WO2000032574A1 - Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2000032574A1
WO2000032574A1 PCT/FR1999/002902 FR9902902W WO0032574A1 WO 2000032574 A1 WO2000032574 A1 WO 2000032574A1 FR 9902902 W FR9902902 W FR 9902902W WO 0032574 A1 WO0032574 A1 WO 0032574A1
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WO
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methyl
alkyl
amino
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/002902
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Gilbert Lassalle
Valérie FOSSEY
Sophie Marquais
Patrice Bellevergue
Jean-Claude Bourbier
Daniel Galtier
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Sanofi-Synthelabo
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Publication date
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to 2-pyridone derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the compounds according to the invention correspond to formula (I)
  • R 2 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 3 is chosen from a hydrogen atom, a group -COR 4 , a group -COOR 5 , a group -CONHR 6 a group -S0 2 R 6 or, a group -S0 2 NR 7 R 8 ,
  • R is chosen from (C 1 -C 4 ) alkyl, aryl and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl groups,
  • R 5 is chosen from (C -C ⁇ ) alkyl and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl groups
  • R 6 is chosen from (CJ ⁇ -CJ) alkyl, -CH 2 COOH, cyclo (C 3 - C 8 ) alkyl ⁇ Z ⁇ -C) alkyl, aryl, pyridyl and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl, with when the aryl group is a phenyl group a possible substitution on the phenyl group by one of the following groups: a ⁇ Q. ⁇ -0. ⁇ ) alkyl group, trifluoromethyl group, amino group, (C 1 -C) acylamino group, (C ⁇ - ⁇ ) alkoxy group or halogen atom,
  • R 7 and R 8 are each independently of the other a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, an aryl group or an aryl (C ⁇ _-C 4 ) alkyl group,
  • R x represents
  • XR x can also represent a hydrogen atom
  • Z represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • A represents the following different patterns:
  • n varies from 0 to 2
  • m varies from 0 to 3
  • W represents a group -CH 2 NH 2 , a group -C (NH) (NH 2 ), a group -C (N-OH) (NH 2 ), a group -NHC (NH) (NH 2 ), a group -CN, a group -C (N-NH 2 ) NH 2 or a group -NH 2 and, R 9 and R 10 are each independently of the other a hydrogen atom, a group (C 1 - C) straight or branched alkyl, a (C ⁇ -C 4 ) alkoxy group, a hydroxy group or a halogen atom, with the exception of the compounds for which A represents a unit (5) or (6) and XR 1 represents a hydrogen atom, in the form of pure racemates or enantiomers or mixtures of enantiomers, in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • R represents
  • R 2 is an (0 -0 4 ) alkyl group
  • R 3 is chosen from a hydrogen atom, a group -COOR 5 , a group -S0 2 R 6 or, a group -S0 2 NR 7 R 8 ,
  • R 5 is chosen from (C 1 -C) alkyl and phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl groups
  • R 6 is chosen from (0 -0 5 ) alkyl, _ CH 2 C00H, cyclo (C 3 - C 8 ) alkyl (0- ⁇ 4 ) alkyl, phenyl, pyridyl and phenyl (CLC.J) alkyl, with a possible substitution on the phenyl group by one of the following groups: a group (0 2 -0 4 ) alkyl, a trifluoromethyl group, an amino group, a group (0 -0 4 ) 3100x7 or a halogen atom, R 7 and R 8 are each independently of the other a hydrogen atom, a (C 2 -C 4 ) alkyl group, a group phenyl or a phenyl (C 2 ⁇ C 4 ) alkyl group,
  • R x represents
  • XR x can also represent a hydrogen atom
  • Y represents a hydrogen atom
  • Z represents a hydrogen atom
  • A represents the following different patterns
  • W represents a group -CH 2 NH 2 , a group -C (NH) (NH 2 ), a group -C (N-OH) (NH 2 ), a group -NHC (NH) (NH 2 ), a group -C (N-NH 2 ) NH 2 or a group -NH 2 and, R 9 and R 10 are each independently of one another hydrogen atom, a (C 4 -C 4 ) straight or branched alkyl group, a (C 2 -C 4 ) alkoxy group, a hydroxy group or a halogen atom.
  • a subcategory of particularly preferred compounds of formula (I) consists of the compounds for which A represents the unit (1), and among these latter compounds, even more particularly those for which XR 1 represents a hydrogen atom.
  • the aryl groups are carbon aromatic rings, for example phenyl or naphthyl.
  • the alkyl groups can be straight or branched.
  • a halogen atom can in particular be a chlorine, bromine or fluorine atom.
  • (C 2 -C 4 ) alkoxy group mention may in particular be made of the methoxy group
  • As a (C 2 -C 4 ) alkyl group mention may in particular be made of methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl groups, 1, 1-dimethylethyl.
  • the compounds can exist in the form of pure racemates or enantiomers or as a mixture of enantiomers which also form part of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in the form of free bases or of pharmaceutically acceptable acid addition salts. According to another aspect of the invention, the compounds of formula (I) can be synthesized, according to schemes 1 or 2.
  • R, X, R 1f Y and Z have the same meaning as above and R X1 represents either a (C _C 4 ) straight or branched alkyl group, or an arylmethyl group, which is hydrolyzed to obtain a compound of formula (III), which is reacted with the compounds of formula A-CH 2 -NH 2 .H ® Q ⁇ , where A is one of the units (1) to (4), with for the units (1 ) and (2) W which represents a group -ON and Q ⁇ represents a halide anion such as chlorine or a trifluoroacetate anion.
  • H ⁇ Q ⁇ can be carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, in the presence of a base, such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIEA) or N-methylmorpholine ( ⁇ MM) and d '' a coupling agent such as 2- (li ⁇ -benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or
  • A is either one of the units (1) and (2) where W represents a group -CH 2 NH 2 , a group -C (NH) (NH 2 ), a group - C (N-OH) (NH 2 ), a group -C (N-NH 2 ) NH 2 , a group -NHC (NH) (NH 2 ) or a group -NH 2 , either one of the units (5 ) or (6) or (7), are prepared according to diagram 2.
  • This hydrolysis is carried out according to conventional methods known to those skilled in the art. It is either of the acid type (gaseous hydrochloric acid) in solvents such as benzene or ethyl acetate, trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane or of the hydrogenolysis type (hydrogen gas in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as ethyl acetate or ethanol).
  • the acid type gaseous hydrochloric acid
  • solvents such as benzene or ethyl acetate
  • trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane
  • hydrogenolysis type hydrogen gas in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as ethyl acetate or ethanol.
  • A is one of the units (1) or (2) where W represents a group -CH 2 NH 2 , a group -C (NH ) (NH 2 ), a group -C (N-OH) (NH 2 ), a group -C (N-NH 2 ) NH 2 , from the compounds of formula (la), in which W is a -CN group.
  • a compound of formula (la) can be reacted with hydrogen sulfide in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as pyridine to obtain the corresponding thiocarboxamide derivative, which is reacted. with methyl iodide, in a solvent such as acetone and then with ammonium acetate in a solvent such as methanol to finally obtain the corresponding compound of formula (Ib), where W represents a group - C (NH) (NH 2 ).
  • the suitable compound of formula (la) can also be reacted with hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a base such as diisopropylethylamine in a solvent such as ethanol to obtain the corresponding compound of formula (Ib), where W represents a group -C (N-OH) (NH 2 ). From the latter compound of formula (Ib), one can then obtain the corresponding compound of formula (Ib), where W represents a group -C (NH) (NH 2 ) by carrying out a hydrogenation in the presence of Raney nickel .
  • a base such as diisopropylethylamine
  • a solvent such as ethanol
  • the compound of formula (Ib) is obtained in which W is a group -C (N-NH 2 ) NH 2 . Also to obtain a compound of formula (Ib), where W represents a group -CH 2 -NH 2 , it is possible to start from the appropriate compound of formula (la) (W representing the motif CN) and to subject it to catalytic hydrogenation at l using 10% palladium on charcoal.
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • Examples 1 to 7 which follow illustrate the preparation of certain compounds of formula (I) in accordance with the invention.
  • Examples 8 to 13 which follow illustrate the preparation of certain intermediates of the H 2 NCH 2 A or H 2 NCH 2 A 'type necessary for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the alcohol in suspension dissolves slowly. After 3 hours, the solution became clear. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness.
  • a first coarse purification is carried out on reverse phase C 18 .
  • the residue is purified after evaporation by chromatography in reverse liquid phase C 18 , eluting with an acetonitrile mixture: 0.01N hydrochloric acid (10: 90).
  • the reaction medium is filtered on Whatmann GF / F paper and the medium is evaporated to dryness.
  • the reaction crude is taken up in 100 ml of dichloromethane and washed twice with 20 ml of an aqueous hydrochloric acid solution at 0.1 N. It is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
  • the aqueous phase is then acidified by the addition of 10 ml of a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the medium is then extracted twice with 50 ml of dichloromethane.
  • the crude product is filtered on hatmann GF / F paper, then 5 ml of an aqueous solution of IN hydrochloric acid are added and the medium is evaporated to dryness.
  • the crude is taken up in a mixture of 400 ml of dichloromethane and 400 ml of saturated aqueous sodium chloride solution.
  • a brown solid is obtained after filtration and evaporation of the solvents, it is heated to reflux in 200 ml of methanol. After sonication, it is allowed to return to room temperature.
  • the crude is taken up in 300 ml of dichloromethane, washed twice with 50 ml of a 10% solution of potassium hydrogen sulphate then with twice 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulfate. It is filtered, the product remains a little adsorbed with magnesium sulfate, a little methanol (10 ml) is added. The solvent is evaporated in vacuo. The dark red crude residue obtained is triturated in a mixture of diethyl ether / pentane. The insoluble material is filtered.
  • 6-methyl-2-oxo-3- [[(phenylmethyl) sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-3-acetic acid 6.1 g (15.56 mmol) of 6-methyl-2-oxo are placed -3- [[(phenylmethyl) sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-3- acetate of 1,1-dimethylethyl in 70 ml of acetate ethyl.
  • Hydrogen chloride gas is bubbled at 0 ° C. for 1/4 hour. The temperature is then allowed to rise to ambient temperature and the stirring is continued overnight. A light pink suspension is obtained. 100 ml of diethyl ether are added. The reaction medium is triturated and then the insoluble material is filtered. 4.83 g of product are obtained in the form of a pale pink solid.
  • the pure fractions are evaporated and lyophilized. 110 mg of a white powder are obtained.
  • the pyridine is evaporated to dryness.
  • the crude product is dissolved in 100 ml of dichloromethane, it is washed twice with 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over sodium sulfate, filtration, and evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (99: 1).
  • the crude is dissolved with 50 ml of dichloromethane, then it is washed twice with 10 ml of a 0.5N hydrochloric acid solution, then once with 10 ml of a saturated aqueous hydrogen carbonate solution sodium, and finally 1 time with 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulfate. Purification is carried out by chromatography on a silica gel column, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2) and then (97: 3).
  • 6-Methyl-2-oxo-4- (2-phenylethyl) -3- [[(phenylmethyl) sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-methyl acetate 0.8 g (2.6 mmol) is dissolved ) of 3-amino-6-methyl-2-oxo 4- (2-phenylethyl) -1,2-dihydropyridine-1-methyl acetate in 5 ml of pyridine. 1 g (5.3 mmol) of benzylesulfonyl chloride is added and the medium is stirred for 2 hours. The pyridine is then evaporated.
  • the medium is cooled to 0 ° C. 0.5 ml (3 mmol) of diisopropylethylamine is then added, then 0.379 g (1 mmol) of the coupling agent 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate. The temperature is then allowed to rise to ambient temperature. Stirring is continued for 12 hours.
  • the medium is diluted in 100 ml of dichloromethane and then washed 3 times with 20 ml of 1N hydrochloric acid, 2 times with 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 1 time with 20 ml of a saturated solution in sodium chloride.
  • the residue is taken up in 200 ml of dioxane and in 200 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated at reflux for 3 hours and then the solvents are evaporated. The residue is taken up in 45 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and washed with dichloromethane. The aqueous phase is made alkaline with a concentrated sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Purification is carried out by chromatography on a silica gel column, eluting with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (90: 10: 1).
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the K j _ is determined by the Dixon method.
  • the compounds of the invention are thrombin inhibitors and their K ⁇ is between 0.001 and 100 ⁇ M.
  • Nembutal TM (60 mg / kg; 0.1 ml / kg), take the blood on 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol blood) from the retro-orbital sinus and prepare the plasma by centrifugation at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 ⁇ l of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 ⁇ l of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. The anticoagulant effect is expressed by the dose which increases the coagulation time by 100%.
  • the blood is taken by cardiac puncture on 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol of blood). It is centrifuged at 250 g for 10 minutes. The platelet-rich plasma (P P) thus obtained is taken and the platelet count is carried out.
  • P 3 P 2 ng / ml of prostacyclin in solution in ice-cold pH 9.0 tris buffer is added. Centrifuge at 110 g for 10 minutes and decant. Again prostacyclin is added, dissolved in 50 mM sodium hydroxide at pH 12, so as to have a final concentration of 200 ng / ml. The P 3 P is again centrifuged at 800 g for 10 minutes. The platelet-poor plasma is eliminated and the pellet is suspended in a volume of tyrode containing 200 ng / ml of prostacyclin, volume equal to the initial volume of P 3 P. This suspension is centrifuged at 800 g for 10 minutes.
  • the compounds of the invention can be useful in all clinical indications linked to thrombosis or in those where thrombotic complications could occur.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle R représente soit un groupe -NO2, soit A un groupe -NR2R3, soit un groupe -NHR3, R2 étant un groupe (C1-C4)alkyle et R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -CONHR6, un groupe -SO2R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5)alkyle, cyclo(C3-C8)alkyl(C1-C4)alkyle, aryle, pyridyle et aryl(C1-C4)alkyle, un groupe -SO2NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe aryle, un groupe aryl(C1-C4)alkyle), R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (C1-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle, A différentes chaînes hydrocarbonées mono- ou polycycliques y compris, lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères et, y compris sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 2-PYRIDONE. LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-pyridone, leur préparation et leur application en thérapeutique . Les composés selon l'invention répondent à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente
• soit un groupe -N02,
• soit un groupe -NR2R3,
• soit un groupe -NHR3,
R2 est un groupe (C1-C4) alkyle
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -COR4, un groupe -COOR5, un groupe -CONHR6 un groupe -S02R6 ou, un groupe -S02NR7R8,
R est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle, aryle et aryl (C1-C4) alkyle,
R5 est choisi parmi les groupes (C -Cή) alkyle et aryl (C1-C4) alkyle, R6 est choisi parmi les groupes (CJ^-CJ) alkyle, -CH2COOH, cyclo (C3-C8) alkyl { <Zχ-C ) alkyle, aryle, pyridyle et aryl (C1-C4 ) alkyle, avec lorsque le groupe aryle est un groupe phényle une substitution possible sur le groupe phényle par un des groupes suivants : un groupe {Q.γ-0.^ ) alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe (C1-C ) acylamino, un groupe (C}-^ ) alcoxy ou un atome d'halogène,
R7 et R8 sont chacun indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4 ) alkyle, un groupe aryle ou un groupe aryl (Cτ_-C4 ) alkyle,
Rx représente
• soit un atome d'hydrogène, • soit un groupe (C-^-C8) alkyle droit ou ramifié,
• soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle,
• soit un groupe aryle,
• soit un groupe aryl (C1-C4 ) alkyle,
X représente
• soit un atome d'oxygène ou de soufre,
• soit un groupe -CH2-,
• soit un groupe -NH-,
X-Rx pouvant également représenter un atome d'hydrogène,
Y représente
• soit un atome d'hydrogène,
• soit un groupe (C -Cç) alkyle droit ou ramifié,
Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et,
A représente les différents motifs suivants :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
où n varie de 0 à 2, m varie de 0 à 3,
W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2) , un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -NHC (NH) (NH2) , un groupe -CN, un groupe -C(N-NH2)NH2 ou un groupe -NH2 et, R9 et R10 sont chacun indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C ) alkyle droit ou ramifié, un groupe (Cχ-C4 ) alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à l'exception des composés pour lesquels A représente un motif (5) ou (6) et X-R1 représente un atome d'hydrogène, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres pu de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables .
On préfère dans la cadre de la présente invention la catégorie de composés de formule (I) suivante, caractérisés en ce que
R représente
• soit un groupe -NR2R3,
• soit un groupe -NHR3,
R2 est un groupe (0 -04) alkyle
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -COOR5, un groupe -S02R6 ou, un groupe -S02NR7R8,
R5 est choisi parmi les groupes (C1-C ) alkyle et phényl (C1-C4) alkyle, R6 est choisi parmi les groupes (0 -05) alkyle, _CH2C00H, cyclo (C3-C8) alkyl (0-^4) alkyle, phényle, pyridyle et phényl (C-L-C.J) alkyle, avec une substitution possible sur le groupe phényle par un des groupes suivants : un groupe (02-04) alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe (0 -04)3100x7 ou un atome d'halogène, R7 et R8 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C4 ) alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényl (C2~C4 ) alkyle,
Rx représente
• soit un atome d'hydrogène,
• soit un groupe (C2-C8) alkyle droit ou ramifié,
• soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, • soit un groupe phényle,
• soit un groupe phényl (C2~C4 ) alkyle,
X représente
• soit un atome d'oxygène ou de soufre, • soit un groupe -CH2-,
• soit un groupe -NH-,
X-Rx pouvant également représenter un atome d'hydrogène,
Y représente un atome d'hydrogène,
Z représente un atome d'hydrogène,
A représente les différents motifs suivants
Figure imgf000006_0001
où n peut varier de 0 à 2, m varie de 0 à 3, W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -NHC (NH) (NH2) , un groupe -C(N-NH2)NH2 ou un groupe -NH2 et, R9 et R10 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C -C4 ) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C2-C4 ) alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène.
Parmi cette catégorie de composés préférés, une sous-catégorie de composés de formule (I) particulièrement préférés est constituée par les composés pour lesquels A représente le motif (1), et parmi ces derniers composés, encore plus particulièrement ceux pour lesquels X-R1 représente une atome d'hydrogène.
Les composés suivants sont particulièrement préférés: La N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl] -β-méthyl- 2-OXO-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [ 4 - [ amino
(hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -β-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -β-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l- acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] - 3- [ [ [ (4-fluorophényl)méthyl] sulfonyl] amino] -6-méthyl-2-oxo- 4- (2-phényléthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -β-méthyl-2-oxo- 3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l- acétamide, la N- [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-3- [ [ [ (2- méthylphényl) méthyl] sulfonyl] amino] -2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [[ 4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -3- [ [ [ 2-aminophényl) méthyl] sulfonyl] amino] -6- méthyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl ] méthyl] -3- [ [ [ (4- fluorophényl)méthyl] sulfonyl] amino] -6-méthyl-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -3- [ [ [ ( 3-methoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] -β-méthyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) -2-méthylphényl]méthyl] -β-méthyl-2- oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l -acétamide, la N- [ [4- (aminioiminométhyl) phényl] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ (4-amino-3-chlorophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, notamment leurs sels de chlorhydrate ou de méthanesulfonate .
Dans les définitions qui précèdent les groupes aryles sont des noyaux aromatiques carbonés par exemple phényle ou naphtyle. Les groupes alkyle peuvent être droits ou ramifiés.
Un atome d'halogène peut être en particulier un atome de chlore, de brome ou de fluor.
A titre de groupe (C2-C4 ) alcoxy on peut citer en particulier le groupe méthoxy, A titre de groupe (C2-C4) alkyle on peut citer en particulier les groupes méthyle, ethyle, 1-méthyléthyle, propyle, 1, 1-diméthyléthyle .
Lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, les composés peuvent exister sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d' addition d' acides pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés, selon les schémas 1 ou 2.
Les composés de formule (la), pour lesquels A est l'un des motifs (1) à (4) et (7), avec pour les motifs (1) et ( 2 ] W qui représente un groupe -ON, peuvent être synthétisés, selon le schéma 1, à partir des composés suivants de formule (II)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R, X, Rl f Y et Z ont la même signification que précédemment et RX1 représente soit un groupe (C _C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe arylméthyle, que l'on hydrolyse pour obtenir une composé de formule (III), que l'on fait réagir avec les composés de formule A-CH2-NH2.H®QΘ, où A est l'un des motifs (1) à (4), avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe -ON et Qθ représente un anion halogènure tel que le chlore ou un anion trifluoroacétate.
La réaction de couplage du composé de formule (III) avec le composé de formule A-CH2-NH2. HΘQΘ, peut s'effectuer dans un solvant tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, la diméthyformamide, en présence d'une base, tel que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la N-méthylmorpholine (ΝMM) et d'un agent de couplage tel que le 2- (liï-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ou
1' éthyldiisopropylcarbodiimide (EDCI) en présence éventuellement d' hydroxybenzotriazole (HOBT) à une température pouvant être comprise entre - 20 °C et 35 °C . Schéma 1
Figure imgf000010_0001
Les composés de formule (Ib) pour lesquels A est soit l'un des motifs (1) et (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -C(N-NH2)NH2, un groupe -NHC(NH) (NH2) ou un groupe -NH2, soit l'un des motifs (5) ou (6) ou (7), sont préparés selon le schéma 2.
Les composés de formule (III) dans lesquels R, X, Rl r Y et Z sont tels que définis ci-dessus sont obtenus par hydrolyse à partir des composés de formule (II), dans lesquels Rn représente soit un groupe (C^C^ alkyle droit ou ramifié soit un groupe arylméthyle. Ces composés de formule (III) sont ensuite condensés avec des composés de formule HΘQΘ. H2NCH2A' , où A' est l'un des motifs A définis ci-dessus dans lesquels la fonction aminé terminale est protégée par un groupement protecteur tel que benzyloxycarbonyle, tertiobutyloxycarbonyle, ou triphénylméthyle et Qθ représente un anion de type halogénure tel que le chlorure ou un anion trifluoroacétate . Schéma 2
Figure imgf000011_0001
A ( Ib ) A' (IV)
Cette réaction de condensation s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites dans le schéma 1 et permet d'obtenir les composés de formule (IV). Les composés de formule (Ib) sont finalement obtenus après hydrolyse du groupement protecteur de la fonction aminé terminale.
Cette hydrolyse est conduite selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Elle est soit de type acide (acide chlorhydrique gazeux) dans des solvants comme le benzène ou l'acétate d'éthyle, acide trifluoroacétique dans un solvant comme le dichlorométhane soit de type hydrogénolyse (hydrogène gaz en présence de catalyseur comme le palladium sur charbon dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol).
Selon une méthode alternative, on peut également obtenir les composés de formule (Ib), dans laquelle A est l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -C (N-NH2) NH2, à partir des composés de formule (la), dans laquelle W est un groupe -CN.
Ainsi, on peut faire réagir un composé de formule (la) avec du sulfure d'hydrogène en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que la pyridine pour obtenir le dérivé thiocarboxamide correspondant, que l'on fait réagir avec de l'iodure de méthyle, dans un solvant tel que l'acétone puis avec de l'acétate d'ammonium dans un solvant tel que le méthanol pour obtenir finalement le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C(NH) (NH2) .
On peut également faire réagir le composé de formule (la) adéquat avec du chlorhydrate d' hydroxylamine, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que l'éthanol pour obtenir le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C(N-OH) (NH2) . A partir de ce dernier composé de formule (Ib), on peut alors obtenir le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C(NH) (NH2) en procédant à une hydrogénation en présence de nickel de Raney. Par analogie, à partir du composé de formule (la) dans laquelle W est un groupe -CN et par traitement avec de l'hydrazine, on obtient le composé de formule (Ib) dans laquelle W est un groupe -C (N-NH2) NH2. Aussi pour obtenir un composé de formule (Ib), où W représente un groupe -CH2-NH2, on peut partir du composé de formule (la) adéquat (W représentant le motif CN) et lui faire subir une hydrogénation catalytique à l'aide de palladium sur charbon à 10%.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme de métier.
Ainsi, des voies de synthèses possibles d'une partie des composés de formule (II) et (III) sont décrites dans la demande de brevet 098/31671 : il s'agit en particulier des composés de formule (II) et ;ill) pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène.
Pour les composés de formule (II) et (III) qui ne sont pas divulgués dans W098/31671, on peut procéder de manière analogue en utilisant des produits de départ adéquats. Les synthèses de certains des composés de formule (II) pour lesquels X-Rx est un atome d'hydrogène et R un groupe -S02R6 où R6 est un groupe aryle, hétéroaryle ou aryle (C-L-C,^) alkyle sont décrites dans la demande de brevet WO97/01338.
On peut utiliser la synthèse décrite dans la demande de brevet O96/03374 pour les composés de formule H2NCH2A' , où A' est un motif (5) protégé sur l'aminé terminale, avec n égal à 0.
Les exemples 1 à 7 qui suivent illustrent la préparation de certains composés de formule (I) conformément à l'invention. Les exemples 8 à 13 qui suivent illustrent la préparation de certains intermédiaires de type H2NCH2A ou H2NCH2A' nécessaires à la préparation des composés de formule (I) .
Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.
Exemple 1 (composé n°4)
Chlorohydrate de [ 1- [2- [[ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -6- (hydroxyméthyl) -4-méthoxy-2- oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl] carbamate de méthyle
1.1. 6-Bromométhyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On place 10,24 g (40 mmoles) de 4-méthoxy-6-méthyl-3-nitro- 2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 600 ml de tétrachlorométhane et on introduit 10,68 g (71 mmoles) de N-bromosuccinimide et 500 mg de dibenzoylperoxyde . On irradie avec une lampe UV (300 W) . La température monte progressivement jusqu'au reflux. On laisse 4 heures sous irradiation. On arrête l'irradiation pendant la nuit. On reprend l'irradiation pendant 4 heures et on additionne 2 g (11,2 mmoles) de N-bromosuccinimide supplémentaires toujours sous irradiation. On refroidit le milieu réactionnel et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu avec du chloroforme et on le lave avec de l'eau 3 fois puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie la mousse résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (99 : 1) . On obtient 5 g de produit. Rendement = 37%
1.2. 6- [ (Acétyloxy) méthyl] -4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On dissout 55 mg (0,16 mmole) de 6-bromométhyl-4-méthoxy-3- nitro-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 1,8 ml de diméthylformamide et on ajoute à température ambiante en une seule fois 15 mg (0,18 mmoles) d'acétate de sodium. On laisse agiter toute la nuit à température ambiante. On évapore le diméthylformamide sous vide, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et on le lave avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 47 mg de produit sous forme d'un solide jaune pâle que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement = 91% Point de fusion = 165-167°C
1.3. 6-Hydroxyméthyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On sature en acide chlorhydrique gazeux 10 ml de méthanol et on verse en une seule fois 30 mg (0,095 mmoles) de 6- [ (acétyloxy) méthyl] -4-méthoxy-3-nitro-2-oxo-
1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle. On laisse agiter 15 minutes à température ambiante. On évapore le méthanol à sec. On reprend avec du chloroforme et on évapore à nouveau à sec . On obtient 30 mg de produit chargé en lactone (environ
20%) .
Rendement = 80 %
1.4. 4-Méthoxy-3-nitro-2-oxo-6- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On met en suspension 2,6 g (9,55 mmoles) de
6-hydroxyméthyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 1 ml (10,96 mmoles) de 3,4- dihydro-2Jf-pyrane goutte à goutte. On additionne une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique .
L'alcool en suspension se dissout lentement. Après 3 heures, la solution est devenue limpide. On lave la solution à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, et l'évaporé à sec.
On obtient 3,45 g de produit.
Rendement = 100%
1.5. 3-Amino-4-méthoxy-2-oxo-6- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On hydrogène 3,4 g (9,55 moles) de 4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 6- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl] -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle à 30 psi et à température ambiante pendant 2 heures dans 100 ml de méthanol en présence de 300 mg de palladium sur charbon à 10 %. On filtre sur célite et on évapore à sec. On obtient 3,15 g de produit. Rendement = 100%
1.6. 4- éthoxy-3- [ (méthoxycarbonyl) amino] -2-oxo-β- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On mélange 3,11 g (9,5 mmoles) de 3-amino-4-méthoxy-2-oxo- 6- [ (tétrahydro-2iL.-pyran-2-yloxy) méthyl] -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle, 1,6 g (15 mmoles) de carbonate de sodium dans 50 ml de tétrahydrofurane et on additionne 1 ml (13 mmoles) de chloroformiate de méthyle goutte à goutte. On laisse une nuit à température ambiante. On évapore le tetrahydrofurane, on reprend avec du dichlorométhane, on lave avec de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98 : 2). On obtient 2,8 g de produit. Rendement = 76%
1.7. Acide 4-méthoxy-3- [ (méthoxycarbonyl ) amino] -2-oxo-6-
[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) méthyl] -1,2- dihydropyridine-1-acétique On met en solution 1,4 g (3,64 mmoles) de 4-méthoxy-3- [ (méthoxycarbonyl) amino] -2-oxo-6- [ ( tétrahydro-2ff-pyran- 2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 20 ml d'un mélange eau / tetrahydrofurane (1 : 1) et on ajoute en une seule fois 300 mg (7,14 mmoles) d'hydroxyde de lithium. Après une heure à température ambiante, la réaction est terminée. On évapore le tetrahydrofurane et on additionne 100 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. On agite fortement le tout et on traite avec de l' hydrogénosulfate de sodium jusqu'à pH=l. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et les évapore .
On obtient 1 g de produit sous forme de solide blanc. Rendement = 74% Point de fusion = 159°C
1.8. [1- [2- [ [ (4-Cyanophényl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4- méthoxy-2-oxo-6- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydropyridin-3-yl] carbamate de méthyle
On met en solution 500 mg (1,35 mmoles) d'acide 4-méthoxy-3- [ (méthoxycarbonyl) amino] -2-oxo-6- [ (tétrahydro- 2f_r-pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydropyridine-l-acétique, 565 mg (1,49 mmoles) de 2- ( lH-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate et 250 mg (1,48 mmoles) de chlorhydrate [( 4-cyanophényl) méthyl] ammonium dans 10 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte 580 μl (4,1 mmoles) de diisopropyléthylamine. On laisse une nuit à température ambiante. On évapore le diméthylformamide et reprend le résidu avec du dichlorométhane (50 ml) . On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 655 mg de produit. Rendement = 100%
1.9. [1- [2- [ [ [4- (Aminothioxométhyl) phényl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4-méthoxy-2-oxo-6- [ ( tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydopyridin-3-yl] carbamate de méthyle On met en solution 655 mg (1,35 mmoles) de [1- [2- [ [ (4-cyanophényl)méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4- méthoxy-2-oxo-6- [ (tétrahydro-2iî-pyran-2-yloxy) méthyl] -1, 2- dihydropyridin-3-yl] carbamate de méthyle dans 10 ml de pyridine et 1 ml (7,17 moles) de triéthylamine . On fait barboter pendant 30 minutes du sulfure d'hydrogène. Le milieu réactionnel est clos. On laisse sous agitation 48 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche avec du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 650 mg de produit sous forme de poudre jaune odorante . Rendement = 93%
1.10. Chlorohydrate de [1- [2- [[ [4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -6- (hydroxyméthyl) -4- méthoxy-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl] carbamate de méthyle
On porte à reflux 16 ml d' une solution d'acétone contenant 650 mg de [1- [2- [[ [4- (aminothioxométhyl) phényl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4-méthoxy-2-oxo-6- [ (tétrahydro-2fl-pyran- 2-yloxy) méthyl] -1, 2-dihydopyridin-3-yl] carbamate de méthyle et 3,2 ml d' iodure de méthyle pendant 2 heures. On évapore sous vide. On reprend le brut dans 10 ml de méthanol et on ajoute 230 mg d'acétate d'ammonium (3 mmoles) . On porte à reflux une nuit. On effectue une première purification grossière sur phase inverse C18. On purifie le résidu après évaporation par chromatographie en phase liquide inverse C18 en éluant par un mélange acétonitrile : acide chlorhydrique 0,01N (10 : 90). On évapore les fractions contenant le produit, on les reprend à l'eau, on les lave avec du dichlorométhane et on lyophilise la phase aqueuse. On obtient 220 mg de produit légèrement jaune . Rendement = 38% Point de fusion = 190-195 (décomposition)
Exemple 2 (composé n°12)
Chlorohydrate de N- [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide
2.1. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On place 2,08 g (5 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylméthyl) -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans un mélange de 40 ml de tetrahydrofurane et de 40 ml de méthanol. On ajoute le catalyseur : 0,28 g de palladium sur charbon à 10%. On met l'ensemble sous atmosphère d'hydrogène sur un appareillage de Parr (pression de 42 psi, à température ambiante, pendant 6 heures) . On filtre le milieu réactionnel sur papier Whatmann GF/F et on évapore le milieu à sec. On reprend le brut dans 10 ml d' éthanol et on ajoute 200 ml de diéthyléther . Après trituration, on filtre le solide formé et on le sèche sous vide. On obtient 1,37 g de produit. Rendement = 96%
2.2. 6-Méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle On place 0,51 g (1,78 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 4- (phénylméthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 4 ml de pyridine. On ajoute à 0°C 0,7 g (3,56 mmoles) de chlorure de benzylesulfonyle . On laisse remonter à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 4 heures. On évapore ensuite la pyridine sous vide. On reprend le brut réactionnel dans 100 ml de dichlorométhane et lave 2 fois avec 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,1 N. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane / méthanol (97 : 3). On obtient 0,65 g de produit. Rendement = 83%
2.3. Acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3-
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine- 1-acétique On place 0,86 g (1,95 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 10 ml de tetrahydrofurane. On ajoute 3,9 ml (3,9 mmoles) d' hydroxyde de sodium IN. On maintient l'agitation pendant une nuit. Le lendemain, on évapore le tetrahydrofurane. On dilue le brut dans 100 ml d'eau et on extrait 3 fois avec 30 ml de dichlorométhane. On acidifie ensuite la phase aqueuse par addition de 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On extrait alors le milieu 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est trouble. On la rend limpide par addition de 10 ml de tetrahydrofurane. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide le solvant. On obtient 0,83 g de produit. Rendement = 100%
2.4. N- [ [4-Cyanophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4-
(phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide
On place 91 mg (0,215 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétique dans 2 ml de dichlorométhane et 0,1 ml de diméthylformamide. On ajoute 53 mg (0,215 mmoles) de trifluoroacétate de [( 4-cyanophényl) méthyl] ammonium. On ajoute ensuite 31 mg (0,225 mmoles) d' hydroxybenzotriazole, 43 mg (0,225 mmoles) d' éthyldiisopropylcarbodiimide et 51 μl. (0,45 mmoles) de N-méthylmorpholine à 0°C. On laisse agiter une nuit à température ambiante. Le lendemain, on dilue le milieu dans 50 ml de dichlorométhane, on lave 2 fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1 Ν puis 1 fois
10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (97:3) .
On obtient 64 mg de produit.
Rendement = 55%
Point de fusion = 195°C
2.5. Chlorohydrate de N- [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1,2- dihydropyridine-1-acétamide On place 0,338 mg (0,625 moles) de N- [ [4-cyanophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide dans 10 ml d' éthanol absolu. On ajoute 152 mg (2,19 mmoles) de chlorhydrate d' hydroxylamine puis 0,38 ml (2,19 mmoles) de diisopropyléthylamine . On chauffe à 90 °C pendant une nuit. On évapore à sec le milieu que l'on acidifie ensuite avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 Ν . On filtre le précipité obtenu. On rince le précipité à l'eau, avec 10 ml d' éthanol puis avec 20 ml de diéthyléther . On sèche sous vide une nuit sur pentaoxyde de phosphore.
On obtient 0,32 g de produit.
Rendement = 84%
Point de fusion = 150 °C Exemple 3 (composé n°14)
Chlorohydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] - 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide
On place 119 mg (0,195 mmole) de chlorohydrate de N- [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2- oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide dans 20 ml d'un mélange méthanol / acétone (3 : 1) . On ajoute le catalyseur (50 mg de Nickel de Raney). On met sous atmosphère d'hydrogène sur un appareillage de Parr pendant 6 heures. On filtre le brut sur papier hatmann GF/F, puis on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et on évapore le milieu à sec. On purifie le brut par chromatographie en phase liquide sur une colonne C18 en éluant par un gradient d' acétonitrile de 0 à 100%, co-solvant: acide chlorhydrique pH=3.
On obtient 60 mg de produit. Rendement = 52%
Point de fusion = 180°C
Exemple 4 (composé n°15)
Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide
4.1. (6-Méthyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl) carbamate de phénylméthyle On place 18,4 g (0,12 mmoles) d'acide 2-hydroxy-6- méthylpyridine-3-carboxylique dans 240 ml de dioxanne. On ajoute 18,4 ml (0,134 mole) de triéthylamine puis 28,4 ml (0,131 mole) d'azoture de diphényle phosphoryle. On chauffe à reflux pendant 20 heures. On ajoute ensuite 18,4 ml (0,134 mole) de triéthylamine et 13,6 ml (0,131 mole) d'alcool benzylique. On chauffe à nouveau pendant 24 heures au reflux. On évapore le milieu. On reprend le brut dans un mélange de 400 ml de dichlorométhane et de 400 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On lave la phase organique 2 fois avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 1 fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis 1 fois 100 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. On obtient un solide marron après filtration et évaporation des solvants, on le chauffe au reflux dans 200 ml de méthanol. Après sonication, on laisse revenir à température ambiante.
On obtient 18,1 g de produit sous forme de poudre beige que l'on filtre.
Rendement = 58%
Point de fusion = 179°C
4.2. 6-Méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3-acétate de
1, 1-diméthyléthyle On place 10,22 g (39,6 mmoles) de ( 6-méthyl-2-oxo- 1, 2-dihydropyridin-3-yl) carbamate de phénylméthyle dans 75 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 12,9 g (39,6 mmoles) de carbonate de césium. A cette suspension, on additionne alors lentement 5,85 ml (39,6 mmoles) de tertbutylbromoacétate. On laisse agiter à température ambiante pendant 3 jours. On évapore à sec le diméthylformamide. On reprend le brut dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on rince 2 fois avec 40 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on purifie le brut obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 9:1 puis 8:2. On obtient 7,49 g de produit. Rendement = 51%
4.3. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-l , 2-dihydropyridine-3-acétate de 1, 1-diméthyléthyle
On place 7,49 g (20 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3- acétate de 1, 1-diméthyléthyle dans un mélange de 100 ml d' éthanol, 50 ml d'eau, 100 ml de tetrahydrofurane. On ajoute 0,5 g d'hydroxyde de palladium. On hydrogène sur un appareillage de Parr sous faible pression d'hydrogène (pression de 15 psi pendant 4 heures) . On filtre le milieu réactionnel sur papier whatmann GF/F puis on évapore à sec. Le résidu brut est trituré ensuite dans du diéthyléther puis filtré. On évapore à sec le filtrat pour obtenir un second jet.
On obtient 4,19 g de produit sous forme de poudre blanchâtre . Rendement = 87%
Point de fusion = 92°C
4.4. 6-Méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -
1, 2-dihydropyridine-3-acétate de 1, 1-diméthyléthyle On place 3, 9 g (16,4 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 1, 2-dihydropyridine-3-acétate de 1, 1-diméthyléthyle dans 30 ml de pyridine. On refroidit le milieu à 0°C par un bain de glace. On ajoute 3,6 g de chlorure de benzyle sulfonyle, puis on maintient l'agitation pendant 4 heures. On laisse remonter la température à l' ambiante. On maintient l'agitation 2 heures de plus. On évapore la pyridine sous vide. On reprend le brut dans 300 ml de dichlorométhane, lave 2 fois avec 50 ml d'une solution à 10% d' hydrogénosulfate de potassium puis avec 2 fois 50 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre, le produit reste un peu adsorbé au sulfate de magnésium, on ajoute un peu de méthanol (10 ml). On évapore le solvant sous vide. On triture le résidu brut rouge foncé obtenu dans un mélange de diéthyléther / pentane. On filtre l'insoluble.
On obtient 6,4 g de produit sous forme d'une poudre rose.
Rendement = 100%
Point de fusion = 179°C
4.5. Acide 6-méthyl-2-oxo-3- [[ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3-acétique On place 6, 1 g (15,56 mmoles) du 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3- acétate de 1, 1-diméthyléthyie dans 70 ml d'acétate d'éthyle. On fait buller à 0°C pendant 1/4 d'heure le chlorure d'hydrogène gazeux. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit. On obtient une suspension rose clair. On ajoute 100 ml de diéthyléther. On triture le milieu réactionnel puis on filtre l'insoluble. On obtient 4,83 g de produit sous forme d'un solide rose pâle.
Rendement = 93% Point de fusion = 118°C
4.6. [Imino [4- [ [ [ [ 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin-l-yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle On place 319 mg (1 mmole) de chlorhydrate de
[ [4- (aminoéthyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle, synthétisé à l'exemple 14 et 336 mg (1 mmole) d'acide 6-méthyl-2-oxo-3- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3-acétique dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit le milieu à 0°C. On ajoute 1,5 ml (3 mmoles) de diisopropyléthylamine, puis, en dernier 380 mg de 2- ( lH-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate . On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante puis on maintient l'agitation 8 heures. On ajoute ensuite 20 ml de dichlorométhane et 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Après agitation, il se forme un insoluble que l'on filtre et que l'on rince avec 30 ml de diéthyléther puis que l'on sèche sous vide. On obtient 301 mg de produit sous forme d'une poudre blanche . Rendement = 50% Point de fusion = 146°C (décomposition)
4.7. Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide On place 0,3 g (0,527 mmoles) de [imino [4- [ [ [ [ 6-méthyl-2- oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin-l- yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] éthyl] carbamate de phénylméthyle dans 20 ml de méthanol et 20 ml de tetrahydrofurane. On ajoute 1,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 0,1 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène alors le milieu pendant 4 heures. On filtre le milieu sur papier hatmann GF/F puis on évapore à sec. On purifie le brut sur phase inverse C18 par chromatographie en phase liquide en éluant par un gradient d' acétonitrile de 0 à 100%. (Co-solvant: acide chlorhydrique N/1000) .
On obtient 0,18 g de produit.
Rendement = 68%
Point de fusion = 150°C
Exemple 4 bis (composé n°46)
Chlorhydrate de N- [ [4- (amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide .
4bis.l N- [ [4- (cyanophenyl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo- 3- [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide .
A une solution de 624 mg (0,86 mmole) d'acide 6- méthyl-2-oxo-3- [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétique dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 430 mg (1,86 mmole) d'aminé de 4- (aminométhyl) benzonitrile puis 0,97 ml (5,52 mmole) de diisopropyléthylamine. Le milieu est ensuite refroidi à 0°C puis 0,7 g (1,86 mmole) de 2- ( lif-benzotriazole-1-yl) - 1,1,1,3, 3-tetraméthyluroniumhexafluorophosphate est additionné. Après retour à la température ambiante, l'agitation est maintenue 12 heures. Le milieu est ensuite dilué par ajout de 100 ml de dichlorométhane, la phase organique est lavée 2 fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5 Ν puis par 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le brut obtenu est chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol en proportions 97/3.
On obtient 0,323 mg d'une poudre blanche.
4bis.2 Chlorhydrate de N- [ [4- (amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide .
0,323 mg (0,72 mmole) de N- [[ 4- (cyanophenyl) méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide . sont mis en réaction avec 174 mg (2,51 mmole) de chlorhydrate d' hydroxylamine et 0,43 ml (2,51 mmole) de triéthylamine dans 10 ml d' éthanol absolu. Le milieu est chauffé à 90°C pendant 12 heures. Le milieu est ensuite évaporé à sec puis acidifié avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5 Ν. Le milieu réactionnel précipite massivement. L'insoluble est dissout dans un mélange eau-éthanol 1/1 puis purifié sur phase inverse 018 en effectuant un gradient de 0 à 100% d' acétonitrile avec pour co-éluant une solution d'acide chlorhydrique de pH=3. Les fractions pures sont évaporées et lyophilisées. On obtient 110 mg d'une poudre blanche.
Point de fusion = 156°C
Exemple 5 (composé n°21)
Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl ] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide
5.1. Chlorure de 2-pyridinesulfonyle
On place 5 g (45 mmoles) de pyridine-2-thiol dans 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit jaune au départ devient incolore. On refroidit le milieu à 0°C. On fait buller du chlore gazeux pendant 1 heure 45 min. Le milieu devient verdâtre. On fait alors passer ensuite un courant d'azote. On verse le milieu sur 100 ml d'eau glacée. On extrait ensuite le milieu au dichlorométhane (2 fois 200 ml) . Puis, on lave les phases organiques avec 2 fois 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. On filtre et on évapore les solvants sous vide.
On obtient 6 g de produit sous forme d'une huile qui cristallise progressivement. Rendement = 75%
5.2. 6-Méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2- ylsulfonyl) amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate d' éthyle On place 0,51 g (1,7 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2- oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate d' éthyle dans 10 ml de pyridine. On refroidit le milieu à 0°C. On ajoute alors 0,45 g (2,55 mmoles) de chlorure de 2- pyridinesulfonyle dissout dans 2 ml de dichlorométhane. On laisse agiter une nuit. On évapore la pyridine à sec. Le produit brut est dissout dans 100 ml de dichlorométhane, on le lave 2 fois avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium, filtration, et évaporation des solvants on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (99:1) .
On obtient 0,572 g de produit. Rendement = 76%
5.3. Acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin- 2-ylsulfonyl) amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétique
On place 0,572 g (1,3 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétate d'éthyle dans 20 ml de tetrahydrofurane. On ajoute à 0°C, 2,6 ml (2,6 mmoles) d' hydroxyde de sodium 1 N. Au bout de 2 heures, la réaction est terminée (contrôle CC ) . On évapore le tetrahydrofurane puis on acidifie par addition de 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On obtient 0,54 g de produit. Rendement = 100% 5.4. [Imino [4- [ [ [ [ 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3-
[ (pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1, 2-dihydropyridin-l- yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle On place 0,5 g (1,2 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétique dans 20 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0°C 0,43 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de [ [4- (aminoéthyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle puis 0,8 ml (5,77 mmole) de la base diisopropyléthylamine. Toujours à 0°C, on ajoute alors 0,46 g (1,2 mmole) de l'agent de couplage 2-(lH- benzotriazole-1-yl) -1, 1,3, 3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate . On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante puis on maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on ajoute 200 ml de dichlorométhane, on lave la solution organique 2 fois avec 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, avec 1 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore les solvants. On purifie le brut obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98 : 2) puis (97 : 3). On obtient 0,6 g de produit. Rendement = 77%
5.5. Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3-
(pyridin-2-ysulfonyl) amino] -1, 2-dihydropyridine-l- acétamide On place 0,6 g (0,9 mmoles) de [imino [4- [ [ [ [ 6-méthyl-2-oxo- 4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1, 2- dihydropyridin-1-yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de méthanol et 20 ml de tetrahydrofurane. On ajoute 2,7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 Ν et 0,2 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène le milieu 4 heures à température ambiante puis 8 heures à 40°C. On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F puis on évapore à sec. On purifie le brut sur chromatographie en phase liquide sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d' acétonitrile de 0 à 100% (co-solvant : acide chlorhydrique N/100) . On lyophilise ensuite le produit. On obtient 0,110 g de produit. Rendement = 22% Point de fusion = 169°C
Exemple 6 (composé n°22)
Chlorhydrate de N- [ [4-aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide
6.1. Phénylsulfamate de sodium
On place 27 g (0,3 mole) d'aniline dans 200 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 11,66 g (0,1 mole) d'acide chlorosulfonique en refroidissant à l'aide d'un bain de glace. Il se forme un précipité. On maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on filtre le milieu, on rince l'insoluble avec du chloroforme puis on met en solution dans 500 ml d'une solution d'eau contenant 15,9 g de carbonate de sodium, on extrait l'aniline libérée avec 2 fois 200 ml de diéthyléther. On évapore la phase aqueuse à sec. On reprend le brut dans 1 1 d' éthanol puis on le filtre. On évapore le filtrat à sec puis on le recristallise dans l' éthanol à 97%. Les cristaux sont séchés une nuit sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 11,03 g de produit. Rendement = 56% Point de fusion supérieur à 260°C
6.2. Chlorure de phénylaminosulfonyle On place 5 g (25,6 mmoles) de phénylsulfamate de sodium dans 80 ml de benzène. On ajoute 5,3 g (25,6 mmoles) de pentachlorure de phosphore puis on chauffe le milieu au reflux pendant 24 heures. Le milieu devient rouge-orange. On filtre le milieu réactionnel, après retour à température ambiante puis on évapore à sec le solvant. On obtient 4 g de produit sous forme d'huile que l'on engage telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 81 %
6.3. 6-Méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -
1, 2-dihydropyridine-3-acétate de 1, 1-diméthyléthyle On place 0,5 g (2,1 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 1, 2-dihydropyridine-3-acétate de 1, 1-diméthyléthyle et 1,2 g (6,3 mmoles) de chlorure de phénylaminosulfonyle dans un réacteur monocol. On ajoute alors la pyridine. La réaction est exothermique. On laisse agiter 72 heures à température ambiante. On évapore la pyridine. On reprend le brut dans du dichlorométhane et on le lave avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98:2). On obtient 0,38g de produit sous forme d'un solide marron. Rendement = 46% Point de fusion = 158 °C
6.4. Acide 6-méthyl-2-oxo-3- [[ (phénylamino) suifonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3-acétique
On place 0,383 g (0,974 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3- acétate de 1, 1-diméthyléthyle dans 10 ml de toluène et 5 ml de dichlorométhane. A 0°C, on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. Au bout de 4 heures, après avoir fait passer un courant d'azote, on évapore le milieu réactionnel à sec. On obtient 0,33 g de produit que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100%
6.5. [Imino ; 4- [ [ [ [ 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin-l-yl] acétyl] amin o] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle On place 0,33 g (0,974 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-3- acétique dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,34 g (0,974 mmoles) de chlorhydrate de [ [4- (aminoéthyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle. On refroidit le milieu à 0°C. On ajoute 0,5 ml (2,9 mmoles) de diisopropyléthylamine, puis, en dernier, 0,37 g (0,976 mmoles) de l'agent de couplage 2- ( lH-benzotriazole- 1-yl) -1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate . On laisse remonter la température à température ambiante et on maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on dissout le brut avec 50 ml de dichlorométhane, puis, on le lave 2 fois avec 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis 1 fois avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, et, finalement, 1 fois avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98 : 2) puis (97 : 3) .
On obtient 0,258 g de produit. Rendement = 44 % Point de fusion = 98 °C (décomposition)
6.6. Chlorhydrate de N- [ [4-aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1 , 2-dihydropyridine-l-acétamide On place 0,258 g (0,428 mmoles) de [imino [4- [ [ [ [6-méthyl-2- oxo-3- [ [ (phénylamino) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin-l- yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de tetrahydrofurane et 10 ml de méthanol. On ajoute 70 mg (0,9 mmoles) de palladium sur charbon à 10% puis on hydrogène 6 heures sous pression d'hydrogène (pression de 50 psi). On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F. On évapore le filtrat à sec puis on le purifie par chromatographie liquide sur phase inverse C18 (quantité injectée: 198 mg) en éluant par un gradient d' acétonitrile de 0 à 100 % (co-solvant : acide chlorhydrique N-100) .
On obtient 0,07 g de produit.
Rendement = 33%
Point de fusion = 165°C
Exemple 7 (composé n°23)
Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide
7.1. 6-Méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On active 1,17 g (18 mmoles) de zinc préalablement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis on le lave à l'eau, au toluène et au diéthyléther puis on le sèche. On met le zinc en suspension dans 1 ml de tetrahydrofurane. On ajoute 0,1 ml de dibromure de méthane. On chauffe le milieu au pistolet brièvement jusqu'à ébullition. Après refroidissement, on ajoute 0,1 μl de chlorure de triméthylsilyle. On obtient une ébullition intense. On ajoute, après la fin de l' ébullition, quelques gouttes des 3,48 g (15 mmoles) d' iodure de 2-phényléthyle pur, puis on dilue le reste dans 3 ml de tetrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 5 heures. On chauffe le milieu pendant 30 minutes puis on agite pendant encore 5 heures. On solubilise 1,34 g (15 mmoles) de cyanure de cuivre et 1,27 g (30 mmoles) de chlorure de lithium dans 30 ml de tetrahydrofurane. On refroidit le milieu dans un bain de glace. On prélève le dérivé organo zincique préparé précédemment au moyen d'une seringue puis on l'additionne goutte à goutte. Après 5 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit le milieu dans un bain de carboglace/dichlorométhane . On ajoute alors 3,74 g (10 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo- 4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle diluée dans 30 ml de tetrahydrofurane puis on laisse remonter à température ambiante. On agite pendant 3 heures. On hydrolyse le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 Ν, on évapore le tetrahydrofurane, on filtre les sels de cuivre, et on extrait le filtrat au dichlorométhane. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98:2). On obtient 2,4 g de produit. Rendement = 73% Point de fusion = 118°C
7.2. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl)-l,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On dissout 1,1 g (3,3 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo- 4- (2-phényléthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on dégaze le milieu avec de l'azote et on ajoute le palladium sur charbon à 10 %. On place dans l'appareil de Parr, la fiole sous une pression de 50 psi d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre alors le palladium et on évapore le solvant à sec. On recristallise le produit dans l' éthanol. On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 80% Point de fusion = 90°C
7.3. 6-Méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle On solubilise 0,8 g (2,6 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 4- (2-phényléthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans 5 ml de pyridine. On ajoute 1 g (5,3 mmoles) de chlorure de benzylesulfonyle et on agite le milieu pendant 2 heures. On évapore alors la pyridine. On acidifie avec une solution aqueuse d' acide chlorhydrique IN et on extrait au dichlorométhane deux fois. On lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98:2). On obtient 0,95 g de produit. Rendement = 80% Point de fusion = 178 °C 7.4. Acide 6-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3-
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin e-1-acétique On solubilise 0,95 g (2 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4- (2- phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 10 ml de tetrahydrofurane. On ajoute alors 4 ml (4 mmoles) de soude IN et on agite le milieu à température ambiante pendant 3 heures. On évapore le tetrahydrofurane sous vide, on acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait au dichlorométhane, et on triture au diéthyléther.
On obtient 0,9 g de produit. Rendement = 98%
Point de fusion = 78 °C (décomposition)
7.5. [Imino [4- [ [ [ [ 6-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3-
[ [ (phénylméthyl ) sulfonyl ] amino] -1 , 2-dihydroρyridin- 1-yl] acétyl] amino]méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle On place 0,44 g (1 mmole) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4- (2- phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétique et 0,319g (1 mmole) de chlorhydrate de [ [4- (aminoéthyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit le milieu à 0°C. On ajoute alors 0,5 ml (3 mmol) de diisopropyléthylamine puis 0,379 g (1 mmole) de l'agent de couplage 2- (lH-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3- tetraméthyluronium hexafluorophosphate . On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. On maintient l'agitation 12 heures. On dilue le milieu dans 100 ml de dichlorométhane puis on le lave 3 fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 1 fois avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane / méthanol (99 : 1). On obtient 0,319 g de produit. Rendement = 45%
Point de fusion = 140°C (décomposition)
7.6. Chlorhydrate de N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1 , 2-dihydropyridin e-1-acétamide On solubilise 0,319 g (0,45 mmole) de [imino [4- [ [ [ [6- méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridin-l-yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle solubilisé dans un mélange tetrahydrofurane / méthanol (15 : 15) . On ajoute 0,90 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 Ν, on dégaze à l'azote, puis on ajoute 0,17 g de palladium sur charbon à 5% et on place dans un appareil de Parr sous 50 psi pendant 2 heures. On filtre alors le palladium , on sèche les solvants sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On purifie le produit par chromatographie liquide sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d' acétonitrile 0 à 100 % (co-solvant HC1 pH = 3) . On obtient 102 mg de produit. Rendement = 37%
Point de fusion = 225°C
Exemple 8 1- (Triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-propanamine
8.1. Acide 3- (lH-imidazol-4-yl) propanoïque
On hydrogène à l'appareil de Parr pendant 3 heures à 40°C 25 g d'acide 3- ( lH-imidazol-4-yl) prop-2-énoïque dans 250 ml d'acide acétique sur 2,5 g de palladium sur charbon à 10%. On filtre le catalyseur et on évapore le milieu réactionnel à sec. On lave le résidu avec de l' éthanol et on le sèche sous vide. On obtient 25 g de produit. Rendement = 100% Point de fusion = 214 °C 8.2. lH-Imidazole-4-propanamide
A une suspension de 25 g (0,18 mole) d'acide 3- ( 1 H- imidazol-4-yl) propanoïque dans 60 ml de tetrahydrofurane, on ajoute en une fois 35 g (0,216 mole) de 1-1 ' -carbonyl- diimidazole. On chauffe à 60°C jusqu'à dissolution de l'acide. Au bain de glace, on fait ensuite barboter un courant d'ammoniac (8 g). On agite encore pendant 30 minutes. On essore le précipité et on le sèche sous vide. On obtient 19 g de produit. Rendement = 77%
Point de fusion = 133°C
8.3. 1- (Triphénylméthyl) -liï-imidazole-4-propanamide On place sous agitation dans 200 ml de diméthylformamide 19 g (0,198 mole) de lH-imidazole-4-propanamide et 19,05 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 39,15 g (0,198 mole) de chlorure de triphénylméthyle dans 250 ml de diméthylformamide. On agite 16 heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on l'essore et lave à l'eau en abondance et au diéthyléther, puis, on sèche à froid.
On obtient 45,6 g de produit que l'on engage tel quel dans la prochaine étape. Rendement = 87%
8.4. 1- (Triphénylméthyl) -lff-imidazole-4-propanamine Sous argon, on place 1,85 g (0,048 mole) d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tetrahydrofurane anhydre et on ajoute par petites portions 6, 6 g (0,0173 mole) de 1- (triphénylméthyl) -1H-imidazole-
4-propanamide. On porte au reflux pendant 36 heures. On refroidit et on ajoute au bain de glace 5 ml d'eau goutte à goutte puis 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N. On agite 5 minutes et essore le précipité. On évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / ammoniaque 28% (80 : 20 : 1) . On obtient 2,5 g de produit pur. Rendement = 39 % Point de fusion = 85°C
Exemple 9 4- (2-Aminoéthyl) benzonitrile
9.1. 3- (4-Cyanophényl) prop-2-énoate de méthyle
On lave 4,4 g (110 mmoles) d' hydrure de sodium sous argon par 2 fois 60 ml de pentane. On ajoute 400 ml de tetrahydrofurane, puis, goutte à goutte, à 0°C, 17,8 ml (110 mmoles) de triméthylphosphonoacétate dans 100 ml de tetrahydrofurane. Le dégagement gazeux est important et il y a formation d'un précipité. On agite ensuite 30 minutes à température ambiante. Alors, on ajoute, à 0°C, 13,11 g (100 mmoles) de 4-cyanobenzaldéhyde en solution dans 130 ml de tetrahydrofurane. On agite à température ambiante 18 heures. Le milieu reste hétérogène. On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On évapore le tetrahydrofurane. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec.
On obtient 19,83 g de produit sous forme d'une poudre incolore.
Rendement = 94 %
9.2. 4-Cyanobenzènepropanoate de méthyle On dissout à chaud 10 g (53,42 mmoles) de 3- (4-cyanophényl)prop-2-énoate de méthyle dans 140 ml de toluène. On refroidit à température ambiante et on ajoute 2 g du mélange palladium/sulfate de barium à 5%. On hydrogène pendant 16 heures sous 15 psi. On filtre le catalyseur sur célite, on rince avec du dichlorométhane et on évapore à sec les solvants. On obtient 10,30 g de produit. Rendement = 100%
9.3. Acide 4-cyanobenzènepropanoïque On place 4,49 g (107 mmoles) d' hydroxyde de lithium et 10,3 g (53,5 rr-moles) de 4-cyanobenzènepropanoate de méthyle dans 107 ml d'un mélange d'eau et de dioxanne 1/1. On agite pendant 2 heures à température ambiante. On évapore les solvants. On refroidit par un bain de glace et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sèche le précipité obtenu et on rince avec de l'eau. On reprend dans du dichlorométhane (précipité très peu soluble) , on sèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec les solvants. On obtient 7,74 g de produit. Rendement = 83%
9.4. 4- (2-Aminoéthyl)benzonitrile
On dissout 7,73 g (44,13 mmoles) d'acide
4-cyanobenzènepropanoïque dans 16,2 ml (116,2 mmoles) de triéthylamine et dans 116 ml de tetrahydrofurane. On additionne 15,99 g (58,1 mmoles) d'azoture de diphényle phosphorylazide et on chauffe à 50 °C pendant 1 heure. On évapore à sec. On reprend le résidu dans du dichlorométhane et on lave avec de l'eau. On sèche la solution organique et on évapore à sec. On redissout dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux 30 minutes. On évapore le toluène. On reprend dans 200 ml de dioxanne et dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux pendant 3 heures puis on évapore les solvants. On reprend le résidu dans 45 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N et on lave avec du dichlorométhane. On alcalinise la phase aqueuse par une solution d' hydroxyde de sodium concentrée, on extrait par du dichlorométhane, on lave avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / ammoniaque (90 : 10 :1).
On obtient 0,42 g de produit. Rendement = 6, 6%
Exemple 10 l#-Benzimidazole-5-méthanamine
10.1. 5- (Hydroxyméthyl) -lfl-benzimidazole On place 3,14 g (19,38 mmoles) d'acide lH-benzimidazole-5-carboxylique dans 80 ml de tetrahydrofurane (produit en suspension) . On refroidit le milieu à -78°C. On ajoute 1,47 g (38 mmoles) d' hydrure mixte de lithium et d'aluminium. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. On met la réaction sous agitation pendant 48 heures. On hydrolyse le milieu goutte à goutte à 0°C par addition de 1,5 ml d'eau, 1,5 ml d'une solution de soude 1 N puis 4,5 ml d'eau. On laisse ensuite agiter 1 heure à température ambiante. On ajoute du sulfate de magnésium et 400 ml de méthanol. Après trituration, on filtre le milieu. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle / méthanol (9:1). On obtient 1,8 g de produit sous forme de poudre beige. Rendement = 63% Point de fusion = 132°C
10.2. 5- (Azidométhyl) -lH-benzimidazole
On place 0,41 g (2,77 mmoles) de 5- (hydroxyméthyl) -1H- benzimidazole dans 20 ml de tetrahydrofurane. On refroidit le milieu à 0°C. On ajoute 0,45 ml (3,24 mmoles) de triéthylamine puis 0,7 ml (3,24 mmoles) d'azoture de diphénylphosphoryle . On agite le milieu 3 jours à température ambiante. On évapore le milieu à sec puis on le purifie par chromatographie sur colonne en gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (90 : 10) . On obtient 0,17 g de produit. Rendement = 35%
10.3. liî-benzimidazole-5-méthanamine
On place 1 g (2,94 mmoles) de triphénylphosphine supportée sur polymère (Aldrich) dans 10 ml de diméthylformamide sous azote. On laisse agiter 1/2 heure pour que la résine gonfle. On ajoute 0,17 g (0,98 mmoles) de 5- (azidométhyl) -lf-benzimidazole dissout dans 1 ml de diméthylformamide. On laisse agiter 6 heures. On observe un lent dégagement d'azote. On ajoute ensuite, lorsque le dégagement gazeux est stoppé, 5 ml d'une solution ammoniacale à environ 30%. On maintient ensuite l'agitation une nuit. Le lendemain, on filtre le milieu réactionnel puis l'évaporé à sec, après l'ajout de 20 ml d' éthanol pour évaporer l'eau par distillation azéotropique . On obtient 0,29 g de produit. Rendement = 100%
Exemple 11 lff-Indole-S-méthanamine
11.1. 3-Cyano-indole
On place 2,9 g (20 mmoles) de lH-indole-3-carboxaldéhyde, 15 g de phosphate d'ammonium dibasique, 60 ml de 1- nitropropane et 20 ml d'acide acétique dans un monocol de 250 ml. On chauffe au reflux pendant une nuit. Le lendemain, le milieu, au départ, soluble et jaune, est devenu rougeâtre et un insoluble s'est formé. On évapore le milieu à sec puis on ajoute 200 ml d'eau, le milieu précipite. Après trituration, on filtre le brut. On triture ensuite l'insoluble dans un mélange diéthyléther / pentane. On filtre le milieu réactionnel. On obtient un solide marron que l'on sèche une nuit sur pentaoxyde de phosphore à 50°C. On obtient 2,42 g de produit. Rendement = 85% Point de fusion = 178°C
11.2. lfl-Indole-3-méthanamine On place 0,57 g (4 mmoles) de 3-cyano-indole dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre. On ajoute, à 0°C, par petites portions, 0,3 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium. On rajoute 2 fois 0,3 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium puis on chauffe progressivement à 60 °C. On laisse ensuite agiter une nuit à température ambiante. A 0°C, on ajoute goutte à goutte, 1 ml d'eau puis 1 ml d'une solution d' hydroxyde de sodium 1 N puis 3 ml d'eau. On laisse agiter 1 heure, on ajoute ensuite du sulfate de magnésium et on filtre le brut sur célite. On évapore le milieu à sec puis on le reprend dans un minimum de dichlorométhane et on ajoute du diéthyléther. Après trituration, on filtre le solide formé. On récupère 63 mg de produit blanc. On évapore à sec le filtrat qui est de 260 mg. On obtient 0,32 g de produit à odeur nauséabonde et instable . Rendement = 55%
Exemple 12
Trifluoroacétate de [[ [4- (aminométhyl) phényl] amino] [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthylène] carbamate de phénylméthyle
12.1. [ (4-Nitrophényl)méthyl] [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminé On dissout 25 g (132,5 mmoles) de [ (4-nitrophényl) méthyl] aminé dans 330 ml de dichlorométhane en présence de 23,1 ml (132,5 mmoles) de diisopropyléthylamine. On obtient une suspension. On ajoute 28,93 g (132,5 mmoles) de dicarbonate de bis (1, 1-diméthyléthyle) solide ; il se forme un léger dégagement gazeux. On agite 48 heures à température ambiante, le milieu devient homogène. On évapore sous vide le milieu réactionnel. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution d'acide citrique 1 M, avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec le solvant. On obtient 33,01 g de produit. Rendement = 99 %
12.2. [ (4-nitro)méthyl] [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminé On place 33,01 g (131 mmoles) de [ (4-nitrophényl) méthyl]
[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminé en solution dans 660 ml de méthanol à 0°C. On ajoute 77,85 g (327,5 mmoles) de chlorure de nickel hexahydraté : on obtient une solution verte. On ajoute 24,78 g (655 mmoles) de borohydrure de sodium par fractions, en 30 minutes. On obtient un milieu noir avec un dégagement important et exothermique. On agite 15 minutes après la fin de l'addition de borohydrure de sodium. On évapore le méthanol. On reprend le résidu par 300 ml d'ammoniaque concentrée et 400 ml de dichlorométhane. Il y a formation d'un important précipité bleu et d'un liquide huileux noir. On filtre sur fritte et rince par du dichlorométhane. On lave avec du dichlorométhane, avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient un produit noir. On le filtre sur une courte colonne de silice en éluant par du dichlorométhane .
On obtient 30,01 g de produit cristallin jaune. Rendement = 100 %
12.3. [ [ [4- [ [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phényl] amino] [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthylène] carbamate de phénylméthyle Dans un ballon de 100 ml, on dissout 2,65 g (11,92 mmoles) [ (4-aminophényl)méthyl] [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminé dans 27 ml de tetrahydrofurane anhydre. On ajoute 4,70 g (13,11 mmoles) de N, N' -dibenzyloxycarbonyl-S- Méthylisothiourée. On agite 48 heures à température ambiante. Il se forme un précipité jaune dans le milieu réactionnel. On évapore sous vide. On reprend le résidu dans du chloroforme, on ajoute environ 10 g de silice et on évapore à nouveau à sec. On dépose la poudre jaune obtenue sur une colonne de silice. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle / hexane (5 : 95). On obtient 5,45 g de produit. Rendement = 86 %
12.4. Trifluoroacétate de [[ [4- (aminométhyl) phényl] amino] [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthylène] carbamate de phénylméthyle On met en suspension 5,40 g (10,14 mmoles) [ [ [4- [ [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phényl] amino] [[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthylène] carbamate de phénylméthyle dans du dichlorométhane. On additionne goutte à goutte 3,9 ml (50,5 mmoles) d'acide trifluoroacétique . On observe un dégagement gazeux lent. On agite à température ambiante. On évapore sous vide. On additionnne du diéthyléther, on décante le diéthyléther et observe la formation d'un précipité. On filtre le précipité obtenu dans cette phase organique.
On obtient 4,88 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Rendement = 88 %
Point de fusion = 128°C
Exemple 13 Chlorhydrate de [ [4- (aminométhyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle
13.1. [ (4-Cyanophényl)méthyl] [( 1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A une suspension d'hydrure de sodium à 60% (9,2 g,
0,23 mole) dans 300 ml de tetrahydrofurane, on ajoute 41 g (0,21 moles) de 4- [bromométhyl benzonitrile] . On ajoute goutte à goutte une solution de bis (tertbutyloxycarbonyle aminé) (50 g, 0,23 mole) dans 100 ml de tetrahydrofurane. On laisse agiter la nuit à 20°C. On dilue avec 1 1 de diéthyléther et on lave 2 fois avec 500 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 75 g de produit sous forme de solide utilisé sans purification dans l'étape suivante. Rendement = 98 %
Point de fusion = 130°C
13.2. [ (4-cyanophényl)méthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle Dans un ballon de 2 1 on introduit 60,96 g (0,183 mole) de [ (4-cyanophényl)méthyl] [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle en solution dans 320 ml de tetrahydrofurane. Puis, à l'aide d'une ampoule à brome, on additionne 7,34 g d' hydroxyde de sodium en solution dans 650 ml de méthanol (à température ambiante) . On agite le mélange réactionnel à cette température pendant la nuit. On concentre de moitié le mélange réactionnel. On rajoute de l'eau et observe la formation d'un précipité que l'on met à sécher après filtration dans une étuve avec du pentaoxyde de phosphore.
On obtient 40 g de produit. Rendement = 94% Point de fusion = 120°C
13.3. Acétate de [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle
On porte au reflux une solution de 30 g (0,13 mole) de [ (4-cyanophényl) méthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, 13,5 g (0,19 mole) de chlorhydrate d' hydroxylamine et de 28 ml (0,2 mole) de triéthylamine pendant 24 heures. On ajoute à nouveau 0,5 éq. de chlorhydrate d' hydroxylamine et 0,5 éq. de triéthylamine. On laisse au reflux 16 heures supplémentaires. On laisse finalement agiter 3 jours à 20 °C. On évapore le milieu réactionnel. On reprend avec de l'eau, on filtre le précipité qui est lavé à l'eau puis avec 2 fois avec 20 ml de diéthyléther. On sèche ce précipité à l' étuve. On hydrogène à 40 psi et 40°C pendant 5 heures en présence de Nickel de Raney dans un mélange méthanol / acide acétique 9:1. On filtre, on évapore le solvant et co-évapore plusieurs fois avec du toluène. On obtient 25,1 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 63% Point de fusion = 190°C
13.4. [ [4- [ [ [ (1, 1-Diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle
On met en solution 20 g (67,4 moles) d'acétate de [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] carbamate de
1, 1-diméthyléthyle dans 500 ml d'un mélange d'eau et de tetrahydrofurane (1 : 1). On ajoute 15,7 g (148 mmoles) de carbonate de sodium et on refroidit dans la glace. On ajoute goutte à goutte 11 ml (78 mmoles) de chlorure de benzyloxycarbonyle et on laisse agiter 4 heures à 20°C. On décante, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. On évapore et on triture le solide blanc obtenu au cyclohexane et on filtre. On lave une dernière fois au cyclohexane puis au pentane et on sèche sous vide. On obtient 22 g de produit sous forme de poudre blanche. On reprend dans 100 ml de diéthyléther, on triture et on filtre. On obtient 19,04 g de produit. Rendement = 77% Point de fusion = 114 °C
13.5. Chlorhydrate de [ [4- (aminométhyl) phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle
On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 19,4 g (49,7 mmoles) [[4-[[[(l,l- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phényl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 300 ml de dichlorométhane pendant 10 minutes à 20°C. Le produit passe en solution puis un précipité apparaît. On laisse agiter 3 heures. On fait barboter l'acide chlorhydrique encore pendant 10 minutes à 20°C et on laisse agiter 2 heures. On évapore le solvant sous vide. On obtient 16,7 g de produit. Rendement = 95% Point de fusion = 228 °C (décomposition)
Exemple 14 Préparation du chlorure de 3-méthoxybenzylesulfonyle
3,5 ml (25,69 mmole) de chlorure de 3-méthoxybenzyle sont dilués par 15 ml de diméthylformamide. A 0°C, 3,2 g (28,29 mmole) de thioacétate de potassium sont ajoutés. Après 12 heures à température ambiante, le milieu est extrait avec 200 ml de diéthyléther et lavé 3 fois avec 200 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis filtrée et évaporée. Le brut obtenu est ensuite dilué dans 25 ml d'acide acétique et 1,4 ml (77,07 mmole) d'eau. A 0°C, 6,2 ml (77,07 mmole) de chlorure de sulfuryle sont additionnés puis après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé à sec, repris dans 200 ml de dichlorométhane psui lavé avec 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé .
On obtient 5,55 g d'une huile marron.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon 1' invention.
Notes : dans la colonne "Point de fusion"
(déc.) correspond à une fusion avec décomposition
L'acide utilisé pour former le sel correspondant est indiqué entre parenthèses
Tableau
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine
Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 μl d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 μl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix™) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 M, NaCl 100 m-M et BSA 0,1 %) et finalement 25 μl d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques.
On détermine le Kj_ par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur K^ est compris entre 0,001 et 100 μM.
2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex -vivo
On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au
Nembutal™ (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 °C, 200 μl de plasma avec 200 μl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 % .
Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. 3. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine.
On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes.
Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l' hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi-nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu-gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 μl) , 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI50) .
Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir .
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses .

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I
dans laquelle
Figure imgf000063_0001
R représente
• soit un groupe -N02, • soit un groupe -NR2R3,
• soit un groupe -NHR3,
R2 est un groupe (0 -04 ) alkyle
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -C0R4, un groupe -COOR5, un groupe -CONHR6 un groupe -S02R6 ou, un groupe -S02NR7R8,
R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle, aryle et aryl (C2-C4) alkyle,
R5 est choisi parmi les groupes (C -C4 ) alkyle et aryl (C1-C4) alkyle, R6 est choisi parmi les groupes (C2-C5) alkyle, -CH2COOH, cyclo (C3-C8) alkyl (C2-C4) alkyle, aryle, pyridyle et aryl (0 -04) alkyle, avec lorsque le groupe aryle est un groupe phényle une substitution possible sur le groupe phényle par un des groupes suivants : un groupe (C2-C4 ) alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe (02-04 ) acylamino, un groupe (02-04) alcoxy ou un atome d'halogène,
R7 et R8 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C -C4) alkyle, un groupe aryle ou un groupe aryl (C2-C4) alkyle,
R-L représente
• soit un atome d'hydrogène,
• soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié,
• soit un groupe cyclo (C -C8) alkyle, • soit un groupe aryle,
• soit un groupe aryl (C2~C4 ) alkyle, X représente
• soit un atome d'oxygène ou de soufre,
• soit un groupe -CH -,
• soit un groupe -NH-,
X-R-L pouvant également représenter un atome d'hydrogène, Y représente
• soit un atome d'hydrogène,
• soit un groupe (C2~C6) alkyle droit ou ramifié,
Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et, A représente les différents motifs suivants :
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
où n varie de 0 à 2, m varie de 0 à 3,
W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2) , un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -NHC (NH) (NH2) , un groupe -CN, un groupe -C(N-NH2)NH2 ou un groupe -NH2 et, R9 et R10 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C4 ) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C2-C4 ) alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à l'exception des composés pour lesquels A représente un motif (5) ou (6) et X-Rx représente un atome d'hydrogène, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables .
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente
• soit un groupe -NR2R3,
• soit un groupe -NHR3, R2 est un groupe (C2-C4 ) alkyle
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -C00R5, un groupe -S02R6 ou, un groupe -S02NR7R8,
R5 est choisi parmi les groupes (C2-C4) alkyle et phényl (C-^C^ alkyle, R6 est choisi parmi les groupes (C2-C5) alkyle, -CH2COOH, cyclo (C3-C8) alkyl (C2-C4) alkyle, phényle, pyridyle et phényl (C2~C4) alkyle, avec une substitution possible sur le groupe phényle par un des groupes suivants : un groupe (C2-C4 ) alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe (C2-C4 ) alcoxy ou un atome d'halogène,
R7 et R8 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C4 ) alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényl (C2~C4 ) alkyle, Rχ représente • soit un atome d'hydrogène,
• soit un groupe (C2-C8) alkyle droit ou ramifié,
• soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle,
• soit un groupe phényle,
• soit un groupe phényl (C2-C4 ) alkyle, X représente
• soit un atome d'oxygène ou de soufre,
• soit un groupe -CH2-,
• soit un groupe -NH-,
X-Rχ pouvant également représenter un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène,
Z représente un atome d'hydrogène,
A représente les différents motifs suivants
Figure imgf000066_0001
où n peut varier de 0 à 2, m varie de 0 à 3,
W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -NHC (NH) (NH2) , un groupe -C(N-NH2)NH2 ou un groupe -NH2 et, Rg et R10 sont chacun independemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C2~C ) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C-^-C^ alcoxy, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisés en ce que A représente le motif (1), sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X-R2 représente un atome d'hydrogène, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, choisi parmi
La N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl- 2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [ 4 - [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] éthyl] -6-méthyl-2-oxo-4- (2-phényléthyl) -3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l- acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -
3- [ [ [ (4-fluorophényl) méthyl] sulfonyl] amino] -6-méthyl-2-oxo- 4- (2-phényléthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo- 3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l- acétamide, la N- [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la
N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-3- [ [ [ (2- méthylphényl) méthyl] sulfonyl] amino] -2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -3- [ [ [2-aminophényl) méthyl] sulfonyl] amino] -6- méthyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la
N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -3- [ [ [ (4- fluorophényl) méthyl] sulfonyl] amino] -6-méthyl-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] -3- [ [ [ ( 3-méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] -6-méthyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétamide, la N- [ [4- (aminoiminométhyl) -2-méthylphényl]méthyl] -6-méthyl-2- oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-l -acétamide, la N- [ [4- (aminioiminométhyl) phényl]méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2- dihydropyridine-1-acétamide, la N- [ ( 4-amino-3-chlorophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétamide, sous forme de racemates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (II)
Figure imgf000068_0001
dans laquelle R, X, Rl r Y et Z ont la même signification que précédemment et RX2 représente soit un groupe (C2_C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe arylméthyle, pour obtenir une composé de formule (III)
Figure imgf000068_0002
que l'on fait réagir
- soit avec les composés de formule A-CH2-NH2. HΘQΘ, où A est l'un des motifs (1) à (4), avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe -CN et Qθ représente un anion halogènure ou un anion trifluoroacétate pour obtenir des composés de formule (I), pour lesquels A est l'un des motifs (1) à (4) et (7), avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe -CN, à partir duquel on peut éventuellement obtenir les composés de formule (I) , pour lesquels A est l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C(N-OH) (NH2) ,
- soit avec des composés de formule HΘQΘ. H2NCH2A' , où A' est soit l'un des motifs A (1) ou (2), où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C (NH) (NH2) , un groupe -C(N-OH) (NH2) ,un groupe -NHC (NH) (NH2) ou un groupe -NH2, soit l'un des motifs A (5), (6) ou (7) dans lesquels la fonction aminé terminale est protégée par un groupement protecteur et Q représente un anion de type halogénure ou un anion trifluoroacétate pour obtenir des composés de formule (I), pour lesquels A est soit l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe
-NHC(NH) (NH2) ou un groupe -NH2, soit l'un des motifs (5), (6) ou (7) .
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
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