CN103209958A

CN103209958A - 胍法辛前药

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Publication number: CN103209958A
Application number: CN2011800442162A
Authority: CN
Inventors: 里斯·沃姆斯利; 贝尔南·戈尔丁; 罗伯特·G·泰森
Original assignee: Shire LLC
Current assignee: Shire LLC
Priority date: 2010-09-15
Filing date: 2011-09-14
Publication date: 2013-07-17
Also published as: BR112013005761A2; JP2013538226A; WO2012035346A1; KR20130105655A; US20120065152A1; EP2616434A1; AU2011303610A1; CA2812029A1; SG188472A1

Abstract

本发明提供胍法辛前药、含有这类前药的药物组合物以及用于在使用胍法辛前药治疗ADHD/ODD(注意力缺陷多动症和对立违抗性障碍)中提供治疗益处的方法。此外，本发明提供用于改善胍法辛的药物代谢动力学或者最小化或避免与胍法辛施用相关联的不良胃肠道副作用的方法。

Description

胍法辛前药

发明领域

本发明涉及各种胍法辛前药。具体来说，本发明涉及相对于胍法辛本身提供改善的药物代谢动力学特性的胍法辛前药。本发明还涉及减少与胍法辛疗法相关联的胃肠(GI)副作用的方法。这些组合的优点会改善患者依从性并且因此改善药物的治疗有效性和患者益处。

发明背景

注意力缺陷多动症(ADHD)是影响儿童的最常见精神病状之一。流行率估算值各不相同，但是根据国家儿童健康调查局的数据，在2003年约8％的美国儿童被诊断为患有ADHD，这些儿童中的56％用药品进行治疗(Centers for Disease Control and Prevention(2005)，Morb.Mortal.Wkly.Rep.54，842-847)。精神刺激剂药品是针对ADHD患者的疗法的中流砥柱(Pediatrics(2001)，108，1033-1044；Arch GenPsychiatry(1999)，56，1073-1085；Pediatrics(2004)，113，754-761)。虽然这些患者中的＞80％接受刺激剂药物，但据报道随着治疗＜40％展现出正常的行为。此外，约30％的患者对这些试剂无应答或者不能忍受使用这些试剂的长期疗法。另一个问题是这些刺激剂被美国药物管制局分类为附表II类受控物质。

若干类别的非刺激剂药物似乎在ADHD患者中有效，所述非刺激剂药物包括三环(tricylic)抗抑郁剂(丙咪嗪和地昔帕明)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂丁氨苯丙酮、去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿托莫西汀以及α-2肾上腺素受体激动剂可乐定和胍法辛。据报道，后者增强了大鼠、猴以及人的额叶皮质功能(frontal cortex functioning，PCF)。在使用胍法辛治疗ADHD的患者中，所述药物可以改善前额叶皮质不足。确切地说，胍法辛似乎主要作用于前额叶皮层的α-2肾上腺素受体，从而提高工作记忆力、认知功能和注意力。

胍法辛

胍法辛：N-脒基-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺一氢氯化物

在历史上，胍法辛由于其在降低血压方面的有效性而被用作抗高血压剂

典型地，每天1-2mg和偶尔为3mg的剂量已经用在高血压的治疗中。峰值血浆药物水平早在给药1小时之后达到，并且可能与心血管副作用或嗜睡相关联。所述药物通常在夜间服用以最小化这种影响。近来，已经开发出一种新型胍法辛产品

用于治疗ADHD。这是一种缓释制剂，其被设计成最小化由血浆药物浓度的正常快速上升导致的药物的任何急性心血管或CNS抑制作用。在由Swearingen等(2007)，Clin.Therap.29，617-624报道的关于

的最近药物代谢动力学研究中，直到给药6小时之后才见到峰值血浆水平，因此最小化了任何不良心血管或CNS作用。

与其它α-2肾上腺素受体激动剂如可乐定相同，胍法辛可以抑制肠道动力，在一些情况下、并且特别是在较高剂量之后引起便秘。例如，对于3mg剂量的

便秘的发生率报道为约15％(FDA标签)。这可能是部分由于所述药物与α-2肾上腺素受体在肠道内的直接局部相互作用。公布的数据不仅提供证据证明了α-2肾上腺素受体在胃肠(GI)道中的存在以及它们影响肠道动力的作用(Blandizzi(2007)，Neurochemistry International，51，282-288)，而且证明了选择性α-2肾上腺素受体激动剂如UK14，304对豚鼠回肠的动力反射的直接作用(Stebbing等(2001)，J of Physiol.534465-478)。这类作用明显是不希望的。

是一种控释产品，并且这类制剂的一个限制是它们可能经受食物相互作用。胃中食物的存在起到增加胃pH以及减缓胃排空的作用。这可能引起被设计成在较高pH下分解的肠溶包衣的一些侵蚀，并且因此引起一些药物提早释放。已经显示，在高脂肪餐下施用

使C_max升高了75％，以及AUC增加了40％(FDA标签)。虽然可能希望在更适当的膳食条件下服用药物，但这并不总是可能的。因此膳食状态的变化可能引起药物暴露的速率和程度的一些可变性。先前已经证明，在将水(aqueous)可溶性和不可溶性前药施用于灵长类之后，所述膳食状态不改变胍法辛的药物代谢动力学(参见WO2011/033296)。

尽管胍法辛提供了优点，但仍然需要减少与胍法辛疗法相关联的副作用。因此在ADHD以及高血压的治疗中仍然迫切需要这样的胍法辛产品：其保留了药物分子的所有固有药理优点，但是克服了其在诱导有害的心血管、CNS以及GI副作用方面的限制。本发明满足了这一需要。

发明概述

在本发明的一方面，提供下式(I)的胍法辛前药，或其药学上可接受的盐或互变异构体：

其中

X是O或S；

R₁是C_1-20取代的或未取代的烷基、糖基、

或C_3-8未取代的或取代的环烷基；

R₂每次出现时独立地是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、CN、NO₂、NH₂、SO₃H、OH、-CHO、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2、3、4或5；并且

R₃和R₄每次出现时各自独立地选自包括以下各项的组：氢、羟基、-CO₂H、甲基以及-NH₂。

涵盖在本发明的范围之内的X、R₁以及R₂基团的组合包括其中X、R₁以及R₂基团的变量(和取代基)的组合是允许使得这类组合产生稳定的式(I)的化合物的那些。出于本发明的目的，应理解本领域的普通技术人员可以选择所述变量的组合以提供化学稳定的并且可以通过本领域已知的技术，以及在实施例部分和附图中列出的那些方法来容易地合成的式(I)的化合物。

在一个实施方案中，本发明的胍法辛前药是含有氨基甲酸酯连接键的缀合物。

在另一方面，本发明提供一种使用胍法辛治疗有需要的受试者的病症的方法。所述方法包括向所述受试者口服施用有效量的本发明的胍法辛前药。所述病症可以是使用胍法辛可治疗的病症。例如，所述病症可以是注意力缺陷多动症(ADHD)。使用胍法辛可治疗的替代精神病状是对立违抗性障碍(ODD)。或者，所述病症可以是心血管病症如高血压。所述病症还可以是选自由以下组成的组中的病症：神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)、老年性精神病与工作记忆力丧失、焦虑(包括小儿焦虑、PTSD、OCD、自我伤害)、瘙痒、成瘾戒断症和自闭症。所述病症还可以是化疗诱导的粘膜炎。所述病症还可以是创伤后压力综合征。或者，所述病症的特征可以是遭受热潮红的患者。

在另一方面，本发明提供用于治疗以下病症的本发明的胍法辛缀合物：注意力缺陷多动症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)、心血管病状如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)、老年性精神病与工作记忆力丧失、焦虑(包括小儿焦虑、PTSD、OCD、自我伤害)、瘙痒、成瘾戒断症、自闭症、化疗诱导的粘膜炎、创伤后压力综合征或以热潮红为特征的的病症。

在一个实施方案中，提供减少哺乳动物中与胍法辛治疗相关联的有害胃肠道副作用的方法。所述方法包括：

(a)形成式(I)的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；以及

(b)将所述前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。典型地，所述哺乳动物是人受试者。

与非前药胍法辛盐形式如胍法辛HCl相比，本文所述的胍法辛前药在胃肠环境中对肠道动力诱导了更低的平均(即，均值)作用。

在本发明的一个替代方面中，提供用于改善有需要的受试者体内胍法辛的药物代谢动力学以及延长其作用的持续时间的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的前药、或其组合物，其中调整血浆浓度时间曲线以最小化胍法辛浓度的初始突增，从而最小化任何不良心血管或嗜睡作用，同时显著延长药物在血浆中存留的时间(源于从所述前药中的持续产生)，并且因此延长作用的持续时间。

在又一方面，提供用于降低胍法辛血浆水平的受试者间或受试者内可变性的方法。所述方法包括向有需要的一位、或一组受试者施用有效量的本发明的前药、或其组合物。

在一个优选实施方案中，本发明是针对用于最小化通常与施用胍法辛相关联的胃肠道副作用如便秘的方法。所述方法包括口服施用本发明的胍法辛前药或药学上可接受的盐，并且其中在口服施用时，所述前药或药学上可接受的盐最小化(如果不能完全避免)在口服施用游离型胍法辛之后通常见到的胃肠道副作用。胍法辛的量优选是治疗上有效的量。

本发明涉及胍法辛前药，所述胍法辛前药排除了位于肠道内的α-2肾上腺素受体与活性药物之间的相互作用，所以最小化了便秘的危险。此外，本文提供的前药递送药理上有效量的药物以治疗各种精神病状和/或心血管病状。胍法辛的前药的这类用途可以降低血浆浓度的受试者内和受试者间可变性，并且因此提供一致的治疗功效。此外，组织室和/或血浆中存在的大量不水解的前药可以为活性药物的持续产生提供贮库。胍法辛的持续产生维持了血浆药物水平，从而减少给药的频率。这些益处预计将改善患者依从性。

这些和其它实施方案由以下详述公开、或者从以下详述中变得明显并且由以下详述包括。

附图简述

图1示出将胍法辛或胍法辛前药(化合物3、4、5和6)以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量施用于灵长类之后，胍法辛的血浆浓度曲线。

图2示出将胍法辛前药(化合物3)以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量施用于灵长类之后，胍法辛和胍法辛前药的血浆浓度曲线。

图3示出将胍法辛或胍法辛前药(化合物3)以1mg/kg胍法辛游离碱当量口服施用于大鼠之后，大鼠尾静脉内胍法辛和胍法辛前药的分析物浓度曲线。

图4示出将胍法辛前药(化合物3)以1mg/kg胍法辛游离碱当量口服施用于大鼠之后，大鼠肝门静脉内胍法辛和胍法辛前药的分析物浓度曲线。

图5示出将胍法辛前药(化合物3)以1mg/kg胍法辛游离碱当量口服施用于大鼠之后，大鼠肝门静脉内的胍法辛前药(化合物3)浓度曲线。

图6示出剂量为0.5至10mg/kg的胍法辛前药(化合物19)在大鼠的高架十字迷宫模型中的作用。A-测试物质对在开放臂中进入％的影响。B-测试物质对在开放臂中停留时间的影响。出于比较的目的，施用没有任何活性的媒介物，也施用胍法辛HCl和氯巴占。括号内的数字是相关化合物的剂量。

发明详述

A.定义

如本文所使用：

作为基团的术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的直链或支链烃链。当使用术语“烷基”而不提及碳原子数目时，应理解它是指C₁-C₂₀烷基、优选C₁-C₁₀烷基。例如，C_1-10烷基是指含有至少1个且至多10个碳原子的直链或支链烷基。作为另一个实例，C_2-7烷基是指含有至少2个且至多7个碳原子的直链或支链烷基。如本文所使用的“烷基”的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基以及癸基。优选地，所述烷基是具有约1至7个碳、又更优选约1至4个碳的低级烷基。所述烷基可以是取代的或者未取代的。

如本文所使用的术语“取代的烷基”表示其中至少一个氢被一种或多种取代基置换的烷基，所述取代基如但不限于：羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰甲基、硝基、氨基、酰胺(例如，-C(O)NH-R，其中R是烷基，如甲基)、脒基、酰胺基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基，如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如，-C(O)O-R，其中R是烷基，如甲基)以及酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基，如甲基)。无论所述术语应用于取代基本身或取代基的取代基，所述定义都适合。

术语“羰基”是指基团-C(＝O)。

术语“羧基”是指基团-CO₂H并且由羰基和羟基组成(更确切地，C(＝O)OH)。

术语“取代的”是指添加来自下组的部分的一种或用其置换官能团或化合物内包含的一个或多个原子：卤基、氧基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、三卤代甲基、羟基(hydroxyl)、巯基、羟基(hydroxy)、氰基、烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基、炔基、C_1-6烷基羰基烷基、芳基羧基以及氨基。

如本文使用的术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的非芳香族单环烃环，例如像环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

如本文所使用的术语“取代的环烷基”表示进一步带有如本文列出的一种或多种取代基的环烷基，所述取代基如但不限于：羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰甲基、硝基、氨基、酰胺(例如，-C(O)NH-R，其中R是烷基，如甲基)、脒基、酰胺基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基，如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如，-C(O)O-R，其中R是烷基，如甲基)以及酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基，如甲基)。无论所述术语应用于取代基本身或取代基的取代基，所述定义都适合。

术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。

术语“载体”是指使用其来施用活性化合物的稀释剂、赋形剂和/或媒介物。本发明的药物组合物可以含有多于一种载体的组合。这类药物载体可以是无菌液体，例如水、盐溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液、以及油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油水溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。在一些实施方案中，基于水或水溶液的制剂用作用于口服施用的制剂的载体。在其它实施方案中，基于油的制剂用作用于口服施用的制剂的载体。合适的药物载体描述在E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”，第18版中。

短语“药学上可接受的”是指通常视为安全的分子实体和组合物。具体来说，在本发明的实践中使用的药学上可接受的载体在施用于患者时是生理上可忍受的并且通常不产生过敏的或类似的不良反应(例如，胃不适、眩晕等)。优选地，如本文所使用的术语“药学上可接受的”意指被适当的政府机构的规管机构批准用于人类、或在美国药典或其它普遍认可的药典中列出用于人类。

“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用、通常安全、无毒并且既非生物学上又非在其它方面是不希望的赋形剂，并且包括对于人类药物用途而言可接受的赋形剂。如本申请所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种以及多于一种这种赋形剂。

术语“治疗”包括：(1)预防或预防或延迟在受试者中发展的状态、病症或病状的临床症状的出现，所述受试者可能罹患或倾向于患上所述状态、病症或病状、但尚未经历或显示所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(2)减少或抑制所述状态、病症或病状(例如，停滞、减少或延迟疾病的发展，或其在维持治疗情况中的复发，其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(3)缓解病状(即，引起所述状态、病症或病状、或其临床或亚临床症状的至少一种的退化)。对欲治疗的受试者的益处可在统计上是显著的或至少可被所述受试者或医师所感知。

术语“受试者”是指人。

“有效量”是指本发明的前药或组合物足以产生所希望的治疗反应的量。所述治疗反应可以是使用者(例如，临床医生)将认为是对疗法的有效反应的任何反应。所述治疗反应通常会是ADHD的典型症状的改善。在另外的和/或替代实施方案中，所述治疗反应将是以下各项的典型症状的改善：注意力缺陷多动症(ADHD)、高血压、疼痛(神经性疼痛)、精神病认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)、老年性精神病与工作记忆力丧失、创伤后压力病症(PTSD)、焦虑(包括小儿焦虑、PTSD、OCD、自我伤害)、成瘾戒断症、自闭症、热潮红、瘙痒、化疗诱导的粘膜炎等。进一步在本领域普通技术人员的能力之内的是在治疗反应的评价的基础上确定适当的治疗持续时间、适当的剂量以及任何潜在的组合治疗。

“减少与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用”应理解为意指，相较于已经接受呈速释或缓释形式的非前药胍法辛盐的患者，减少、改善和/或预防和/或预防在使用本文所述的前药进行治疗的患者中实现的胃肠道副作用(例如，便秘)的出现。当患者取得积极的临床结果时，认为出现胃肠道副作用的减少。例如，当与在使用非前药胍法辛的治疗中所观察到的相比时，在实现了便秘，包括本领域技术人员所涵盖的其它临床标志物的至少约10％(即，至少约15％)或优选至少约20％、更优选至少约30％或更高(即，约40％、50％)的降低时，认为出现胃肠道副作用的成功减少。在某些方面，胃肠道副作用的成功减少可以通过与呈速释或缓释形式的非前药胍法辛盐相比，由本文所述的前药所诱导的肠道动力的改变来确定。在此方面，相对非前药胍法辛的统计显著性可以是至少约0.058，并且优选为＜0.001。

术语“至少约”包含等于或大于所提及数目的数目。在各种实施方案中，如当提及肠道动力的降低时，术语“至少约15％”包括术语“至少约16％”、“至少约17％”、“至少约18％”等。同样，在一些实施方案中，术语“至少约30％”包括术语“至少约31％”、“至少约32％”等。

除非另外明确指明，否则术语“活性成分”理解为是指所述前药的胍法辛部分，如本文所述。

术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。合适的药学上可接受的盐包括但不限于：金属盐，如钠、钾和铯盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；有机胺盐，如三乙胺、胍和N-取代的胍盐、乙脒和N-取代的乙脒、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺，以及N，N′-二苄基乙二胺盐。药学上可接受的盐(具有碱性氮中心)包括但不限于：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如三氟乙酸盐和马来酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和萘磺酸盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、丙氨酸盐、天冬酰胺酸盐(asparginate)和谷氨酸盐；以及碳水化合物盐，如葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge等“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977；66：1)。

除非另外说明，否则术语“约”是指给定值的±10％。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)的化合物的合成，其中一个或多个原子被原子序数相同、但原子质量或质量数与在自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子所置换。

用稳定的同位素例如氘，即²H进行取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此在某些情况下可能是优选的。

同位素标记的化合物通常可以通过本领域的普通技术人员所已知的常规技术，或通过与所描述的那些类似的方法、使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。

在本说明书的描述和权利要求书通篇中，词语“包含”和“含有”以及所述词语的变形，例如“包含有”和“包含了”意思是“包括但不限于”，并且不意在(并且不)排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。

在本说明书的描述和权利要求书通篇中，除非上下文另外要求，否则单数包括复数。具体地说，在使用不定冠词的情况中，除非上下文另外要求，否则本说明书被理解为涵盖复数以及单数。

与本发明的一个具体方面、实施方案或实施例结合描述的特点、整数、特征、化合物、化学部分或基团被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不兼容。

B.式(I)的化合物

如以上所述，在本发明的一方面，提供下式(I)的胍法辛前药，或其药学上可接受的盐或互变异构体：

其中

X是O或S；

R₁是C_1-20取代的或未取代的烷基、糖基、

或C_3-8未取代的或取代的环烷基；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2、3、4或5；并且

在一个实施方案中：

X是O或S；

R₁是C_1-7取代的或未取代的烷基、糖基、

或C_3-8未取代的或取代的环烷基；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2、3、4或5；并且

在一个实施方案中，X是O。

在一个替代实施方案中，X是S。

在一个实施方案中，R₂每次出现时独立地是OH、-CHO、-CO₂H或-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，X是O，并且R₂每次出现时独立地是OH、-CHO、-CO₂H或-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，R₁是取代的或未取代的C_1-7烷基。在一个实施方案中，R₁是被选自由以下组成的组中的一种或两种基团取代的C_1-7烷基：羟基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基以及卤基。在一个实施方案中，R₁是被氨基和杂芳基取代的C_1-7烷基。在一个实施方案中，R₁是

在一个实施方案中，R₁是C_2-7烷基。

在一个实施方案中，R₁是C_2-5烷基。例如，R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。在一个替代实施例中，R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或新戊基。优选R₁是乙基。

在一个实施方案中，R₁是C₆烷基。例如，R₁是己基。

在一个实施方案中，R₁含有一个或多个氘原子。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是C_2-5烷基、优选是乙基。例如，X是O，并且R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。在一个替代实施例中，X是O，并且R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或新戊基。

在一个替代实施方案中，X是S，并且R₁是C_2-5烷基、优选是乙基。例如，X是S，并且R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。在一个替代实施例中，X是S，并且R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或新戊基。

在一个实施方案中，R₁是取代的C₁烷基。例如，R₁是羧基甲基。

在一个实施方案中，R₁是环烷基取代的C₁烷基。例如，R₁是环丙基甲基。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是取代的C₁烷基。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是环烷基取代的C₁烷基。

在一个实施方案中，R₁是取代的或未取代的环烷基。

在一个实施方案中，R₁是取代的或未取代的环己基。例如，R₁是薄荷基。

在一个实施方案中，R₁是糖基。在R₁是糖基的情况下，使用任何合适的羟基将这个碳水化合物部分连接至前药的胍法辛部分。在一个具体实施方案中，R₁是己糖。优选R₁是葡萄糖。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是取代的或未取代的环烷基。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是取代的或未取代的环己基。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是糖基。在一个具体实施方案中，X是O，并且R₁是己糖。优选X是O，并且R₁是葡萄糖。

在一个替代实施方案中，R₁是C_2-4羟烷基。例如，R₁是2-羟乙基或3-羟丙基。

在一个替代实施方案中，X是O，并且R₁是C_2-4羟烷基。

在一个实施方案中，R₁是

在一个实施方案中，R₁是

并且m是1。

在一个实施方案中，R₁是

n是0并且m是0。

在一个实施方案中，R₁是

m是1，并且R₂是OH、-CHO、-CO₂H或-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是OH、-CHO、-CO₂H或-CH₂CO₂H。在一个实施方案中，R1是

m是1、2、3、4或5，并且至少一个R₂是OH。

在一个实施方案中，R1是

n是0，m是1、2、3、4或5，并且至少一个R₂是OH。在一个实施方案中，R₁是

并且n是0。

在一个实施方案中，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CO₂H或-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CO₂H。

在一个实施方案中，X是O，并且R₁是

在一个实施方案中，X是O，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CO₂H或-CH₂CO₂H。在一个实施方案中，X是O，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CH₂CO₂H。

在一个实施方案中，X是O，R₁是

n是0，m是1，并且R₂是-CCO₂H。在一个实施方案中，R₁是

并且n是1，优选其中R₃和R₄是H。在一个实施方案中，R₁是

n是1，m是0，R₃和R₄是H。

在一个实施方案中，X是O，R₁是

并且n是1，优选其中R₃和R₄是H。在一个实施方案中，X是O，R₁是

n是1，m是0，R₃和R₄是H。

在一个具体实施方案中，式(I)的化合物包括：

胍法辛氨基甲酸乙酯；

胍法辛氨基甲酸正丙酯；

胍法辛氨基甲酸异丙酯；

胍法辛氨基甲酸正丁酯；

胍法辛氨基甲酸仲丁酯；

胍法辛氨基甲酸异丁酯；

胍法辛氨基甲酸新戊酯；

胍法辛氨基甲酸苄酯；

胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯；

胍法辛氨基甲酸6-葡萄糖酯；

胍法辛氨基甲酸2-羟乙酯；以及

胍法辛氨基甲酸3-羟丙酯。

在一个具体实施方案中，式(I)的化合物包括：

胍法辛氨基甲酸羧基甲酯；

胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯；

胍法辛-(-)-氨基甲酸薄荷酯；以及

胍法辛氨基甲酸正己酯。

在另一个具体实施方案中，式(I)的化合物包括：

胍法辛苯基乙酸氨基甲酸酯；以及

胍法辛间羟基苯甲酸氨基甲酸酯。

在一个实施方案中，X连同R₁不是

或

在一个实施方案中，本发明不提供这样的式I的化合物：其中X是O，并且R₁是被M-OH取代的取代的C_2-7基团；其中M不存在或选自由以下组成的组：

以及

其中R³选自由以下组成的组：H、C_1-4烷基和C_3-8环烷基。

C.本发明的胍法辛前药的优点

相较于使用IR胍法辛，使用本发明的胍法辛前药提供了一种延迟T_max以最小化C_max相关副作用的影响的手段。相较于活性药物，所述前药较缓慢的溶解允许更逐步的肠吸收。

一旦被吸收，这些前药可提供一种贮库，活性药物物种可模拟从缓释制品的递送而从所述贮库中得以持续产生。此方法避免了对于肠溶包衣缓释制剂的需要，所述肠溶包衣缓释制剂可能由于食物的存在而经受过早的包衣侵蚀。

本发明的另一个优点是，它使得前药化合物能够在相对高纯度下获得并且基本上不含胍法辛本身。换句话说，所述前药可被产生，而存在极少的或无游离胍法辛。因此，本发明的前药能够避免给药之后的任何不良局部作用，否则胍法辛本身将导致这些不良局部作用。吸收之后，所述前药在裂解之后就可以提供胍法辛，所述胍法辛可用来提供其治疗效果，而最初不引起任何显著的局部作用。

使用本发明的胍法辛前药提供了将胍法辛递送至体循环、但避免活性药物与胃肠道内的α-2肾上腺素受体之间的直接接触从而最小化任何潜在的便秘作用的一种手段。有可能在肠道内直接引起α-2肾上腺素受体的部分便秘作用。减少与施用相关联的有害GI副作用可以是使用本发明的前药的一个具体优点。

优选地，与非前药胍法辛盐形式如胍法辛盐酸盐相比，使用本文所述的前药的胍法辛疗法在口服施用时，在患者的胃肠环境中对肠道动力诱导了显著更低的平均(即，均值)作用。

另外，由于更一致的口服生物利用率，使用本发明的前药可以提供在反应方面的更大的一致性。由于此一致的口服生物利用率，本发明的前药显著降低了胍法辛血浆和CNS浓度的受试者间和受试者内可变性，并且因此显著减少了单一患者、或在患者群间的治疗反应波动，从而提供改善的患者益处。

D.治疗方法

本发明提供一种使用胍法辛治疗有需要的受试者的病症的方法。所述方法包括向所述受试者口服施用有效量的本发明的胍法辛前药。所述病症可以是使用胍法辛可治疗的病症。例如，所述病症可以是精神病状，如注意力缺陷多动症或对立违抗性障碍。所述前药可以是式(I)所包括的任何胍法辛前药。

本发明还提供用于治疗精神病状，如注意力缺陷多动症或对立违抗性障碍的式(I)的胍法辛缀合物。

在一方面，本发明是针对用于最小化通常与施用胍法辛相关联的胃肠道副作用的方法。所述方法包括口服施用本发明的胍法辛前药或药学上可接受的盐，并且其中在口服施用时，所述前药或药学上可接受的盐最小化(如果不能完全避免)在施用较高口服剂量的游离型胍法辛之后经常见到的便秘作用。胍法辛的量优选是治疗上有效的量。所述前药可以是式(I)所包括的任何胍法辛前药。

鉴于以上所述，提供了减少哺乳动物中与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用的方法。这些方法包括：

(a)形成式(I)的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；以及

(b)将所述前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。

在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的注意力缺陷多动症的方法。所述方法包括将式(I)的前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。

本发明还提供用于治疗哺乳动物的注意力缺陷多动症的式(I)的胍法辛缀合物。

在又一方面，本发明提供治疗哺乳动物的高血压的方法。所述方法通过将式(I)的前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物来实行。

本发明还提供用于治疗哺乳动物的高血压的式(I)的胍法辛缀合物。

理想地，在本文所述的方法中采用的前药在口服施用时应达到治疗上有效的胍法辛血浆浓度。

在一个优选实施方案中，式(I)的前药或其药学上可接受的盐口服施用。在一些优选实施方案中，所述方法方案包括施用基于呈游离碱形式的胍法辛的量而言，每日量为约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约15mg、更优选约1mg至约10mg并且更优选约1mg至约5mg的式(I)的前药或其药学上可接受的盐。如果所述前药的系统利用率产生了更低的绝对口服生物利用率，则优选剂量为约2mg至约10mg。

在本发明的其中施用了式(I)的缀合物或其药学上可接受的盐的所有方面中，所提及的剂量是基于胍法辛游离碱的量而不是基于所施用的缀合物的量。

本方法除其它事项之外，相较于使用呈非前药盐形式的胍法辛的治疗，对避免由α-2a肾上腺素受体介导的对肠道动力的抑制所导致的与胍法辛施用相关联的便秘作用有用。

或者，本发明提供用于改善有需要的受试者体内的胍法辛的药物代谢动力学的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的前药、或其组合物，其中所述前药提供的递送胍法辛的速率和一致性提供了优于在单独施用呈非前药形式的胍法辛时所见到的优点。这些益处包括：调整C_max的达到，以便最小化不良心血管作用；血浆水平和由此的治疗反应的达到的更大一致性，以及血浆药物水平的延长时间的维持，从而减少给药频率并且提高患者依从性。所述前药可以是式(I)所包括的任何胍法辛前药。

在又一个替代方面中，本发明提供减少胍法辛对肠道动力的影响的方法。所述方法包括以下步骤：

(a)在有效形成式(I)的前药的条件下时，使胍法辛与能够与所述胍法辛形成共价键的活化醇进行反应，以及

(b)将式(I)的前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。

本发明还提供用于减少胍法辛对肠道动力的影响的式(I)的胍法辛缀合物。

E.本发明的化合物的盐、溶剂合物以及衍生物

本发明的方法进一步包括使用本文所述的胍法辛前药的盐和溶剂合物。在一个实施方案中，本文公开的发明打算包括胍法辛前药的所有药学上可接受的盐。

通常，在本发明的实践中使用的胍法辛前药的药学上可接受的盐通过所述前药与适当时的酸的反应来制备。根据本领域的普通技术人员所熟知的方法，所述盐可以从溶液中沉淀并且通过过滤来收集或者通过蒸发溶剂来回收。

所述前药的酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需的酸进行反应以产生盐来制备。所述游离碱形式可以通过以常规方式使盐形式与碱相接触并且分离游离碱来再生。所述游离碱形式在某些物理特性如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式稍微不同，但在其它方面，出于本发明的目的所述盐相当于它们各自的游离碱。

药学上可接受的碱加成盐使用金属碱或胺，如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺来形成。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺以及普鲁卡因。

酸性化合物的碱加成盐是通过以常规方式使游离酸形式与足量的所需的碱相接触以产生盐来制备。所述游离酸形式可以通过使盐形式与酸相接触并且分离游离酸来再生。

在本发明的实践中有用的化合物可以同时具有碱性和酸性中心并且因此可以呈两性离子的形式。

有机化学领域的普通技术人员应理解，许多有机化合物可以与溶剂(在所述溶剂中它们进行反应或者从中沉淀或结晶)形成络合物，即溶剂合物，例如与水形成水合物。在本发明中有用的化合物的盐可以形成在其中有用的溶剂合物，如水合物。用于制备溶剂合物的技术在本领域中是众所周知的(参见，例如Brittain.Polymorphism inPharmaceuticalsolids.Marcel Decker，New York，1999.)。在本发明的实践中有用的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且取决于单独组分的性质，它们还可以具有几何异构体。

F.本发明的药物组合物

虽然为了用于本发明的方法可能的是，所述前药可以作为散装物质进行施用，但优选的是在药物制剂中呈现活性成分，例如，其中试剂是处于与药学上可接受的载体或赋形剂的掺混物中，所述载体或赋形剂是考虑到预期的施用途径和标准药学实践而选择的。本发明的组合物还包括胍法辛前药的药学上可接受的盐，如上文所述。

虽然预计，本发明的制剂可以是速释剂型(即，在吸收部位立即释放前药的剂型)，但在一个替代实施方案中，本文所述的前药可以作为控释制剂(即，经过预定的时间段释放前药的剂型)的一部分。控释剂型可以是任何常规类型，例如呈贮库(reservoir)或骨架型(matrix-type)扩散控制的剂型；骨架、封装或肠溶包衣的溶解控制的剂型；或渗透性剂型的形式。这些类型的剂型公开在，例如Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，2000，第858-914页中。

对于那些由于从前药的系统贮库中持续生成活性物而不产生持久的血浆药物水平、但可以提供其它优点的胍法辛前药来说，类似于在二甲双胍(metformin)产品，如

或Gluphage中使用的那些的胃滞留型(gastroretentive)或粘膜滞留型(mucoretentive)制剂可以是有用的。前者利用称为Gelshield Diffusion^TM技术的药物递送系统，而后者使用所谓的Acuform ^TM递送系统。在这两种情况下，概念都是将药物保留在胃中，从而减缓进入回肠中的药物通道，最大化吸收发生的时间段并且有效地延长血浆药物水平。其它提供沿着胃肠道的延迟进展的药物递送系统也可以是有价值的。

本发明的制剂可以每日施用一至六次，这取决于剂型和剂量。

在一方面，本发明提供含有至少一种活性药物成分(即，胍法新前药)、或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂合物)、以及药学上可接受的载体或其它赋形剂的药物组合物。具体来说，本发明提供包括治疗上有效量的本文所述的至少一种前药、或其药学上可接受的衍生物、以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

对于本发明的方法，在本发明中采用的前药可以与其它疗法和/或活性剂结合使用。因此，在另一方面，本发明提供包括在本发明的实践中有用的至少一种化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物、第二活性剂、以及任选地药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

当在相同的制剂中结合时，应理解所述两种化合物必须是稳定的并且与彼此以及所述制剂的其它组分兼容。当分开配制时，所述化合物可以按照任何方便的制剂、方便地以本领域已知用于这类化合物的方式来提供。

本文使用的前药可以被配制用于以任何方便的方式施用以用于人类医学，并且本发明因此在其范围内包括包含适合用于人类医学的本发明的化合物的药物组合物。这类组合物可以被呈现用于以常规方式借助于一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来使用。用于治疗用途的可接受的载体和赋形剂在药学领域中是众所周知的，并且描述在，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑.1985)中。药物载体的选择可以考虑预期的施用途径和标准药学实践来选择。所述药物组合物除载体之外还可以包括任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。

在所述药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸、以及对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

本发明中使用的化合物可以使用已知的研磨程序如湿磨进行研磨以得到适合于片剂形成以及其它制剂类型的粒径。所述化合物的精细分离的(纳米微粒)制剂可以通过本领域已知的方法来制备，例如，参见国际专利申请No.WO02/00196(SmithKline Beecham)。

本发明的前药和药物组合物旨在口服施用(例如，作为片剂、小药囊、胶囊、锭剂、丸剂、大丸剂、粉剂、糊剂、颗粒剂、弹丸或预混合制品、胚珠、酏剂、溶液、混悬液、分散液、凝胶、糖浆或作为可摄取溶液)。此外，化合物可以呈现为干粉以在使用之前用水或其它合适的媒介物、任选地用调味剂和着色剂构成。固体和液体组合物可以根据本领域熟知的方法来制备。这类组合物还可以含有一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，所述载体和赋形剂可以呈固体或液体形式。

分散液可以在液体载体或中间物，如甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯油及其混合物中制备。所述液体载体或中间物可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇或类似物)、植物油、无毒甘油酯及其合适混合物的溶剂或液体分散介质。合适的流动性可以通过产生脂质体、在分散液的情况下施用合适的粒径、或通过添加表面活性剂来维持。

片剂可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐；以及造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。

此外，可以包括润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。

在本发明中有用的用于口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉、预凝胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、水性硅酸铝以及交联聚乙烯吡咯烷酮。

在本文中有用的用于口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于：阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、预凝胶化淀粉、黄蓍胶、黄原胶树脂、藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。

在本文中有用的用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于：乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)、磷酸二氢钙或脱水磷酸钙、碳酸钙以及硫酸钙。

在本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、氧化乙烯的聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠以及胶态二氧化硅。

用于口服组合物的合适的药学上可接受的增味剂的实例包括但不限于：合成香料和天然芳香油，如油、花、水果(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃)的提取物及其组合，以及类似香料。它们的用途取决于许多因素，最重要的是将会服用所述药物组合物的群体的感官可接受性。

用于口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括但不限于：合成和天然染料，如二氧化钛、β-胡萝卜素和柚子皮的提取物。

用于口服组合物的、典型地用于促进所述组合物的吞咽、修改其释放特性、改进其外观和/或掩饰其味道的药学上可接受的包衣的实例包括但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适实例包括但不限于：阿斯巴甜(aspartame)、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠(sodiumcyclamate)、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。

在本文中有用的药学上可接受的缓冲剂的合适实例包括但不限于：柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙以及氢氧化镁。

在本文中有用的药学上可接受的表面活性剂的合适实例包括但不限于：月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯。

类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在这点上优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂，所述试剂可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，与乳化剂和/或悬浮剂，以及与稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合相结合。

合适的药学上可接受的防腐剂的实例包括但不限于：各种抗细菌剂和抗真菌剂，如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐以及对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯)。

合适的药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的实例包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和羟基茴香醚(hydroxyan；hydroxyanisole)。

本发明的药物组合物可以含有0.01％至99％重量每体积的本发明所包括的前药。

G.剂量

本说明书通篇所述的剂量是指在组合物中呈游离碱形式的胍法辛的量。

有待根据本发明的方法进行治疗的适当患者(受试者)包括需要这种治疗的任何人。用于诊断和临床评价ADHD或ODD，包括人所经历的病状的严重度的方法在本领域中是众所周知的。因此，确定患者是否需要治疗是本领域的普通从业者(例如，医生)能力之内的。

通常，医师将确定最适合于个体受试者的实际剂量。对于任何具体个体的特定剂量水平和剂量频率可以各不相同，并且将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病状的严重度，以及经历疗法的个体。

在一个优选实施方案中，式(I)的前药的有效量是约1mg至约100mg、优选约1至约50mg、并且更优选约1mg至约5mg。如果式(I)的前药提供近似完全的口服生物利用率，则基于约1至约5mg的目前有效的最大日剂量而言，优选剂量是约1至约5mg。如果来自所述前药的系统利用率产生了更低的绝对口服生物利用率，则优选剂量为约2mg至约10mg。如本文所述，前药可以每天施用一次，或者分成多个剂量作为多次给药治疗方案的一部分。在本发明的其中施用胍法辛前药的所有方面中，所提及的剂量是基于呈游离碱形式的胍法辛的量而言的。

取决于待治疗的病状的严重度，合适的治疗上有效且安全的剂量(如同可以由本领域的普通技术人员并且不需要过度的实验而容易地确定的)可以被施用于受试者。对于口服施用于人，所述前药的日剂量水平可以是单次或分次剂量。治疗的持续时间可以由本领域的普通技术人员确定，并且应反映病状的等级(magnitude)。

在治疗ADHD/ODD或高血压的方法中，本发明所包括的前药可以与其它疗法结合施用和/或与其它活性剂结合施用。例如，本发明所包括的前药可以与在管理这些病状中使用的其它活性剂结合施用于患者。待与本发明所包括的前药结合施用的活性剂可以包括，例如选自由刺激剂药物(如安非他命或哌甲酯(methyl phenidate))或非刺激剂试剂(如阿托莫西汀)组成的组中的药物。在这类组合疗法中，本发明所包括的前药可以在其它疗法和/或活性剂之前、同时或之后施用。

在本发明所包括的前药与另一种活性剂结合施用时，这类组合的单独组分可以在分开的或组合的药物制剂中通过任何方便的途经依序或同时施用。在依序施用时，本发明所包括的前药或第二活性剂其一可以首先施用。例如，在与另一种活性剂的组合疗法的情况中，本发明所包括的前药可以按照将提供药物组合的有益作用的方案以依序的方式来施用。在同时施用时，所述组合可以按照相同或不同的药物组合物来施用。例如，本发明所包括的前药以及另一种活性剂可以按照大致同时的方式，如以具有固定比例的这些试剂的单一胶囊或片剂，或以对于每种试剂的多个、单独的胶囊或片剂来施用。

当本发明所包括的前药与另一种活性剂结合用于治疗ADHD/ODD或高血压的方法中时，每种化合物的剂量可以与单独使用所述化合物时的剂量不同。适当的剂量将容易被本领域的普通技术人员理解。

H.前药的合成

总体来说，制备式(I)的前药的方法包括使胍法辛与活化醇在有效形成式(I)的前药的条件下进行反应。在本文所述的方法中有用的活化醇可以通过普通技术人员已知的标准技术，例如使醇(或硫醇)与草酰氯进行反应以形成氯甲酸酯或与DSC反应以制备活化的碳酸酯来制备。所述方法提供胍法辛前药，其中胍法辛通过氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯连接键键合至醇。

出于说明的目的，制备本文所述的前药的方法包括：

(a)使具有下式的活化醇或硫醇；

LG-C(＝O)-X-R₁

与胍法辛在足以形成下式(I)的前药的碱性条件下进行反应：

其中

LG是离去基团；

X是O或S；

R₁是C_1-7取代的或未取代的烷基、糖基、

或C_3-8未取代的或取代的环烷基；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2、3、4或5；并且

在制备中有用的离去基团包括卤素、NHS或对硝基苯氧基以及本领域普通技术人员已知的其它离去基团。

应理解，可以使用其它在业内公认的保护基来代替BOC和t-Bu。

优选地，所述反应在惰性溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、THF、N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物中进行。所述反应可以优选在碱，如N-甲基吗啉(NMM)、二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺等的存在下实行以中和产生的任何酸。所述反应可以在约0℃至约22℃(室温)的温度下进行。

或者，式(I)的化合物可以通过使用本领域普通技术人员已知的标准技术而无需过度的实验来制备。

实施例

优选地，本发明通过参考以下实施例进行进一步说明。然而应注意，这些实施例，如上文所述的实施方案，是说明性的并且不应解释为以任何方式限制本发明的可行范围。在实施例中列举的粗体数字对应在反应方案中显示的那些。在实施例通篇中使用缩写，如DCC(二环己基碳二亚胺)、NMM(N-甲基吗啉)、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、TFA(三氟乙酸)、DSC(N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)、THF(四氢呋喃)以及DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)。

实施例1：式(I)的化合物的合成

如方案1所示，烷基胍法辛氨基甲酸酯的合成是通过使胍法辛HCl与氯甲酸烷基酯在NMM的存在下在THF中进行反应来完成。合成途径显示在以下方案1中。

方案1：

实施例2：胍法辛氨基甲酸酯前药的制备

化合物3：{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}乙烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸乙酯盐酸盐

外观：白色固体；LCMS：m/z＝317.85与质子化的离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.5Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.01(m，4H，ArCH₂CH₂)，1.18(t，J＝6.9Hz3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞99％，经HPLC测定无游离胍法辛含量；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL。

化合物4：1-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}丙烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸正丙酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(2.83g，10.02mmol)和4-甲基吗啉(1.01g，1.10mL，10.02mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸正丙酯(1.23g，1.13mL，10.02mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生白色固体。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中10％→100％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸正丙酯盐酸盐(970mg，26％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝331.90，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.27(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.06(s，2H，ArCH₂)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H，CH₂)，1.58(m，2H，CH₂)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞1mg/mL。

化合物5：2-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}丙烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸异丙酯盐酸盐

外观：白色固体；LCMS：m/z＝331.90，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：8.80(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H，2x ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.77(m，1H，CH)，4.05(s，2H，ArCH₂)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H，2x CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在3.0mL CH₃CN/3.0mL H₂O中＞5mg。

化合物6：1-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}丁烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸正丁酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(2.83g，10.02mmol)和4-甲基吗啉(1.01g，1.10mL，10.02mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸正丁酯(1.37g，1.30mL，10.02mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生淡黄色残留物。将此粗残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中0％→100％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸正丁酯盐酸盐(830mg，22％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝345.85，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.27(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.7Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.06(s，2H，ArCH₂)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H，CH₂)，1.55(m，2H，CH₂)，1.33(m，2H，CH₂)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞1mg/mL。

化合物7：2-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}-丁烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐

外观：白色固体；LCMS：m/z＝345.85，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：9.53(br，2H，NH₂ ⁺)，7.53(d，J＝7.6Hz，2H，2x ArH)，7.39(m，1H，ArH)，4.76(m，1H，CH)，4.15(s，2H，CH₂)，1.59(m，2H，CH₂)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H，CH₃)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞5mg/mL。

化合物8：1-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}-2-甲基丙烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸异丁酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(2.83g，10.02mmol)和4-甲基吗啉(1.01g，1.10mL，10.02mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸异丁酯(1.37g，1.31mL，10.02mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生淡黄色残留物。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中0％→100％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸异丁酯盐酸盐(1.10g，29％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝345.85，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.31(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.06(s，2H，ArCH₂)，3.77(d，J＝6.5Hz，2H，CH₂)，1.86(m，1H，CH)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H，2×CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞1mg/mL。

化合物9：1-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}-2，2-二甲基丙烷盐酸盐.

俗名：胍法辛氨基甲酸新戊酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(2.83g，10.02mmol)和4-甲基吗啉(1.01g，1.10mL，10.02mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸新戊酯(1.51g，1.49mL，10.02mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生淡黄色残留物。将此粗残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中5％→100％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸新戊酯盐酸盐(1.33g，34％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝359.95，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.38(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.7Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.05(s，2H，ArCH₂)，3.68(s，2H，CH₂)，0.91(s，9H，3×CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞1mg/mL。

化合物10：{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基-羰基氧基}甲苯盐酸盐

俗名：胍法辛氨基甲酸苄酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(1.50g，5.31mmol)和4-甲基吗啉(0.53g，0.58mL，5.31mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸苄基酯(1.09g，0.91mL，6.37mmol)并且在室温下持续搅拌5h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生灰白色固体。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在反相条件下(C₁₈柱，梯度：在0.02％水性HCl中0％→100％MeCN)，在254nm下检测进行纯化，冻干之后得到白色固体。将粗固体用二乙醚磨碎，抽吸过滤收集并在40℃下真空干燥过夜，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸苄酯盐酸盐(285mg，13％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝379.85，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：8.88(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H，2×ArH)，7.40-7.28(m，6H，6×ArH)，5.08(s，2H，CH₂)，4.08(s，2H，CH₂)；纯度：经HPLC测定＞99％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在CH₃CN中＞5mg/mL。

实施例3：胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐(化合物7)的替代合成

胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐的合成替代地可按两个反应步骤来完成。首先，‘活化碳酸酯’可在乙腈中，从2-丁醇、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)以及吡啶制备：

然后可在4-甲基吗啉的存在下，将所述活化碳酸酯随后偶联至胍法辛盐酸盐。通过正相色谱法进行纯化，得到胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯。盐形成使用2M氯化氢在二乙醚中的溶液而完成，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐。

向2-丁醇(0.50g，0.62mL，6.76mmol)和吡啶(0.70g，0.71mL，8.85mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中按一份添加N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.25g，8.78mmol)，并且在室温下持续搅拌过夜。将生成的混合物蒸发至干燥，并且将残留物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用饱和水性碳酸氢钠(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到呈无色油的2-丁醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(1.16g，79％)，其不经进一步纯化而使用。

将胍法辛盐酸盐(1.81g，6.42mmol)和4-甲基吗啉(1.30g，1.41mL，12.84mmol)在无水DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向所述搅拌溶液中添加在无水DMF(10mL)中的2-丁醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(1.15g，5.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且猝灭溶液[含NaCl(1.25g/L)和AcOH(0.14g/L)的水](50mL)，并搅拌30分钟。分离有机层，并且用饱和水性碳酸氢钠(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中5％→40％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的粗胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯(360mg，19％)。

向胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯(360mg，1.04mmol)在二乙醚(14mL)中的搅拌溶液中添加在二乙醚(1.04mL，2.08mmol)中的2M氯化氢，并且在室温下持续搅拌20分钟。将混合物蒸发至干燥，并使用二乙醚(15mL)将残留的氯化氢共沸除去。抽吸过滤收集产物并用二乙醚(2×15mL)洗涤。将残留物用乙酸乙酯磨碎，抽吸过滤收集并在40℃下真空干燥过夜，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐(195mg，10％)。

外观：白色固体。LCMS：m/z＝345.85，与质子化的母离子(MH+)一致；

1H NMR(DMSO-d6)：11.31(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH2+)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.06(s，2H，ArCH2)，3.77(d，J＝6.5Hz，2H，CH2)，1.86(m，1H，CH)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H，2×CH3)。纯度：经HPLC测定＞95％。经HPLC测定无游离胍法辛。溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH3CN(1∶1)中＞1mg/mL。

实施例4：胍法辛氨基甲酸酯前药的制备

化合物13：{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}d₅-乙烷.

俗名：胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯

将d₆-乙醇(1.00g，19.19mmol)和吡啶(4.55g，4.65mL，57.57mmol)在无水甲苯(40mL)中的搅拌溶液在冰浴中在氮下冷却，并且逐滴添加在甲苯(10.44g，11.10mL，21.11mmol)中的20％光气。持续搅拌另外的1.5h，期间允许反应混合物加温至室温。生成的混合物用THF(100mL)稀释，并且按一份添加胍法辛盐酸盐(6.51g，23.03mmol)，并在室温下持续搅拌过夜。将红棕色混合物过滤，并且将滤液浓缩，产生棕色残留物(1.27g)。将此残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中10％→100％乙酸乙酯)，在254nm下检测进行纯化，得到呈黄色固体的胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯(0.17g，3％)。

外观：黄色固体；LCMS：m/z＝322.90，与质子化的母离子一致(MH⁺)；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.23(br，1H，NH)，8.83(br，2H，NH₂ ⁺)，7.49(d，J＝7.7Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.06(s，2H，ArCH₂)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL。

化合物16：

2-(2，6-二氯苯基)-N-(N-((((2R，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)羰基)甲脒基)乙酰胺盐酸盐

俗名：胍法辛-氨基甲酸6-葡萄糖酯盐酸盐

外观：淡黄色固体；LCMS：ES⁺(M+H)⁺＝466.06；¹H NMR(DMSO-d₆)：3.06(1H，t，J＝10)，3.13(1H，s)，3.17(1H，dd，J＝10，4)，3.23(3H，s)，3.36(1H，m)，3.52(1H，m)，[4.10(2H，s)，4.31(？H，d)，4.51(？H，d，J＝4)部分被宽H20/HCl峰值掩盖]，7.35(1H，t，J＝8)，7.48(2H，d，J＝8)；纯度：89.01％面积(234nm)；溶解度：水、DMSO。

化合物19：2-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}乙醇

俗名：胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯

将乙二醇(2.98g，2.68mL，48.0mmol)溶解在无水吡啶(18mL)中，并将叔丁基二苯基氯硅烷(4.40g，4.10mL，16mmol)在0℃下缓慢添加至所述溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸馏除去吡啶，给出无色油(4.98g)。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中5％→100％乙酸乙酯)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙醇(3.30g，69％)。

向2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙醇(1.50g，5.00mmol)在乙腈(45mL)中的搅拌溶液中添加N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.67g，6.50mmol)，随后添加吡啶(0.51g，0.52mL，6.50mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将生成的混合物浓缩至干燥，并且将残留物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用饱和水性碳酸氢钠(3×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到呈白色固体的2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.41g，定量)，其不经进一步纯化而使用。

将胍法辛盐酸盐(2.32g，8.20mmol)和4-甲基吗啉(0.83g，0.90mL，8.20mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向此溶液中添加在无水DMF(10mL)中的2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.41g，5.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。生成的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且猝灭溶液[含NaCl(1.25g/L)和AcOH(0.14g/L)的水](100mL)，并搅拌30分钟。分离有机层，并且用饱和水性碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩，给出白色玻璃状固体。将此粗物质使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中0％→100％乙酸乙酯)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]酯(2.35g，75％)。

向胍法辛氨基甲酸[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]酯(1.14g，2.00mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加在THF(4.00mL，4.00mmol)中的1M TBAF溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将生成的溶液浓缩并且将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在二氯甲烷中0％→20％甲醇)，在254nm下检测进行纯化，给出呈白色固体的胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯(0.47g，70％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝333.90，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.23(br，1H，NH)，8.81(br，2H，2×NH)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.75(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.07(m，4H，ArCH₂CH₂)，3.57(m，2H，CH₂)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞10mg/mL。

化合物22：3-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}丙烷-1-醇

俗名：胍法辛氨基甲酸(3-羟丙基)酯

将1，3-丙二醇(3.65g，3.47mL，48.0mmol)溶解在无水吡啶(18mL)中，并将叔丁基二苯基氯硅烷(4.40g，4.10mL，16mmol)在0℃下缓慢添加至所述溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸馏除去吡啶，给出无色油。将粗油溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(3×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并且然后浓缩，得到呈无色油的3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙烷-1-醇(5.10g，定量)，其不经进一步纯化而使用。

向3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙烷-1-醇(1.57g，5.00mmol)在乙腈(45mL)中的搅拌溶液中添加N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.67g，6.50mmol)，然后添加吡啶(0.51g，0.52mL，6.50mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将生成的混合物浓缩，并且将残留物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用饱和水性碳酸氢钠(3×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到呈白色固体的3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙烷-1-醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.09g，92％)，其不经进一步纯化而使用。

将胍法辛盐酸盐(1.95g，6.89mmol)和4-甲基吗啉(0.70g，0.76mL，6.89mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向此溶液中添加在无水DMF(10mL)中的3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙烷-1-醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.09g，4.59mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。生成的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且猝灭溶液[含NaCl(1.25g/L)和AcOH(0.14g/L)的水](100mL)，并搅拌30分钟。分离有机层，并且用饱和水性碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩，给出油。将此粗物质使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中5％→100％乙酸乙酯)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙基]酯(1.64g，61％)。

向胍法辛氨基甲酸[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙基]酯(1.62g，2.77mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加在THF(5.54mL，5.54mmol)中的1M TBAF溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将生成的溶液浓缩至干燥并且将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在二氯甲烷中0％→50％甲醇)，在254nm下检测进行纯化，给出呈白色固体的胍法辛氨基甲酸(3-羟丙基)酯(0.87g，90％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝347.90，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.26(br，1H，NH)，8.83(br，2H，2×NH)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H，2×ArH)，7.35(m，1H，ArH)，4.51(t，J＝5.1Hz，1H，OH)，4.06(m，4H，ArCH₂CH₂)，3.47(m，2H，CH₂)，1.71(m，2H，CH₂)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在水/CH₃CN(1∶1)中＞10mg/mL。

化合物25：2{4-[({[2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺基]甲亚胺基(methanimidoyl))氧基]苯基}乙酸盐酸盐

俗名：胍法辛苯基乙酸氨基甲酸酯盐酸盐

外观：白色固体；LCMS：ES⁺(M+H)423.81，425.76；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.20(br s，1H，NH)，9.03(br s，1H，NH)，7.52(d，2H，J＝8.5，ArH)，7.37(dd，1H，J＝8.8，8.7，ArH)，7.28(d，2H，J＝8.5，ArH)，7.09(d，2H，J＝8.5，ArH)，4.14(s，2H，PhCH2)，3.58(s，2H，CH2CO2H)；纯度：经HPLC测定＞96.5％；溶解度：在DMSO中＞23mg/mL，在水中＜2.3mg/mL。

化合物28：3-[({[2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺基]甲亚胺基}氨基甲酰基)氧基]苯甲酸盐酸盐

俗名：胍法辛间羟基苯甲酸氨基甲酸酯盐酸盐

外观：白色固体；LCMS：m/z＝411，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：9.40(br s，1H)，9.0(br s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.6-7.5(m，3H)，7.4-7.2(m，2H)，4.2(s，2H).；纯度：经HPLC测定＞96％；溶解度：在DMSO中＞20mg/mL，在水中不可溶。

化合物29：1-(R)-{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基羰基氧基}-2-(S)-异丙基-5-(R)-甲基环己烷盐酸盐

俗名：胍法辛-(-)-氨基甲酸薄荷酯盐酸盐

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(1.50g，5.31mmol)和4-甲基吗啉(538mg，0.59mL，5.31mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌悬浮液中添加(-)-(1R)-氯甲酸薄荷酯(1.39g，1.36mL，6.38mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，给出玻璃状固体。将此粗固体使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在反相条件下纯化(C₁₈柱，梯度：0；在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(1.50g，5.31mmol)和4-甲基吗啉(538mg，0.59mL，5.31mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌悬浮液中添加(-)-(1R)-氯甲酸薄荷酯(1.39g，1.36mL(-)-氨基甲酸薄荷酯盐酸盐(450mg，28％)，呈白色固体。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝427.95，与质子化的离子(MH+)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：8.99(br，2H，NH₂ ⁺)，7.50(d，J＝8.4，2H，2x ArH)，7.36(m，1H，ArH)，4.77(m，1H，OCH)，4.07(s，2H，ArCH₂)，1.97-1.83(m，2H，CH和0.5x CH₂)，1.62(m，2H，CH₂)，1.15(m，1H，0.5x CH2)，1.32(m，1H，0.5x CH₂)，1.07-0.83(m，9H，2x异丙基CH₃，异丙基CH，CH和0.5x CH₂)，0.74(d，J＝6.9Hz，3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞95％；经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在2.5mL CH₃CN/1mLH₂O中＞5mg。

化合物31：{N′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-胍基-羰基氧基}甲基环丙烷盐酸盐

俗名：胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯盐酸盐

向环丙烷甲醇(1.00g，0.90mL，13.87mmol)和吡啶(1.43g，1.45mL，18.03mmol)在乙腈(80mL)中的搅拌溶液中按一份添加N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.62g，18.03mmol)，并且将溶液加热至40℃，持续4h。冷却至室温之后，将溶剂蒸发至干燥，并且将残留物溶解在二氯甲烷(150mL)中，用饱和水性碳酸氢钠(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到呈无色油的环丙烷甲醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.93g，99％)，其不经进一步纯化而使用。

将胍法辛盐酸盐(4.07g，14.40mmol)和4-甲基吗啉(2.91g，3.17mL，28.80mmol)在无水DMF(60mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向所述搅拌溶液中添加在无水DMF(10mL)中的环丙烷甲醇-(CO.N-羟基琥珀酰亚胺)(2.92g，13.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。生成的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且猝灭溶液[含NaCl(1.25g/L)和AcOH(0.14g/L)的水](100mL)，并搅拌30分钟。分离有机层，并且用饱和水性碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩，得到呈白色固体的粗胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯(3.27g)。

将一份粗产物(1.89g)使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中5％→40％EtOAc)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯(0.89g，33％)。

向胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯(0.88g，2.56mmol)在二乙醚(34mL)中的搅拌溶液中添加在二乙醚(2.56mL，5.12mmol)中的2M氯化氢，并且在室温下持续搅拌20分钟。将混合物蒸发至干燥，并使用二乙醚(2×25mL)将残留的氯化氢共沸除去。抽吸过滤收集产物并在40℃下真空干燥过夜，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯盐酸盐(95mg，97％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝343.95，与质子化的母离子(MH+)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：9.55(br，2H，NH₂ ⁺)，7.53(d，J＝7.7Hz，2H，2×ArH)，7.39(m，1H，ArH)，4.17(s，2H，CH₂)，4.02(d，J＝7.3Hz，2H，CH₂)，1.15(m，1H，CH)，0.55(m，2H，2×0.5CH₂)，0.32(m，2H，2×0.5CH₂)；纯度：经HPLC测定＞95％；经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL；在水中＜1mg/mL；在CH3CN∶水(1∶1)中＞5mg/mL。

实施例5：胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯(化合物13)的制备

化合物11通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物13。合成途径显示在以下方案2中。

方案2：

实施例6：胍法辛-氨基甲酸6-葡萄糖酯盐酸盐(化合物16)的制备

化合物14通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，给出偶联的中间物。通过钯催化氢化使所述中间物脱保护，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物16。合成途径显示在以下方案3中。

方案3：

实施例7：胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯(化合物19)的制备

化合物17通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，给出偶联的中间物。通过钯催化氢化使所述中间物脱保护，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物19。合成途径显示在以下方案4中。

方案4：

实施例8：胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯(化合物22)的制备

化合物20通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，给出偶联的中间物。通过钯催化氢化使所述中间物脱保护，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物22。合成途径显示在以下方案5中。

方案5：

实施例9：胍法辛苯基乙酸氨基甲酸酯盐酸盐(化合物25)的制备

化合物23通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，给出偶联的中间物。通过钯催化氢化使所述中间物脱保护，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物25。合成途径显示在以下方案6中。

方案6：

实施例10：胍法辛间羟基苯甲酸氨基甲酸酯盐酸盐(化合物28)的制备

化合物26通过与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在碱-吡啶的存在下进行反应而活化。使所述活化的碳酸酯在NMM的存在下与胍法辛偶联，给出偶联的中间物。通过钯催化氢化使所述中间物脱保护，随后酸化，给出作为HCl盐的产物-化合物28。合成途径显示在以下方案7中。

方案7：

实施例11：胍法辛-(S)-组氨酰基氨基甲酸酯三-三氟乙酸盐的制备

胍法辛-(S)-组氨酰基氨基甲酸酯三-三氟乙酸盐的合成以四个不同步骤来完成。首先，S-组氨醇通过使用二碳酸二叔丁酯进行处理加以保护，给出产率良好的N，N’-二-Boc-组氨醇。受保护的组氨醇利用N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯而转化成‘活化的碳酸酯’，随后此‘活化的碳酸酯’偶联至胍法辛，给出N，N’-二-Boc-(S）-组氨酰基-胍法辛氨基甲酸酯：

Boc基团的除去通过使用三氟乙酸进行处理而完成，给出呈白色固体的胍法辛-(S）-组氨酰基氨基甲酸酯三-三氟乙酸盐，随后通过反相色谱法进行纯化。

向L-组氨醇二氢氯化物(1.00g，4.67mmol)在二噁烷(29mL)中在冰浴中的搅拌溶液中添加碳酸钠(4.63g，43.71mmol)在水(14mL)中的溶液，随后添加二碳酸二叔丁酯(2.24g，10.27mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物通过磷酸二氢钾中和至pH7-8，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机物，干燥(MgSO₄)并浓缩，给出无色油。将所述粗物质使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在二氯甲烷中0％→35％甲醇)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的N，N’-二-Boc-(S）-组氨醇(1.31g，82％)。

在氮下，向N，N’-二-Boc-(S）-组氨醇(0.60g，1.76mmol)在无水乙腈(15mL)中的搅拌溶液中添加N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.59g，2.29mmol)，随后添加无水吡啶(0.18g，0.18mL，2.29mmol)，并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。将生成的溶液浓缩并再溶解于二氯甲烷(50mL)中，用饱和水性碳酸氢钠(3×50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩，给出呈油的N，N’-二-Boc-(S）-组氨酰基-CO.N-羟基琥珀酰亚胺(0.86g，定量)。

向胍法辛盐酸盐(0.76g，2.68mmol)和4-甲基吗啉(0.27g，0.29mL，2.68mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N，N’-二-Boc-(S）-组氨酰基-CO.N-羟基琥珀酰亚胺(0.86g，1.78mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。添加乙酸乙酯(50mL)并且猝灭混合物[含NaCl(1.25g/L)和AcOH(0.14g/L)的水](50mL)，并搅拌30分钟。分离有机层，并且用8％水性碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在二氯甲烷中0％→25％甲醇)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的N，N’-二-Boc-(S）-组氨酰基-胍法辛氨基甲酸酯(0.91g，84％)。

将在三氟乙酸(20mL)中的N，N’-二-Boc-(S）-组氨酰基-胍法辛氨基甲酸酯(0.53g，0.87mmol)在室温下搅拌1h。将混合物蒸发至干燥，并使用氯仿(4×20mL)将残留的三氟乙酸共沸除去。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在反相条件下(C₁₈柱，梯度：在0.5％水性TFA中0％→100％MeCN)，在254nm下检测进行纯化，冻干之后得到呈白色固体的胍法辛-(S）-组氨酰基氨基甲酸酯三-三氟乙酸盐(0.36g，55％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝412.95，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：14.47(br，2H，NH₂ ⁺)，9.06(m，3H，CH和NH₂ ⁺)，8.29(br，3H，NH₃ ⁺)，7.51(m，3H，2×ArH和CH)，7.37(m，1H，ArH)，4.11(m，4H，CH₂和ArCH₂)，3.77(br，1H，CH)，3.03(m，2H，CH₂)；纯度：经HPLC测定＞95％，经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞20mg/mL，在水中＞20mg/mL。

实施例12：胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯盐酸盐(化合物30)的制备

胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯盐酸盐的合成以单一反应步骤来完成：

使胍法辛盐酸盐与氯硫代甲酸S-乙酯在N-甲基吗啉的存在下进行反应，给出所需的呈白色固体的胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯盐酸盐。

在氮气氛下，向胍法辛盐酸盐(1.50g，5.31mmol)和4-甲基吗啉(538mg，0.59mL，5.31mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌悬浮液中添加氯硫代甲酸S-乙酯(795mg，0.67mL，6.38mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将残留物通过二氧化硅上的中压色谱法以在汽油中20％→50％乙酸乙酯的梯度来洗脱进行纯化，并在50℃下真空干燥4h，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯盐酸盐(523mg，27％)。

R_f0.51[20％乙酸乙酯-80％汽油]。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝333.80，与质子化的母离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：11.06(br，1H，NH)，8.89(br，2H，NH₂ ⁺)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H，2×ArH)，7.36(m，1H，ArH)，4.09(s，2H，ArCH₂)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)；纯度：经HPLC测定＞99％；经HPLC测定无游离胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL；在水中＜1mg/mL；在水/CH₃CN(1∶2)中＞5mg/mL。

实施例13：胍法辛氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的制备

胍法辛氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成以两个反应步骤来完成：

使胍法辛盐酸盐与二碳酸二叔丁酯在三乙胺的存在下进行反应，在通过正相色谱法纯化之后，给出呈白色固体的胍法辛氨基甲酸叔丁酯。将游离碱用2M氯化氢在二乙醚中的溶液进行处理，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。

向胍法辛盐酸盐(1.00g，3.54mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.55g，7.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液，随后添加三乙胺(1mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。合并有机物，并且用水(5×100mL)、饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，给出白色固体。将残留物使用Biotage Isolera自动化色谱法系统在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：在汽油中0％→38％乙酸乙酯)，在254nm下检测进行纯化，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸叔丁酯(0.96g，78％)。R_f0.46[20％乙酸乙酯-80％汽油]。

向胍法辛氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.88mmol)在二乙醚(2mL)中的搅拌悬浮液中添加2M氯化氢在二乙醚(0.44mL，0.88mmol)中的溶液。将生成的悬浮液搅拌1分钟，并且抽吸过滤收集固体并在35℃下真空干燥过夜，得到呈白色固体的胍法辛氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.32g，95％)。

外观：白色固体；LCMS：m/z＝345.90，与质子化的离子(MH⁺)一致；¹H NMR(DMSO-d₆)：9.45(br，2H，NH₂ ⁺)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H，2×ArH)，7.38(m，1H，ArH)，4.14(s，2H，ArCH₂)，1.47(s，9H，叔丁基)；纯度：经HPLC测定＞99％；经HPLC测定有0.3％的胍法辛；溶解度：在DMSO中＞10mg/mL，在水中＜1mg/mL，在2mL CH₃CN/1mL H₂O中＞5mg。

实施例14：对各种胍法辛前药的稳定性研究

胍法辛氨基甲酸苄酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸正丁酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸异丁酯盐酸盐

胍法辛-(-)-氨基甲酸薄荷酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸2-丁醇酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸新戊酯盐酸盐

胍法辛-(S)-组氨酰基氨基甲酸酯三-三氟乙酸盐

胍法辛氨基甲酸正丙酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸叔丁酯盐酸盐

胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯

胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯

胍法辛氨基甲酸(3-羟丙基)酯

胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯盐酸盐

实施例15.猴子中的胍法辛前药的对比体内筛选研究.

使用多方式交叉设计，将测试物质例如胍法辛(0.5mg/kg游离碱)和与母体药物被给予的摩尔剂量等摩尔剂量的各种胍法辛前药通过口服填喂施用至具有两只猴子的组。

在施用后达6h内的不同时间在4种取样情况中取得血样，并且使用合格的LC-MS-MS测定使之经受对母体药物和前药的分析。通过与给药胍法辛的动物对比，计算胍法辛的相对C_max。结果在下表中给出。

实施例16.被给予胍法辛或胍法辛前药的猴子中的胍法辛的对比生物利用率研究

为了表征选择的胍法辛缀合物的药物代谢动力学，将等摩尔剂量的测试物质例如胍法辛和胍法辛前药施用于猴子(0.5mg/kg)和大鼠(1mg/kg)。

在施用后不同时间取得血样，并且使用合格的LC-MS-MS测定使之经受对母体药物和前药的分析。以下源于血浆分析数据的药物代谢动力学参数是使用Win Nonlin测定的；

C_max最大测量浓度

Frel％胍法辛相对口服生物利用率

结果在以下表2以及图1和2中给出(化合物3、4、5和6)。

表2.将胍法辛前药施用于猴子之后的胍法辛药物代谢动力学参数

化合物	F_rel％	C_max(ng/mL)	前药C_max
				3	87	20.3	0.93
4	113	24	BLQ

5	91	22.1	BLQ
				6	89	18.5	BLQ
19	80	24.6	60.8
				22	112	29.5	3.49
30	NC	5.14	BLQ

NC＝未计算

施用化合物3、4、5和6产生高的相对胍法辛生物利用率(＞87％)，以及迟钝并且延迟的C_max值。(图1).对于化合物3，前药的系统水平是低的或者低于量化的限值，但在施用多达24小时后可以检出。(图2).药物代谢动力学曲线显示了对前药的缓慢但近似完全的吸收，以及至胍法辛的快速转化。

实施例17：口服施用前药之后在大鼠中肝门静脉和尾静脉中胍法辛和前药的药物代谢动力学

如果活性化合物对胃肠道中的α2肾上腺素受体的任何局部作用欲是最小化的，则完整前药的吸收以及吸收后前药至胍法辛的转化是重要的。口服施用之后从肝门静脉收集血液允许在肝中首过代谢之前分析所吸收的前药和活性药物水平。系统水平可以通过从尾静脉中取血样进行测量。

方法论

通过将硅导管附接至门静脉，然后在颈背使其外置并附接一个采血端口，来使大鼠在异氟烷麻醉下作外科手术准备。

化合物3的口服剂量通过填喂作为单一大丸剂以10mL/kg的剂量体积来施用。

在每个取样时间序列点，同时从侧尾静脉插管和肝门插管中取血样(大约0.2mL)。在采集最终血样之后，通过颈椎脱位法将每只动物杀死。在给药后15、30分钟以及1、2、4、8和24小时采集血样。

门和系统血浆中的药物代谢动力学参数是使用WinNonlin(4.1版)软件通过非隔室分析(线性/对数梯形)而推导来的。

结果

结果呈现在表3和图3、4和5中。

表3.化合物3；以1mg/kg胍法辛游离碱当量口服施用于大鼠之后肝门静脉和尾静脉中的药物代谢动力学参数

相对于体循环中的浓度，肝门循环中的前药的大量存在证明了在穿过肠的吸收之前前药的吸收，并且确认了在肠腔中的足够稳定性。这表明在吸收之前化合物3缺乏广泛降解，并且在肠腔中引起直接的药理作用的潜力降低。

实施例18.胍法辛和胍法辛前药对α-2肾上腺素受体结合的作用的体外评估

胍法辛的靶受体是中枢神经系统中的人α肾上腺素能2A受体亚型。这种受体的活化是造成其预期治疗效果的原因。然而，可能的是也存在于肠道中的这种受体的局部活化促成与胍法辛相关联的有害胃肠作用(便秘)。据调查，前药的受体结合确认了所述前药分子已经被大量灭活。

方法

在此研究中采用的结合测定方法论是根据由Langin等(Eur.J.Pharmacol.167：95-104，1989)所描述的并且使用了表达α-2肾上腺素受体的人重组CHO细胞。竞争性结合配体是[3H]RX821002(1nM)，它对α-2A亚型具有高亲和性。

结果

结果在表4中列出。呈非前药形式的胍法辛显示出作为在α-2A肾上腺素受体上的竞争性结合剂的可观效能，展示了32nM的Ki。在测定中测试的前药是针对受体的不太有效的结合剂。前药的Ki值是使用胍法辛获得的Ki值的300倍。因此，与呈非前药形式的胍法辛相比，本文所述的前药将对肠α-2A肾上腺素受体具有很少的作用或没有作用，并且因此潜在地具有减弱的通过对肠道动力的直接作用而诱导便秘的能力。

实施例19.大鼠中胍法辛及其前药对肠道动力的体内作用

药物对肠道动力的作用可以通过木炭推进测试进行研究。已知引起便秘的药物，如吗啡和胍法辛显著延迟了木炭粉在大鼠中的运输。在测试之前禁食过夜的大鼠中，评估呈非前药形式的胍法辛及其前药对GI动力的作用。

所使用的方法是基于由Takemori等(J.Pharmacol.Exp.Ther.169：39，1969)所描述的。在口服给药木炭在2.5％阿拉伯树胶中的10％悬浮液(2ml/kg)前60分钟口服施用测试治疗。用木炭给药20分钟后，牺牲大鼠，并且将整个胃肠道快速而小心地除去。测量木炭粉已经朝向盲肠移动的距离，并且表达为占总肠道长度的百分比。结果在表5中描述。

以0.1mg碱/kg的剂量口服施用的呈非前药形式的胍法辛对肠道动力具有显著的作用，其中与对照组(用媒介物治疗)的相比，将木炭塞于20分钟内移动的距离减少了约41％。虽然在施用化合物3或胍法辛之后系统血浆胍法辛水平是相似的(表6)，但在抑制在大鼠中的GIT运输方面，前药大大不如胍法辛有效(表5)。

表5：胍法辛或胍法辛前药对大鼠中木炭粉的胃肠道运输的作用

表6：口服施用等摩尔剂量的化合物3或胍法辛之后大鼠中胍法辛的系统血浆水平

不受任何理论的限制，前药对肠道动力的作用的缺乏部分是由于在肠腔内减少的或极少可用的活性药物(胍法辛)来与α-2A肾上腺素受体进行局部相互作用。

实施例20：前药在啮齿动物中的焦虑模型中的体内作用

在3个功效啮齿动物模型中评价化合物19的作用，并且化合物19显示在大鼠的高架十字迷宫测试中是有效的。

检测抗焦虑药活性的方法是根据Handley和Mithani(Naunyn.Schmied.Arch.Pharmacol.，327，1-5，1984)所描述的方法。啮齿动物避免开放空间(高架十字迷宫中的开放臂)。在开放臂的停留时间以及在开放臂的进入次数的百分比被认为是焦虑的最佳量度(File，S.E1991.Animal models of anxiety.In Biological Psychiatry(G.Racagni，N.Brunello和T.Fukuda编辑)第596-599页.Elsevier，New York.)。

如增加的开放臂停留时间和/或增加的开放臂进入％所示，抗焦虑药增加了在开放臂中的探索性活动。

在10mg/kg下，化合物19显著增加了进入百分数并且对开放臂停留时间具有相似的倾向(分别为+87％，p＜0.05和+69％，NS)(图6)。

实施例21：在被给予胍法辛或胍法辛前药(化合物3)的健康成年男性和女性受试者的微剂量研究中胍法辛的对比生物利用率

此研究确定了化合物3被口服吸收并且系统性裂解以释放胍法辛的程度。

将化合物3和胍法辛以100μg游离碱的剂量口服施用于12位年龄在18至45岁的健康男性和女性志愿者。在给药前以及在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、24、32以及48小时抽取血样，并且使用经过验证的LC-MS-MS测定使之经受对母体药物和前药的分析。测定以下源于血浆分析数据的药物代谢动力学参数；

Cmax最大测量浓度

Frel％胍法辛相对口服生物利用率

t¹/2消除半衰期

结果在下表7中给出。

表7.施用于健康人志愿者之后胍法辛和化合物3的药物代谢动力学参数

数据显示了在人体内前药的吸收和随后至胍法辛的裂解。与胍法辛施用相比，化合物3施用的胍法辛相对生物利用率是81％(针对分子量进行调整，100μg化合物3游离碱含有77.35μg胍法辛)。

Claims

1.一种式(I)的化合物，其包含：

其中

X是O或S；

R₁是C_1-20取代的或未取代的烷基、糖基、

或C_3-8未取代的或取代的环烷基；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2、3、4或5；并且

2.如权利要求1所述的化合物，其中X是O。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是C_2-5烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、6-葡糖基或苄基。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是乙基、正丙基、异丙基、正丁基或仲丁基。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是C_2-4羟烷基。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是2-羟乙基或3-羟丙基。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R₁是苯基乙酸或间羟基苯甲酸。

9.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

胍法辛氨基甲酸乙酯；

胍法辛氨基甲酸正丙酯；

胍法辛氨基甲酸异丙酯；

胍法辛氨基甲酸正丁酯；

胍法辛氨基甲酸仲丁酯；

胍法辛氨基甲酸异丁酯；

胍法辛氨基甲酸新戊酯；

胍法辛氨基甲酸苄酯；

胍法辛氨基甲酸d₅-乙酯；

胍法辛氨基甲酸6-葡萄糖酯；

胍法辛氨基甲酸(2-羟乙基)酯；

胍法辛氨基甲酸(3-羟丙基)酯；

胍法辛氨基甲酸羧基甲酯；

胍法辛氨基甲酸环丙基甲酯；

胍法辛-(-)-氨基甲酸薄荷酯；以及

胍法辛氨基甲酸正己酯。

10.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

胍法辛苯基乙酸氨基甲酸酯、

胍法辛间羟基苯甲酸氨基甲酸酯、

胍法辛-(S)-组氨酰基氨基甲酸酯、

胍法辛氨基甲酸乙硫醇酯；以及

胍法辛氨基甲酸叔丁酯。

11.如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药，其用作药剂。

12.如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药在制备用于治疗选自由以下组成的组中的病状的药剂中的用途：注意力缺陷多动症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)、心血管病状如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)、老年性精神病与工作记忆力丧失、焦虑(包括小儿焦虑、PTSD、OCD、自我伤害)、瘙痒、成瘾戒断症、自闭症、化疗诱导的粘膜炎、创伤后压力综合征或以热潮红为特征的的病症。

13.如权利要求13所述的胍法辛前药的用途，其中所述病状是注意力缺陷多动症(ADHD)。

14.如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药，其用于病状的治疗，所述病状选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：注意力缺陷多动症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)、心血管病状如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)、老年性精神病与工作记忆力丧失、焦虑(包括小儿焦虑、PTSD、OCD、自我伤害)、瘙痒、成瘾戒断症、自闭症、化疗诱导的粘膜炎、创伤后压力综合征或以热潮红为特征的的病症。

15.如权利要求15所述的胍法辛前药，其用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。

16.一种减少哺乳动物中与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用的方法，其包括：

(a)形成如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；以及

17.如权利要求17所述的方法，其中所述胃肠道副作用包括便秘。

18.一种治疗哺乳动物中的注意力缺陷多动症的方法，其包括将如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。

19.一种治疗哺乳动物中的高血压的方法，其包括将如权利要求1至11中任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐施用于有需要的哺乳动物。

20.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中当口服摄入时，与非前药胍法辛盐形式相比，所述前药在胃肠环境中对肠道动力诱导了统计上显著更低的平均作用。

21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述前药或其药学上可接受的盐口服施用。

22.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述前药或其药学上可接受的盐基于呈游离碱形式的胍法辛的量以约1至约10mg的量施用。