CZ2002632A3 - Způsob syntézy inhibitorů proteáz rhinovirů a klíčových meziproduktů - Google Patents

Způsob syntézy inhibitorů proteáz rhinovirů a klíčových meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ2002632A3
CZ2002632A3 CZ2002632A CZ2002632A CZ2002632A3 CZ 2002632 A3 CZ2002632 A3 CZ 2002632A3 CZ 2002632 A CZ2002632 A CZ 2002632A CZ 2002632 A CZ2002632 A CZ 2002632A CZ 2002632 A3 CZ2002632 A3 CZ 2002632A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
group
heterocycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2002632A
Other languages
English (en)
Inventor
Qingping Tian
Naresh K. Nayyar
Srinivasan Babu
Junhua Tao
Terence Jarold Moran
Raymond Dagnino Jr.
Lennert J. Mitchell Jr.
Travis Paul Remarchuk
Michael Joseph Melnick
Steven Lee Bender
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002632A3 publication Critical patent/CZ2002632A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2415—Tubular reactors
    • B01J19/2435—Loop-type reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/2475—Membrane reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
    • B01J2219/00099—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor the reactor being immersed in the heat exchange medium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00159—Controlling the temperature controlling multiple zones along the direction of flow, e.g. pre-heating and after-cooling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy ethyl-3-{(5r-methylisoxazol-3'-karbonyl) -L-ValT(COCH2) -L-(4-FPhe)-L-((S)-pyrrol-Ala)}-E-propanoátu, (také označovaného jako AG7088), jeho analogů a farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález také zahrnuje novou skupinu klíčových meziproduktů používaných ve výše uvedeném způsobu.
Dosavadní stav techniky
Pikornaviry představují rodinu malých neopou.zdřených virů obsahujících pozitivní vlákno RNA, které infikují člověka a další živočichy. K těmto virům patří humánní rhinoviry, humánní polioviry, humánní coxsackieviry, humánní echoviry, humánní a bovinní (hovězí) enteroviry, viry • ·· · ·· ·· ·· ··· · ··· · · · · • · · · · · • · · · ····· encefalomyokarditidy, viry meningitidy, viry slintavky a kulhavky, virus hepatitidy A a další. Humánní rhinoviry jsou hlavní příčinou nemocí z nachlazení.
Proteolytické 3C enzymy jsou nezbytné pro přirozenou maturaci pikornavirů. Inhibice aktivity těchto proteolytických 3C enzymů tedy představuje důležitý a použitelný přístup pro léčení a vyléčení virových infekcí této povahy, včetně nemocí z nachlazení.
Nedávno bylo objeveno několik inhibitorů enzymatické aktivity pikornavirových 3C proteáz (tj. sloučeniny proti pikornavirům) s malou molekulou. (Viz například: patentová přihláška Spojených Států č. 08/850 398, podaná 2. května
1997, Webber et al., patentová přihláška Spojených Států č. 08/991 282, podaná 16. prosince 1997, Dragovich et al., a patentová přihláška Spojených Států č. 08/991 739, podaná
16. prosince, 1997, Webber et al. Tyto patentové přihlášky Spojených Států, jejichž popisy jsou zahrnuty formou odkazu v tomto textu, popisují určité sloučeniny proti pikornavirům a metody pro jejich syntézu.
Nověji byla objevena obzvláště účinná skupina sloučenin účinných proti pikornavirům, jak je vyloženo v patentové přihlášce Spojených Států č. 60/098 354, (přihláška '354) podané 28. srpna 1998, Dragovich et al., zahrnuta v tomto textu formou odkazu. Tato přihláška popisuje, kromě jiného, skupinu přípravků proti pikornavirům obecného vzorce I. Obzvláště slibná sloučenina, AG7088, spadající do rámce této skupiny, projevuje vynikající antivirové vlastnosti proti velkému množství rhinovirových serotypů a v současné době probíhají klinické zkoušky na lidech. Přihláška '354 také popisuje způsoby a meziprodukty použitelné pro syntézu těchto sloučenin.
« «· * · · # • · · · · ·
Například obecný způsob V popisuje obecnou metodu syntézy sloučenin vzorce I zahrnující krok vystavení karboxylové kyseliny obecného vzorce BB reakci tvořící amid s aminem obecného vzorce P za vzniku konečného produktu CC, jak ukázáno v následujícím schématu.
Přihláška '354 dále popisuje způsoby syntézy meziproduktů obecných vzorců BB a P a popisuje způsoby provádění reakce tvořící amid zmíněné výše. Přihláška '354 tedy popisuje vhodné způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I z karboxylové kyseliny BB (v rámci sloučenin obecného vzorce II uvedeného níže) a sloučenin obecného vzorce P (stejných, jako sloučeniny obecného vzorce III uvedeného níže). Podobně dvě nedávné publikace autorů Dragovich et al. Popisují agens proti pikornavirům a vhodné syntetické způsoby pro jejich syntézu. (Viz Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversable Human Rhinovirus 3C Proteases Inhibitors. 3. Structure Activity Studies of Ketomethylene-Containing Peptidomimetics, Dragovich et al., Journal of
Medicinal Chemistry, ASAP, 1999, a Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversable Human· Rhinovirus 3C Proteases Inhibitors. 4. Incorporation of Ρχ Lactam Moieties as L-Glutamine Replacements, Dragovich et al., Journal of Medicinal Chemistry, ASAP, 1999. Tyto výše uvedené články v plném zněni jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Ale stále trvá potřeba najit zlepšené účinnější způsoby a nové meziprodukty pro použiti v syntéze sloučenin ze skupiny přípravků proti pikornavirům. Konkrétně existuje potřeba pro zlepšené způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce II a III.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nenákladného a účinného způsobu přípravy sloučenin vzorce I účinných proti pikornavirům, jako je například sloučenina AG7088, a také meziproduktů, které jsou použitelné při této syntéze.
Sloučeniny účinné proti pikornavirům zahrnují sloučeniny vzorce I:
kde Ri je atom H, atom F, alkylová skupina, skupina OH, skupina SH nebo Ο-alkylová skupina,
R2 a R3 jsou každý nezávisle atom H,
každý A3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři skupina C(R4i)(R4X), skupina N(R4i), atom S, skupina S (O) , skupina S(0)2 a atom 0 a A4 je skupina NH nebo skupina NR4i, kde každý R41 je nezávisle atom H nebo nižši alkylová skupina, za předpokladu, že se neobjeví více než dva po sobě jdoucí heteroatomy ve výše zobrazeném kruhu tvořeném Ai, A2, (A3)n, A4 a C=0, a alespoň jeden z R2 a R3 je
R4 je
R5 a R6 jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina,
R7 a Rg jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová « ·· ♦ ·· ·· «· ·« * · ·· · · · ♦ · • · · · · · ··· ··· ···· ·· ···· skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NR17R18, skupina -NR19NR17R18 nebo skupina -NR17OR18, kde R17, Ris a Rig jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo acylová skupina, za předpokladu, že alespoň jeden z R7 a R8 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NRnRisr skupina -NR19NR17R18 nebo skupina -NR17OR18,
Rg je heterocyklus s pěti členy mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom N a atom S, a
Z a Zi jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -C(O)R2i, skupina -CO2R2i, skupina CN, skupina -C (0) NR2iR22, skupina -C (0) NR2iOR22, skupina -C(S)R2i, skupina -C (S) NR2iR22, skupina -N02, skupina -SOR2i, skupina -SO2R2i, skupina -SO2NR2iR22/ skupina -SO (NR2i) (OR22) , skupina -SONR2X, skupina ~SO3R2i, skupina -PO(OR2i)2, skupina -PO (R2X) (R22) , skupina -PO (NR2iR22) (OR23) , skupina -PO (NR2iR22) (NR23R24) , skupina -C (0) NR2]NR22R23 nebo skupina -C (S) NR2iNR22R23, kde R2i, R22, R23 a R24 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde kterékoliv dva z R2i, R22, R23 a R24, spolu s atomem(y), ke kterému jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že Z a Ζχ nejsou oba atom H, nebo Zi a Ri, spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Zi a Ri jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, • · · · nebo Z a Ζχ spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Zi jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu.
Jak je diskutováno dále, tyto přípravky proti pikornavirům vzorce I mohou být syntetizovány vystavením sloučeniny obecného vzorce II spolu se sloučeninou obecného vzorce III vhodné reakci tvořící amid. Postup podle předkládaného vynálezu nesnižuje pouze počet kroků nezbytných pro syntézu sloučenin vzorců III, ale což je důležitější, používá také méně nákladné výchozí látky a reagencie.
Tyto cíle, výhody a vlastnosti předkládaného vynálezu budou plněji chápány a ozřejměny v uvedeném popisu.
Detailní popis výhodného provedení vynálezu
V předkládané přihlášce se užívají a platí následující definice:
V souladu s konvencemi v oboru, je symbol: , používán ve strukturních vzorcích v tomto textu k zobrazení vazby, která je místem připojení skupiny nebo substituentu k jádru nebo hlavnímu řetězci struktury.
Když jsou v chemických strukturách obsaženy chirální uhlíky, pokud není zobrazena konkrétní orientace, jsou automaticky zahrnuty obě stereoizomerní formy.
Termín „alkylová skupina označuje monovalentní skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem saturovaných a/nebo nesaturovaných atomů uhlíku a atomů vodíku, jako je například methylová skupina (Me), ethylová skupina (Et) , propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina (Bu), isobutylová skupina, t-butylová skupina (t-Bu), ethenylová skupina, pentenylová skupina, butenylová skupina, propenylová skupina, ethynylová skupina, butynylová skupina, propynylová skupina, pentynylová skupina, hexynylová skupina apod., která může být nesubstituovaná (tj . obsahuje pouze atomy uhlíku a atomy vodíku) nebo substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, jak je definováno níže (např. jedním nebo více atomy halogenu, jako je například atom F, atom Cl, atom Br nebo atom I, přičemž jsou výhodné atom F a atom Cl) . Termín „nižší alkylová skupina označuje alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku ve svém řetězci.
Termín „cykloalkylová skupina označuje nearomatickou monovalentní monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomů uhlíku kruhu, každý z nich může být saturován nebo nesaturován a může být nesubstituován nebo substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, jak je definováno níže, a ke které může být kondenzována jedna nebo více heterocykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nešubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty. Názorné příklady cykloalkylových skupin zahrnují následující skupiny:
Termín „heterocykloalkylová skupina označuje nearomatickou monovalentní monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je saturovaná nebo nesaturovaná, obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů kruhu, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry, kde skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty, jak je definováno níže, a ke které může být kondenzována jedna nebo více cykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty. Názorné příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují následující skupiny:
Termín „arylová skupina označuje aromatickou monovalentní monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu obsahující 6, 10, 14 nebo 18 atomů uhlíku kruhu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více • · • ·
vhodnými substituenty, jak je definováno niže, a ke které může být kondenzována jedna nebo vice cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty. Názorné příklady arylových skupin zahrnují následující skupiny:
Termín „heteroarylová skupina označuje aromatickou monovalentní monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu obsahující 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů kruhu, včetně 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku a síry, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, jak je definováno níže, a ke které může být kondenzována jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty. Názorné příklady heteroarylových skupin zahrnují následující skupiny:
• 9 · » * 9 · · · · · · • · · «· 99··
Termín „heterocyklus označuje heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu (každá z nich, jak je definováno výše, jsou volitelně substituovány).
Termín „acylová skupina označuje skupinu -C(0)-R, kde R je substituent, jak je definováno níže.
Termín „thioacylová skupina označuje skupinu -C(S)-R, kde R je substituent, jak je definováno níže.
99 9 #9 ·· ··
9 9 99 9 9 999 • 9 9 9 9 9 »
99 9 99999
9 9 9 9 9 9 • 99 9999 999 9999 *· 9999
Termín „sulfonylová skupina označuje skupinu -SO2R, kde R je substituent, jak je definováno níže.
Termín „hydroxyskupina označuje skupinu -OH.
Termín „aminoskupina označuje skupinu -NH2.
Termín „alkylaminoskupina označuje skupinu -NHRa, kde Ra je alkylová skupina.
Termín „dialkylaminoskupina označuje skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou každý nezávisle alkylová skupina.
Termín „alkoxyskupina označuje skupinu -0Ra, kde Ra je alkylová skupina. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu apod.
Termín „alkoxykarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)ORa, kde Ra je alkylová skupina.
Termín „alkylsulfonylová skupina označuje skupinu -SO2Ra, kde Ra je alkylová skupina.
Termín „alkylaminokarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)NHRa, kde Ra je alkylová skupina.
Termín „dialkylaminokarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)NRaRb, kde Ra a Rb jsou každý nezávisle alkylová skupina.
Termín „merkaptoskupina označuje skupinu -SH.
Termín „alkylthioskupina označuje skupinu -SRa, kde Ra je alkylová skupina.
Termín „karboxyskupina označuje skupinu -C(O)OH.
Termín „karbamoylová skupina označuje skupinu -C(O)NH2.
Termín „aryloxyskupina označuje skupinu -0Rc, kde Rc je arylová skupina.
Termín „heteroaryloxyskupina označuje skupinu -0Rd, kde Rd je heteroarylová skupina.
99 9 99 ·· *· ·· · Β ·· 9 · · * · • · Β · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 999 9999 99 9999
Termín „arylthioskupina označuje skupinu -SRC, kde Rc je arylová skupina.
Termín „heteroarylthioskupina označuje skupinu -SRd, kde Rd je heteroarylová skupina.
Termín „odstupující skupina (Lv) označuje každou vhodnou skupinu, která je nahrazena substituční reakcí. Odborník ví, že kterákoliv konjugovaná báze silné kyseliny může fungovat jako odstupující skupina. Názorné příklady vhodných odstupujících skupiny zahrnují, ale bez omezení, -F, -Cl, -Br, alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy, alkylsulfonáty, alkylbenzensulfonáty, alkylp-toluensulfonáty, alkylmethansulfonáty, triflát a kterékoliv skupiny mající bisulfátový, methylsulfátový nebo sulfonátový ion.
Typické chránící skupiny, činidla a rozpouštědla, jako· jsou například ale bez omezení, ty uvedené níže v tabulce 1, mají následující zkratky, které se používají v tomto textu a v patentových nárocích. Odborník rozumí, že sloučeniny uvedené v každé skupině mohou být použity zaměnitelně, například sloučenina uvedená v seznamu „činidla a rozpouštědla může být použita jako chránící skupina atd. Odborník dále zná další možné chránící skupiny, činidla a rozpouštědla, o kterých se předpokládá, že jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Tabulka 1
Chránící skupiny
Ada adamantanacetylová skupina
Alloc allyloxykarbonylová skupina
Allyl allylester
Boc terc-butyloxykarbonylová skupina
Bzl benzylová skupina
Cbz benzyloxykarbonylová skupina
Fmoc fluorenylinethyloxykarbonylová skupina
OBzl benzylester
OEt ethylester
OMe methylester
Tos (Tosyl) p-toluensulfonylová skupina
Trt trifenylmethylová skupina Činidla a rozpouštědla
ACN acetonitril
AcOH octová kyselina
Ac.sub.2 0 acetanhydrid
AdacOH adamantanoctová kyselina
AIBN 2,2-azobisisobutyronitrile
Alloc-Cl allyloxykarbonylchlorid
BHT 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenol
Boc.sub.2 0 di-terc-butyldikarbonát
CDI 1,1'-karbonyldiimidazol
DIEA diisopropylethylamin
DIPEA N,N-diisopropylethylamin
DMA dimethylacetamid
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina
Et.sub.3 N triethylamin
EtOAc ethylacetát
FDH formiátdehydrogenáza
FmocOSu 9-fluorenylmethyloxykarbonyl-N-hydroxysukcin imidester
HATU N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazol[4,5—b] pyridimylmethylen]-N-methylmethanaminiumhexa fluorfosfát-N-oxid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
» ·· · ·· » · φ ·» *# ·· · · · e * • * * · · • · · » · » • · · · · »« w »·»* ·* ··· ·
HF
LDH
LiHMDS
MeOH
Mes (Mesyl) MTBE
NAD
NADH
NaHMDS
NMP nin.
i-PrOH
Píp
PPL pTSA
Pyr
TEA
TET
TFA
THF
Triflát (Tf) hydrofluorová kyselina laktátdehydrogenáza lithiumbistrimethylsilylamid methanol methansulfonylová skupina t-butylmethylováether nikotinamidadeninedinukleotid hydrogen-peroxidoxidoreduktéza bistrimethylsilylamid sodný l-methyl-2-pyrolidinon ninhydrin isopropanol piperidin lipáza monohydrát p-toluensulfonové kyseliny pyridin triethylamin triethylentetraamin trifluoroctová kyselina tetrahydrofuran trifluormethansulfonylová skupina
Termín „vhodná organická skupina označuje kteroukoliv organickou skupinu, o které odborník uzná, například rutinním testováním, že neovlivňuje nepříznivě inhibiční aktivitu vynálezeckých sloučenin. Názorné příklady vhodných organických skupiny zahrnují, ale bez omezení, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny, oxoskupiny, cykloalkylová skupiny, heterocykloalkylová skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoxyskupiny, dialkylamino16
9« 99« 99
99 ·· · · 9 9 9 • 9 9 9 « 9 9 9 »9 9 9 9 » · 9 * 9 9 9 «99 99 9 9999 9 ·9 9999 99 9999 skupiny, karbamoylové skupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny apod.
Termín „substituent nebo „vhodný substituent označuje kterýkoliv vhodný substituent, který může být odborníky rozpoznáván nebo vybrán, například rutinním testováním. Názorné příklady vhodných substituentů zahrnují hydroxyskupiny, halogeny, oxoskupiny, alkylové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, alkyloxyskupiny, cykloalkylová skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, karbamoylové skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny apod.
Termín „volitelně substituován je zamýšlen k úmyslnému označení, že určená skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty, pokud nejsou volitelné substituenty výslovně specifikovány, v tomto případě termín označuje, že skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná určenými substituenty. Jak je definováno výše, různé skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány (t j. jsou volitelně substituovány), pokud v tomto textu není ukázáno jinak (např. označením, že specifikovaná skupina je nesubstituovaná).
Termín „předléčivo označuje sloučeninu, která je za fyziologických podmínek konvertována buďto solvolýzou nebo metabolickým procesem na specifikovanou sloučeninu, která je farmaceuticky účinná.
Termín „farmaceuticky aktivní metabolit označuje farmakologicky aktivní produkt vytvořený ze specifikované sloučeniny metabolismem v organismu.
•fl ·» • · ·
9 9
9 9
9 9
999 9 • 9 ·* *· > * • fl* • · · · 9 9
9
Termín „solvát označuje farmaceuticky přijatelnou formu solvátu specifikované sloučeniny, který si podrží biologickou účinnost této sloučeniny. Příklady solvátů zahrnují sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s vodou, isopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, octovou kyselinou nebo ethanolaminem.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl označuje sůl, která si podrží biologickou účinnost volných kyselin a bází specifikované sloučeniny a která není biologicky či jinak nežádoucí. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butyn-1,4-dioáty, hexyn-1,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fylacetáty, fenylpropionáty, fylbutyráty, citráty, laktáty, y-hydroxybutyráty, glykoláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a mandeláty.
Předkládaný vynález dále poskytuje syntetické metody, které se skládají ze syntetických kroků uvedených v předkládaném popisu vynálezu. Syntetický způsob se skládá ze syntetického kroku, když je syntetický krok alespoň část konečného způsobu syntézy. Takto může být způsob syntézy pouze jeden syntetický krok nebo může mít další syntetické kroky, které s ním mohou být spojeny. Takový způsob syntézy může mít několik dalších syntetických kroků nebo může mít četné další syntetické kroky.
fc ·· ·· • < • fc· •t t · ♦ 1- •
• • • • • • fc
• • fc • • > · fc •
• • • • • • •
·· »···
Jestliže přípravek proti pikornavirům vzorce I vytvořený postupem podle předkládaného vynálezu je báze, může být požadovaná sůl připravena kterýmkoliv vhodným způsobem známým v oboru, včetně ošetření volné báze anorganickou kyselinou, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, apod., nebo organickou kyselinou, jako je například octová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, mandlová kyselina, fumarová kyselina, malonová kyselina, pyrohroznová kyselina, šťavelová kyselina, glykolová kyselina, salicylová kyselina, pyranosidylová kyselin, jako je například glukuronová kyselina nebo galakturonová kyselina, alfahydroxykyselina, jako je například kyselina citrónová nebo vinná kyselina, aminokyselina, jako je například asparagová kyselina nebo glutamová kyselina, aromatická kyselina, jako je například benzoová kyselina nebo skořicová kyselina, sulfonová kyselina, jako je například p-toluensulfonová kyselina nebo. ethansulfonová kyselina, apod.
Jestliže přípravek proti pikornavirům vzorce I vytvořený postupem podle předkládaného vynálezu je kyselina, může být požadovaná sůl připravena kterýmkoliv vhodným způsobem známým v oboru, včetně ošetření volné kyseliny anorganickou nebo organickou bází, jako je například amin (primární, sekundární nebo terciární), alkalický kov nebo kovový hydroxid akalických zemin, apod. Názorné příklady vhodných solí zahrnují organické soli pocházející z aminokyselin, jako je například glycin a arginin, čpavek, primární, sekundární a terciární aminy, a jako je například piperidin, morfolin a cyklické aminy, piperazin, také anorganické soli odvozené ze sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, hliníku a lithia.
zinku,
V případě sloučenin, solí nebo solvátů, které jsou pevné látky, odborníci rozumí, že sloučeniny vzorců I a meziprodukty použité v postupu podle předkládaného vynálezu, jejich soli a solváty, mohou existovat v různých krystalických formách, o všech z nich se předpokládá, že spadají do oblasti předkládaného vynálezu a specifikovaných vzorců.
Sloučeniny proti pikornavirům vzorce I a meziprodukty použité v postupu podle předkládaného vynálezu, mohou existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů. 0 všech těchto jednotlivých stereoizomerech, racemátech a jejich směsích se předpokládá, že spadají do širší oblasti předkládaného vynálezu. Výhodně ale meziprodukty použité v postupu podle předkládaného vynálezu jsou použity v opticky čisté formě.
Jak odborníci všeobecně rozumí, opticky čistá sloučenina je ta, která je enantiomericky čistá. Jak se v tomto textu používá, termín „opticky čistý označuje sloučeninu obsahující alespoň postačující množství jednoho enantiomerů za vzniku sloučeniny mající požadovanou farmakologickou aktivitu. Výhodně termín „opticky čistý označuje sloučeninu, ktérá obsahuje alespoň 90 % jednoho izomeru (80% enantiomerní nadbytek (dále „e.e.”)), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e.), ještě výhodněji alespoň 97,5 % (95% e.e.) a nejvýhodněji alespoň 99 % (98% e.e.) Výhodně jsou přípravky proti pikornavirům vzorce I tvořené postupem podle předkládaného vynálezu opticky čisté.
Předkládaný vynález proti pikornavirům vzorce se týká způsobu přípravy přípravků
I:
(D
Re
Ri kde Ri je atom H, atom F, alkylová skupina, skupina OH, skupina SH nebo O-alkylová skupina,
R2 a R3 jsou každý nezávisle atom H,
kde n je celé číslo 0 až 5, Ai je skupina CH nebo atom N, A2 a každý A3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina C(R4i)(R4i), skupina N (R41) , atom S, skupina S (O) , skupina S(O)2 a atom 0 a A4 je skupina NH nebo skupina NR41, kde každý R4x je nezávisle atom H nebo nižší alkylová skupina, za předpokladu, že se neobjeví více než dva po sobě jdoucí heteroatomy ve výše zobrazeném kruhu tvořeném Ai, A2, (A3)n, A4 a C=O a alespoň jeden z R2 a R3 je
R4 je
R5 a Rg jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina,
R7 a Rg jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -ORi7, skupina -SRi7, skupina -NRi7Ri8, skupina -NRi9NRi7Ri8 nebo skupina -NR17ORig, kde R17, Rí8 a R19 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo acylová skupina, za předpokladu, že alespoň jeden z R7 a Rg je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -0Ri7, skupina -SRi7, skupina -NRi7Rj.8, skupina -NRi9NRi7Ri8 nebo skupina -NRi7ORi8,
R9 je heterocyklus s pěti členy mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom N a atom S, a
Z a Zi jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -C(0)R2i, skupina -CO2R2i, skupina CN, skupina -C (0) NR2iR22, skupina -C (0) NR2xOR22, skupina -C(S)R2i, skupina -C (S) NR2iR22/· skupina -N02, skupina -SOR2i, skupina -SO2R2i, skupina -SO2NR2iR22, skupina -S0 (NR2i) (OR22) , skupina -SONR2i, skupina -SO3R2i, skupina -PO(OR2x)2, skupina -PO (R21) (R22) , skupina -PO (NR2iR22) (OR23) , skupina -PO (NR21R22) (NR23R24) , skupina -C (0) NR21NR22R23 nebo skupina -C (S) NR2xNR22R23, kde R2i, R22, R23 a R24 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde kterékoliv dva z R2i, R22, R23 a R24, spolu s atomem(y), ke kterému jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že Z a Zx nejsou oba atom H, • · nebo Ζχ a Rx, spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Ζχ a Rx jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Ζχ spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Ζχ jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu.
Předkládaný vynález popisuje, že sloučenina vzorce I může být připravena tak, že sloučenina vzorce II a sloučenina vzorce III reagují za vzniku amidu:
Reakce tvořící amid může být dosaženo jakoukoliv vhodnou metodou, reagenciemi a reakčními podmínkami. Výhodně je použit kterýkoliv ze způsobů popsaných v přihlášce '354. Například sloučenina vzorce II může reagovat se sloučeninou vzorce III v přítomnosti HATU, DIPEA, CH3CN a H20 za vzniku požadované sloučeniny vzorce I. K další purifikaci sloučeniny vzorce I může být použit kterýkoliv vhodný způsob purifikace.
Výhodněji je sloučenina vzorce I připravena reakcí tvořící amid obsahující kroky:
(a) reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IIIA v přítomnosti N-methylmorfolin za vzniku reakční směse, a
F3CCOOH h2n
R2 Z
Ri (ΠΙΑ) r3
(b) přidáním sloučeniny vzorce Lv-X k reakční směsi za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X je jakýkoliv vhodný halogenid.
Výhodně způsob pro přípravu sloučeniny vzorce I s použitím výhodnější reakce tvořící amid používá některé nebo všechny reagencie a reakční podmínky popsané níže. Výhodně jsou tedy sloučenina vzorce II a sloučenina vzorce IIIA v DMF smíchány v kterékoliv vhodné nádobě. Vhodná nádoba je výhodně jednohrdlá baňka, která je pak zakryta kterýmkoliv vhodným uzávěrem a teplotní sondou. Plynný dusík je použit k propláchnutí vhodné nádoby předtím, než je k reakční směsi přidán N-methylmorfolin. Výhodněji je N-methylmorfolin přidán injekční stříkačkou v jedné dávce a reakční směs je ochlazena na přibližně -5° C až 5° C. Výhodněji je reakční směs ochlazena na přibližně 0 °C. Roztok sloučeniny vzorce Lv-X je pak přidán k reakční směsi. Výhodněji roztok sloučeniny vzorce Lv-X je roztok sloučeniny vzorce Lv-X v DMF. Ještě výhodněji sloučenina vzorce Lv-X je CDMT. Roztok sloučeniny vzorce Lv-X je přidán k reakční směsi kterýmkoliv vhodným způsobem, tak aby byla reakční směs udržována při konstantní teplotě. Například roztok sloučeniny vzorce Lv-X může být přidán k reakční směsi po kapkách s použitím injekční stříkačky. Po ukončení přidávání roztoku sloučeniny vzorce Lv-X je reakční směs ponechána zahřát se přibližně na teplotu místnosti. Postup reakce může být sledován kontrolou vymizení sloučeniny vzorce II chromatografií na tenké vrstvě (dále „TLC). Když byla reakce alespoň z podstatné části ukončena, sloučenina • ·
vzorce I může být precipitována z roztoku za vzniku kaše pomalým přidáním vody k reakční směsi. Sloučenina vzorce I pak může být odstraněna z kaše kterýmkoliv vhodným prostředkem odborníkovi známým. Například sloučenina vzorce I může být odstraněna z kaše filtrací.
Kterýkoliv vhodný způsob purifikace odborníkovi známý může být použit k purifikaci sloučeniny vzorce I. Výhodněji je sloučenina vzorce I purifikována rekrystalizací.
Předkládaný vynález také popisuje dva alternativní způsoby syntézy sloučeniny vzorce III a její kyselých adičních solí. Z těchto dvou způsobů je běžně výhodný druhý postup, protože poskytuje vyšší efektivnost v komerčním měřítku.
První z těchto dvou způsobů je pro přípravu sloučeniny vzorce IV a jejích kyselých adičních solí ze sloučeniny vzorce
V.
Odborník rozpozná, že sloučeniny vzorců podskupinou sloučenin vzorce III.
IV jsou
Sloučenina vzorce V může být dostupného γ-benzylesteru N-Boc L připravena glutanové z komerčně kyseliny.
·· ·· ‘4 · · · • « · ( • ···· ··
K přípravě sloučeniny vzorce V může být použit kterýkoliv vhodný způsob. Výhodně je použit způsob popsaný v patentové přihlášce Spojených Států č. 08/991 739. Patentová přihláška Spojených Států č. 08/991 739 v plném znění je v tomto textu zahrnuta formou odkazu.
Postup podle předkládaného vynálezu obsahuje kroky (a) kyanomethylace sloučeniny vzorce V s použitím bis(trimethysily)amidu a bromacetonitrilu za vzniku sloučeniny vzorce VI,
(b) redukce, cyklizace a deprotekce sloučeniny vzorce VI v tomto pořadí za vzniku sloučeniny vzorců VII, a
OH (VU) ··· ···· (c) oxidace a olefinace sloučeniny vzorce VII . reakcí sloučeniny s komplexem SO3-pyridin za vzniku reakční směsi a reakcí reakční směsi s fosforanem vzorce VIII.
PPh3==3í
Z (vm) •2i
Podle předkládaného vynálezu, a jak bylo také popsáno výše, příprava sloučeniny vzorce V z γ-benzylesteru N-Boc glutanové kyseliny může být prováděna kterýmkoliv vhodným způsobem v oboru známým.
Dále kyanomethylace sloučeniny vzorce V může být prováděna s použitím kterékoliv vhodné metody, reagencií a reakčních podmínek. Výhodně jsou použity způsoby popsané níže a použity všechny nebo některé reagencie a reakční podmínky. Tedy je výhodné, když je sloučenina vzorce V přidána po kapkách k míchanému roztoku NaHMDS v THF v -70°C v dusíkové atmosféře po dobu alespoň přibližně 5 hodin před smícháním s bromacetonitrilem.
s použitím poskytne
Tato kyanomethylace sloučeniny vzorce V bis(trimethylsilyl)amidu a bromacetonitrilu sloučeninu vzorce VI společně s jejím epimerem v poměru 5:1. Sloučenina ovšem může být purifikována kterýmkoliv vhodným způsobem. Výhodně je sloučenina vzorce VI purifikována filtrací a chromatografií, po kterých následuje titrace. V těchto výhodných podmínkách je dosažitelný 60% celkový výtěžek sloučeniny vzorce VI mající >99% diastereomerní čistotu.
Tři kroky redukce, cyklizace a deprotekční reakce kroku (b) ke konverzi sloučeniny vzorce VI na sloučeninu vzorce VII mohou být prováděny s použitím kterýchkoliv vhodných reagencií a reakčních podmínek. Výhodně je použit způsob popsaný níže, • · ·· » · • 99 • · · • 9 ·
¢99 99·
99
9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 s použitím všech nebo některých reagencií a reakčnich podmínek. Tudíž výhodně je sloučenina vzorce VI redukována přidáním roztoku hexahydrátu chloridu kobaltnatého k roztoku sloučeniny vzorce VI v tetrahydrofuranu v methanolu. Výsledný roztok je ochlazen přibližně na 0 °C předtím, než je přidáván borohydrid sodný v dávkách po dobu alespoň přibližně 7 hodin. Pak je přidán monohydrát p-toluensulfonové kyseliny k roztoku surové látky v methanolu a ponechán reagovat alespoň po dobu přibližně 18 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla je zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a promyt. Může být použito kterékoliv vhodné promývací činidlo. Výhodněji je promývací činidlo saturovaný hydrouhličitan sodný. Surový produkt je pak smíchán s roztokem methanolu ve vodě. Výhodněji je použit 2,5% roztok methanolu. Surový produkt může být odstraněn z roztoku kterýmkoliv vhodným způsobem. Například surový produkt může být odstraněn filtrací a filtrát koncentrován na rotační odparce. Produkt je pak rozpuštěn v ethylacetátu, usušen, filtrován a koncentrován na surovou sloučeninu vzorce VII. Výhodněji je produkt usušen nad MgSOí. Surová sloučenina vzorce VII může být dále purifikována kterýmkoliv vhodným purifikačním postupem. Výhodněji je surová sloučenina vzorce VII purifikována titrací s použitím směsi 1:1 ethylacetátu a hexanu.
Je dosažitelný celkový výtěžek alespoň přibližně z 95 % čisté sloučeniny vzorce VII, jestliže jsou použity výhodné tři kroky redukce, cyklizace a deprotekční reakce popsané výše.
Kterýkoliv vhodný způsob, reagencie a reakční podmínky mohou být použity v následné oxidaci a olefinaci používající komplex SO3-pyridinu a fosforan vzorce VIII za vzniku sloučeniny vzorce IV. Výhodně je použit způsob popsaný níže a všechny nebo některé reagencie a reakční podmínky. V souladu s tím je výhodně přidán k roztoku sloučeniny vzorce VIII triethylamin a methylsulfoxid. Výsledný roztok je ochlazen •4
4 «
4 · « · · » φ* přibližně na 5° C, pak následovalo přidání komplexu oxid sírový-pyridin. Reakce byla míchána v přibližně 5° C alespoň po dobu přibližně 15 minut. Po odstranění zdroje použitého pro ochlazení roztoku na přibližně 5°C byla reakce míchána alespoň po dobu přibližně další 1 hodiny. Pak byl přidán (karboethoxymethylentrifenyl)fosforán a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti alespoň po dobu přibližně 3 hodin. Reakce pak byla zastavena a extrahována ethylacetátem. Výhodněji byla reakce zastavena přidáním saturované solanky. Spojené organické fáze pak byly promyty, usušeny, filtrovány a koncentrovány za vzniku surové sloučeniny vzorce IV. Výhodněji byly spojené organické fáze promyty saturovanou solankou a usušeny nad MgSO,}.
Sloučenina vzorce IV může vhodným způsobem. Výhodně chromatografické purifikace a výhodná purifikační technika, v rozmezí od 55 % do 60 %.
být purifikována kterýmkoliv jsou použity techniky titrace. Jestliže je použita jsou dosažitelné výtěžky
Druhý způsob přípravy sloučeniny vzorce IV a jejích kyselých adičních solí popsaný předkládaným vynálezem obsahuje kroky (a) dianiontové alkylace sloučeniny vzorce IX s použitím bromacetonitrilu za vzniku sloučeniny vzorce X, *· φ
• 9 ř*·«*·» ··» • * • ·*··
Φ ···«
(b) hydrogenace sloučeniny vzorce
X za vzniku aminu vzorce X±, (c)
NH2. HOAc reakcí aminu vzorce XI s ET3N vzorce XII (XI) za vzniku laktamesteru
(d) redukce laktamesteru vzorce XII vhodným redukčním postupem za vzniku sloučeniny vzorce XIII,
(xm) (e) oxidace a olefinace sloučeniny vzorce XIII za vzniku sloučeniny vzorců XIV reakcí se sloučeninou vzorce XV, a
(XIV)
PPh3=\ (XV)
• ·
Zl (f) konverze sloučeniny vzorce XIV na sloučeninu vzorce IV.
Odborník si je dále vědom, že výše popsaný způsob může být použit k přípravě sloučeniny vzorce XIV. Specificky kroky (a)-(e) popisují způsob výroby sloučeniny vzorců XIV.
Sloučenina vzorce IX může být připravena kterýmkoliv vhodným způsobem v oboru známým. Například dimethylester N-Boc L-(+)-glutamové kyseliny může být připraven z komerčně dostupného hydrochloridu dimethylesteru L-glutamové kyseliny nebo komerčně dostupného 5-methylesteru L-glutamové kyseliny podle postupů z literatury. (Viz například Shimamoto et al, J. Org. Chem. 1991, 56, 4167 a Duralski et al, Tetrahedron Lett. 1998, 30, 3585). Tyto odkazy jsou v tomto textu zahrnuty formou v celosti.
Výhodně byla dianiontová alkylační reakce prováděna s použitím metody a všech nebo některých reagencií a reakčních podmínek popsaných níže. Tudíž výhodně byla sloučenina vzorce IX nejdříve rozpuštěna v THF za vzniku roztoku, který byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku LiHMDS v -78°C v argonové atmosféře. Výsledná směs pak byla míchána v přibližně -78°C po dobu 2 hodin předtím, než byl po kapkách přidán čerstvě destilovaný bromacetonitril po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla míchána v přibližně -78°C další 2 hodiny. Reakce pak byla zastavena. Výhodněji byla reakce zastavena přidáním 0,5M HCI a H2O. Výsledná vodná vrstva byla oddělena a extrahována dále methyl-terc-butyletherem. Spojené organické extrakty byly
• · promyty, usušeny a filtrovány. Výhodněji byl organický extrakt promyt saturovaným NaHC03 a solankou a usušen nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku.
Sloučenina vzorce IX může být hydrogenována na amin vzorce XI kterýmkoliv vhodným způsobem v oboru známým. Výhodně je hydrogenace prováděna v přítomnosti 5% Pd/C. Výhodněji byla hydrogenační reakce prováděna podle metody s použitím některých nebo všech reagencií a reakčních podmínek popsaných níže. Podle tohoto výhodného hydrogenačního způsobu byla sloučenina vzorce IX rozpuštěna v HOAc a třepána s 5% Pd/C v plynu H2 při tlaku 344,74 kPa (50 psi) po dobu 3 dnů. Směs pak byla filtrována přes celit. Filtrát pak může být evaporován za sníženého tlaku a zbytek může být opakovaně evaporován z methyl-terc-butyletheru.
Reakce aminu vzorce XI s EtsN může být dosaženo s použitím každých vhodných podmínek. Výhodně je použit způsob a všechny nebo některé reagencie a reakční podmínky popsané níže. V souladu s tím je výhodně amin vzorce XI rozpuštěn ve směsi 1:1 MeOH a THF předtím, než je ΕύβΝ přidán k roztoku. Výsledná směs byla míchána přibližně ve 45°C po dobu přibližně 10 hodin nebo dokud nevymizela výchozí látka. Přítomnost výchozí látky může být monitorována XH NMR. Po odstranění rozpouštědla byl přidán methyl-terc-butylether. ·Precipitát pak byl filtrován. K filtrátu naředěnému H2O byla přidána 0,5M HCI. Po oddělení fází může být vodná fáze extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty, usušeny, filtrovány a koncentrovány. Výhodněji byly spojené organické fáze promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Fáze mohou být koncentrovány na rotační odparce. Velmi rychlá chromatografie poskytla laktamester vzorce XII.
Ke konverzi laktamesteru vzorce XII na sloučeninu vzorce XIII může být použit kterýkoliv vhodný způsob redukce. Výhodně • · · ·
je jako redukční činidlo použit LiBH4. Výhodněji je použit způsob nebo kterákoliv jeho část a kterákoliv nebo všechny reagencie a reakční podmínky popsané níže. Výhodněji je tedy LiBH4 přidán k míchanému roztoku laktamesteru vzorce XII v THF. LiBH4 je přidán v několika dávkách při teplotě 0 °C v argonové atmosféře. Reakční směs je míchána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut předtím, než je ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny.. Pak byla reakce zastavena. Ještě výhodněji byla reakce zastavena přidáváním 0,5M HCI po kapkách, zatímco chlazena s použitím ledové lázně. Roztok je naředěn ethylacetátem a H2O. Po oddělení fází může být vodná fáze extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty, usušeny, filtrovány a koncentrovány. Ještě výhodněji byly spojené organické fáze promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Fáze mohou být koncentrovány na rotační odparce. Velmi rychlá chromatografie poskytla sloučeninu vzorce XII.
Kterýkoliv vhodný způsob oxidace a olefinace může být použit k přípravě sloučeniny vzorce XIV ze sloučeniny vzorce XII. Výhodně je použit způsob nebo kterákoliv jeho část a kterákoliv nebo všechny reagencie a reakční podmínky popsané níže. Tedy podle předkládaného vynálezu jsou benzoová kyselina, (karboethoxymethylentrifenyl)fosforan a DMSO přidány k roztoku sloučeniny vzorce XIII v CH2C12. K roztoku je v několika dávkách přidán Dess-Martinův jodistan a reakční směs je pak míchána alespoň po dobu přibližně 5 hodin při teplotě místnosti, dokud sloučenina vzorce XIII v podstatě nevymizí. Přítomnost sloučeniny vzorce XIII může být monitorována 1H NMR. Saturovaný roztok NaHCO3 je přidán předtím, než je směs míchána po dobu 30 minut za vzniku precipitátu. Precipitát je filtrován předtím, než byla organická fáze filtrátu oddělena, promyta a koncentrována za vzniku surové sloučeniny vzorce XIV. Výhodněji je filtrát promyt solankou a koncentrován na rotační odparce. K ·* 4 4 4 « · 4 4 4 4
purifikaci surové sloučeniny vzorce XIV může být použit kterýkoliv vhodný způsob. Výhodněji je surová sloučenina vzorce XIV purifikována velmi rychlou chromatografií, a pak rozpuštěna v ethylacetátu. K míchanému roztoku pak byl postupně přidán nadbytek hexanu za vzniku precipitátu. Precipitát je filtrován a usušen za vzniku sloučeniny vzorců XIV. Výhodněji je precipitát usušen ve vakuové pícce alespoň po dobu přibližně 12 hodin.
Následující příklady jsou poskytnuty pouze pro názornost předkládaného vynálezu a nejsou považovány za omezující rozsah předkládaného vynálezu, jak je definován připojenými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Následující schéma ilustruje příklad reakce tvořící amid mezi dvěmá sloučeninami v oblasti vzorce II a III k přípravě sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I. Specificky tento příklad, jak ukázáno ve schématu 1 níže, ilustruje reakci 1 s 2 při přípravě inhibitoru proteázy AG7088.
·· ··
• ·
Schéma 1
Následující příklady popisují přípravu sloučeniny 1 spadající do rozsahu obecného vzorce IV. První příklad, jak je ukázáno ve schématu 2 níže, ilustruje použití kyanomethylace popsané výše. Druhý příklad, ukázány ve schématu 3 níže, ilustruje druhý výhodnější efektivní způsob přípravy stejné sloučeniny.
*
Schéma 2
3, N-Acyloxazolidinone
47% během 3 kroků
1. NaBH4,CoCU.6H20 MeOHťTHF, OeC-ít. 0.5MHC1, EtOAc
2. pTSA,MeOH, 18 h
3. EtOAc, aq, MeOH
4. HexaneVEtOAc
* ·
Příprava sloučeniny 4 (schéma 2)
1,0 kg (2,34 mol, 1,0 ekviv.) roztoku 3 v 8,0 1 THF byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku 2,96 1 NaHMDS v THF (1M v THF, 1,28 ekviv.) v -70 °C v dusíkové atmosféře po dobu 5 hodin. Výsledný roztok byl míchán v -70 °C po dobu 0,5 hodiny a pak bylo po kapkách přidáváno 320 ml (2,0 ekviv.) čerstvě destilovaného bromacetonitrilu po dobu 25 minut. Reakční směs byla míchána v -70 °C další 1 hodinu až do vymizení výchozí látky 3. Reakce byla zastavena přidáním 7,0 1 roztoku saturovaného chloridu amonného a extrahována 24 1 methyl-terc-butyletheru. Organická fáze byla promyta 3 x 6,0 1 solanky. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za • · 9 · * •· 99 9 9 vzniku 1,5 kg tmavě hnědého oleje. Tento surový produkt byl rozpuštěn v 8,0 1 methylenchloridu a filtrován přes sloupec 600 g silikagelu a 250 g aktivovaného uhlí. Po promytí koláče 4,0 1 methylenchloridu byl filtrát koncentrován na rotační odparce za vzniku 1,28 kg světle hnědého oleje, který pak byl rozpuštěn ve 2,5 1 ethylacetátu. K výslednému roztoku byl za důkladného míchání přidán nadbytek 14,5 1 hexanu a bílá pevná látka precipitovala během 30 minut. Kaše byla ochlazena v lázni se směsí ledu a vody a míchána po dobu 4,5 hodiny, pak následovala filtrace za vzniku 662 g (60 %) 4 jako světle hnědé pevné látky: XH NMR (CDCI3) δ 1,46 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,15-2,31 (m, 1H), 2,55-3,15 (m, 3H) , 3,36 (d, J=10,8Hz, 1H) , 3,62-4,10 (m, 3H), 4,13-4,32 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,15-7,42 (m, 5H) .
Příprava sloučeniny 6 (schéma 3)
Sloučenina 6 byla připravena z hydrochloridu dimethylesteru L-glutamové kyseliny (komerčně k dispozici od firmy Lancaster) nebo 5-methylesteru L-glutamové kyseliny (komerčně k dispozici od firmy Aldrich) podle postupů známých z literatury.
Příprava 7 (schéma 3)
Roztok 10 g (36,3 mmol, 1 ekviv.) dimethylesteru N-Boc L-( + )-glutamové kyseliny (6) ve 100 ml THF byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku 77 ml (1M v THF, 77,0 mmol, 2,1 ekviv.) LiHMDS v -78 °C v argonové atmosféře. Výsledná tmavá směs byla míchána v -78 °C' po dobu 2 hodin, a pak bylo po kapkách přidáváno 13,1 g (109,0 mmol, 3 ekviv.) čerstvě destilovaného bromacetonitrilu po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla míchána v -78 °C další 2 hodiny a vymizení výchozí látky • · · · • · · • · · · · · (6) bylo potvrzeno TLC analýzou. Reakce byla zastavena přidáním 120 ml 0,5M HCI a 200 ml H2O. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována 3 x 200 ml methyl-tercbutyletheru. Spojené organické extrakty byly promyty 2 x 250 ml saturovaného NaHCCb, 2 x 250 ml solanky, usušeny nad MgSO4 a filtrovány. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 15,2 g hnědého oleje. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu (3:1 směs hexanu a ethylacetátu) poskytla 6,67 g
(10,8 mmol, 58 %) bezbarvého oleje (7) : TH NMR (CDCI3) δ 1,46
(s, 9H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 2H) , 2,85-2,91 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,32- 4,49 (m, 1H), 5,13 (d,
J= 6,0 Hz, 1H), 13C NMR (CDC13) δ 19,4, 28,6, , 34, 3, 38,6, 49, 8,
53, 1, 80, 9, 117,5, , 155,9, 172,4, 172 ,8, HRMS m/z 314,1481
(vypočteno pro Ci2H22N2O4, 314,1486).
Příprava sloučeniny 8 (schéma 3)
4,60 g (14,6 mmol) sloučeniny 7 bylo rozpuštěno ve 120 ml HOAc a třepáno s 20 g 5% Pd na C v 344,74 kPa (50 psi) plynu H2 po dobu 3 dnů. Směs byla filtrována přes celit. Filtrát byl evaporován za sníženého tlaku a zbytek byl opakovaně evaporován z methyl-terc-butyletheru za vzniku 8,32 g světle růžové pevné látky (8), která byla použita přímo v příštím kroku. 3H NMR (CD3OD) δ 1,47 (s, 9H) , 1,85-2,10 (m, 4H) , 2, 60-2, 62 (m, 1H) , 2, 92-2, 96 (m, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,77 (s,
3H) , 4,22-4,26 (m, 1H), poznámka: pokusy prokázaly, že méně 5% Pd na C může dovést reakci do konce, t j. 1 g 5% Pd na C byl účinný pro redukci 2 g 7.
Příprava sloučeniny 9 (schéma 3)
Surová sloučenina 8 byla rozpuštěna ve 40 ml směsi 1:1 MeOH a THF a k roztoku bylo přidáno 7 ml Et3N. Výsledná směs byla míchána ve 45 °C po dobu 10 hodin až do vymizení výchozí látky, monitorováno 1H NMR. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce bylo přidáno 200 ml methyl-terc-butyletheru a byla precipitována bílá pevná látka. Precipitát pevné látky byl odstraněn filtrací. Filtrát byl naředěn 200 ml H2O, pak následovalo přidání 5 ml 0,5M HCI. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 4 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty 2 x 700 ml solanky, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány na rotační odparce za vzniku světle hnědého oleje. Velmi rychlá chromatografie poskytla 2,5 g (8,74 mmol, 60 %) bílé pevné látky (9): 1H NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 9H) , 1,75-1,80 (m, 2H) , 2,04-2,09 (m, 1H) , 2.,39-2,42 (m, 2H), 3,25-3,29 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H), 4,23-4,26 (m, 1H) , 5,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 13C NMR (CDCI3) δ 28,5, 28,6, 34,5, 38,5, 40,7, 52,7, 52,8, 80,3, 156,1, 173,3, 180,0, HRMS m/z 286, 1564 (vypočteno pro Ci3H22N2O5, 286, 1587).
Příprava sloučeniny 5 ze sloučeniny 4 (schéma 2)
Ke 400 g (0,85 mol, 1 ekviv.) roztoku 4 ve 3,0 1 tetrahydrofuranu bylo přidáno 200 g (0,85 mol, 1 ekviv.) roztoku hexahydrátu chloridu kobaltnatého ve 3,0 1 methanolu. Výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 130 g (3,51 mol, 4,4 ekviv.) borohydridu sodného po částech po dobu 7 hodin. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 20 hodin, zatímco byla monitorována TLC na vymizení výchozí látky (4) . Reakce byla ochlazena na 0 °C a zastavena přidáním 14 1 l,0M HCI a 12 1 ethylacetátu. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla smíchána s 2,0 kg chloridu sodného a 4,0 1 ethylacetátu. Fáze byly
♦fc fcfc fc · fc » ♦ » • fcfc ·· fc·*· odděleny a organické fáze byly spojeny, promyty 1 x 3,0 1 solanky, koncentrovány na rotační odparce za vzniku 440 g surové látky, která byla použita přímo v následující hydrolýze. K roztoku 440 g (1 ekviv.) surové látky v 800 ml methanolu byly přidány 4,0 g (0,015 ekviv.) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Reakce byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn ve 2,0 1 ethylacetátu, promyt 2 x 100 ml saturovaného hydrouhličitanu sodného. Spojené vodné fáze byly extrahovány 2 x 200 ml ethylacetátu. Všechny organické fáze byly spojeny, koncentrovány na rotační odparce za vzniku 275 g surového produktu, který byl smíchán s 20 ml 2,5% roztoku methanolu v 780 ml vody a míchán přes noc při teplotě místnosti. Granule pevné látky (chirální pomocná látka) byly odstraněny filtrací a filtrát byl koncentrován na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v 1,5 1 ethylacetátu, usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován za vzniku viskózního oleje. Olej byl dále purifikován titrací s použitím směsi 1:1 1 1 ethylacetátu a 1 1 hexanu za vzniku 104 g (47% celkový výtěžek z 4) 5 jako bílé pevné látky.
Příprava sloučeniny 5 ze sloučeniny 9 (schéma 3)
K 1,75 g (6,10 mmol) míchaného roztoku 9 ve 40 ml THF bylo přidáno 270 mg (12,2 mmol, 2 ekviv.) LiBH4 v několika dávkách při teplotě 0 °C v argonové atmosféře. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, pak byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny. Reakce byla zastavena přidáváním 24 ml 0,5M HCI po kapkách s ochlazením v ledové lázni (poznámka: byla pozorována tvorba plynů) . Roztok byl naředěn 100 ml ethylacetátu a 50 ml H2O. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 6 x 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány na rotační odparce za vzniku světle hnědého oleje. Velmi rychlá chromatografie poskytla 1,308 g (5,06 mmol, 83 %) bílé pevné látky (5): XH NMR (CDC13) δ 1,46 (s, 9H), 1,61-1,67 (m, 1H) , 1,82-1,91 (m, 1H) , 1,94-2,00 (m,
1H), 2,43-2,48 (m, 1H) , 2,49-2,55 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 3H) ,
3,58- 3,66 (m, 2H) , 3,68-3,79 (m, 2H) , 5,47 (d, J= 7,0 Hz, 1H),
6,24 (s, 1H), 13C NMR (CDCI3) δ 28,8, 32,9, 38 ,4, 40,8, 51,5,
66,3, 79,8, 157,0 , 181,3, HRMS m/z 258,1652 (vypočteno pro
C13H22N2O5, 258,1650).
Příprava sloučeniny 1 ze sloučeniny 5
Postup A (schéma 2)
K roztoku 50,0 g (0,184 mol, 1 ekviv.) 5, 500 ml methylsulfoxidu bylo přidáno 116 ml triethylaminu. Výsledný roztok byl ochlazen na 5 °C. v ledové lázni, pak následovalo přidání 132 g komplexu oxid sírový-pyridin. Reakce byla míchána po dobu 15 minut při této teplotě. Chladná lázeň byla odstraněna a reakce byla míchána další 1 hodinu. Bylo přidáno 112 g (karboethoxymethylentrifenyl)fosforanu v jedné dávce a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 3,0 1 saturované solanky, extrahována 3 x 1,5 1 ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty 3 x 1,5 1 saturované solanky, usušeny nad MgSOo filtrovány a koncentrovány za vzniku tmavě červeného oleje. Olej byl purifikován chromatografií následovanou titrací s použitím 60 ml ethylacetátu a 240 ml hexanu v nadbytku. Bylo získáno 36,0 g (60 %) 1 jako bílé pevné látky.
• · · · * · * * · · · ··«»· • · · · 4 · · «I» ···« 9·« 4*44 44*4
Postup B (schéma 3)
K roztoku 1,0 g (3,87 mmol, 1 ekviv.) 5 v 80 ml CH2C12 bylo přidáno 1,89 g (15,5 mmol, 4 ekviv.) benzoové kyseliny, 5,39 g (15,5 mmol, 4 ekviv.) (karboethoxymethylentrifenyl)fosforanu a 4,8 ml DMSO. K roztoku bylo přidáno 4,1 g (9,17 mmol, 2,5 ekviv.) Dess-Martinova jodistanu v několika dávkách a reakční směs pak byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti až do vymizení výchozí látky 5. Byl přidán saturovaný roztok NaHCC>3 a směs byla míchána po dobu 30 minut. Byla precipitována bílá pevná látka, která pak byla odfiltrována. Organická fáze filtrátu byla oddělena, promyta 250 ml solanky a koncentrována na rotační odparce za vzniku hnědého oleje, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií za vzniku 0,956 g světle hnědé pěny. Pěna byla rozpuštěna ve 3 ml ethylacetátu. K míchanému roztoku byl postupně přidán nadbytek 12 ml hexanu a byla precipitována bílá pevná látka. Pevná látka byla filtrována a usušena ve vakuové pícce přes noc za vzniku 0,69 g (2,11 mmol, 55%) 1.
Chirální HPLC: 97% čistý, 98% de a 100% E izomer, miš ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,53-1,58 (m, 1H), 1,66-1, 84 (m, 1H), 1, 85-2, 00 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H) ,
3,20-3,37 (m, 2H), 4,13 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,20-4,35 (m, 1H) , 5,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 5,90 (dd, J = 1,8,
15,6 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 5,1, 15,6 Hz, 1H) , HRMS m/z 326,1846 (vypočteno pro C16H26N2O6, 326, 1840).
Příprava AG7088 ze sloučenin 1 a 2 (schéma 1)
751 mg sloučeniny 1 bylo rozpuštěno v DCM (10 ml/g 1) v jednohrdlé baňce s kulatým dnem a zakryto uzávěrem. Baňka pak byla propláchnuta dusíkem, pak následovalo přidání 1,4 ml TFA injekční stříkačkou, zatímco roztok byl míchán. Postup reakce byl monitorován TLC s použitím 5% MeOH v DCM, dokud po * · « • · · · 9 9 9 *·· ···· ,·· ···· ·· ···» přibližně 4 hodinách výchozí látka nevymizela. Rozpouštědlo a nadbytek TFA byly odstraněny ve vakuu při tlaku <0,67 kPa (<50 mtorr) a teplotě 45°C. Produkt, sloučenina 1A, byl použit okamžitě v kroku uvedeném níže.
Sloučeniny 1A a 2 byly rozpuštěny v DMF (7 ml/g 2) v jednohrdlé baňce zakryté uzávěrem a vybavené teplotní sondou. Baňka byla vyčištěna dusíkem. Výsledný roztok byl rozdělen na dvě dávky. V první dávce bylo přidáno 1,6 ml n-methylmorfolinu injekční stříkačkou a ochlazeno na 0°C ±
5°C. V druhé dávce roztoku bylo rozpuštěno 281 mg CDMT. Tento roztok CDMT pak byl přidáván po kapkách injekční stříkačkou k první dávce roztoku při udržování teploty reakce na 0°C ± 5°C. Výsledná reakční směs pak byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Reakce byla monitorována přibližně 1 hodinu pomocí TLC (7:3:1 směs hexanu, EtOAc a IPA) , dokud sloučenina 2 nevymizela. Jakmile byla reakce kompletní, byl precipitován produkt AG7088 z roztoku pomalým přidáním vody k reakční směsi. Výsledná kaše byla filtrována za zisku výtěžku >85 % bílých zrnitých krystalů sloučeniny AG7088 majících čistota >97 %. Produkt může pak být rekrystalizován rozpuštěním v horké směsi MeOH a EtOAc 1:1, po kterém následuje pomalé přidání hexanu (2 objemy).
Je třeba rozumět, že předchozí popis je názorné a vysvětlující povahy a je zamýšlen pro ilustraci vynálezu a jeho výhodných provedení. Rutinními pokusy odborník najde další modifikace a variace, které mohou být učiněny bez odchýlení se od vynálezecké myšlenky. Předpokládá se tedy, že vynález není definován výše uvedeným popisem, ale následujícími patentovými nároky a jejich ekvivalenty.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) provedení kyanomethylace sloučeniny vzorce V s použitím bis(trimethysily)amidu a bromacetonitrilu za vzniku sloučeniny (b) provedení redukce, pak cyklizace a pak sloučeniny vzorce VI za vzniku sloučeniny vzorce VII, deprotekce a
    (c) provedení oxidace a olefinace sloučeniny vzorce VII reakcí sloučeniny vzorce VII s komplexem SC>3-pyridin za vzniku reakční směsi a reakcí reakční směsi se sloučeninou vzorce VIII za vzniku sloučeniny vzorce IV:
    kde Ri je atom H, atom F, alkylová SH nebo O-alkylová skupina, skupina, skupina OH, skupina kde každý z R4i je nezávisle atom H nebo nižší alkylová skupina, a
    X je kterákoliv vhodná chránící skupina dusíku.
  2. 2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina vzorce V je připravena z γ-benzylesteru N-Boc L glutanové kyseliny.
  3. 3. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že X je Boc skupina.
  4. 4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R4i je atom H.
  5. 5. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že Ζχ je atom H.
  6. 6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že Z je skupina -COOEt.
  7. 7. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům podle nároku lvyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky:
    (d) deprotekce sloučeniny vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce IVA:
    (IVA) a
    (e) podrobení sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce IVA reakci tvořící amid za vzniku sloučeniny vzorce IA:
    • · kde R2 a R3 jsou každý nezávisle atom H, (AJn kde n je celé číslo 0 až 5, Αχ je skupina CH nebo atom N, A2 a každý A3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina C(R41)(R4x), skupina N(R4i), atom S, skupina S{0), skupina S(0)2 a atom 0 a A4 je skupina NH nebo skupina NR4x, kde každý R4i je nezávisle atom H nebo nižší alkylová skupina, za předpokladu, že se neobjeví více než dva po sobě jdoucí heteroatomy ve výše zobrazeném kruhu tvořeném Αχ, A2r {A3)nr A4 a C=0 a alespoň jeden z R2 a R3 je
    NH?eb0
    W«|XK«|)
    R5 a R6 jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, • ·
    R7 a Rg jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NR17R18, skupina -NR19NR17R18 nebo skupina -NR17OR18, kde R17, Ris a Rig jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo acylová skupina, za předpokladu, že alespoň jeden z. R7 a Re je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NR17R18, skupina -NR19NR17R18 nebo skupina -NR17OR18,
    Rg je heterocyklus s pěti členy mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom N a atom S, a
    Z a Zi jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -C(O)R2i, skupina -CO2R2:l, skupina CN, skupina -C (0) NR2iR22, skupina -C (0) NR2]OR22, skupina -C(S)R2i, skupina -C (S) NR2iR22, skupina -N02, skupina -SOR2i, skupina -SO2R2i, skupina -SO2NR2iR22, skupina -SO (NR21) (OR22) , skupina -S0NR2i, skupina -SO3R2i, skupina -PO(OR2i)2, skupina -PO (R21) (R22) , skupina -PO (NR2]R22) (OR23) , skupina -PO (NR2iR22) (NR23R24) , skupina -C (0) NR2iNR22R23 nebo skupina -C (S) NR2iNR22R23, kde R2i, R22, R23 a R24 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde kterékoliv dva z R2i, R22, R23 a R24, spolu s atomem(y), ke kterému jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že Z a Ζχ nejsou oba atom H, nebo Zx a Ri, spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Zi a Ri jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které
    0« ·· nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Ζχ spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Zi jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že X je Boc skupina.
  9. 9 9 ·9
    9999999 99 9999 (e) provedení oxidace a olefinace sloučeniny vzorce XIII' za vzniku sloučeniny vzorce XIV' reakcí s Ph3P=CHCO2Et,
    9 9 9 « 9
    9 9 9 ·
    9 9 ·
    (c) provedení oxidace a olefinace sloučeniny vzorce VII reakcí sloučeniny s komplexem SC>3~pyridin předtím, než se výsledná reakční směs reaguje s Ph3P=CHCO2Et,
    Krok B: deprotekce sloučeniny vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce IVA'
    Krok C: podrobení sloučeniny vzorce II' a sloučeniny vzorce IVA' reakci tvořící amid,
    9. Způsob podle nároku 7 vyznaču sloučenina IV je ící se t i m, že
  10. 10. Způsob podle nároku 7 že sloučenina vzorce II je vyznaču ící se tím, *F • ·· · ·· «· ·· · · ·· · * · «
  11. 11. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IVA je
    O.
    i
  12. 12. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IA je
  13. 13. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) provedení dianiontové alkylace sloučeniny vzorce IX s použitím bromacetonitrilu k přípravě sloučeniny vzorce X,
    NHX
    H,CO.
    *<’ R«1 O (b) provedení hydrogenace sloučeniny vzorce X za vzniku aminu vzorce XI, • · · · · ···«·· · * « · · (c) reakci sloučeniny vzorce XI s ET3N za vzniku laktamesteru vzorce XII, (d) provedeni redukce laktamesteru vzorce XII za vzniku sloučeniny vzorce XIII:
    (e) provedení oxidace a olefinace sloučeniny vzorce XIII za vzniku sloučeniny vzorce XIV reakcí se sloučeninou vzorce XV:
    (XV) kde každý R4í je nezávisle atom H nebo nižší alkylová skupina,
    Z a Zi jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -C(O)R2i, skupina -CO2R2i, skupina CN, skupina -C (0) NR2]R22, skupina -C (0) NR2iOR22, skupina -C(S)R2X, skupina -C (S)NR2iR22, skupina -NO2, skupina -SOR2i, skupina -SO2R2i, skupina -SO2NR2iR22, skupina -S0(NR2i) (OR22) , skupina -SONR21, skupina -SO3R2i, skupina -PO(OR2i)2, skupina -PO (R21) (R22) , skupina -PO (NR2iR22) (OR23) , skupina -PO (NR2iR22) (NR23R24) , skupina -C (0) NR2iNR22R23 nebo skupina -C (S) NR2iNR22R23, kde R2X, R22, R23 a R24 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde kterékoliv dva z R2i, R22, R23 a R24, spolu s atomem(y), ke kterému jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že Z a Zi nejsou oba atom H, nebo Z a Zi spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Zj. jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a
    X je kterákoliv vhodná chránící skupina dusíku.
  14. 14. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům podle nároku 13 vyznačující se tím, že dále zahrnuje:
    Přípravu sloučeniny vzorce IV konverzí sloučeniny vzorce XIV za vzniku sloučeniny vzorce IV:
    kde Ri je atom H, atom F, alkylová skupina, skupina OH, skupina SH nebo O-alkylová skupina.
  15. 15. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje:
    Krok A: deprotekce sloučeniny vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce IVA:
    Krok B: podrobení sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce IVA reakci tvořící amid za vzniku sloučeniny vzorce IA:
    ♦ ♦ · * • · · kde R2 a R3 jsou každý nezávisle atom H,
    X \ rf nebo /ΥΥ HHi kde n je celé číslo 0 az 5, Αχ je skupina CH nebo atom N, A2 a každý A3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina C(R4i)(R4i), skupina N(R4i), atom S, skupina S(0), skupina S(0)2 a atom O a A4 je skupina NH nebo skupina NR4i, kde každý R4i je nezávisle atom H nebo nižší alkylová skupina, za předpokladu, že se neobjeví heteroatomy ve výše zobrazeném a C=0 a alespoň jeden z R2 a R3 více než dva po sobe jdoucí kruhu tvořeném Αχ, A2, (A3)n, A4 je
    R4 je «7
    R5 a R6 jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylové skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    R7 a R8 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylové skupina, arylová ·· · ·· ·· *· • · ·· · * · ♦ · • · · · fl ♦ • · · · » · · * « · · · · ♦ «··· ··· «-«·· ♦· *··· skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NRnRis, skupina -NRi9NRi7R18 nebo skupina -NR^ORig, kde Ri7, Rie a Ri9 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo acylová skupina, za předpokladu, že alespoň jeden z R7 a R8 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -OR17, skupina -SR17, skupina -NR17Ri8, skupina -NR19NR17R18 nebo skupina -NR17OR18,
    R9 je heterocyklus s pěti členy mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom N a atom S, a
    Z a Zi jsou každý nezávisle atom H, atom F, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -C(0)R2i, skupina -CO2R21Z skupina CN, skupina -C (0) NR21R22/· skupina -C (0) NR2iOR22ř skupina -C(S)R2i, skupina -C (S) NR21R22/ skupina -N02, skupina -SOR21, skupina -SO2R21#· skupina -SO2NR2iR22f skupina -SO (NR21) (OR22) , skupina -SONR2i, skupina -SO3R21, skupina -PO(OR2i)2, skupina -PO (R2i) (R22) , skupina -PO (NR21R22) (OR23) , skupina -PO (NR21R22) (NR23R24) r skupina -C (0) NR21NR22R23 nebo skupina -C (S)NR21NR22R23, kde R2i, R22z R23 a R24 jsou každý nezávisle atom H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde kterékoliv dva z R2i, R22/· R23 a R20 spolu s atomem(y), ke kterému jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že Z a Zi nejsou oba atom H, nebo Zx a Rx, spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Zi a Ri jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Ζχ spolu s atomy, ke kterým jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Zi jsou, jak je definováno výše, kromě skupin, které nemohou tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  16. 16. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že X je Boc skupina.
  17. 17. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že R4i je atom H.
  18. 18. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že Ζχ je atom H.
  19. 19. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že Z je skupina -COOEt.
  20. 20. Způsob podle nároku 14, kde Rx je atom H.
  21. 21. Způsob syntézy sloučeniny vzorce IA' a jejích kyselých adičních solí ·· 0«
    0 0 ·
    ♦ · ·
    0*0
    0 ·
    vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    Krok A: příprava sloučeniny vzorce IV':
    (IV) zahnruj ící:
    (a) provedení kyanomethylace sloučeniny vzorce V' s použitím bis(trimethysily)amidu a bromacetonitrilu za vzniku sloučeniny vzorce VI' (b) provedení redukce, pak sloučeniny vzorce VI' za vzniku cyklizace a pak deprotekce sloučeniny vzorce VII', a
    OH
    99
  22. 22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce V je připravena z γ-benzylesteru N-Boc L glutanové kyseliny.
  23. 23. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) provedení dianiontové alkylace sloučeniny vzorce IX' s použitím bromacetonitrilu k přípravě sloučeniny vzorce X', φφ φφ » φ φ φ φφφ φφφ φ φ · · • 999 ΦΦ φφ φ · φ
    Φ •
    Φ
    Φ
    9999
    NHBOC (Κ) (X1) (b) provedení hydrogenace sloučeniny vzorce X' za vzorce XI', vzniku aminu (Xh (c) reakci sloučeniny vzorce XI' s ET3N za vzniku vzorce XII'.
    laktamesteru par) (d) provedení redukce laktamesteru vzorce XII' sloučeniny vzorce XIII':
    za vzniku (ΧΠΓ)
    OH • 9* *· *« · 9 >99
  24. 24. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále zahrnuje:
    Konverzi sloučeniny vzorce XIV' na sloučeninu vzorce IV',
  25. 25. Způsob syntézy sloučenin s účinkem proti pikornavirům podle nároku 24 vyznačující se tím, že dále zahrnuje:
    Krok A: deprotekce sloučeniny vzorce IV' za vzniku sloučeniny vzorce IVA':
    • ft * ftft ftft «· • · • ft • ftft ft ft ft • • · ft • • · • • ftft ft ft ft • • ft • • ftft ftftftft
    a krok C: podrobení sloučeniny vzorce II' a sloučeniny IVA' reakci tvořící amid, vzorce
CZ2002632A 1999-08-24 2000-08-23 Způsob syntézy inhibitorů proteáz rhinovirů a klíčových meziproduktů CZ2002632A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15035899P 1999-08-24 1999-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002632A3 true CZ2002632A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=22534156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002632A CZ2002632A3 (cs) 1999-08-24 2000-08-23 Způsob syntézy inhibitorů proteáz rhinovirů a klíčových meziproduktů

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1206450A1 (cs)
JP (1) JP2003507453A (cs)
KR (1) KR20020046283A (cs)
CN (1) CN1168713C (cs)
AR (1) AR025380A1 (cs)
AU (1) AU770221B2 (cs)
BR (1) BR0013306A (cs)
CA (1) CA2376452A1 (cs)
CO (1) CO5200782A1 (cs)
CZ (1) CZ2002632A3 (cs)
HK (1) HK1049336B (cs)
HU (1) HUP0203365A3 (cs)
IL (1) IL147674A0 (cs)
MX (1) MXPA02001944A (cs)
PE (1) PE20010517A1 (cs)
PL (1) PL353997A1 (cs)
TW (1) TWI245040B (cs)
UY (1) UY26307A1 (cs)
WO (1) WO2001014329A1 (cs)
ZA (1) ZA200200504B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL351250A1 (en) 1998-04-30 2003-04-07 Agouron Pharma Antipicornaviral compounds, their preparation and use
JP2003506457A (ja) 1999-08-04 2003-02-18 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド 抗ピコルナウィルス化合物及び組成物、その医薬的使用、並びにその合成のための物質
PA8507801A1 (es) 1999-12-03 2002-08-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
CN1309712C (zh) * 2004-04-02 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 Ag7088类化合物的关键中间体的前体及其合成方法
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
CN115260074A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法
CN115322130B (zh) * 2022-08-02 2024-05-14 南京正济医药研究有限公司 制备(s)-2-(boc-氨基)-3-[(s)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2254343A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
WO1998043950A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compouds, compositions containing them, and methods for their use
US5962487A (en) * 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
PL351250A1 (en) * 1998-04-30 2003-04-07 Agouron Pharma Antipicornaviral compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1168713C (zh) 2004-09-29
UY26307A1 (es) 2001-04-30
IL147674A0 (en) 2002-08-14
KR20020046283A (ko) 2002-06-20
CA2376452A1 (en) 2001-03-01
CO5200782A1 (es) 2002-09-27
WO2001014329A1 (en) 2001-03-01
EP1206450A1 (en) 2002-05-22
HUP0203365A3 (en) 2003-12-29
PL353997A1 (en) 2003-12-15
HUP0203365A2 (hu) 2003-02-28
PE20010517A1 (es) 2001-05-16
JP2003507453A (ja) 2003-02-25
TWI245040B (en) 2005-12-11
CN1374947A (zh) 2002-10-16
ZA200200504B (en) 2003-03-26
MXPA02001944A (es) 2002-10-31
HK1049336A1 (en) 2003-05-09
HK1049336B (zh) 2005-05-20
AU6797100A (en) 2001-03-19
AU770221B2 (en) 2004-02-19
BR0013306A (pt) 2002-05-28
AR025380A1 (es) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU599636B2 (en) Transglutaminase inhibitors
CN108264499B (zh) 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
US20030018199A1 (en) Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors
CN113453760A (zh) Apol1抑制剂及其使用方法
CA2621564A1 (en) Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2712685A1 (en) Novel heterocyclic compounds
OA11503A (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use.
CZ2002632A3 (cs) Způsob syntézy inhibitorů proteáz rhinovirů a klíčových meziproduktů
WO2005009392A2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
AU2009324358A1 (en) Spiro azepane-oxazolidinones as Kv1.3 potassium channel blockers
RU2137769C1 (ru) Способ получения эпоксида
WO2005007124A2 (en) Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US6355807B1 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
US6774243B2 (en) Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
Padwa et al. Azomethine ylide generation via the dipole cascade
Salvati et al. New developments in the synthesis of pyrrolizidinone-based dipeptide isosteres
EP4229056B1 (en) Triazolopyridinyl compounds as kinase inhibitors
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
CA3117113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
EP1917266A1 (en) Preparation of diazapentalene derivatives via epoxydation of dihydropyrroles
CN101001854A (zh) 高选择性的新型酰胺化方法
Anslow et al. Development of an alanine-derived chiral stabilized azomethine ylid based on the 5-(2′-naphthyl) morpholin-2-one template
EP1487809A1 (en) Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore
WO2023247666A1 (en) Fluorescent probes for magl
TW202102494A (zh) 抑制環amp-反應元件-結合蛋白(creb)