KR20020046283A - 리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법 - Google Patents

리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020046283A
KR20020046283A KR1020027002322A KR20027002322A KR20020046283A KR 20020046283 A KR20020046283 A KR 20020046283A KR 1020027002322 A KR1020027002322 A KR 1020027002322A KR 20027002322 A KR20027002322 A KR 20027002322A KR 20020046283 A KR20020046283 A KR 20020046283A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
general formula
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020027002322A
Other languages
English (en)
Inventor
킹핑 티안
나레쉬 케이 내야르
스린니바산 바부
준화 타오
테렌스 제롤드 모란
레이몬드 제이알 다그니노
레너트 제이. 제이알. 미첼
트레비스 폴 레마처크
미쉘 조셉 멜니크
스티븐 리 벤더
Original Assignee
개리 이. 프라이드만
아구론 파마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 개리 이. 프라이드만, 아구론 파마슈티컬스, 인크. filed Critical 개리 이. 프라이드만
Publication of KR20020046283A publication Critical patent/KR20020046283A/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2415—Tubular reactors
    • B01J19/2435—Loop-type reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2475—Membrane reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
    • B01J2219/00099—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor the reactor being immersed in the heat exchange medium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00159—Controlling the temperature controlling multiple zones along the direction of flow, e.g. pre-heating and after-cooling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 리노바이러스 프로테아제 억제제의 제조를 위한 효과적인 합성방법뿐만 아니라 그 제조과정에서 사용되는 중간물질의 제조를 위한 효과적인 합성방법에 관한 것이다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 피코나바이러스에 감염된 환자나 숙주의 치료에 있어 안전하다.

Description

리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을 제조하기 위한 합성방법{Synthetic Routes for the Preparation of Rhinovirus Protease Inhibitors and Key Intermediates}
피코나바이러스(picornaviruses)는 인간과 다른 동물들을 감염하는 비피막 양성-가닥 RNA 함유 바이러스(non-enveloped positive-stranded RNA-containing viruses)이다. 이러한 바이러스에는 인간의 리노바이러스(rhinoviruses), 인간의 폴리오바이러스(polioviruses), 인간의 콕사키바이러스(coxackieviruses), 인간의 에코바이러스 (echoviruses) 및 소의 엔테로바이러스(enteroviruses), 뇌심근염(腦心筋炎) 바이러스(encephalomyocarditis virus), 수막염(髓膜炎) 바이러스 (meningitis virus), 구제역 바이러스(foot and mouth viruses), 헤파티티스 A 바이러스(hepatitis A viruses) 등이 있다. 인간의 리노바이러스는 주로 일반적인 감기를 유발한다.
단백질 분해효소 3C는 피코나바이러스의 자연 성숙을 위해 필요하다. 따라서, 이 단백질 분해효소 3C의 활성을 억제하는 것은 일반적인 감기를 포함해서 자연에서의 바이러스 감염의 치유와 치료를 위해 중요하고 유용한 접근임을 말해준다.
최근 피코나바이러스 3C 프로테아제의 효소적 활성에 대한 일부 저분자 억제제(즉, 항피코나바이러스 화합물)가 발견되었다. 예를 들면 Webber et al.에 의해 1997. 5. 2 출원된 미합중국 특허출원 제08/850,398호, Dragovich et al.에 의해 1997. 12. 16 출원된 미합중국 특허출원 제08/991,282호, Webber et al.에 의해 1997. 12. 16 출원된 미합중국 특허출원 제08/991,739호 등이 있다. 본 발명에서 참고자료로 수록한 이들 미합중국 특허출원들은 항피코나바이러스 화합물들과 그들을 합성방법에 관하여 언급하고 있다.
보다 최근에는 특히 항피코나바이러스 작용제의 강력한 그룹이 Dragovich et al.에 의해 1998. 8.28 출원된 미합중국 특허출원 제60/098,354호(이하 "'354 출원"라고 한다.)에 의해 발견되었고, 이는 본 발명에서 참고자료로 수록하고 있다. 상기 출원은 일명 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제의 그룹을 개시하고 있다. 특히 이 그룹의 범위 안에 있으면서 가능성이 있는 화합물인 AG7088은 리노바이러스 혈청형 과다에 대한 탁월한 항바이러스성을 보이고, 현재는 인간의 임상시험 단계에 있다. 또한 상기 '354 출원은 이들 화합물의 합성에 이용되는 중간물질과 제조방법을 개시하고 있다. 예를 들어, 하기의 일반적 방법 Ⅴ에서 일반식 BB의 카르복실산이 일반식 P의 아민과 반응하여 아미드 생성 반응을 거쳐 최종적으로 생성물 CC를 생성하는 것을 포함하여 일반식 Ⅰ의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 개시하고 있다.
더 나아가 상기 '354 출원은 일반식 BB와 일반식 P의 중간물질을 합성하기 위한 방법을 개시하고 있고, 상기의 아미드 생성 반응을 수행하기 위한 방법을 알려준다. 그러므로 상기 '354 출원은 카르복실산 BB(아래의 일반식 Ⅱ의 화합물 범위 안에 있는)와 일반식 P의 화합물(아래의 일반식 Ⅲ의 화합물과 같은 물질)로부터 일반식 Ⅰ의 화합물을 합성하기 위한 적합한 방법을 알려주고 있다. 유사하게 Dragovich et al.에 의해 발표된 두 개의 최근 간행물은 항피코나바이러스 작용제 및 그들의 합성을 위한 적합한 제조방법을 개시하고 있다.Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversable Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitor. 3. Structure Activity Studies of Ketomethylene-Containing Peptidomimetics,Dragovich et al., Journal of Medicinal Chemistry, ASAP, 1999; 및Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluationof Irreversable Human Rhinovirus 3C Proteases Inhibitors. 4. Incorporation of P 1 Lactam Moieties as L-Glutamine Replacements,Dragovich et al., Journal of Medicinal Chemistry, ASAP, 1999을 참조. 이들 상기 기술들은 본 발명에서 전부 참고자료로 수록하고 있다.
그러나 아직도 항피코나바이러스 작용제 그룹의 화합물 합성에 사용하는 신규한 중간물질과 제조과정을 개량시키고 보다 효과적으로 수행할 수 있도록 하는 방법이 요구되고 있다. 특히 일반식 Ⅱ와 일반식 Ⅲ의 화합물을 합성하기 위한 개량된 방법의 필요성이 부각되었다.
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은, 1999년 8월 24일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/150,358호의 우선권 효력을 청구한다.
또한 본 출원은 1999년 8월 24일자로 출원된 "리노바이러스 프로테아제 억제제, 주요 중간물질의 제조를 위한 유효한 방법 및 상기 제조를 위한 연속적인 막 반응기(membrane reactor)의 사용"이란 제목의 미국 가출원 번호 제60/150.365호(대리인 처리번호 0125.0027)와도 관련이 있다(발명자: J. Tao, S Babu, R. Dagnino, Jr., Q. Tian, T. Remarchuk, K. McGee, N. Nayyar 및 T. Moran). 또 상기 출원은 리노바이러스 프로테아제 억제제뿐만 아니라 그 제조과정에서 사용한 주요 중간물질을 제조하기 위한 합성방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 상기 출원들을 참고자료로 수록하였다.
본 발명의 분야
본 발명은 에틸-3-{(5'-메틸이소옥사졸(methylisoxazole)-3'-카르보닐)-L-ValΨ(COCH2)-L-(4-F-Phe(페닐알라닌))-L-((S)-피롤(pyrrol)-Ala(알라닌))}-E-프로판염(propanoate)(또한 "AG7088"이라고도 한다), 그 유사체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 개량된 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 제조과정에서 사용되는 새로운 주요 중간 화합물 그룹에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 AG7088과 같은 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제뿐만 아니라 이들의 합성에 사용되는 중간물질의 제조를 위한 경제적이고 효과적인 제조방법에 관한 것이다.
일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제는
을 포함하되,
여기에서 R1은 H, F, 알킬 그룹, OH, SH 또는 O-알킬 그룹이고;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H;
로서,
여기에서 n은 0에서 5까지의 정수이고, A1은 CH 또는 N이며, A2와 각각의 A3는 C(R41)(R41), N(R41), S, S(O), S(O)2및 O로부터 독립적으로 선택된 것이고, A4는 NH 또는 R41이며, 여기에서 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, 둘 이상의 이종원자들은 연속적으로 A1, A2, (A3)n, A4및 C=O에 의해 형성되는 상기의 링을 가지며, R2및 R3중 적어도 하나는
이고;
R4는
이며;
R5및 R6는 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
여기에서, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18, 여기에서 R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 또는 아실 그룹이고; R7및 R8중 적어도 하나는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고; R9는 O, N 및 S에서 선택된 하나 내지 세 개의 이종원자들을 가지는 5환 헤테로고리이며; 및
Z와 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -C(O)R21, -CO2R21, CN, -C(O)NR21R22, -C(O)NR21OR22, -C(S)R21, -C(S)NR21R22, -NO2, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -SO(NR21)(OR22), -SONR21, -SO3R21, -PO(OR21)2, -PO(R21)(R22), -PO(NR21R22)(OR23), -PO(NR21R22)(NR23R24), -C(O)NR21NR22R23또는 -C(S)NR21NR22R23이며, 여기에서 R21, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실(thioacyl) 그룹이거나, 또는 Z와 Z1이 둘다 H가 아니라는 조건에서 R21, R22, R23및 R24중 2개의 원자가 결합하여 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
또는 Z1과 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 것임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z1과 R1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
또는 Z1과 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 것임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z와 Z1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
아래에 설명되어 있는 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제들은 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 Ⅲ의 화합물이 적합한 아미드 생성 반응을 거쳐 합성됨을 알 수 있다. 본 발명에 의한 제조방법에서는 일반식 Ⅲ의 화합물을 합성하기 위해 거치는 단계들의 수를 감소시켰을 뿐만 아니라 값비싼 출발물질과 시약들을 사용하지 않았다.
본 발명의 이러한 목적들, 이점들 및 특징들은 작성된 명세서의 참고자료에 의해 보다 충분히 이해하고 식별할 수 있을 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의하여 한정한다:
당업계에서 통상적으로 사용되는 기술에 따르면,는 여기에서 부분부착점 또는 코어(core) 또는 골결구조에서의 치환점인 결합을 표현하는 구조식으로 사용된다.
화학적 구조를 유발하는 키랄(chiral) 탄소들에서 한 부분의 방향이 표시되어 있지 않다면, 양쪽 모두 입체이성질체 형태가 둘러싸여져 있는 것을 의미한다.
"알킬 그룹"은 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸(Bu), 이소부틸, t-부틸(t-Bu), 에테닐, 펜테닐, 부테닐, 프로페닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같이 아래에서 정의한 대로 하나 이상의 적당한 치환체(F, Cl, Br 또는 I와 같은 하나 이상의 할로겐들, 바람직하게는 F와 Cl)에 의해 치환되거나 치환되지 않은(즉, 탄소와 수소만을 함유하는) 포화 및/또는 불포화 탄소 원자와 수소원자들의 1가 라디칼로 이루어진 직쇄 또는 측쇄를 포함하는 그룹을 의미한다. "저가 알킬 그룹"은 상기 사슬에 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 알킬 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬 그룹"은 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 하나 또는 그 이상의 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 또는 그 이상 융합되어 있고, 각각 아래에 기재한 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 탄소 고리 원자들을 함유하는 비방향족 1가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 의미한다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 일부를 예로 들면 다음과 같다:
"헤테로사이클로알킬 그룹"은 질소, 산소, 황에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 이종원자를 포함하는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 비방향족 1가의 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼은 아래에서 정의한 것과 같이 적당한 치환체로 인해 치환되거나 치환되지 않은 것으로, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 또는 그 이상 융합되어 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 일부를 예로 들면 다음과 같다:
"아릴 그룹"은 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 또는 그 이상 융합되어 있고, 아래에 기재한 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6, 10, 14 또는 18 탄소 고리 원자들을 함유하는 방향족 1가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 의미한다. 이러한 아릴 그룹의 일부를 예로 들면 다음과 같다:
"헤테로아릴 그룹"은 질소, 산소, 황에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 이종원자를 포함하는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 고리원자를 함유하는 방향족 1가의 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼은 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹이 하나 또는 그 이상 융합되어 있고, 아래에 기재한 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 일부를 예로 들면 다음과 같다:
"헤테로사이클"은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다(각각 상기에서 정의한 대로 임의로 치환된 것).
"아실 그룹"은 -C(O)-R 라디칼을 의미하고, 여기에서 R은 아래에서 정의한 치환체이다.
"티오아실(thioacyl) 그룹"은 -C(S)-R 라디칼을 의미하고, 여기에서 R은 아래에서 정의한 치환체이다.
"설포닐(sulfonyl) 그룹"은 -SO2-R 라디칼을 의미하고, 여기에서 R은 아래에서 정의한 치환체이다.
"히드록시 그룹"은 라디칼 -OH를 의미한다.
"아미노 그룹"은 라디칼 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노 그룹"은 라디칼 -NHRa를 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬 그룹이다.
"디알킬아미노 그룹"은 라디칼 -NRaRb를 의미하고, 여기에서 Ra와 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다.
"알콕시 그룹"은 라디칼 -ORa를 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬 그룹이다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 것을 포함한다.
"알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 그룹"은 라디칼 -C(O)ORa를 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬 그룹이다.
"알킬설포닐 그룹"은 라디칼 -SO2Ra를 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬 그룹이다.
"알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl) 그룹"은 라디칼 -C(O)NHRa를 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬 그룹이다.
"디알킬아미노카르보닐 그룹"은 라디칼 -C(O)NRaRb를 의미하고, 여기에서 Ra와 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다.
"메르캅토(mercapto) 그룹"은 라디칼 -SH를 의미한다.
"알킬티오(alkylthio) 그룹"은 라디칼 -SRa을 의미하고, 여기에서 Ra는 알킬그룹이다.
"카르복시 그룹"은 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"카르바모일(carbamoyl) 그룹"은 라디칼 -C(O)NH2를 의미한다.
"아릴옥시(aryloxy) 그룹"은 라디칼 -ORc를 의미하고, 여기에서 Rc는 아릴 그룹이다.
"헤테로아릴옥시(heteroaryloxy) 그룹"은 라디칼 -ORd를 의미하고, 여기에서 Rd는 헤테로아릴 그룹이다.
"아릴티오(arylthio) 그룹"은 라디칼 -SRc를 의미하고, 여기에서 Rc는 아릴 그룹이다.
"헤테로아릴티오(heteroarylthio) 그룹"은 라디칼 -SRd를 의미하고, 여기에서 Rd는 헤테로아릴 그룹이다.
"이탈기(Leaving group)(Lv)"는 치환반응에서 보여지는 적당한 그룹을 의미한다. 이 분야에서 통상적인 기술 중에서 강산이 염기와 접하여 이탈기로 작용할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 적당한 이탈기로는 -F, -Cl, -Br, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 요오드, 알킬 설포네이트, 알킬 벤젠설포네이트, 알킬 p-톨루엔설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 트리플레이트(triflate) 및 비설페이트, 메틸 설페이트 또는 설포네이트 이온 가지는 그룹 등 제한없이 사용 가능하다.
일반적인 보호기(protecting group)들, 시약들과 용매들은 특별히 한정되지 않지만 아래 표 1에 기재하였고, 청구항과 본 명세서에서 사용되는 약자를 표기하였다. 이 분야에서 중요시되는 하나는 "반응물과 용매"로 기재된 화합물을 보호기로 사용할 수 있는 것과 같이 각 그룹 안에서 기재된 화합물들을 서로 교체하여 사용할 수 있다는 것이다. 더 나아가, 이 분야에서 알려진 다른 가능한 보호기, 반응물 및 용매를 사용할 수도 있고 이 역시 본 발명의 범위 안에 속하는 것으로 간주한다.
[표 1]
상기 용어 "적당한 유기물 부분"은 본 발명에 따른 화합물의 억제활성에 불리하게 작용하지 않는 것으로 통상적인 방법으로 정기검사(routine testing)를 통해 유기물 부분을 인식할 수 있는 것을 의미한다. 적당한 유기물 부분으로는 히드록실 그룹, 알킬 그룹, 옥소 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹, 메르캅토 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시 그룹, 카르복시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 카르바모일 그룹, 아릴티오 그룹, 헤테로아릴티오 그룹 등과 같이 제한을 받지 않고 사용한다.
용어 "치환체" 또는 "적당한 치환체"는 당업계에서 통상적인 기술에 의한 정기검사를 통해 인지되거나 선택되는 적당한 치환체를 의미한다. 적당한 치환체의 예로는 히드록시 그룹, 할로겐, 옥소 그룹, 알킬 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹, 메르캅토 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬옥시 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 카르복시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 카르바모일 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 아릴티오 그룹, 헤테로아릴티오 그룹 등을 들 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 특히 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 특정한 그룹을 가리키는 것으로, 임의의 치환체가 특별히 지정되어 있지 않다면, 지정된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 그룹을 가리키는 용어이다. 상기에서 정의한 바와 같이 여러 가지 그룹들이 특별한 언급이 없으면(예를 들면 지정된 그룹이 치환되지 않았다라든가 하는) 치환되거나(즉, 임의로 치환되거나) 치환되지 않은 그룹이다.
"프로드럭(prodrug)"은 어떠한 생리학적 조건하에서 또는 용매화 분해 (solvolysis) 또는 대사작용(metabolically)에 의해 그러한 화합물의 약제학적으로 활성화되는 특정한 화합물로 전환되는 화합물들을 의미한다.
"약제학적 활성화 대사산물(pharmaceutically active metabolites)"은 특정한 화합물의 체내에서 물질대사되어 생산되는 약제학적 활성화 산물을 의미한다.
"용제(solvate)"는 그 화합물의 생물학적 효능을 지니는 특정한 화합물의 약제학적 수용 가능한 용제형를 의미한다. 용제의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올,메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 혼합된 본 발명의 화합물을 들 수 있다.
"약제학적으로 수용 가능한 염"은 특정한 화합물의 자유 산 및 염기(free acids and bases)의 생물학적 효과가 유지되면서, 생물학적으로 또는 그외적으로 부작용이 없는 염을 의미한다. 상기 약제학적으로 수용 가능한 염의 예로는, 황산염, 피로황산염(pyrosulfates), 이황산염(bisulfates), 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 일수소인산염(monohydrogenphosphates), 이수소인산염(dihydrogen-phosphates), 메타인산염(metaphosphates), 피로인산염(pyrophosphates), 염화물 (chlorides), 브롬화물(bromides), 요오드화물(iodides), 아세트산염(acetates), 프로피온산염(propionates), 데카노에이트(decanoates), 카프릴레이트 (caprylates), 아크릴산염(acrylates), 포름산염(formates), 이소부티레이트, 카프로에이트(caproates), 헵타노에이트(heptanoates), 프로피오레이트(propiolates), 옥살레이트(oxalates), 말로네이트(malonates), 숙신산염, 수베린산염(suberates), 세바신산염(sebacates), 푸말산염(fumarates), 말레인산염(maleates), 부티네-1,4-다이오에이트(butyne-1,4-dioates), 헥시네-1,6-다이오에이트(hexyne-1,6-dioates), 벤조산염, 클로로벤조산염(chlorobenzoates), 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염(dinitrobenzoates), 히드록시벤조산염(hydroxybenzoates), 메톡시벤조산염 (methoxybenzoates), 프탈산염(phthalates), 설폰산염(sulfonates), 크실렌설폰산염(xylenesulfonates), 필아세테이트산염(phylacetates), 페닐프로피온산염 (phenylpropionates), 필낙산염(phylbutyrates), 시트르산염, 젖산염(lactates),γ-히드록시부티레이트(γ-hydroxybutyrates), 글리콜레이트(glycollates), 타르타르산염(tartrates), 메탄-설폰산염(methane-sulfonates), 프로판설폰산염 (propansulfonates), 나프탈렌-1-설폰산염(naphthalene-1-sulfonates), 나프탈렌-2-설폰산염(naphthalene-2-sulfonates) 및 만델레이트(mandelates)를 사용한다.
더 나아가 본 발명에서는 현재 사용되고 있는 합성단계 중의 하나로 구성된 합성방법으로 제조한다. 합성방법은 최종 합성방법의 적어도 한 부분인 합성단계인 합성단계로 구성되어 있다. 이와 같은 방법에서 합성방법은 그것과 결합하기 위해 단 하나의 합성단계 또는 부가적인 합성단계들을 가질 수 있다. 이러한 합성방법은 몇 번의 부가적 합성 단계를 거치거나 엄청나게 많은 부가적 합성단계를 거칠 수도 있다.
본 발명에서 제조한 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제가 염기라면, 바람직한 약제학적으로 수용 가능한 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산, 질산, 인산(phosphoric acid) 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 만델산(mandelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 피루빈산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 글리콜산(glycolic acid), 살리실산(salicylic acid), 피라노시딜산(pyranosidyl acid)과 같은 유기산, 글루코론산(glucuronic acid), 갈락투론산(galacturonic acid), 시트르산 또는 타르타르산(tartaric acid)과 같은 알파히드록시산(alphahydroxy acid) 또는 아스파르트산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)과 같은 아미노산; 벤조산 또는 시나민산(cinnamic acid)과 같은 방향족산(aromatic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 에탄설폰산(ethanesulfonic acid) 등으로 자유염기를 처리하는, 알려진 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 제조한 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제가 산이라면, 바람직한 약제학적으로 수용 가능한 염은 아민(일차, 이차, 또는 삼차)과 같은 무기염기 또는 유기염기, 알칼리 금속 또는 알카라인 토류금속(earth metal) 수산화물 등의 자유산을 처리하는 알려진 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 적당한 염의 예로는 글리신과 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 일차, 이차, 삼차 아민, 및 피페리딘(piperidine), 모르폴린(morpholine) 및 피페라진 (piperazine)과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도되는 유기염뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기염을 들 수 있다.
화합물, 염 또는 용제가 고체인 경우, 본 발명의 합성과정에서 사용되는 일반식 Ⅰ의 화합물과 중간물질들, 염 및 용제들은 여러가지 다른 형태의 결정구조로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위 및 상기에서 특정한 일반식들의 범위 내에 의도적으로 포함될 수 있다는 것은 당업자에 의해서 이해될 수 있다.
일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제와 본 발명의 제조과정에서 사용되는 중간물질은 단일 입체 이성질체들, 라세미체들(racemates) 및/또는, 거울상 이성질체들 및/또는 부분입체 이성질체들의 혼합물로 존재한다. 모든 단일 입체 이성질체들, 라세미체들 및 그들의 혼합물들은 본 발명의 넓은 범위 안에 속한다. 그러나 본 발명의 제조과정에서 중간에 생성되는 중간 화합물들은 가급적 광학적으로 순수한 형태를 사용하였다.
광학적으로 순수한 화합물은 거울상으로 순수한 것임을 당업자에 의해 이해될 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "광학적으로 순수한"은 원하는 약리적 활성을 가지는 화합물을 수득하기 위해 적어도 단일 거울상 이성질체의 충분한 양에서 이루어진 화합물을 의미한다. 바람직하게는 "광학적으로 순수한"은 적어도 단일 이성질체(거울상 이성질체가 80% 이상)의 90%로 이루어진 화합물을 의미하고, 더욱 바람직하게는 적어도 최소한 95%(거울상 이성질체가 90% 이상), 보다 더욱 바람직하게는 적어도 97.5%(거울상 이성질체가 95% 이상) 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(거울상 이성질체가 98% 이상)인 화합물을 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 제조과정에서 생성되는 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제는 광학적으로 순수한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 Ⅰ의 항피코나바이러스 작용제의 제조과정에 관한 것이다:
여기에서 R1은 H, F, 알킬그룹, OH, SH 또는 O-알킬그룹이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H;
이고;
여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, A1은 CH 또는 N, A2와 A3는 각각 C(R41)(R41), N(R41), S, S(O), S(O)2및 O로부터 독립적으로 선택된 것이고, A4는 NH 또는 NR41, 여기에서 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, A1, A2, (A3)n, A4및 C=O에 의해 형성된 상기에서 표시한 링이 연속적으로 존재하는 둘이상의 이종원자들을 제조하였고, R2와 R3중의 적어도 하나는
이고;
R4는
;
R5와 R6는 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R7및 R8각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고, 여기에서 R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 아실 그룹이고, R7과 R8중 적어도 하나는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고; R9는 O, N 및 S에서 선택된 하나 내지 세 개의 이종원자들을 가지는 5환 헤테로고리이며; 및
Z와 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -C(O)R21, -CO2R21, CN, -C(O)NR21R22, -C(O)NR21OR22, -C(S)R21, -C(S)NR21R22, -NO2, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -SO(NR21)(OR22), -SONR21, -SO3R21, -PO(OR21)2, -PO(R21)(R22), -PO(NR21R22)(OR23), -PO(NR21R22)(NR23R24), -C(O)NR21NR22R23또는 -C(S)NR21NR22R23이며, 여기에서 R21, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Z와 Z1이 둘다 H인 것은 아니라는 조건에서 R21, R22, R23및 R24중 2개의 원자가 결합하여 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
또는 Z1과 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z1과 R1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
또는 Z1과 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z와 Z1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
본 발명에서는 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 Ⅲ의 화합물이 아미드 생성 반응을 거침으로써 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 것을 개시하고 있다.
아미드 생성 반응은 적당한 방법, 반응물 및 반응조건에 의해 이루어진다. 바람직하게는 상기 '354출원에서 개시한 방법 중의 하나를 사용하였다. 예를 들면, 원하는 일반식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위해 일반식 Ⅱ의 화합물을 HATU, DIPEA, CH3CN 및 H2O의 존재하에 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다. 적당한 정제방법으로 일반식 Ⅰ의 화합물을 정제한다.
보다 바람직하게는, 일반식 Ⅰ의 화합물은 하기의 단계를 포함하는 아미드 생성 반응에 의해 제조된다:
(a) N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 존재하에 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 ⅢA의 화합물을 반응시켜 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 반응 혼합물에 일반식 Lv-X의 화합물을 첨가하여 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계. 여기에서 X는 임의의 적당한 할로겐화물이다.
바람직하게는, 아래에서 기재한 반응물들과 반응 조건들을 모두 또는 일부만 사용하여 보다 바람직한 아미드 생성 반응을 거쳐 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조한다. 그러므로, 바람직하게는 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 ⅢA의 화합물을 DMF에 용해하여 적당한 콘테이너 안에서 결합시킨다. 이 적당한 콘테이너로는 적당한 격막으로 덮여 있고, 온도 탐침을 가지는 단일목(single neck) 플라스크를 사용하는 것이 바람직하다. 질소가스로 적당한 콘테이너를 정화시킨 후 N-메틸모르폴린을 반응 혼합물에 첨가하였다. 보다 바람직하게는, N-메틸모르폴린을 한 방울씩 주입기(스포이드)를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -5℃와 5℃ 사이로 냉각시킨다. 더욱 바람직하게는 상기 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다. 그런다음 상기 반응 혼합물에 일반식 Lv-X의 화합물 용액을 첨가시킨다. 더욱 바람직하게는 일반식 Lv-X의 화합물 용액이 일반식 Lv-X의 화합물 용액을 DMF에 용해한 용액인 것을 사용한다. 더욱더 바람직하게는 일반식 Lv-X의 화합물이 CDMT이다. 일반식 Lv-X의 화합물 용액을 반응 혼합물의 온도를 일정하게 유지시키면서 적당한 방법에 의해 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 예를 들면, 일반식 Lv-X의 화합물 용액을 주입기를 사용하여 상기 반응 혼합물에 한방울씩 떨어뜨려 첨가한다. 일반식 Lv-X의 화합물 용액을 모두 첨가하고 나면 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온한다. 반응의 진행은 박층크로마토그래피(이하 "TLC"라 한다)에 의해 일반식 Ⅱ의 화합물이 소모되는 것을 모니터하여 알아볼 수 있다. 상기 반응이 실제로 완료되면 상기 반응 혼합물에 물을 천천히 첨가하여 일반식 Ⅰ의 화합물을 슬러리(slurry) 형태로 침전시킨다. 그런 다음 알려진 통상적인 방법 중 적당한 수단으로 슬러리로부터 일반식 Ⅰ의 화합물을 제거시킨다. 예를 들면, 여과를 통해 슬러리로부터 일반식 Ⅰ의 화합물을 제거시킨다. 당업계에서 통상적으로 알려진 정제방법 중의 하나로 일반식 Ⅰ의 화합물을 정제한다. 보다 바람직하게는 일반식 Ⅰ의 화합물을 재결정화하여 정제한다.
또한 본 발명에서는 일반식 Ⅲ의 화합물과 그 산첨가 염의 합성을 위한 두 가지의 변형된 제조방법을 개시하고 있다. 이 두 가지의 루트 중 두번째 과정은 상업적인 면에서 저비용, 고효율을 제시하고 있기 때문에 최근 선호되고 있다.
이들 두 과정의 첫번째는 일반식 Ⅴ의 화합물로부터 일반식 Ⅳ의 화합물과 그 산첨가 염을 제조하기 위한 과정이다.
일반식 Ⅳ의 화합물이 일반식 Ⅲ의 아속(subgenus)인 것으로 인식되는 것은 이미 알려진 통상적인 기술의 하나이다.
일반식 Ⅴ의 화합물은 상업적으로 가치가 있는 N-Boc L 글루탄산 γ-벤질 에스테르로부터 제조된다. 일반식 Ⅴ의 화합물의 제조는 통상적으로 적당한 방법으로 제조된다. 바람직하게는 미합중국 특허출원번호 제08/991,739호에서 개시되어 있는 방법을 사용한다. 미합중국 특허출원번호 제08/991,739호는 여기에서 명세서 전부를 참고로 수록하였다.
본 발명에 의한 제조과정은 다음의 다음의 단계를 포함한다:
(a) 비스(트리메티실리)아미드(bis trimethysily)amide) 및 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅴ의 화합물을 시아노메틸화 cyanomethylation)하여 일반식 Ⅵ의 화합물을 얻는 단계;
(b) 일반식 Ⅵ의 화합물을 차례로 환원, 고리화(cyclization) 및 탈보호화(deprotection)시켜 일반식 Ⅶ의 화합물을 얻는 단계; 및
(c) 일반식 Ⅶ의 화합물을 SO3-피리딘 복합체(complex)와 반응시켜 반응 혼합물을 생성하고, 이 반응 혼합물을 일반식 Ⅷ의 포스포란(phosphorane)과 반응시켜 일반식 Ⅶ의 화합물을 산화 및 올레핀화하는 단계.
본 발명에 의하면, 상기에서 개시한 N-Boc L 글루탄산 γ-벤질 에스테르로부터 일반식 Ⅴ의 화합물의 제조하는 것은 당업계에서 알려진 통상적인 방법으로 수행한다.
더 나아가, 일반식 Ⅴ의 화합물의 시아노메틸화는 통상적인 적당한 방법, 반응물 및 반응조건을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 아래에 기재한 방법과 사용된 반응물 및 반응 조건의 일부 또는 전부를 사용한다. 따라서, 브로모아세토니트릴과 혼합하기 약 5분 전에, 일반식 Ⅴ의 화합물에 70℃ 질소 분위기에서 THF에 NaHMDS를 용해한 혼합 용액을 한방울씩 떨어뜨려 첨가한다.
비스(트리메티실릴)아미드와 브로모아세토니트릴을 사용하는 일반식 Ⅴ의 화합물의 시아노메틸화 반응은 5:1 비율로 된 에피머(epimer)에 첨가하여 일반식 Ⅵ의 화합물을 제조한다. 그러나 화합물은 통상적인 적당한 방법으로 정제한다. 바람직하게는 일반식 Ⅵ의 화합물은 여과 및 크로마토그래피를 거친후 적정에 의해 정제한다. 이러한 적당한 조건들 아래에서 일반식 Ⅵ의 화합물의 60% 이상, 수율은 99%이상 부분이성질체의 정제물을 획득할 수 있다.
일반식 Ⅵ의 화합물을 일반식 Ⅶ의 화합물로 전환시키는 상기 단계 (b)의 세 단계인 환원, 결정화 및 탈보호기 반응은 통상의 반응물 및 반응 조건들을 사용하여 수행한다. 바람직하게는 아래에 기재한 방법으로 반응물과 반응 조건의 일부 또는 전부를 사용한다. 따라서, 메탄올에 테트라하이드로푸란과 일반식 Ⅵ의 화합물을 용해한 용액에 코발트(Ⅱ) 클로라이드 헥사하이드레이트(hexahydrate) 용액을 첨가하여 일반식 Ⅵ의 화합물을 환원시킨다. 생성한 용액을 0℃ 정도로 냉각한 후 수소화 붕소 나트륨(sodium borohydride)를 적어도 약 7시간동안이상 적당한 분량만큼 첨가시킨다. 그런다음 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 메탄올에 용해한 조생성물에 첨가하고 주변온도에서 대략 18시간동안 반응시킨다. 용매를 제거한 후 잔여물을 에틸아세테이트에 용해하고 세척시킨다. 이때 통상적으로 사용되는 적당한 세정제를 사용한다. 보다 바람직하게는 세정제로 포화 소듐 비카르보네이트 (bicarbonate)를 사용한다. 그런다음 상기 조생성물을 물에 에탄올을 용해한 용액에 넣는다. 보다 바람직하게는 2.5% 메탄올 용액을 사용한다. 상기 조생성물을 여과기 및 회전증발기에서 여과농축과 같은 적당한 방법으로 용액에서 분리해낸다. 그런 다음 생성물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 건조, 여과 및 농축하여 일반식Ⅶ의 조화합물을 생성한다. 보다 바람직하게는 생성물을 MgSO4로 건조시킨다. 일반식 Ⅶ의 조화합물을 통상적인 적당한 정제과정을 거쳐 정제한다. 보다 바람직하게는 일반식 Ⅶ의 조화합물을 1:1 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하는 적정과정을 통해 정제시킨다.
상기에서 언급한 환원, 결정화 및 탈보호기 반응의 세 단계를 거치면 전체 수율이 적어도 95%인 순수한 일반식 Ⅶ의 화합물을 얻을 수 있다.
어떠한 통상적인 방법, 반응물 및 반응조건으로도 SO3-피리딘 복합체와 일반식 Ⅷ의 포스포란을 사용하여 차례로 산화와 올레핀화시켜 일반식 Ⅳ의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는 아래에 기재한 방법으로 반응물과 반응 조건의 일부 또는 전부를 사용한다. 따라서, 트리에틸아민에 일반식 Ⅷ의 화합물과 메틸설폭시드 (methylsulfoxide)를 혼합한 용액을 첨가시킨다. 상기 반응 용액을 5℃로 냉각하고 설퍼 트리옥시드-피리딘 복합체(sulfur trioxide-pyridine complex)를 첨가한다. 반응물을 5℃에서 적어도 15분간 교반시킨다. 5℃에서 상기 용액을 냉각하여 소스를 제거한 후 1시간 더 교반시킨다. 상기 혼합물에 (카르보에톡시메틸렌트리페닐)-포스포란((Carboethoxymethylenetriphenyl)-phosphorane)을 첨가한 다음 주변온도에서 3시간정도 교반시킨다. 그런 다음 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 보다 바람직하게는 포화 염수(saturated brine)를 첨가하여 상기 반응을 중단시킨다. 결합된 유기상을 세척한 후 건조, 여과 및 농축하여 일반식 Ⅳ의 조화합물을 얻었다. 보다 바람직하게는 결합된 유기상을 포화 염수로 세척하고 MgSO4로건조한다.
일반식 Ⅳ의 화합물은 통상적인 방법으로 정제시킨다. 바람직하게는 크로마토그래피 정제 및 정석 기술들을 사용한다. 바람직한 정제 기술을 사용하면 55% 내지 60%의 수율로 얻을 수 있다.
본 발명에서 일반식 Ⅳ의 화합물과 그 산첨가 염을 제조하기 위한 두번째 과정은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅸ의 화합물을 디언아이오닉 알킬화(dianionic alkylation)하여 일반식 Ⅹ의 화합물을 얻는 단계;
(b) 일반식 Ⅹ의 화합물을 수소화 반응시켜 일반식 XI의 아민을 제조하는 단계;
(c) Et3N과 일반식 XI의 아민을 반응시켜 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르 (lactam ester)를 제조하는 단계;
(d) 적당한 환원절차를 거쳐 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르를 환원시켜 일반식 XⅢ의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 일반식 XV의 화합물과의 반응을 통해 일반식 XⅢ의 화합물을 산화 및 올레핀화시켜 일반식 XIV의 화합물을 제조하는 단계; 및
(f) 일반식 XIV의 화합물을 일반식 Ⅳ의 화합물로 전환시키는 단계.
더 나아가, 상기에서 기재한 방법은 당업계의 통상적인 기술 중의 하나로 일반식 XIV의 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 특히 (a)-(e) 단계들이 일반식 XIV의 화합물을 제조하기 위한 과정으로 개시되어 있다.
일반식 Ⅸ의 화합물은 당업계에서 알려진 통상적인 방법으로 제조된다. 예를 들면, N-Boc L-(+)-글루탐산 디메틸 에스테르는 상업적 가치가 있는 L-글루타민산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드 또는 상업적 가치가 있는 L-글루탐산 5-메틸 에스테르로부터 통상적인 방법으로 제조된다. Shimamoto et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4167 및 Duralski et al, Tetrahedron Lett. 1998, 30, 3585 참조. 이들 참고자료는 여기에서 전부 참고로 수록하였다.
바람직하게는 디언아이오닉 알킬화 반응은 아래에 기재한 방법과 반응물 및 반응 조건을 전부 또는 일부만 사용하하여 수행한다. 따라서, 일반식 Ⅸ의 화합물을 먼저 THF에 용해하고 -78℃ 아르곤 분위기에서 LiHMDS 혼합 용액을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반시킨 다음 새로 증류한 브로모아세토니트릴을 1시간동안 떨어뜨려 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 더 교반시킨다. 그런 다음 반응을 중단시킨다. 보다 바람직하게는 0.5M HCl과 H2O를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 생성된 수용액층을 분리하고 메틸 tert-부틸 에스테르로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 세척, 건조 및 여과시킨다. 보다 바람직하게는 유기 추출물을 포화 NaHCO3와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 감압증발시킨다.
일반식 Ⅸ의 화합물은 당업계에서 알려진 적당한 방법으로 수소화반응을 거쳐 일반식 XI의 아민을 생성한다. 바람직하게는 상기 수소화 반응은 5% PD/C의 존재하에 수행한다. 보다 바람직하게는 상기 수소화 반응은 아래에 기재한 반응물 및 반응 조건을 일부 또는 전부 사용하여 수행한다. 이 바람직한 수소화 반응에 의하면, 일반식 Ⅸ의 화합물을 HOAc에 용해하고, 5% Pd/C와 수소가스 존재하에 50 psi 압력에서 3일동안 혼합시킨다. 상기 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과시킨다. 그런 다음 여과물을 감압증발하고 잔여물을 메틸 tert-부틸 에스테르로부터 다시 증발시킨다.
Et3N과 일반식 XI의 아민을 적당한 반응 조건을 사용하여 반응시킨다. 바람직하게는 아래에서 기재한 방법 및 반응물과 반응조건의 전부 또는 일부를 사용한다. 따라서 일반식 XI의 화합물을 1:1 MeOH/THF에 용해한 후 Et3N을 첨가한다. 이반응 혼합물을 45℃에서 10시간동안 출발물질이 모두 소모될때까지 교반시킨다. 출발물질의 존재는1H NMR로 모니터하게 된다. 용매를 제거한 후 메틸 tert-부틸 에스테르를 첨가한다. 그런 다음 침전물을 여과시킨다. 상기 여과물에 0.5M HCl을 첨가하고 H2O로 희석한다. 상분리한 후 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 결합된 유기상들은 세척, 건조, 여과 및 농축한다. 보다 바람직하게는 결합된 유기상들을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 상들을 회전증발기(rotovapor)로 농축시킨다. 속성 크로마토그래피를 거쳐 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르를 얻었다.
통상적인 환원방법으로 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르를 일반식 XⅢ의 화합물로 전환시켰다. 바람직하게는, 환원제로 LiBH4를 사용한다. 보다 바람직하게는 아래에 기재한 방법 또는 그 일부로 부분 또는 전부의 반응물 및 반응조건을 사용한다. 따라서 보다 바람직하게는, THF에 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르를 용해한 혼합 용액에 LiBH4를 첨가한다. LiBH4는 0℃ 아르곤 분위기하에서 여러번 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨 다음 주변온도로 가온하여 2시간동안 더 교반시킨다. 그런 다음 반응을 중단시킨다. 보다 더 바람직하게는 얼음 욕조를 사용하여 냉각하는 동안 0.5M HCl을 떨어뜨려 첨가하여 반응을 중단시킨다. 상기 용액을 에틸아세테이트와 H2O로 희석시킨다. 상분리한 후, 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 결합된 유기상을 세척, 건조, 여과 및 농축한다. 보다 더욱 바람직하게는 결합된 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 상들을 회전증발기에서 농축한다. 속성 크로마토그래피를 거쳐 일반식 XⅡ의 화합물을 얻었다.
통상적인 산화 및 올레핀화 방법으로 일반식 XⅢ의 화합물을 일반식 XIV의 화합물로 전환시켰다. 바람직하게는 아래에 기재한 방법 또는 그 일부로 부분 또는 전부의 반응물 및 반응조건을 사용한다. 따라서, 본 발명에서는 CH2Cl2에 일반식 XⅢ의 화합물을 용해한 용액에 벤조산, (카르보에톡시메틸렌트리페닐)포스포란 및 DMSO를 첨가시킨다. 상기 용액에 데쓰-마틴 퍼리오디난(Dess-Martin Periodinane)을 여러번 첨가한 다음 반응 혼합물을 일반식 XⅢ의 화합물이 모두 소모될 때까지 주변온도에서 5시간동안 교반시킨다. 일반식 XⅢ의 화합물의 존재는1H NMR로 모니터한다. 상기 혼합물에 포화 NaHCO3용액을 첨가하고 30분간 교반하여 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과하여 여과물의 유기상을 분리, 세척 및 농축하여 일반식 XIV의 조화합물을 얻는다. 보다 바람직하게는 여과물을 염수로 세척하고 회전증발기로 농축시킨다. 그런 다음 일반식 XIV의 조화합물을 적당한 방법으로 정제시킨다. 보다 바람직하게는 일반식 XIV의 조화합물을 속성 크로마토그래피로 정제시킨 다음 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 상기 혼합 용액에 충분한 양의 헥산을 서서히 첨가하여 침전물을 얻는다. 상기 침전물을 여과 및 건조하여 일반식 XIV의 화합물을 얻는다. 보다 바람직하게는, 상기 침전물을 진공오븐에서 약 12시간정도건조시킨다.
이어지는 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 기재된 것에 지나지 않으며, 첨부된 청구항들로 정의된 본 발명의 보호범위를 한정하는 것이 아니다.
본 실시예에서는 일반식 Ⅰ의 범주에 속하는 화합물을 제조하기 위한 일반식 Ⅱ와 일반식 Ⅲ의 범주에 속하는 두 화합물 간의 아미드 생성 반응을 개시하고 있다. 특히 이 실시예에서 하기 반응식 1은 프로테아제 억제제 AG7088을 제조하기 위한1과2의 반응을 보여주고 있다.
본 발명의 실시예에서는 일반식 Ⅳ의 범주에 속하는 화합물1의 제조를 개시하고 있다. 아래의 반응식 2로 표현되는 첫번째 실시예는 상기에서 개시된 시아노메틸화 반응과정을 설명한다. 아래의 반응식 3으로 표현되는 두번째 실시예는 상기반응식 2와 같은 화합물을 제조하는데 있어서 보다 비용이 절감되는 과정을 설명한다.
<반응식 2에서 화합물4를 제조>
화합물3(1.0㎏, 2.34mol, 1.0 equiv.)을 THF 8.0ℓ에 용해한 용액에 1M THF에 NaHMDS를 용해한 용액 2.96ℓ(1.28 equiv.)를 -70℃ 질소 분위기하에서 5시간동안 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 새로 증류한 브로모아세토니트릴 320㎖(2.0 equiv.)를 25분간 떨어뜨려 첨가하였다. 출발물질인 화합물3이 모두 소모될 때까지 반응 혼합물을 -70℃ 에서 1시간동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 7.0ℓ를 첨가하여 반응을 중단시키고 메틸 tert-부틸 에스테르 24ℓ로 추출하였다. 유기상을 염수(3x6.0ℓ)로 세척하였다. 용매를 감압제거하여 암갈색 오일 1.5㎏을 얻었다. 이 조생성물을 염화 메틸렌 8.0ℓ에 용해하고 실리카겔 600g과 활성화된 탄소 250g의 베드(bed)에 흘려보냈다. 염화 메틸렌 4.0ℓ로 덩어리를 헹구어낸 후 여과물을 회전증발기로 농축하여 얻은 밝은 갈색 오일 1.28㎏을 에틸 아세테이트 2.5ℓ에 용해하였다. 생성된 용액에 충분한 양의 헥산 14.5ℓ를 강하게 교반하면서 첨가하면 30분 이내에 백색 고체가 침전된다. 상기 슬러리를 얼음물 욕조에서 냉각하고 4.5시간동안 교반한 후 여과하여 밝은 갈색 고체인 화합물4를 얻었다(662g, 60%):1H NMR(CDCl3)δ1.46(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.59(s, 3H), 1.75-1.95(m, 1H), 2.15-2.31(m, 1H), 2.55-3.15(m, 3H), 3.36(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.62-4.10(m, 3H), 4.13-4.32(m, 3H), 4.70(m, 1H), 7.15-7.42(m, 5H).
<반응식 3에서 화합물6을 제조>
화합물6은 L-글루탐산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드(란케스터 (Lancaster)에서 상업용으로 제조한) 또는 L-글루타민산 5-메틸 에스테르(알드리 치(Aldrich)에서 상업용으로 제조한)로부터 통상적인 과정을 거쳐 제조된다.
<반응식 3에서 화합물7을 제조>
N-Boc L(+)-글루탐산 디메틸 에스테르(화합물6) (10g, 36.3mmol, 1 equiv.)를 THF 100㎖에 용해한 용액에 1M THF에 LiHMDS를 용해한 혼합용액 77㎖(77.0mmol, 2.1 equiv.)를 -78℃ 아르곤 분위기하에서 떨어뜨려 첨가하였다. 생성된 혼탁액을 -78℃에서 2시간동안 교반한 다음 새로 증류한 브로모아세토니트릴 13.1g (109.0mmol, 3equiv.)를 1시간동안 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃ 에서 2시간동안 더 교반하고 TLC 분석으로 출발물질인 화합물6이 모두 소모되었는지 확인하였다. 0.5M HCl 120㎖과 H2O 200㎖를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 층을 분리하고 수용액층은 메틸 tert-부틸 에스테르(3x200㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 포화 NaHCO3(2x250㎖), 염수(2x250㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압증발하여 갈색오일 15.2g을 얻었다. 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트=3:1)을 사용한 속성 크로마토그래피를 거쳐 투명한 오일(화합물7)을 얻었다(6.67g, 10.8mmol, 58%):1H NMR(CDCl3)δ1.46(s, 9H), 2.12-2.24(m, 2H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.32-4.49(m, 1H), 5.13(d, J=6.0 Hz, 1H);13C NMR(CDCl3) δ19.4, 28.6, 34.3, 38.6, 49.8, 53.1, 80.9, 117.5, 155.9, 172.4, 172.8; HRMS m/z 314.1481 (C12H22N2O4에 대한 산출, 314.1486).
<반응식 3에서 화합물8을 제조>
화합물74.60g(14.6mmol)을 HOAc 120㎖에 용해하고 5% Pd/C와수소가스(50psi) 존재하에 3일간 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 감압증발하고 잔여물은 메틸 tert-부틸 에스테르로부터 재증발시켜 다음 단계에서 바로 사용될 밝은 핑크색 고체(화합물8)를 얻었다(8.32g).1H NMR(CD3OD)δ1.47(s, 9H), 1.85-2.10(m, 4H), 2.60-2.62(m, 1H), 2.92-2.96(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.22-4.26(m, 1H); 주의: 이 실험에서 5% Pd/C는 반응을 완료시킬 수 있다. 즉, 5% Pd/C 1g이 화합물72g을 효과적으로 감소시켰다.
<반응식 3에서 화합물9를 제조>
조화합물8을 1:1 MeOH/THF 40㎖와 Et3N 7㎖에 용해하여 상기 용액에 첨가하였다.1H NMR을 통해 출발물질이 모두 소모되었음을 알 수 있을 때까지 생성된 혼합물을 45℃에서 10시간동안 교반하였다. 회전증발기로 용매를 제거한 후 메틸 tert-부틸 에스테르 200㎖를 첨가하여 백색 고체를 침전시킨다. 상기 침전물을 여과하였다. 여과물을 H2O 200㎖로 희석한 후 0.5M HCl 5㎖를 첨가하였다. 상들을 분리하고 수용액 상을 에틸 아세테이트(4x200㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상들은 염수(2x700㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 회전증발기로 농축하여 밝은 갈색 오일을 얻었다. 속성 크로마토그래피를 거쳐 백색 고체(화합물9)를 얻었다(2.5g, 8.74mmol, 60%):1H NMR(CDCl3)δ1.37(s, 9H), 1.75-1.80(m, 2H),2.04-2.09(m, 1H), 2.39-2.42(m, 2H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.23-4.26(m, 1H), 5.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.29(s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ28.5, 28.6, 34.5, 38.5, 40.7, 52.7, 52.8, 80.3, 156.1, 173.3, 180.0; HRMS m/z 286.1564 (C13H22N2O5에 대한 산출, 286.1587).
<반응식 2에서 화합물4로부터 화합물5를 제조>
테트라하이드로푸란 3.0ℓ에 화합물4(400g, 0.85mol, 1 equiv.)을 용해한 용액에 메탄올 3.0ℓ에 코발트(Ⅱ) 클로라이드 헥사하이드레이트 200g(0.85mol, 1 equiv.)을 용해한 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고 수소화 붕소 나트륨 130g(3.51mol 4.4 equiv.)를 7시간동안 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변온도로 가온하여 출발물질인 화합물4가 TLC에서 모두 소모된 것으로 나타날때까지 20시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 1.0M HCl 14ℓ와 에틸 아세테이트 12ℓ를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상들을 분리하고 수용액 상에 염화나트륨 2.0㎏과 에틸 아세테이트 4.0ℓ를 넣었다. 상들을 분리하고 결합된 유기상을 염수(1x3.0ℓ)로 세척하고 회전증발기로 농축하여 다음의 가수분해반응에서 바로 사용될 조생성물 440g을 얻었다. 상기 조생성물 440g(1 equiv.)을 메탄올 800㎖에 용해한 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 4.0g(0.015 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주변온도에서 하루동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트 2.0ℓ에 용해하여 포화 소듐 비카르보네이트(2x100㎖)로 세척하였다. 결합된 수용액 상들은 에틸 아세테이트(2x200㎖)로 추출하였다. 모든 유기상들을 결합시키고, 회전 증발기에서 농축한 후 조생생물 275g을 얻고, 이 조생성물에 물 780㎖에 용해한 2.5% 메탄올 용액 20㎖를 넣고 주변온도에서 하루동안 교반하였다. 과립상 고체(키랄 보조제)를 여과하여 제거하고, 여과물을 회전 증발기에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 1.5ℓ에 용해하고, MgSO4로 건조, 여과 및 농축하여 점성의 오일(viscous oil)을 얻었다. 상기 오일을 1:1 에틸아세테이트(1ℓ)와 헥산(1ℓ)으로 적정하는 방법으로 정제하여 백색 고체인 화합물5를 얻었다(104g, 화합물4에서 47% 이상 수득).
<반응식 3에서 화합물9로부터 화합물5를 제조>
THF 40㎖에 화합물9(1.75g, 6.10mmol)을 용해한 혼합용액에 LiBH4270㎎(12.2mmol, 2 equiv.)을 0℃ 아르곤 분위기하에서 여러번으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 주변온도로 가온하여 2시간동안 더 교반하였다. 상기 반응물을 얼음 욕조에서 냉각하면서 0.5M HCl 24㎖를 ㄴ떨어뜨려 반응을 중단시켰다(주의: 이때 가스형성이 관찰된다). 상기 용액을 에틸 아세테이트 100㎖와 H2O 50㎖로 희석하였다. 상분리를 하고, 수용성 층을 에틸 아세테이트 (6x150㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 회전증발기에서 농축하여 밝은 갈색 오일을 얻었다. 속성 크로마토그래피를 거쳐 백색 고체(화합물5)를 얻었다(1.308g, 5.06mmol, 83%):1H NMR(CDCl3)δ1.46(s, 9H), 1.61-1.67(m, 1H), 1.82-1.91(m, 1H), 1.94-2.00(m, 1H), 2.43-2.48(m, 1H), 2.49-2.55(m, 1H), 3.32-3.34(m, 3H), 3.58-3.66(m, 2H), 3.68-3.79(m, 2H), 5.47(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.24(s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ28.8, 32.9, 38.4, 40.8, 51.5, 66.3, 79.8, 157.0, 181.3; HRMS m/z 258.1652 (C13H22N2O5에 대한 산출, 258.1650).
공정 A(반응식 2) <화합물5로부터 화합물1을 제조>
메틸설폭시드 500㎖에 화합물5(50.0g, 0.184mol, 1 equiv.)을 용해한 용액에 트리에틸아민 116㎖를 첨가하였다. 상기 용액을 얼음욕조에서 5℃로 냉각하고 설퍼 트리옥시드-피리딘 복합체 132g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분간 교반하였다. 냉각욕조를 없애고 1시간동안 다시 교반하였다. (카르보에톡시메틸렌트리페닐)-포스포란 112g을 한번에 첨가하고 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응물에 포화 염수 3.0ℓ를 첨가하여 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트(3x1.5ℓ)로 추출하였다. 결합된 유기상들을 포화 염수(3x1.5ℓ)로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과 및 농축하여 암적색 오일을 얻었다. 상기 오일을 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트 60㎖와 충분한 양의 헥산 240㎖로 적정하여 백색 고체인 화합물1을 얻었다(36.0g, 60%).
공정 B(반응식 3)
CH2Cl280㎖에 화합물5(1.0g, 3.87mmol, 1 equiv.)을 용해한 용액에 벤조산 1.89g(15.5mmol, 4 equiv.), (카르보에톡시메틸렌트리페닐)포스포란 5.39g (15.5mmol, 4 equiv.) 및 DMSO 4.8㎖를 첨가하였다. 데쓰-마틴 페리오디난 4.1g(9.17mmol, 2.5 equiv.)을 상기 용액에 여러번으로 나누어 첨가한 다음 출발물질인 화합물5가 모두 소모될때까지 생성된 반응 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3용액을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 걸러내었다. 여과물의 유기상을 분리하고 염수 250㎖로 세척하여 회전증발기에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 오일 거품을 얻었다(0.956g). 상기 거품을 에틸 아세테이트 3㎖에 용해하였다. 충분한 양의 헥산(12㎖)을 상기 혼합 용액에 서서히 첨가하여 백색 고체로 침전시켰다. 이 고체를 여과하여 진공 오븐에서 하루동안 건조하여 화합물1을 얻었다(0.69g, 2.11mmol, 55%). 키랄 HPLC: 97% 순도, 98% de 및 100% E 이성질체;1H NMR(CDCl3)δ1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 1.53-1.58(m, 1H), 1.66-1.84(m, 1H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 3.20-3.37(m, 2H), 4.13(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.13(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.68(s, 1H), 5.90(dd, J=1.8, 15.6 Hz, 1H), 6.80(dd, J=5.1, 15.6 Hz, 1H); HRMS m/z 326.1846(C16H26N2O6에 대한 산출, 326.1840).
<화합물1과 화합물2로부터AG7088을 제조>
751mg의 화합물1을 DCM(화합물11g에 대하여 10㎖/g)이 들어있는 격막으로 덮이는 단일목 둥근바닥 플라스크에 넣어 용해하였다. 플라스크를 질소로 정화한 다음 용액을 교반하는 동안 주입기를 통해 TFA 1.4㎖를 첨가하였다. DMC에 용해한 5% MeOH을 사용한 TLC로 출발물질이 모두 소모되는 약 4시간정도까지 반응과정을 모니터하였다. 용매와 반응하지 않고 남은 TFA를 45℃, 50mTorr 이하 압력의 진공실에서 제거하였다. 상기에서 생성된 화합물1A는 아래에 이어지는 다음 단계에서 바로 사용된다.
화합물1A와 화합물2를 DCM(화합물21g에 대하여 7㎖/g)이 들어있는 격막으로 덮여 있고 온도 탐침이 구비된 단일목 둥근바닥 플라스크에 넣고 용해하였다. 상기 플라스크를 질소로 정화하였다. 생성된 용액을 두 부분으로 나누었다. 첫번째 용액에는 주입기를 통해 n-메틸모르폴린 1.6㎖를 첨가하여 0℃±5℃로 냉각하였다. 두번째 용액은 CDMT 281㎎에 용해하였다. 이 CDMT 용액을 0℃±5℃의 반응온도를 유지하면서 주입기를 통해 첫번째 용액에 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 그런 다음 생성된 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 상기 반응을 화합물2가 모두 소모될때까지 TLC(헥산:EtOAc:IPA=7:3:1)로 약 1시간동안 모니터하였다. 반응이 완료되어 생성된AG7088에 물을 천천히 첨가하여 침전시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여 백색 과립상 결정인 97%이상의 순도를 가지는 화합물AG7088을 85% 이상의 수율로 얻었다. 생성물을 뜨거운 MeOH:EtOAc=1:1인 용제에 용해하여 재결정화한 후 헥산(2 vols.)을 서서히 첨가하였다.
상기의 상세한 설명은 본질적으로 본 발명에 대해 예시하고 설명하기 위한 것이고 본 발명 및 바람직한 실시예를 구체적으로 보여주기 위한 것이다. 통상적인 실험을 통해, 당업자들은 본 발명의 의도에서 벗어나지 않는 자명한 변화 및 변형을 인지할 수 있다. 따라서, 본 발명은 단지 청구항 및 그에 상응하는 부분이나 상기에서 설명한 것에서만 한정되지는 않는 것이다.

Claims (25)

  1. (a) 비스(트리메티실리)아미드(bis trimethysily)amide)와 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅴ의 화합물을 시아노메틸화 cyanomethylation)하여 일반식 Ⅵ의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 일반식 Ⅵ의 화합물을 차례로 환원, 고리화 및 탈보호기(deprotection) 반응을 거쳐 일반식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 일반식 Ⅶ의 화합물과 SO3-피리딘 복합체와 반응시켜 반응 혼합물을 생성하고, 이 반응 혼합물을 일반식 Ⅷ의 포스포란(phosphorane)과 반응시켜 일반식 Ⅶ의 화합물을 산화 및 올레핀화하여 일반식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서, R1은 H, F, 알킬 그룹, OH, SH 또는 O-알킬 그룹이고;
    각각의 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이며; 및
    X는 질소를 위한 적당한 보호기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 Ⅴ의 화합물이 N-BOC L 글루탄산 γ-벤질 에스테르로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 X가 Boc 그룹인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R41이 H인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 Z1이 H인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 Z가 -COOEt인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 하기의 단계;
    (d) 일반식 Ⅳ의 화합물을 탈보호기화하여 일반식 ⅣA의 화합물을 제조하는 단계;
    ; 및
    (e) 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 ⅣA의 화합물을 아미드 생성 반응을 거쳐 일반식 IA의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 H;
    이고;
    여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, A1은 CH 또는 N, A2와 A3는 각각 C(R41)(R41), N(R41), S, S(O), S(O)2및 O로부터 독립적으로 선택된 것이고, A4는 NH 또는 NR41, 여기에서 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, A1, A2, (A3)n, A4및 C=O에 의해 형성된 상기에서 표시한 링이 연속적으로 존재하는 둘이상의 이종원자들을 제조하였고, R2와 R3중의 적어도 하나는
    이고;
    R4는
    ;
    R5와 R6는 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R7및 R8각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고, 여기에서 R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 아실 그룹이고, R7과 R8중 적어도 하나는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고; R9는 O, N 및 S에서 선택된 하나 내지 세 개의 이종원자들을 가지는 5환 헤테로고리이며; 및
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -C(O)R21, -CO2R21, CN, -C(O)NR21R22, -C(O)NR21OR22, -C(S)R21, -C(S)NR21R22, -NO2, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -SO(NR21)(OR22), -SONR21, -SO3R21, -PO(OR21)2, -PO(R21)(R22), -PO(NR21R22)(OR23), -PO(NR21R22)(NR23R24), -C(O)NR21NR22R23또는 -C(S)NR21NR22R23이며, 여기에서 R21, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Z와 Z1이 둘다 H인 것은 아니라는 조건에서 R21, R22, R23및 R24중 2개의 원자가 결합하여 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
    또는 Z1과 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z1과 R1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
    또는 Z1과 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z와 Z1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 X가 Boc 그룹인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 화합물 Ⅳ가
    인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 일반식 Ⅱ의 화합물이
    인 것을 특징으로 하는항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 일반식 ⅣA의 화합물이
    인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 일반식 IA의 화합물이
    인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  13. (a) 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅸ의 화합물을 디언아이오닉 알킬화(dianionic alkylation)하여 일반식 Ⅹ의 화합물을 제조하는 단계:
    (b) 일반식 Ⅹ의 화합물의 수소화 반응시켜 일반식 XI의 아민을 제조하는 단계:
    (c) Et3N과 일반식 XI의 아민을 반응시켜 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르(lactam ester)를 제조하는 단계:
    (d) 적당한 환원절차를 거쳐 일반식 XⅡ의 락탐 에스테르의 환원시켜 일반식 XⅢ의 화합물을 제조하는 단계:
    ; 및
    (e) 일반식 XV의 화합물과의 반응을 통해 일반식 XⅢ의 화합물을 산화 및 올레핀화시켜 일반식 XIV을 제조하는 단계:
    ;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서, 각 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고;
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -C(O)R21, -CO2R21, CN, -C(O)NR21R22, -C(O)NR21OR22, -C(S)R21, -C(S)NR21R22, -NO2, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -SO(NR21)(OR22), -SONR21, -SO3R21, -PO(OR21)2, -PO(R21)(R22), -PO(NR21R22)(OR23), -PO(NR21R22)(NR23R24), -C(O)NR21NR22R23또는 -C(S)NR21NR22R23이며, 여기에서 R21, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Z와 Z1이 둘다 H인 것은 아니라는 조건에서 R21, R22, R23및 R24중 2개의 원자가 결합하여 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
    또는 Z1과 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z와 Z1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 결합한다; 및
    X는 질소를 위한 적당한 보호기이다.
  14. 제 13항에 있어서, 일반식 Ⅳ의 화합물을 얻기 위해 일반식 XⅣ의 화합물을 일반식 Ⅳ의 화합물로 전환시키는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서, R1은 H, F, 알킬 그룹, OH, SH 또는 O-알킬 그룹이다.
  15. 제 14항에 있어서,
    단계 A: 일반식 Ⅳ의 화합물을 탈보호기화시켜 일반식 ⅣA의 화합물을 제조하는 단계:
    ; 및
    단계 B: 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 ⅣA의 화합물을 아미드 생성 반응을 거쳐 일반식 IA의 화합물을 제조하는 단계:
    ;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 H;
    이고;
    여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, A1은 CH 또는 N, A2와 A3는 각각 C(R41)(R41), N(R41), S, S(O), S(O)2및 O로부터 독립적으로 선택된 것이고, A4는 NH 또는 NR41, 여기에서 R41은 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, A1, A2, (A3)n, A4및C=O에 의해 형성된 상기에서 표시한 링이 연속적으로 존재하는 둘이상의 이종원자들을 제조하였고, R2와 R3중의 적어도 하나는
    이고;
    R4는
    ;
    R5와 R6는 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R7및 R8각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고, 여기에서 R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 아실 그룹이고, R7과 R8중 적어도 하나는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -OR17, -SR17, -NR17R18, -NR19NR17R18또는 -NR17OR18이고; R9는 O, N 및 S에서 선택된 하나 내지 세 개의 이종원자들을 가지는 5환 헤테로고리이며; 및
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -C(O)R21, -CO2R21, CN, -C(O)NR21R22, -C(O)NR21OR22, -C(S)R21, -C(S)NR21R22, -NO2, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -SO(NR21)(OR22), -SONR21, -SO3R21, -PO(OR21)2, -PO(R21)(R22), -PO(NR21R22)(OR23), -PO(NR21R22)(NR23R24), -C(O)NR21NR22R23또는 -C(S)NR21NR22R23이며, 여기에서 R21, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Z와 Z1이 둘다 H인 것은 아니라는 조건에서 R21, R22, R23및 R24중 2개의 원자가 결합하여 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
    또는 Z1과 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z1과 R1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다;
    또는 Z1과 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 부분임을 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 경우로서, Z와 Z1원자가 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 X가 Boc 그룹인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 R41이 H인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 상기 Z1이 H인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 Z가 -COOEt인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  20. 제 14항에 있어서, 상기 R1이 H인 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  21. 일반식 IA'의 화합물 및 그 산첨가 염을 제조하는 방법으로서
    단계 A: 일반식 Ⅵ'의 화합물을 제조하는 단계로서,
    (a) 비스(트리메티실리)아미드와 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅴ'의 화합물을 시아노메틸화하여 일반식 Ⅵ'의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 일반식 Ⅵ'의 화합물을 차례로 환원, 고리화 및 탈보호기화시켜 일반식 Ⅶ'의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 생성된 반응 혼합물이 Ph3P=CHCO2Et와 반응하기 전에 일반식 Ⅶ'의 화합물을 SO3-피리딘 복합체 화합물과 반응시켜 산화 및 올레핀화시키는 단계를 포함하는 단계 A:
    단계 B: 일반식 Ⅳ의 화합물을 탈보호기화시켜 일반식 ⅣA'의 화합물을 제조하는 단계:
    ; 및
    단계 C: 일반식 Ⅱ'의 화합물과 일반식 ⅣA'의 화합물을 아미드 생성 반응시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 IA'의 화합물 및 그 산첨가 염을 제조하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 일반식 Ⅴ의 화합물이 N-Boc L 글루탄산 γ-벤질 에스테르로부터 생성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. (a) 브로모아세토니트릴을 사용하여 일반식 Ⅸ'의 화합물을 디언아이오닉 알킬화시켜 일반식 Ⅹ'의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 일반식 X'의 화합물을 수소화 반응시켜 일반식 XI'의 아민을 제조하는 단계;
    (c) 일반식 XI'의 화합물을 Et3N과 반응시켜 일반식 XⅡ'의 락탐 에스테르를제조하는 단계;
    (d) 일반식 XⅡ'의 락탐 에스테르를 환원시켜 일반식 XⅢ'을 제조하는 단계;
    ; 및
    (e) 일반식 XⅢ'의 화합물을 Ph3P=CHCO2Et와 반응시켜 산화 및 올레핀화하여 일반식 XIV'을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 일반식 XIV'의 화합물을 일반식 Ⅳ'의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는방법;
  25. 제 24항에 있어서,
    단계 A: 일반식 Ⅳ'의 화합물을 탈보호기화시켜 일반식 ⅣA'의 화합물을 제조하는 단계;
    ; 및
    단계 C: 일반식 Ⅱ'의 화합물과 일반식 ⅣA'의 화합물이 아미드 생성 반응시키는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항피코나바이러스 화합물을 제조하는 방법.
KR1020027002322A 1999-08-24 2000-08-23 리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법 KR20020046283A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15035899P 1999-08-24 1999-08-24
US60/150,358 1999-08-24
PCT/US2000/023033 WO2001014329A1 (en) 1999-08-24 2000-08-23 Synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020046283A true KR20020046283A (ko) 2002-06-20

Family

ID=22534156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027002322A KR20020046283A (ko) 1999-08-24 2000-08-23 리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1206450A1 (ko)
JP (1) JP2003507453A (ko)
KR (1) KR20020046283A (ko)
CN (1) CN1168713C (ko)
AR (1) AR025380A1 (ko)
AU (1) AU770221B2 (ko)
BR (1) BR0013306A (ko)
CA (1) CA2376452A1 (ko)
CO (1) CO5200782A1 (ko)
CZ (1) CZ2002632A3 (ko)
HK (1) HK1049336B (ko)
HU (1) HUP0203365A3 (ko)
IL (1) IL147674A0 (ko)
MX (1) MXPA02001944A (ko)
PE (1) PE20010517A1 (ko)
PL (1) PL353997A1 (ko)
TW (1) TWI245040B (ko)
UY (1) UY26307A1 (ko)
WO (1) WO2001014329A1 (ko)
ZA (1) ZA200200504B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL351250A1 (en) 1998-04-30 2003-04-07 Agouron Pharma Antipicornaviral compounds, their preparation and use
JP2003506457A (ja) 1999-08-04 2003-02-18 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド 抗ピコルナウィルス化合物及び組成物、その医薬的使用、並びにその合成のための物質
PA8507801A1 (es) 1999-12-03 2002-08-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
CN1309712C (zh) * 2004-04-02 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 Ag7088类化合物的关键中间体的前体及其合成方法
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
CN115260074A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法
CN115322130B (zh) * 2022-08-02 2024-05-14 南京正济医药研究有限公司 制备(s)-2-(boc-氨基)-3-[(s)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2254343A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
WO1998043950A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compouds, compositions containing them, and methods for their use
US5962487A (en) * 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
PL351250A1 (en) * 1998-04-30 2003-04-07 Agouron Pharma Antipicornaviral compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1168713C (zh) 2004-09-29
UY26307A1 (es) 2001-04-30
IL147674A0 (en) 2002-08-14
CA2376452A1 (en) 2001-03-01
CO5200782A1 (es) 2002-09-27
WO2001014329A1 (en) 2001-03-01
CZ2002632A3 (cs) 2003-04-16
EP1206450A1 (en) 2002-05-22
HUP0203365A3 (en) 2003-12-29
PL353997A1 (en) 2003-12-15
HUP0203365A2 (hu) 2003-02-28
PE20010517A1 (es) 2001-05-16
JP2003507453A (ja) 2003-02-25
TWI245040B (en) 2005-12-11
CN1374947A (zh) 2002-10-16
ZA200200504B (en) 2003-03-26
MXPA02001944A (es) 2002-10-31
HK1049336A1 (en) 2003-05-09
HK1049336B (zh) 2005-05-20
AU6797100A (en) 2001-03-19
AU770221B2 (en) 2004-02-19
BR0013306A (pt) 2002-05-28
AR025380A1 (es) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5911447B2 (ja) ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成
Padwa et al. Synthesis of novel bicyclic nitrogen heterocycles by the intramolecular dipolar cycloaddition reaction of nitrones with allenes and alkynes
KR20020046283A (ko) 리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법
RU2137769C1 (ru) Способ получения эпоксида
Felix et al. Reduction of 5-(Trifluoromethyl) isoxazoles with Lithium Aluminum Hydride: Synthesis of (2, 2, 2-Trifluoroethyl) aziridines
Hoffman et al. 2-[[(p-Nitrophenyl) sulfonyl] oxy]-3-keto esters: versatile intermediates for the preparation of 1, 2, 3-tricarbonyl compounds
Padwa et al. Azomethine ylide generation via the dipole cascade
US6774243B2 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
US6355807B1 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
KR100537595B1 (ko) Ｇｍ-95 물질의 제조 방법
US20040019215A1 (en) Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates
KR19990079268A (ko) 인터루킨-1β-컨버팅 효소 및 아포파인/CPP-32 에 대한 저해제
Sivaprakasam et al. A straightforward synthesis of 3-substituted azetidinic amino acids
Severino et al. Efficient microwave-assisted synthesis of 4-amino-2-benzazepin-3-ones as conformationally restricted dipeptide mimetics
CN110088095A (zh) 用于制备二氮杂*衍生物的方法
MXPA06011712A (es) Metodo para la sintesis e intermedios de benzoxatiepina.
JP2024500391A (ja) ２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１ｓ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンのプロドラッグ
JP3669726B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法
KR100483317B1 (ko) α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법
HU204835B (en) New process for producing rifamycin compounds
RU1792416C (ru) Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
JP3669724B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法
JPS61204189A (ja) 新規なペナム環を有する化合物の製造法
MXPA06006263A (en) Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors
JPH08283289A (ja) ペプチド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application