans du dichlorométhane (15 ml). Refroidir la solution à 00C puis additionner goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique (6,22.103 mol). L'addition terminée, laisser revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis poursuivre l'agitation pendant 48 heures. Concentrer le milieu à sec sous pression réduite et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un gradient linéaire de dichlorométhane / méthanol de 98/2 à 90/10. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 82-84°C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 56,77 5,20 12,04
% expérimental . 56, 73 4,68 11,86
ETUDE PHARMA COLOGIOUE DES PRODUITS DE L 'INVENTION
KXEMPLE-A : Effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II
In vitro L'artère fémorale et l'aorte sont prélevées sur des lapin Neo-Zelandais anesthésiés, et coupées en anneaux de 2 mm qui sont ensuite suspendus entre 2 crochets dont l'un est un capteur de tension dans des chambres à organes remplies de solution physiologique. Les anneaux d'artère fémorale sont utilisés, en présence d'un inhibiteur de guanylate cyclase, l'ODQ (lH-[l,2,4]oxalodiazolo[4,3-a]quinoxalin-l) à 10 μM. Après stabilisation, une première gamme de concentrations croissantes d'angiotensine II est réalisée, suivie après lavage et addition d'une dose du composé à tester d'une deuxième gamme d'angiotensine II. Les résultats sont exprimés en % de l'effet maximal de l'angiotensine II lors de la première gamme. Les courbes des réponses concentration-dépendantes sont analysées pour déterminer les valeurs EC50 et calculer la valeur de pA2 (Arunlakshana et Schild, 1959).
Résultats : les composés de l'invention montrent une excellent activité antagoniste de ces récepteurs. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 a un pA2 de 8,2.
In vivo
L'effet antagoniste des composés de l'invention est évalué sur des rats spinalisés. L'angiotensine II est injectée deux fois à 0,1 μg/kg Lv. et son effet hypertenseur est mesuré en delta (mmHg). L'angiotensine II est ensuite administrée de manière répétée à la même dose après injection de doses croissantes du composé testé. La courbe de % d'inhibition de l'effet presseur de l'angiotensine II en fonction de la dose est construite et l'effet de la molécule est déterminé par la D50 (dose inhibant de 50 % l'effet de l'Angiotensine II). Résultats : les composés de l'invention montrent d'excellents effets antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des valeurs de D50 obtenues inférieures à 0,6 mg/kg. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 a une D50 de 0,23 mg/kg. Activité donneur de NO
In vitro
Les anneaux d'aorte sans endothélium sont utilisés. Après une première contraction induite par du KCl 60 mM pour caractériser la sensibilité de l'anneau et un lavage, une contraction stable est induite par de la noradrenaline (0,1-0,3 μM) en présence ou non d'ODQ. Une gamme de concentration cumulée est réalisée et l'activité du produit à tester est calculée par une IC5O (dose inhibant de 50 % l'effet maximal).
Résultats : les composés selon l'invention présentent un effet relaxant tout à fait significatif avec des IC5O inférieures à lμM. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 présente une IC50de 0,83μM.
In vivo
V effet donneur de NO de la molécule est évalué par la baisse de pression provoquée lorsque les récepteurs de l'angiotensine II sont préalablement bloqués. Sur des rats spontanément hypertendus anesthésiés au pentobarbital, un antagoniste de référence est injecté à forte dose (candesartan 0,1 mg/kg) ; après 40 min la pression artérielle est stable et le produit à tester est administré i.v. en doses croissantes. On détermine les doses provoquant de 20 à 50 % d'hypotension.
Résultats : Les résultats obtenus montrent une diminution significative de la pression artérielle avec les composés de l'invention. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 3 administré à la dose de 0,3 mg/kg provoque une hypotension de 32%.
: Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 4'-[(l,7'-diméthyl-2'- propyl-lH,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-
2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle (Exemple 3) 100 g Ηydroxypropycellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
G-(CH2)n-A-(CH2)m-(CR1R2)p-(CH2)0-R3 (I)
dans laquelle :
- n vaut O, 1, 2 ou 3,
- m vaut 0, 1 , 2 ou 3
- p vaut 0 ou 1
- o vaut 0, 1 ou 2 - Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci -CO) linéaire ou ramifié,
- étant entendu qu'un des groupements -CH2- ou -CRiR2- de la formule (I) peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O- (où Ph signifie le radical phényle), - A représente un groupement :
Figure imgf000018_0001
dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
- R3 représente un groupement
Figure imgf000018_0002
où R5, R6 et R7 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R5 et R$ forment ensemble une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, et G représente un groupement de formule (II) :
Figure imgf000019_0001
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels A représente un groupement -C(O)O-, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R3 représente le groupement -0-N=N(O)-NR5RO, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 4'-[(l,7'-diméthyl-2'- propyl-lH,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylate de {[(Z)-2- oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle n, m, p, o, A, Ri et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, que l'on condense en milieu basique sur le composé de formule (IV) :
Figure imgf000020_0001
pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) :
G-(CH2)n-A-H (V)
dans laquelle A, G et n sont tels que définis dans la revendication 1, sur lequel on condense le composé de formule (VI) :
X'-(CH2)m-(CR,R2)p-(CH2)o-R3 (VI)
dans laquelle m, p, o, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et X' représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Z Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utiles, en tant que médicament, dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie ; dans le traitement des pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ; dans le traitement des complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer ou la fibrose du foie ; et dans le traitement des hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.
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