CN1374947A - 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体 - Google Patents

制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1374947A
CN1374947A CN00811877A CN00811877A CN1374947A CN 1374947 A CN1374947 A CN 1374947A CN 00811877 A CN00811877 A CN 00811877A CN 00811877 A CN00811877 A CN 00811877A CN 1374947 A CN1374947 A CN 1374947A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
heterocyclylalkyl
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00811877A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1168713C (zh
Inventor
田清平
N·K·奈亚
S·巴布
陶军华
T·J·莫兰
R·小达尼诺
L·J·小米彻尔
T·P·雷马楚克
M·J·梅尔尼克
S·L·本德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agouron Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals LLC filed Critical Agouron Pharmaceuticals LLC
Publication of CN1374947A publication Critical patent/CN1374947A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1168713C publication Critical patent/CN1168713C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2415—Tubular reactors
    • B01J19/2435—Loop-type reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2475—Membrane reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
    • B01J2219/00099—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor the reactor being immersed in the heat exchange medium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00159—Controlling the temperature controlling multiple zones along the direction of flow, e.g. pre-heating and after-cooling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了制备式(I)的鼻病毒蛋白酶抑制剂的有效的合成路线以及用于该合成路线的关键中间体。这些式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物适用于对感染有一种或多种细小核糖核酸病毒的患者或宿主进行治疗。

Description

制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体
相关的申请资料：
本申请涉及美国临时专利申请号60/150,358，其申请日为1999年8月24日。
本申请还涉及美国临时专利申请号60/150,365(律师档案号0125.0027)，其申请日同样为1999年8月24日，发明名称为“制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的有效方法，用于制备该抑制剂的关键中间体和连续膜反应器”，发明人为：J.Tao，S.Babu，R.Dagnino，Jr.，Q.Tian，T.Remarchuk，K.McGee，N.Nayyar和T.Moran。上述申请还涉及制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线及其制备中所用的关键中间体。本申请以上述申请为基础并将其引入文中作为参考。
本发明的技术领域和工业实用性：
本发明涉及改进的制备乙基-3-{(5’-甲基异噁唑-3’-羰基)-L-Valψ(COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)-吡咯-Ala)}-E-丙酸酯(也称为AG7088)、其类似物及其可药用盐的方法。本发明还包括用于上述方法的一组新的关键中间体。
发明背景：
细小核糖核酸病毒是一族可以感染人和其它动物的微小的无包膜的正链含RNA病毒。这些病毒包括人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒、人埃可病毒、人和牛肠道病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒、足和口腔病毒、甲肝病毒等。人鼻病毒是普通感冒的主要原因。
细小核糖核酸病毒的自然成熟需要分解蛋白的3C酶。因此，抑制这些分解蛋白的3C酶的活性代表了一种重要而且有用的治疗和治愈该性质的病毒感染、包括普通感冒的方法。
最近发现了一些细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制剂(即抗细小核糖核酸病毒的化合物)。参见，例如美国专利申请号08/850,398，由Webber等人于1997年5月2日递交；美国专利申请号08/991,282，由Dragovich等人于1997年12月16日递交；和美国专利申请号08/991,739，由Webber等人于1997年12月16日递交。这些美国专利申请描述了某些抗细小核糖核酸病毒的化合物及其合成方法，这些申请所公开的内容引入本文作为参考。
最近，在由Dragovich等人于1998年8月28日递交的美国专利申请号60/098,354(’354申请)中公开了一种特别有效的抗细小核糖核酸病毒剂，该申请引入本文作为参考。该申请公开了一组通式I的抗细小核糖核酸病毒剂。其中包括一种特别有前景的化合物，AG7088，该化合物对多种鼻病毒血清型显示极佳的抗病毒特性，目前正在进行人类的临床试验。’354申请还公开了用于合成这些化合物的方法和中间体。例如，其中的一般方法V公开了合成式I化合物的一般方法，该方法包括将通式BB的羧酸与通式P的胺进行形成酰胺的反应以得到最终的产物CC，如下所示。
Figure A0081187700161
’354申请还公开了合成通式BB和P的中间体的方法，并教导了进行上述形成酰胺的反应的方法。因此，’354申请教导了从羧酸BB(在以下所述的通式II化合物的范围之内)和通式P的化合物(与以下所述的通式III的化合物相同)合成通式I化合物的适宜方法。同样，Dragovich等人最近的两份出版物也公开了抗细小核糖核酸病毒剂及其适宜的合成方法。参见“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的以结构为基础的设计、合成和生物学评价。3.含酮基亚甲基的肽模拟物的结构活性研究”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999；和“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的以结构为基础的设计、合成和生物学评价。4.掺入P1内酰胺部分作为L-谷酰胺的替代物”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999。上述文章全文引入本文作为参考。
但是，仍需要开发用于合成抗细小核糖核酸病毒剂的改进的、更有效的方法和新的中间体。具体地讲，需要改进的合成通式II和III化合物的方法。
发明概述：
本发明涉及制备式I的抗细小核糖核酸病毒剂、例如化合物AG7088的经济、有效的方法以及用于该合成方法的中间体。
式I的抗细小核糖核酸病毒剂包括：
Figure A0081187700171
其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此独立地是H；
Figure A0081187700172
其中n是0至5的整数，A1是CH或N，A2和各A3彼此独立地选自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此独立地是H或低级烷基，条件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的环中至多有两个连续的杂原子，并且R2和R3中至少有一个是R4是R5和R6彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基，条件是R7和R8中至少有一个是烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z1和R1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z1和R1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分。
正如以下将要讨论的，这些式I的抗细小核糖核酸病毒剂可以通过将通式II的化合物与通式III的化合物进行适当的形成酰胺的反应来合成。本发明的方法不仅减少了合成式III化合物所需的步骤数，而且更为重要的是，还采用了较为便宜的原料和试剂。
通过阅读说明书，可以更全面地理解本发明的这些目的、优点和特点。本发明优选实施方案的详细描述：
在本申请中，使用了如下定义：
根据本领域采用的规则，在本文的结构式中用来表示所涉及的部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
当化学结构中包含手性碳时，若无指明具体取向，则同时包括两种立体异构体形式。
“烷基”是指碳原子和氢原子的直链或支链的一价饱和和/或不饱和基团，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基(Bu)、异丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等，这些基团可以是未取代的(即，仅含碳和氢)或被一个或多个以下所定义的适宜取代基(例如，一个或多个卤素，例如F、Cl、Br或I，优选F和Cl)所取代。“低级烷基”是指在其链中含有1至4个碳原子的烷基。
“环烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳环原子的非芳香性的一价单环、二环或三环基团，该基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个以下所定义的适宜取代基所取代，并且该基团可与一个或多个杂环烷基、芳基或杂芳基稠合，这些杂环烷基、芳基或杂芳基本身又可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代。环烷基的说明性的例子包括如下基团：
“杂环烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子、其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香性的一价单环、二环或三环基团，该基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个以下所定义的适宜取代基所取代，并且该基团可与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合，这些环烷基、芳基或杂芳基本身又可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代。杂环烷基的说明性的例子包括如下基团：
Figure A0081187700202
“芳基”是指含有6、10、14或18个碳原子的芳香族一价单环、二环或三环基团，该基团可以是未取代的或被一个或多个以下所定义的适宜取代基所取代，并且该基团可与一个或多个环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合，这些环烷基、杂环烷基或杂芳基本身又可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代。芳基的说明性的例子包括如下基团：
Figure A0081187700211
“杂芳基”是指含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子、其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香性的一价单环、二环或三环基团，该基团可以是未取代的或被一个或多个以下所定义的适宜取代基所取代，并且该基团可与一个或多个环烷基、杂环烷基或芳基稠合，这些环烷基、杂环烷基或芳基本身又可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代。杂芳基的说明性的例子包括如下基团：
Figure A0081187700212
“杂环”是指杂芳基或杂环烷基(如上所述，其均可以选择性地被取代)。
“酰基”是指-C(O)-R基团，其中R是以下所定义的取代基。
“硫代酰基”是指-C(S)-R基团，其中R是以下所定义的取代基。
“磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是以下所定义的取代基。
“羟基”是指基团-OH。
“氨基”是指基团-NH2。
“烷基氨基”是指基团-NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地是烷基。
“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)ORa，其中Ra是烷基。
“烷基磺酰基”是指基团-SO2Ra，其中Ra是烷基。
“烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地是烷基。
“巯基”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra是烷基。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
“芳氧基”是指基团-ORc，其中Rc是芳基。
“杂芳氧基”是指基团-ORd，其中Rd是杂芳基。
“芳硫基”是指基团-SRc，其中Rc是芳基。
“杂芳硫基”是指基团-SRd，其中Rd是杂芳基。
“离去基”(Lv)是指可以通过取代反应被置换的任何适宜的基团。本领域普通技术人员可以理解，强酸的任何共轭碱均可以起到离去基的作用。适宜离去基的说明性的例子包括但不仅限于，-F、-Cl、-Br、烷基氯化物、烷基溴化物、烷基碘化物、烷基磺酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基对甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯，以及含有硫酸氢根、硫酸甲酯或磺酸根离子的任何基团。
典型的保护基、试剂和溶剂，例如但不仅限于下表1中所列的那些，在文中和权利要求中采用如下缩写。本领域技术人员可以理解，表中所列的化合物可以互换使用；例如，在“试剂和溶剂”下所列的化合物可以用作保护基等。此外，其它可能的保护基、试剂和溶剂是本领域技术人员已知的；这些均包括在本发明的范围内。
表1
               保护基Ada                金刚烷乙酰基Alloc              烯丙氧羰基Allyl              烯丙基酯Boc                叔丁氧羰基Bzl                苄基Cbz                苄氧羰基Fmoc               芴基甲氧羰基OBzl               苄酯OEt                乙酯OMe                甲酯Tos(Tosyl)         对甲苯磺酰基Trt                三苯基甲基
               试剂和溶剂ACN                乙腈AcOH                     酸Ac.sub.2 O               酸酐AdacOH                   金刚烷乙酸AIBN                     2，2-偶氮二异丁腈Alloc-Cl                 烯丙氧基羰酰氯BHT                      2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚Boc.sub.2 O              二碳酸二叔丁酯CDI                      1，1’-羰基二咪唑DIEA                     二异丙基乙基胺DIPEA                    N，N-二异丙基乙基胺DMA                      二甲基乙酰胺DMF                      N，N-二甲基甲酰胺DMSO                     二甲亚砜EDTA                     乙二胺四乙酸Et.sub.3 N               三乙胺EtOAc                    乙酸乙酯FDH                      甲酸脱氢酶FmocOSu                  9-芴基甲氧基羰基N-羟基琥珀酰亚胺酯HATU                     N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡
                     啶基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物HOBT                     1-羟基苯并三唑HF                       氢氟酸LDH                      乳酸脱氢酶LiHMDS                   双三甲基硅烷基氨基锂MeOH                     甲醇Mes(Mesyl)               甲磺酰基MTBE                     叔丁基甲基醚NAD                      烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH                     过氧化氢氧化还原酶NaHMDS                   双三甲基硅烷基氨基钠NMP                      1-甲基-2-吡咯烷酮nin.                     茚三酮i-PrOH              异丙醇Pip                 哌啶PPL                 脂酶pTSA                对甲苯磺酸一水合物Pyr                 吡啶TEA                 三乙胺TET                 三亚乙基四胺TFA                 三氟乙酸THF                 氢呋喃Triflate(Tf)        三氟甲磺酰基
术语“适宜的有机部分”是指本领域技术人员可以通过例如常规的试验来判断的、不会对本发明化合物的抑制活性产生不利影响的任何有机部分。适宜的有机部分的说明性的例子包括但不仅限于，羟基、烷基、氧代基团、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、磺酰基、巯基、烷硫基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、芳硫基、杂芳硫基等。
术语“取代基”或“适宜的取代基”指本领域技术人员可以通过例如常规的试验来判断的任何适宜的取代基。适宜取代基的说明性的例子包括羟基、卤素、氧代基团、烷基、酰基、磺酰基、巯基、烷硫基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基等。
术语“选择性取代的”用来表示指定的基团是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代，如果对选择性的取代基进行了明确指定，则该术语表示该基团是未取代的或被指定的取代基所取代的。正如以上所定义的，各基团均可以是未取代或取代的(即，它们是选择性取代的)，除非另有说明(例如，指明该基团是未取代的)。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解或代谢转化成具有药物活性的特定化合物的化合物。
“药物活性代谢物”是指通过代谢在体内产生的特定化合物的药理学活性产物。
“溶剂化物”是指指定化合物的可药用溶剂化物，其保留了该化合物的生物学效力。溶剂化合物的例子包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的结合物。
“可药用盐”是指保留了指定化合物的游离酸或碱的生物学效力并且在生物学或其它方面没有不利影响的盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明还提供了包括本申请中所列的合成步骤之一的合成方法。当一个合成步骤至少是最终合成方法的一部分时，则合成方法包含了该合成步骤。因此，合成方法可以仅有一个合成步骤，或者还含有与之有关的附加合成步骤。该合成方法可以含有很少的附加合成步骤，或者可以含有很多附加的合成步骤。
如果由本发明的方法制得的式I的抗细小核糖核酸病毒剂是碱，则可以通过本领域已知的任何适宜方法制备所需的盐，包括将游离碱用无机酸例如盐酸；氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等处理，或用有机酸例如乙酸；马来酸；琥珀酸；扁桃酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水杨酸；吡喃糖基酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理。
如果由本发明的方法制得的式I的抗细小核糖核酸病毒剂是酸，则可以通过本领域已知的任何适宜方法制备所需的盐，包括将游离酸用无机或有机碱例如胺(伯、仲或叔)；碱金属或碱土金属氢氧化物等处理。适宜的盐的说明性的例子包括从氨基酸例如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺以及和环状的胺例如哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐；以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
当化合物、其盐或溶剂化物是固体时，本领域技术人员可以理解，本发明的方法中所用的式I化合物以及中间体、其盐和溶剂化物可以以不同的晶型存在，所有这些均包括在本发明和指定的分子式的范围内。
式I的抗细小核糖核酸病毒剂以及本发明的方法中所用的中间体可以以单个的立体异构体、消旋体和/或旋光对映体的混合物和/或非对映体的形式存在。所有这些单个的立体异构体、消旋体及其混合物均包括在本发明的范围内。但是，优选本发明的方法中所用的中间体化合物是光学纯的形式。
本领域技术人员通常可以理解，光学纯的化合物是对映体纯的化合物。本文所用的术语“光学纯”是指化合物含有至少足够量的单个对映体以得到具有所需的药理学活性的化合物。优选“光学纯”是指化合物含有至少90％的单个异构体(80％对映体过量(以下称为“e.e.”))，更优选至少95％(90％e.e.)，仍更优选至少97.5％(95％e.e.)，首选至少99％(98％e.e.)。优选由本发明的方法形成的式I的抗细小核糖核酸病毒剂是光学纯的。
本发明涉及制备式I的抗细小核糖核酸病毒剂的方法：
Figure A0081187700271
其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此独立地是H；其中n是0至5的整数，A1是CH或N，A2和各A3彼此独立地选自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此独立地是H或低级烷基，条件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的环中至多有两个连续的杂原子，并且R2和R3中至少有一个是R4是R5和R6彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基，条件是R7和R8中至少有一个是烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z1和R1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z1和R1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分。
本发明公开了式I化合物可以通过将式II化合物和式III化合物进行形成酰胺的反应来制备：
形成酰胺的反应可以通过任何适宜的方法、试剂和反应条件来完成。优选可以采用’354申请中所公开的各种方法。例如，可将式II化合物与式III化合物在HATU、DIPEA、CH3CN和H2O的存在下反应生成所需的式I化合物。可以采用任何适宜的纯化方法来进一步纯化式I化合物。
更优选通过包括如下步骤的酰胺形成反应来制备式I化合物：(a)将式II化合物与式IIIA化合物在N-甲基吗啉的存在下反应形成反应混合物；然后
Figure A0081187700301
(b)向反应混合物中加入式Lv-X的化合物形成式I化合物，其中X是任何适宜的卤化物。
优选地，采用更优选的酰胺形成反应的制备式I化合物的方法，采用以下公开的某些或全部试剂和反应条件。因此，优选将式II化合物和式IIIA化合物在任何适宜的容器中在DMF中混合。适宜的容器优选是单颈烧瓶，然后将其用任何适宜的隔膜覆盖并用温度探针覆盖。在向反应混合物中加入N-甲基吗啉之前，用氮气将适宜的容器净化。更优选将N-甲基吗啉通过注射器一次性加入并将反应混合物冷却至约-5℃至5℃。更优选将反应混合物冷却至约0℃。然后向反应混合物中加入式Lv-X化合物的溶液。更优选式Lv-X化合物的溶液是式Lv-X化合物的DMF溶液。仍更优选式Lv-X化合物是CDMT。将式Lv-X化合物的溶液通过任何适宜的方法加入到反应混合物中以使反应混合物保持在恒定的温度。例如，可以将式Lv-X化合物的溶液用注射器滴加到反应混合物中。在式Lv-X化合物加料结束后，将反应混合物升温至约室温。通过薄层色谱(以下称为”TLC)监测式II化合物的消失来监测反应的进程。当反应至少是基本结束时，可以通过向反应混合物中缓慢加入水形成浆液使式I化合物从溶液中析出沉淀。然后可以通过本领域技术人员已知的任何适宜方法从浆液中分离出式I化合物。例如，可以通过过滤从浆液中分离出式I化合物。可以采用本领域技术人员已知的任何适宜的纯化方法来纯化式I化合物。更优选将式I化合物通过重结晶进行纯化。
本发明还公开了合成式III化合物及其酸加成盐的两种方法。在这两种方法中，第二种方法是目前优选的方法，因为该方法在工业规模上可以产生更大的成本有效性。
在这两种方法中，第一种方法是从式V化合物制备式IV化合物及其酸加成盐。
Figure A0081187700311
本领域技术人员可以看出，式IV化合物是式III化合物的亚属。
式V化合物可以从市售的N-Boc L谷氨酸γ-苄酯制备。可以采用任何适宜的方法来制备式V化合物。优选采用美国专利申请号08/991,739中公开的方法。美国专利申请号08/991,739全文引入本文作为参考。
本发明的方法包括如下步骤：(a)将式V化合物用双(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈进行氰基甲基化生成式VI化合物；(b)将式VI化合物依次进行还原、环化和脱保护生成式VII化合物；然后
Figure A0081187700321
(c)通过将化合物与SO3-吡啶复合物反应将式VII化合物氧化和烯化生成反应混合物，然后将反应混合物与式VIII的正膦反应。
Figure A0081187700322
如上所述，根据本发明，从N-Boc谷氨酸γ-苄酯制备式V化合物可以通过本领域已知的任何适宜的方法来进行。
此外，式V化合物的氰基甲基化可以用任何适宜的方法、试剂和反应条件来完成。优选以下所公开的方法并且使用全部或某些试剂或反应条件。因此，优选将式V化合物在氮气氛下用至少5个小时的时间于-70℃下滴加到搅拌中的NaHMDS的THF溶液中，然后与溴乙腈混合。
按照该方法将式V化合物用双(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈氰基甲基化可以以5∶1的比例生成式VI化合物及其差向异构体。但是，该化合物可以通过任何适宜的方法纯化。优选将式VI化合物通过过滤然后在研磨后进行色谱分离来纯化。在这些优选的条件下，可以以60％的总收率得到非对映体纯度＞99％的式VI化合物。
将式VI化合物转化成式VII化合物的步骤(b)的三步还原、环化和脱保护反应可以用任何适宜的试剂和反应条件来完成。优选采用以下公开的方法，使用全部或某些试剂和反应条件。因此，优选通过向式VI化合物的四氢呋喃/甲醇溶液中加入氯化钴(II)六水合物将式VI化合物还原。将所得溶液冷却至0℃，然后在至少7小时的时间内分批加入硼氢化钠。然后向粗产物的甲醇溶液中加入对甲苯磺酸一水合物并在室温下反应至少约18小时。除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯并洗涤。可以使用任何适宜的洗涤试剂。优选的洗涤试剂是饱和碳酸氢钠。然后向粗产物中加入甲醇的水溶液。更优选使用2.5％的甲醇溶液。可以通过任何适宜的方法从溶液中分离出粗产物。例如，可以通过过滤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩分离出粗产物。然后将产物溶于乙酸乙酯，干燥，过滤然后浓缩得到式VII化合物的粗品。更优选将产物用硫酸镁干燥。粗品式VII化合物可以通过任何适宜的纯化方法进一步纯化。更优选将式VII的粗品化合物通过用1∶1乙酸乙酯和己烷研磨进行纯化。
如果采用以上公开的优选的三步还原、环化和脱保护反应，可以以至少约95％的总收率得到纯净的式VII化合物。
在采用SO3-吡啶复合物和式VIII的正膦将式VIII化合物氧化和烯化生成式IV的反应中，可以采用任何适宜的方法、试剂和反应条件。优选采用以下公开的方法和全部或某些试剂和反应条件。因此，优选将三乙胺加入到式VIII化合物和甲基亚砜的溶液中。将所得溶液冷却至约5℃，然后加入三氧化硫-吡啶复合物。将反应液于大约5℃下搅拌至少约15分钟。移走用于将溶液冷却至约5℃的冷却浴后，将反应液继续搅拌至少约1小时。然后加入(乙氧羰基亚甲基三苯基)-正膦并将反应混合物在室温下搅拌至少约3小时。然后，用乙酸乙酯终止反应并萃取。更优选通过加入饱和盐水终止反应。然后将合并的有机相洗涤，干燥，过滤然后浓缩得到粗品式IV化合物。更优选将合并的有机相用饱和盐水洗涤然后用硫酸镁干燥。
可将式IV化合物通过任何适宜的方法进行纯化。优选采用色谱纯化和研磨的方法。如果采用优选的纯化方法，可以达到55％至60％的收率。
本发明所公开的制备式IV化合物及其酸加成盐的第二种方法包括如下步骤：(a)将式IX化合物用溴乙腈进行双阴离子烷基化反应生成式X化合物；
Figure A0081187700341
(b)将式X化合物氢化生成式XI的胺；(c)将式XI的胺与Et3N反应生成式XII的内酰胺酯；
Figure A0081187700343
(d)将式XII的内酰胺酯通过适宜的还原方法还原生成式XIII的化合物；
Figure A0081187700351
(e)通过将式XIII化合物与式XV化合物反应将其氧化和烯化，生成式XIV化合物；然后
Figure A0081187700352
(f)将式XIV化合物转化成式IV化合物。
此外，本领域技术人员可以理解，以上公开的方法可用于制备式XIV化合物。具体地讲，步骤(a)-(e)公开了制备式XIV化合物的方法。
式IX化合物可以通过本领域已知的任何适宜方法进行制备。例如，N-Boc L-(+)-谷氨酸二甲酯可以从市售的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐或市售的L-谷氨酸5-甲酯按照文献中的方法制备。参见，例如Shimamoto等，J.Org.Chem.1991，56，4167和Duralski等，Tetrahedron Lett.1998，30，3585。这些参考文献全文引入本文作为参考。
优选地，双阴离子烷基化反应采用以下公开的方法和全部或某些试剂和反应条件进行制备。因此，优选将式IX化合物首先溶于THF形成溶液，然后将其在氩气氛下于-78℃滴加到搅拌中的LiHMDS的溶液中。将所得混合物于大约-78℃下搅拌2小时，然后在1小时内滴加新蒸馏的溴乙腈。将反应混合物于大约-78℃下继续搅拌2小时。然后终止反应。更优选通过加入0.5M HCl和H2O终止反应。分出所形成的水层并用甲基叔丁基醚进一步萃取。将合并的有机萃取液洗涤，干燥然后过滤。更优选将有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤然后用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。
式IX化合物可以通过本领域已知的任何适宜方法氢化成式XI的胺。优选在5％Pd/C的存在下进行氢化反应。更优选按照以下公开的使用某些或全部试剂和反应条件的方法进行氢化反应。根据该优选的氢化方法，将式IX化合物溶于HOAc并和5％Pd/C一起在50psi的氢气压力下振摇3天。然后将混合物用硅藻土过滤。然后可以将滤液减压蒸发并将残余物反复从甲基叔丁基醚中蒸发。
式XI的胺与Et3N的反应可以用任何适宜的条件来完成。优选采用以下公开的方法和全部或某些试剂和反应条件。因此，优选将式XI的胺溶于1∶1 MeOH/THF混合物，然后向溶液中加入Et3N。将所得混合物于大约45℃下搅拌约10小时或者直至原料消失。可以通过1HNMR监测原料的存在。蒸除溶剂后，加入甲基叔丁基醚。然后滤出沉淀。向用水稀释的滤液中加入0.5M HCl。分相后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤然后浓缩。更优选将合并的有机相用盐水洗涤然后用硫酸镁干燥。可将有机相在旋转蒸发仪上浓缩。经快速色谱分离得到式XII的内酰胺酯。
可以采用任何适宜的还原方法将式XII的内酰胺酯转化成式XIII化合物。优选使用LiBH4作为还原剂。更优选采用以下公开的方法或该方法的一部分，以及任何或全部试剂和反应条件。因此，更优选地，将LiBH4加入到搅拌中的式XII内酰胺酯的THF溶液中。将LiBH4分数次在氩气氛下于0℃加入。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后升温至室温并继续搅拌2小时。然后终止反应。更优选通过在冰浴冷却下滴加0.5M HCl来终止反应。将溶液用乙酸乙酯和H2O稀释。相分离后，可将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤然后浓缩。更优选将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。可将有机相在旋转蒸发仪上浓缩。快速色谱分离得到式XII化合物。
可以采用任何适宜的氧化和烯化方法从式XIII化合物制备式XIV化合物。优选采用以下公开的方法或该方法的一部分，以及全部或某些试剂和反应条件。因此，根据本发明，将苯甲酸、(乙氧羰基亚甲基三苯基)正膦和DMSO加入到式XIII化合物的二氯甲烷溶液中。向该溶液中分数次加入Dess-Martin periodinane，然后将反应混合物在室温下搅拌至少5小时直至式XIII化合物基本消失。可以通过1H NMR监测式XIII化合物的存在。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后将混合物搅拌30分钟生成沉淀。滤出沉淀，然后将滤液的有机相分离，洗涤然后浓缩得到粗品式XIV化合物。更优选将滤液用盐水洗涤然后在旋转蒸发仪上浓缩。可以采用任何适宜的方法纯化粗品式XIV化合物。更优选将粗品式XIV化合物通过快速色谱纯化然后溶于乙酸乙酯。然后逐渐向搅拌的溶液中加入过量的己烷生成沉淀。滤出沉淀然后干燥得到式XIV化合物。更优选将沉淀在真空烘箱中干燥至少约12小时。
提供以下实施例仅仅是为了说明本发明，不应将其看作是对所附权利要求所定义的本发明保护范围的限定。
实施例：
以下说明了用于制备式I化合物的属于式II和式III范围内的两种化合物之间的酰胺形成反应的实施例。具体地讲，以下反应方案1中所描述的实施例说明了用于制备蛋白酶抑制剂AG7088的1和2之间的反应。反应方案1
Figure A0081187700381
以下实施例公开了包括在式IV化合物范围之内的化合物1的制备。第一个实施例(如以下反应方案2中所示)说明了以上公开的使用氰基甲基化反应的路线。第二个实施例(如以下反应方案3中所示)说明了用于制备同样化合物的第二种更优选的经济上有效的路线。反应方案2
Figure A0081187700391
反应方案3
Figure A0081187700401
4的制备(反应方案2)
将3(1.0kg，2.34mol，1.0当量)的THF(8.0L)溶液用5小时的时间在氮气氛下于-70℃滴加到搅拌中的NaHMDS的THF溶液(1M的THF溶液，2.96L，1.28当量)中。将所得溶液于-70℃搅拌0.5小时，然后用25分钟的时间滴加新蒸馏的溴乙腈(320mL，2.0当量)。将反应混合物于-70℃继续搅拌1小时直至原料3消失。加入饱和氯化铵溶液(7.0L)终止反应，用甲基叔丁基醚(24L)萃取。将有机相用盐水(3×6.0L)洗涤。减压蒸除溶剂得到深棕色的油(1.5kg)。将该粗产物溶于二氯甲烷(8.0L)然后通过硅胶(600g)和活性碳(250g)的床。将滤饼用二氯甲烷(4.0L)漂洗后，将滤液在旋转蒸发仪上浓缩得到浅棕色的油(1.28Kg)，然后将其溶于乙酸乙酯(2.5L)。在剧烈搅拌下向形成的溶液中加入过量的己烷(14.5L)，在30分钟内有白色固体析出。将该浆液用冰水浴冷却并搅拌4.5小时，然后过滤得到浅棕色固体状的4(662g，60％)：1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，1.49(s，9H)，1.59(s，3H)，1.75-1.95(m，1H)，2.15-2.31(m，1H)，2.55-3.15(m，3H)，3.36(d，J＝10.8Hz，1H)，3.62-4.10(m，3H)，4.13-4.32(m，3H)，4.70(m，1H)，7.15-7.42(m，5H)。6的制备(反应方案3)
化合物6从L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(可从Lancaster购买到)或L-谷氨酸5-甲酯(可从Aldrich购买到)按照文献中的方法制备。7的制备(反应方案3)
将N-Boc L-(+)-谷氨酸二甲酯(6，10g，36.3mmol，1当量)的THF(100mL)溶液于-78℃及氩气氛下滴加到搅拌中的LiHMDS溶液(77mL，1M的THF溶液，77.0mmol，2.1当量)中。将形成的深色混合物于-78℃搅拌2小时，然后用1小时的时间滴加新蒸馏的溴乙腈(13.1g，109.0mmol，3当量)。将反应混合物于-78℃继续搅拌2小时，并通过TLC分析证实原料(6)的消失。加入HCl(120mL，0.5M)和H2O(200mL)终止反应。分层，将水层用甲基叔丁基醚萃取(3×200mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠(2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后过滤。减压蒸除溶剂得到棕色的油(15.2g)。经快速硅胶色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯)得到无色的油(7，6.67g，10.8mmol，58％)：1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.12-2.24(m，2H)，2.77-2.82(m，2H)，2.85-2.91(m，1H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.32-4.49(m，1H)，5.13(d，J＝6.0Hz，1H)；13CNMR(CDCl3)δ19.4，28.6，34.3，38.6，49.8，53.1，80.9，117.5，155.9，172.4，172.8；HRMS m/z 314.1481(C12H22N2O4的计算值，314.1486)。8的制备(反应方案3)
将化合物7(4.60g，14.6mmol)溶于HOAc(120mL)并和5％Pd/C(20g)一起在氢气氛(50psi)下振摇3天。将混合物用硅藻土过滤。将滤液减压蒸发并将残余物反复从甲基叔丁基醚中蒸发得到浅粉红色固体(8，8.32g)，将其直接用于随后的步骤。1H NMR(CD3OD)δ1.47(s，9H)，1.85-2.10(m，4H)，2.60-2.62(m，1H)，2.92-2.96(m，2H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，4.22-4.26(m，1H)；注：实验证实，不到5％的Pd/C就可以使反应完全，即1g的5％Pd/C就可以有效地将2g的7还原。9的制备(反应方案3)
将粗品8溶于1∶1 MeOH/THF(40mL)并向溶液中加入Et3N(7mL)。将形成的混合物于45℃搅拌10小时直至通过1H NMR监测到原料消失。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂后，加入甲基叔丁基醚(200mL)，有白色固体析出。过滤除去固体沉淀。将滤液用200mL H2O稀释，然后加入0.5M HCl(5mL)。相分离，将水相用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×700mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后在旋转蒸发仪上浓缩得到浅棕色的油。经快速色谱得到白色固体(9，2.5g，8.74mmol，60％)：1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)，1.75-1.80(m，2H)，2.04-2.09(m，1H)，2.39-2.42(m，2H)，3.25-3.29(m，2H)，3.67(s，3H)，4.23-4.26(m，1H)，5.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ28.5，28.6，34.5，38.5，40.7，52.7，52.8，80.3，156.1，173.3，180.0；HRMS m/z286.1564(C13H22N2O5的计算值，286.1587)。从4制备5(反应方案2)
向4(400g，0.85mol，1当量)的四氢呋喃(3.0L)溶液中加入氯化钴(II)六水合物(200g，0.85mol，1当量)的甲醇(3.0L)溶液。将所得溶液冷却至0℃并在7小时的时间内分批加入硼氢化钠(130g，3.51mol，4.4当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌20小时，同时用TLC监测原料(4)是否消失。将反应液冷却至0℃并通过加入1.0MHCl(14L)和乙酸乙酯(12L)终止反应。分相并向水相中加入2.0kg氯化钠和4.0L乙酸乙酯。分相，将有机相合并，用盐水(1×3.0L)洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩得到粗品物质(440g)，将其直接用于随后的水解反应。向粗品物质(440g，1当量)的甲醇(800mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(4.0g，0.015当量)。将反应液室温搅拌过夜。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(2.0L)，用饱和碳酸氢钠(2×100mL)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并所有的有机相，在旋转蒸发仪上浓缩得到275g粗产物，向其中加入2.5％甲醇(20mL)的(780mL)溶液并室温搅拌过夜。过滤除去颗粒状的固体(手性辅剂)然后将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(1.5L)，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到粘稠的油。将该油通过用1∶1乙酸乙酯(1L)和己烷(1L)研磨得到白色固体状5(104g，从4的总收率为47％)。从9制备5(反应方案3)
0℃及氩气氛下，向搅拌中的9(1.75g，6.10mmol)的THF(40mL)溶液中分数次加入LiBH4(270mg，12.2mmol，2当量)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后升温至室温并继续搅拌2小时。通过在冰浴冷却下滴加0.5M HCl(24mL)终止反应(注：观察到有气体生成)。将溶液用乙酸乙酯(100mL)和H2O(50mL)稀释。分相，将水层用乙酸乙酯(6×150mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤然后在旋转蒸发仪上浓缩得到浅棕色的油。经快速色谱得到白色固体(5，1.308g，5.06mmol，83％)：1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.61-1.67(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.94-2,00(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，3.32-3.34(m，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.68-3.79(m，2H)，5.47(d，J＝7.0Hz，1H)，6.24(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ28.8，32.9，38.4，40.8，51.5，66.3，79.8，157.0，181.3；HRMS m/z 258.1652(C13H22N2O5的计算值，258.1650)。从5制备1方法A(反应方案2)
向5(50.0g，0.184mol，1当量)的甲基亚砜(500mL)溶液中加入三乙胺(116mL)。将所得溶液用冰浴冷却至5℃，然后加入三氧化硫-吡啶复合物(132g)。将反应液在该温度下搅拌15分钟。移走冷却浴，将反应液继续搅拌1小时。一次性加入(乙氧羰基亚甲基三苯基)-正膦(112g)并将反应液室温搅拌3小时。通过加入饱和盐水(3.0L)终止反应，用乙酸乙酯(3×1.5L)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(3×1.5L)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到深红色的油。将该油通过色谱法纯化，然后用乙酸乙酯(60mL)和过量的己烷(240mL)研磨。得到白色固体状的1(36.0g，60％)。方法B(反应方案3)
向5(1.0g，3.87mmol，1当量)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入苯甲酸(1.89g，15.5mmol，4当量)、(乙氧羰基亚甲基三苯基)正膦(5.39g，15.5mmol，4当量)和DMSO(4.8mL)。向该溶液中分数次加入Dess-Martin periodinane(4.1g，9.17mmol，2.5当量)，然后将反应混合物室温搅拌5小时直至原料5消失。加入饱和碳酸氢钠，将该混合物搅拌30分钟。有白色固体析出，滤出该固体。将滤液的有机相分离，用盐水(250mL)洗涤然后在旋转蒸发仪上浓缩得棕色的油，将其通过快速色谱纯化得到浅棕色的泡沫(0.956g)。将该泡沫溶于乙酸乙酯(3mL)。向搅拌的溶液中逐渐加入过量的己烷(12mL)，有白色固体析出。将该固体过滤然后在真空烘箱中干燥过夜得到1(0.69g，2.11mmol，55％)。手性HPLC：97％纯，98％ de和100％ E异构体；1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.53-1.58(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.30-2.50(m，2H)，3.20-3.37(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.90(dd，J＝1.8，15.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝5.1，15.6Hz，1H)；HRMS m/z 326.1846(C16H26N2O6的计算值，326.1840)。从1和2制备AG7088(反应方案1)。
将751mg化合物1在单颈圆底烧瓶中溶于DCM(10mL/g的1)然后用隔膜覆盖。然后将烧瓶用氮气净化，然后在将溶液搅拌的同时通过注射器加入1.4mL TFA。用5％MeOH的DCM溶液通过TLC监测反应的进程，直至约4小时后原料消失。在压力＜50mTorr@45℃下真空蒸除溶剂和过量的TFA。将产物化合物1A立即用于下述步骤。
将化合物1A和2在覆盖有隔膜并且装有温度探针的单颈圆底烧瓶中溶于DMF(7mL/g的2)。将烧瓶用氮气净化。将所得溶液分成两份。通过注射器向第一份中加入1.6mL N-甲基吗啉然后冷却至0℃±5℃。在第二份溶液中溶解281mg CDMT。然后将该CDMT溶液通过注射器滴加到第一份溶液中，保持反应温度为0℃±5℃。然后将所得反应混合物升温至室温。通过TLC(7∶3∶1己烷∶EtOAc∶IPA)监测反应约1小时直至化合物2消失。反应结束后，通过向反应混合物中缓慢加入水使产物AG7088从溶液中析出。将形成的浆液过滤得到＞85％的化合物AG7088的白色颗粒状结晶，纯度＞97％。然后可将该产物通过溶于热的MeOH∶EtOAc 1∶1中然后缓慢加入己烷(2体积)进行重结晶。
应当理解，以上描述是用于示范和解释的，其目的是为了说明本发明及其优选的实施方案。通过常规的实验，本领域技术人员可确认出可以进行的不背离本发明精神的明显的修饰和改变。因此，本发明不是由以上说明书而是由下列权利要求所定义的。

Claims (25)

1.合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法包括：
(a)将式V化合物用双(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈进行氰基甲基化生成式VI化合物；
(b)将式VI化合物依次进行还原、环化和脱保护生成式VII化合物；然后
Figure A0081187700022
(c)通过将式VII化合物与SO3-吡啶复合物反应将式VII化合物氧化和烯化生成反应混合物，然后将反应混合物与式VIII化合物反应形成式IV化合物：
Figure A0081187700031
其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；其中各R41彼此独立地是H或低级烷基；X是任何适宜的氮保护基。
2.权利要求1的方法，其中的式V化合物是从N-Boc L谷氨酸γ-苄酯制备的。
3.权利要求1的方法，其中X是Boc基团。
4.权利要求1的方法，其中R41是H。
5.权利要求1的方法，其中Z1是H。
6.权利要求1的方法，其中Z是-COOEt。
7.权利要求1所述的合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法还包括如下步骤：
(d)将式IV化合物脱保护生成式IVA化合物：；和
(e)将式II化合物和式IVA化合物进行形成酰胺的反应生成式IA化合物：
Figure A0081187700041
其中R2和R3彼此独立地是H；
Figure A0081187700042
其中n是0至5的整数，A1是CH或N，A2和各A3彼此独立地选自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此独立地是H或低级烷基，条件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的环中至多有两个连续的杂原子，并且R2和R3中至少有一个是R4是
Figure A0081187700044
R5和R6彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基，条件是R7和R8中至少有一个是烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z1和R1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z1和R1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分。
8.权利要求7的方法，其中X是Boc基团。
9.权利要求7的方法，其中的化合物IV是
10.权利要求7的方法，其中的式II化合物是
Figure A0081187700052
11.权利要求7的方法，其中的式IVA化合物是
12.权利要求7的方法，其中的式IA化合物是
Figure A0081187700062
13.合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法包括：
(a)将式IX化合物用溴乙腈进行双阴离子烷基化反应生成式X化合物；
Figure A0081187700063
(b)将式X化合物氢化生成式XI的胺；
(c)将式XI的化合物与Et3N反应生成式XII的内酰胺酯；
Figure A0081187700071
(d)将式XII的内酰胺酯进行还原生成式XIII化合物；
(e)通过将式XIII化合物与式XV化合物反应将其氧化和烯化生成式XIV化合物：其中各R41彼此独立地是H或低级烷基；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；X是任何适宜的氮保护基。
14.权利要求13所述的合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法还包括：
通过将式XIV化合物转化成式IV化合物来制备式IV化合物：
Figure A0081187700081
其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基。
15.权利要求14所述的合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法还包括：
步骤A：将式IV化合物脱保护生成式IVA化合物：
Figure A0081187700082
和
步骤B：将式II化合物和式IVA化合物进行形成酰胺的反应生成式IA化合物：
Figure A0081187700091
其中R2和R3彼此独立地是H；
Figure A0081187700092
其中n是0至5的整数，A1是CH或N，A2和各A3彼此独立地选自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此独立地是H或低级烷基，条件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的环中至多有两个连续的杂原子，并且R2和R3中至少有一个是R4是
Figure A0081187700094
R5和R6彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基，条件是R7和R8中至少有一个是烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z1和R1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z1和R1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分。
16.权利要求13的方法，其中X是Boc基团。
17.权利要求13的方法，其中R41是H。
18.权利要求13的方法，其中Z1是H。
19.权利要求13的方法，其中Z是-COOEt。
20.权利要求14的方法，其中R1是H。
21.合成式IA’化合物及其酸加成盐的方法：包括如下步骤：
步骤A：制备式IV’化合物：
Figure A0081187700111
包括：
(a)用双(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈进行式V’化合物的氰基甲基化反应生成式VI’化合物；
Figure A0081187700112
(b)将式VI’化合物依次进行还原、环化和脱保护生成式VII’化合物；然后
(c)通过将化合物与SO3-吡啶复合物反应，然后将形成的反应混合物与Ph3P＝CHCO2Et反应将式VII化合物氧化和烯化；
步骤B：将式IV化合物脱保护生成式IVA’化合物：
Figure A0081187700121
步骤C：将式II’化合物和式IVA’化合物进行形成酰胺的反应；
22.权利要求21的方法，其中的式V化合物是从N-Boc L谷氨酸γ-苄酯制备的。
23.合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，包括：
(a)将式IX’化合物用溴乙腈进行双阴离子烷基化反应制备式X’化合物；
Figure A0081187700123
(b)将式X’化合物氢化生成式XI’的胺；
Figure A0081187700124
(c)将式XI’化合物与Et3N反应生成式XII’的内酰胺酯；
Figure A0081187700131
(d)将式XII’的内酰胺酯还原生成式XIII’化合物：
Figure A0081187700132
(e)将式XIII’化合物通过与Ph3P＝CHCO2Et反应进行氧化和烯化生成式XIV’化合物；
24.权利要求23所述的合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法还包括：
将式XIV’化合物转化成式IV’化合物；
25.权利要求24所述的合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法还包括：
步骤A：将式IV’化合物脱保护生成式IVA’化合物：和
步骤C：将式II’化合物和式IVA’化合物进行形成酰胺的反应。
Figure A0081187700142
CNB008118779A 1999-08-24 2000-08-23 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体 Expired - Fee Related CN1168713C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15035899P 1999-08-24 1999-08-24
US60/150,358 1999-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1374947A true CN1374947A (zh) 2002-10-16
CN1168713C CN1168713C (zh) 2004-09-29

Family

ID=22534156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008118779A Expired - Fee Related CN1168713C (zh) 1999-08-24 2000-08-23 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1206450A1 (zh)
JP (1) JP2003507453A (zh)
KR (1) KR20020046283A (zh)
CN (1) CN1168713C (zh)
AR (1) AR025380A1 (zh)
AU (1) AU770221B2 (zh)
BR (1) BR0013306A (zh)
CA (1) CA2376452A1 (zh)
CO (1) CO5200782A1 (zh)
CZ (1) CZ2002632A3 (zh)
HK (1) HK1049336B (zh)
HU (1) HUP0203365A3 (zh)
IL (1) IL147674A0 (zh)
MX (1) MXPA02001944A (zh)
PE (1) PE20010517A1 (zh)
PL (1) PL353997A1 (zh)
TW (1) TWI245040B (zh)
UY (1) UY26307A1 (zh)
WO (1) WO2001014329A1 (zh)
ZA (1) ZA200200504B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115260074A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1198838C (zh) 1998-04-30 2005-04-27 阿格罗尼制药公司 抗小rna病毒化合物及其制备方法和用途
PL354030A1 (en) 1999-08-04 2003-12-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc.Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
PA8507801A1 (es) 1999-12-03 2002-08-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
PA8515201A1 (es) 2000-04-14 2002-10-24 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2001096297A2 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
CN1309712C (zh) * 2004-04-02 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 Ag7088类化合物的关键中间体的前体及其合成方法
JP2021138694A (ja) 2020-03-06 2021-09-16 ファイザー・インク ＳＡＲＳ−ＣｏＶ−２複製を阻害し、コロナウイルス疾患２０１９を処置する方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0910572B1 (en) * 1996-05-14 2005-04-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
ES2206907T3 (es) * 1997-03-28 2004-05-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos anti-picornavirus, composiciones que contienen estos compuestos y sus procedimientos de utilizacion.
US5962487A (en) * 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
CN1198838C (zh) * 1998-04-30 2005-04-27 阿格罗尼制药公司 抗小rna病毒化合物及其制备方法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115260074A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020046283A (ko) 2002-06-20
BR0013306A (pt) 2002-05-28
HUP0203365A2 (hu) 2003-02-28
JP2003507453A (ja) 2003-02-25
AU770221B2 (en) 2004-02-19
CZ2002632A3 (cs) 2003-04-16
ZA200200504B (en) 2003-03-26
CO5200782A1 (es) 2002-09-27
PE20010517A1 (es) 2001-05-16
UY26307A1 (es) 2001-04-30
PL353997A1 (en) 2003-12-15
TWI245040B (en) 2005-12-11
CA2376452A1 (en) 2001-03-01
MXPA02001944A (es) 2002-10-31
HUP0203365A3 (en) 2003-12-29
WO2001014329A1 (en) 2001-03-01
AU6797100A (en) 2001-03-19
CN1168713C (zh) 2004-09-29
EP1206450A1 (en) 2002-05-22
AR025380A1 (es) 2002-11-20
IL147674A0 (en) 2002-08-14
HK1049336A1 (en) 2003-05-09
HK1049336B (zh) 2005-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3253747B1 (en) 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0]hydroxamic acids as hdac inhibitors
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN107106559A (zh) 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂
CN107033087B (zh) 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN103980275B (zh) 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
CA2168233A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
CA2220407A1 (fr) Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
CN105849118A (zh) 大环hcv ns3抑制三肽的合成
WO2015043364A1 (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
JP2012136544A (ja) ドセタキセルの製造方法及び医薬
JP2022502510A (ja) ニトロキソリンプロドラッグ及びその使用
JP2014114271A (ja) アデホビルジピボキシルの精製方法
CN105085528A (zh) 作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物
CN1374947A (zh) 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体
EP0732334A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP2509981A1 (en) Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
CA3080116A1 (fr) Derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN107840826B (zh) 1h-吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途
JP7307282B2 (ja) ベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物及びその使用
EP0635002B1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation
Salvati et al. New developments in the synthesis of pyrrolizidinone-based dipeptide isosteres
FR2933701A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
US6774243B2 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
US6355807B1 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
Breuning et al. Enantioselective total synthesis of the tricyclic 9-oxabispidine (1R, 2S, 9S)-11-methyl-13-oxa-7, 11-diazatricyclo [7.3. 1.02, 7] tridecane

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee