CN101001854A - 高选择性的新型酰胺化方法 - Google Patents

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CN101001854A CNA2005800268866A CN200580026886A CN101001854A CN 101001854 A CN101001854 A CN 101001854A CN A2005800268866 A CNA2005800268866 A CN A2005800268866A CN 200580026886 A CN200580026886 A CN 200580026886A CN 101001854 A CN101001854 A CN 101001854A
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稻垣敦士
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Abstract

本发明提供了具有较短过程且高收率地工业制备具有羧基的脂环状羧酰胺的方法，其包括使用廉价的缩合剂无需通过酯化保护羧基选择性地进行官能团反应，即，使通过羧酸与三级羧酰卤反应所得的羧酸酐与具有羧基的脂环状二级胺反应。

Description

高选择性的新型酰胺化方法
技术领域
本发明涉及制备具有羧基的脂肪族环状羧酰胺的新型方法。
背景技术
日本专利号3479796公开了苯并氧氮杂(benzoxazepin)化合物，其具有具有羧基的脂环状羧酰胺侧链，且适用于预防或治疗高脂血症，在制备该苯并氧氮杂化合物的过程中，使用了如下方法：通过将羧基经酯化保护的胺在已知缩合剂(DEPC：二乙基氰基甲基膦酸酯)的存在下反应而引入具有羧基的脂环状二级胺。
Figure A20058002688600051
但是，在该方法中，缩合剂(DEPC)昂贵，且需要烦杂的操作比如硅胶层析，还需要进一步水解酯化的羧基。由此，该方法的问题在于收率降低了约15％-20％。另一方面，JP 2002-80468A中描述了具有羧基的酰苯胺(anilide)衍生物的制备方法，且在日本专利号3479796中使用了酯化的伯胺化合物，因此，水解操作是必需的。此外，在Tetrahedron，46，1711(1990)，TetrahedronLett.，30，6841(1989)，Tetrahedron，41，5133(1985)，Org.Lett.，17，3139(2003)and Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，1719(2002)中描述了的各种方法中，二级胺的分子中没有羧基或即使有羧基其也经酯化保护。由此，这些文献的化合物结构与具有羧基的脂环状二级胺不同。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供步骤简短、具有高收率的具有羧基的脂环状羧酰胺的工业制备方法，其包括使用廉价缩合剂且无需经酯化保护羧基的化学选择反应。
发明简介
考虑到上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现高质量的具有羧基的脂环状羧酰胺可以通过具有羧基的脂环状二级胺与混合酸酐反应而高收率地化学选择性获得，其中混合酸酐由羧酸反应形成(例如下面通式所示化合物)：
Figure A20058002688600061
其中R1和R2各自独立表示低级烷基，R3表示可被羧基或烷酰氧基取代的低级烷基，A环表示可被卤原子取代的苯环或其盐)和三级羧酸卤化物，从而完成本反应。
即，本发明提供了：
(1)具有羧基的脂环状羧酰胺的制备方法，其包括使三级羧酸酐与具有羧基的脂环状二级胺反应，
(2)具有羧基的脂环状羧酰胺的制备方法，其包括使通过羧酸与三级羧酰卤反应获得的酸酐与具有羧基的脂环状二级胺反应，
(3)根据上述(2)的方法，其中三级羧酰卤是新戊酰氯，
(4)根据上述(2)的方法，其中羧酸由下式表示：
Figure A20058002688600071
其中R1和R2各自独立表示低级烷基，R3表示可被羟基或烷酰氧基取代的低级烷基，环A表示可被氯原子取代的苯环，或其盐，
(5)根据上述(2)的方法，其中羧酸是(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸或其盐，
(6)根据上述(1)的方法，其中具有羧基的脂环状二级胺是由下式表示的化合物：
Figure A20058002688600072
其中x表示1、2或3的整数；y表示0、1或2的整数；以及R4表示由式-(CH2)z-CO2H[其中z表示0、1、2或3的整数]表示的基团，或其盐，
(7)根据上述(1)的方法，其中具有羧基的脂环状二级胺是哌啶-4-乙酸或其盐，
(8)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或其盐的制备方法，其包括使(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰新戊酸酐或其盐与哌啶-4-乙酸或其盐反应，
(9)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或其盐的制备方法，其包括使(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰新戊酸酐或其盐与哌啶-4-乙酸或其盐反应，随后将所得化合物重结晶，
(10)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物通过上述(9)的方法获得，其中二哌啶基化合物的含量低于该组合物总重量的0.5％，
(11)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物通过上述(9)的方法获得，其中二聚物的含量低于该组合物总重量的0.5％，
(12)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物通过上述(9)的方法获得，其中二聚物的含量低于该组合物总重量的0.3％，
(13)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物通过上述(9)的方法获得，其中除二哌啶基化合物或二聚物外不含任何超过该组合物总重量0.2％的杂质，
(14)1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物通过上述(9)的方法获得，其中总杂质的含量低于该组合物总重的1.0％，
(15)预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要其的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二哌啶基化合物的含量低于该组合物总重量的0.5％，
(16)预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要其的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二聚物的含量低于该组合物总重量的0.5％，
(17)预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要其的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二聚物的含量低于该组合物总重量的0.3％，
(18)预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要其的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中除二哌啶基化合物或二聚物外不含任何超过该组合物总重量0.2％的杂质，
(19)预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要其的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中总杂质的含量低于该组合物总重量的1.0％。
本发明的最佳实施方案
下面将给出包括在本发明和优选实施例范围内的上述通式和定义的解释。
上述三级羧酰卤并没有特殊的结构限制，但包括其中羧基的α碳是三级烷基的羧酰卤。例如三级羧酰氯的实例比如三级C1-6烷基羰基卤化物等比如新戊酰氯、2，2-二甲基丁基氯、2，2-二甲基戊酰氯(2，2-dimethylvaleroyl chloride)等。其中，优选新戊酰氯。
用于本发明的上述“具有羧基的脂环状二级胺”并没有特殊的结构限制，但包括具有羧基的饱和或不饱和的单环或多环胺，例如由上述式(II)表示的化合物或其盐。具体地，其实例包括异哌啶甲酸(isonipecotic acid)、3-哌啶甲酸、2-哌啶酸(pipecolinic acid)、4-哌啶乙酸，3-哌啶乙酸，2-哌啶乙酸，4-哌啶丙酸、3-哌啶丙酸、2-哌啶丙酸、4-哌啶丁酸、3-哌啶丁酸、2-哌啶丁酸、3-吡咯烷羧酸、2-吡咯烷羧酸(脯氨酸)、3-吡咯烷乙酸、2-吡咯烷乙酸、3-吡咯烷丙酸、2-吡咯烷丙酸、3-吡咯烷丁酸、2-吡咯烷丁酸、4-氮杂环戊烷(4-azepane)羧酸、3-氮杂环戊烷羧酸、2-氮杂环戊烷羧酸、4-氮杂环戊烷乙酸、3-氮杂环戊烷乙酸、2-氮杂环戊烷乙酸、4-氮杂环戊烷丙酸、3-氮杂环戊烷丙酸、2-氮杂环戊烷丙酸、4-氮杂环戊烷丁酸、3-氮杂环戊烷丁酸、2-氮杂环戊烷丁酸或其盐，等。
用于本发明的上述“羧酸”并没有特殊的结构限制，但广义地包括分子内具有羧基的化合物。例如为上述式(Ib)所示的化合物或其盐。
在上式(Ib)中，由R1和R2表示的低级烷基包括C1-6烷基比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基，等。特别优选C1-3烷基。作为R1和R2，根据药理学活性考虑特别优选甲基。
在上式(Ib)中，由R3表示的“可被羟基或烷酰氧基取代的低级烷基”中的“低级烷基”例如包括正丙基、异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、等等。其中优选异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基和异己基，且特别优选2，2-二甲基丙基。
由R3表示的“可被羟基或烷酰氧基取代的低级烷基”中的“烷酰氧基”例如包括C1-20烷酰氧基比如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、月桂酰氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰氧基，等(优选C1-7烷酰氧基)。其中，优选乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基和棕榈酰氧基，并且尤其优选乙酰氧基。一至三个烷酰氧基或羟基可以在可取代的位置被取代。由R3表示的可被羟基或烷酰氧基取代的低级烷基的优选的实例包括2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基(metyl)-2-甲基(metyl)丙基。其中，特别优选2，2-二甲基丙基。此外，作为R3，优选含烷酰氧基和/或羟基的低级烷基。
上式(Ib)中，可在环A中取代的卤原子例如包括氯、氟、溴和碘原子，特别优选氯原子。
化合物(Ib)可以是任何游离的化合物或其盐，其均包括在本发明内。作为这样的盐，当化合物(Ib)含有酸性基团比如羧基时，其可与无机碱(例如，碱金属比如钠、钾等，碱土金属比如钙、镁等，过渡金属比如锌、铁、铜等，等等)或有机碱(例如，有机胺比如三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等，碱性氨基酸比如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)形成盐。
化合物(Ib)或其盐可以是水合物或非水合物。此外，化合物(Ib)或其盐可以被同位素(如，3H、14C、35S、125I等)标记。
式(Ib)所示的化合物或其盐在3-位和5-位含有不对称碳，因此该化合物可以是立体异构体的混合物或单独的立体异构体。各立体异构体可以通过已知方法从其混合物中分离。优选反式异构体，其是3-位和5-位的取代基朝向7-元环平面不同方向的异构体。特别地，优选3-位的绝对构型是R构型且5-位绝对构型是S构型。此外，其可以是外消旋化合物或光学活性化合物。光学活性化合物可以通过已知的光学拆分方法从外消旋化合物中分离。
本发明所用的上述“具有羧基的脂环状羧酰胺”的实例广义地包括通过上述“羧酸”与“具有羧基的脂环状二级胺”缩合形成酰胺键而形成的化合物，或其盐。例如由下式(I)所表示的化合物或其盐：
Figure A20058002688600111
(其中各符号如上定义)
例如其中具有羧基的脂环状二级胺部分是具有羧基的哌啶基的化合物(如Argatroban，化合物的开发号为：(+)-NSL-95301((+)-2-[1-[3-(4-脒基苯甲酰氨基(amidinobenzamido))-2，2-二甲基-3-苯基丙酰基]哌啶-4-基]乙酸)等)；其中具有羧基的脂环状二级胺部分是具有羧基的吡咯烷基的化合物(如，依那普利、卡托普利等)。
作为用于酰胺化的羧基的反应活性衍生物，通常例如使用酸酐、混合酸酐、酰氯、咪唑衍生物等。但是，在制备脂肪环状羧酰胺比如1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸(此后，在本说明书中被称为“化合物A”)等过程中，当使用具有大取代基比如三级羧酰卤(例如，三甲基乙酰氯(另一名称为：新戊酰氯))作为活化剂时，意外地抑制了副产物(对于化合物A的情况，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(BOA：原料))的形成，并可获得高反应进程率(reaction progress rate)(92％)(参见表1)。
[表1]
化合物A合成反应的活化剂1)
操作 活化剂       收率(％)2)
    化合物A     BOA
  1234   SOCl2CDI3)ClCO2PhClCO2烯丙基     61865546     1912229
    56789   ClCO2MeClCO2EtClCO2iBuClCO2iPrClCOCMe3     5468718192     362724112
1)反应条件：CH3CN，DBU，r.t.，2h
2)经HPLC测量的反应溶液(HPLC的面积)
3)N，N’-羰基二咪唑
本发明上述通式(Ib)所示化合物与通式(II)所示化合物之间的反应如下进行，例如将1-10倍摩尔优选1-2倍摩尔的碱和三级羧酰卤加入1摩尔通式(Ib)所示化合物中，于-20℃至50℃优选-10℃至10℃的反应温度反应0.1至10小时优选0.2至2小时。碱例如包括无机碱比如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，以及有机碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺、四甲基亚乙基二胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称：DBU)等。
反应在适当溶剂中进行。作为溶剂可以使用例如水，醇比如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等、芳香烃比如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃比如二氯甲烷、氯仿等，醚比如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等，酮比如丙酮、甲基乙基酮等，腈比如乙腈等，亚砜比如二甲亚砜等，酸酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，酯比如乙酸乙酯等，羧酸比如乙酸、丙酸等。这些溶剂可以单独使用，必要时，以适当比例例如以1∶1至1∶10的比例混合两种或多种。在该反应中，可以分别相继加入碱和新戊酰氯或者同时加入。
通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解、层析等可以分离纯化所得的三级羧酸酐，但其可不经分离纯化与通式(II)所表示的化合物反应。例如，将1-10倍摩尔优选1-2倍摩尔的通式(II)所示化合物(如，4-哌啶乙酸盐酸盐)和碱加入到1摩尔通式(Ib)所示化合物中，该反应于-20℃至50℃优选10℃至10℃的反应温度进行0.1至10小时优选0.5-5小时。作为碱，使用上述无机碱或有机碱。该反应在适当溶剂中进行，所述溶剂包括上述那些。在反应中，可将通式(II)所示化合物或其盐和碱相继加入到溶剂中，或可供选择地，将单独制备的通式(II)所示化合物或其盐和碱在适当溶剂中的混合物加入溶剂中。
该反应中所得的具有羧基的脂环状羧酰胺可通过简单的操作比如浓缩、减压浓缩、结晶、重结晶等分离纯化。
当本发明的制备方法所得的“具有羧基的脂环状羧酰胺”是化合物A时，化合物A可经方便的操作有效地分离为结晶，例如完成反应后向有机层中加入例如正庚烷(优选在加热下)，其基于反应中化合物A的高收率。可适当的选择其条件比如加入正庚烷的量、加入时的温度等。
例如，在反应完成后于20℃至90℃优选40℃至80℃的温度下将0.1至10.0倍量(v/v)，优选0.5至2.0倍量(v/v)的正庚烷加入到有机层。再次溶解于乙酸乙酯中并向其加入正庚烷可进一步高度纯化所得粗结晶。溶解时，通过加入相对于粗结晶0.1-5.0倍量(v/w)优选0.5-1.0倍量(v/w)的水或乙醇可增加粗结晶的溶解度。
此外，通过从醇(如乙醇等)和水的混合溶剂中重结晶粗结晶可得到极高纯度的结晶样化合物A。可适当选择例如醇与水的混合比例、结晶温度、重结晶的次数等条件。例如，加入相对于粗结晶3-50倍(v/w)优选5-10倍(v/w)量的含水醇(hydrous alcohol)进行溶解，并于20℃至100℃优选40℃至70℃向其加入1-100倍(v/w)优选5-10(v/w)倍量水。含水醇的水含量为0-90％优选5-20％。
通过本发明的制备方法和重结晶所得的化合物A或其盐为组合物形式，包含低于0.5％组合物总重(优选低于0.4％，更优选低于0.3％，进一步优选低于0.2％)的由式(III)所示化合物(此后，有时被称为二哌啶基化合物)。此外，所得的组合物包含低于0.5％该组合物总重(优选低于0.3％，更优选低于0.2％，进一步优选低于0.1％)由式(IV)所示化合物(此后有时被称为二聚物)。
因此，从化合物A含量的角度考虑，通过使用本发明的制备方法可获得其中化合物A的含量是99.0％(W/W)或更高(即，总杂质含量低于1.0％)(更优选99.5％或更高(即，总杂质含量低于0.5％))的优选组合物，从杂质含量的角度考虑，通过使用本发明的制备方法可获得其中除了二哌啶基化合物或二聚物外不包含超过0.2％组合物总重量的杂质的化合物A的组合物(例如，这意指当包含1或2或更多种杂质时，各杂质含量不超过0.2％)。
Figure A20058002688600151
可以通过控制杂质比如二哌啶基化合物的含量制备具有较高质量的苯并氧氮杂化合物等，提高了纯度，改善了结晶度，改善了稳定性等。此外，当具有羧基的脂环状羧酰胺作为药物时，从对于患者质量保证的角度来看减少杂质是非常重要的。根据本发明后面的制备和重结晶方法可有效制备作为临床药物的化合物A。
在此，化合物A所示的化合物(I)适用作角鲨烯合酶抑制剂，并已知适用于预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍以及用于保护骨骼肌等(例如，JP09-136880A等)
通过例如EP567026A、WO95/21834 (基于日本申请号H06-15531的PCT申请)、EP645377A(基于日本申请号H06-229159的申请)、EP645378A(基于日本申请号H06-229160的申请)中公开的方法或其类似方法可以制备由(Ib)所示化合物或其盐。
此时，通过例如WO95/21834所述的方法或其类似方法可以获得化合物(Ib)的外消旋化合物或其盐。通过本身已知的光学拆分方法或其类似方法可以获得(Ib)化合物光学异构体或其盐，例如外消旋化合物与光学活性氨基酸酯或其衍生物反应形成酰胺键、然后进行蒸馏、重结晶、柱层析等以分离纯化光学活性异构体，然后再断裂酰胺键。
可供选择地，例如通过下示过程的酶促不对称水解获得苄醇衍生物的光学活性异构体(S化合物)从而可制备上述化合物(Ib)的(3R，5S)化合物或其盐
Figure A20058002688600161
其中Piv表示新戊酰基，其它符号如上定义，然后根据EP567026A中所述方法使用该光学活性异构体作为起始材料。
此外，通过下示过程的不对称还原获得苄醇衍生物的光学活性异构体(S化合物)从而可制备上述化合物(Ib)的(3R，5S)化合物或其盐
Figure A20058002688600162
其中的符号如上定义，例如使用JP 9-235255A中描述的不对称还原方法，然后根据EP567026A中描述的方法使用该光学活性异构体作为起始原料。
此外，在制备上述化合物(Ib)或其盐的各反应过程以及合成原料化合物的各反应中，当原料化合物含有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可将肽化学中通常使用的保护基引入这些基团中，必要时，通过在反应后除去保护基可获得目标化合物。作为氨基的保护基团，例如可用甲酰基、C1-6烷羰基(如，乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷基-氧基羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷基-羰基(如，苄基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基等，其各自可具有取代基。作为这些保护基团的取代基，使用卤原子(如，氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的数目是约1-3。作为羧基保护基，例如使用C1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基、异丙基基、正丁基、叔丁基丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，其各自可含有取代基。作为这些保护基团的取代基，使用卤原子(如，氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(如，乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的数目是约1-3。作为羟基保护基，例如使用C1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如，苄基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(如，乙酰基、乙基羰基等)、苯氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(如，苄基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等，其各自可含有取代基。作为这些保护基团的取代基，使用卤原子(如，氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(如，苄基等)、硝基等，取代基的数目是约1-4。
此外，作为除去保护基的方法使用本身已知的方法或其改进方法，使用例如酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理方法。通过上述方法所得的化合物(Ib)或其盐可以用常规的分离方法比如重结晶、蒸馏、层析等分离纯化。当由此所得的本发明化合物(Ib)为游离化合物时，其可根据本身已知的方法或其改进方法(如，中和)转化为盐，以及相反，当得到盐时，其可根据本身已知的方法或其改进方法转化为游离化合物或另一种盐。当所得化合物是外消旋化合物时，其可根据常规的光学拆分方法分离成d-异构体和l-异构体。
化合物(Ib)或其盐具有有效的角鲨烯合酶抑制活性并适用于预防或治疗高脂血症等。
本发明将通过下述参考实施例、实施例和制剂实施例进行详细描述。但是本发明不限于此。此外，实施例中的各缩写具有下面含义：
2，3-DBA：2，3-二甲氧基苯甲酸
DMA：2，3-二甲氧基苯甲酸吗啉酰胺(2，3-dimethoxybenzmorphoamide)
CAB：对氯苯胺
CPB：N-新戊酰基-对氯苯胺
PABP：5-氯-2-新戊酰氨基-2’，3’-二甲氧基二苯甲酮
ACBP：2-氨基-5-氯-2’，3’-二甲氧基二苯甲酮
(S)-BH：(S)-2-氨基-5-氯-α-(2，3-二甲氧基苯基)苄醇
CPBA：(S)-5-氯-2-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基-α-(2，3-二甲氧基苯基)苄醇
BOE：(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯
BOH：(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸
BOA：(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸
化合物A：1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸
参考实施例1
2，3-二甲氧基苯甲酸吗啉酰胺(benzmorphoamide)
将2，3-DBA(145kg，796mol)加入甲苯(1450L)与N，N-二甲基甲酰胺(0.58kg)的混合物溶液中，于约57℃向其中加入亚硫酰氯(113kg，1.2eq)。在相同温度下搅拌该溶液2小时。减压浓缩反应溶液至500L后，加入甲苯(1073L)，于10℃约逐滴加入吗啉(152kg，2.2eq)，然后于约23℃搅拌该溶液2小时。向其中加入城市用水(145L)，分离各层，然后水层再次经甲苯(725L)萃取。合并有机层，经城市用水洗涤(145L)，减压浓缩至约190L。向残留物中加入四氢呋喃(508L)得到DMA的四氢呋喃溶液(净重(Net)195kg，收率97.6％)。
参考实施例2
N-新戊酰基-对-氯苯胺
Figure A20058002688600182
将CAB(113kg，886mol)、城市用水(565L)和碳酸氢钠(89.3kg，1.2eq)加入乙酸乙酯(1695L)中，于15℃或更低温度向其中加入新戊酰氯(112kg，1.05eq)，于约25℃搅拌该溶液2小时。分离各层后，有机层经城市用水洗涤(848L×2)，减压浓缩至约600L。向其中加入乙基环己烷(848L)，再次减压浓缩至约600L。将残留物冷至约5℃，搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(187kg，收率99.7％)。
参考实施例3
5-氯-2-新戊酰氨基-2’，3’-二甲氧基二苯甲酮
Figure A20058002688600191
于约-30℃，将四氢呋喃(516L)和CPB(164kg，775mol)/四氢呋喃(1311L)溶液逐滴加入15％正丁基锂/正己烷溶液(净重124kg)中，于相同温度搅拌30分钟，然后于约23℃搅拌2小时。于约23℃向溶液中逐滴加入DMA/四氢呋喃溶液(净重195kg，776mol)，于相同温度搅拌6小时后，将溶液冷至约3℃，向其中加入15％氯化铵水溶液(697L)并于约23℃搅拌。分离各层后，有机层经15％氯化铵水溶液(697L)洗涤，然后减压浓缩至约690L。残留物升温并于约43℃加入甲醇(1311L)，然后加热混合物至约63℃从而确认溶解。于约50℃通过加入晶种而出现沉积后，冷却溶液并于约5℃搅拌熟化(mature)1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，向湿结晶(净重236Kg，收率81.1％)中加入甲醇(1888L)。于约63℃确认溶解后，于相同温度向溶液中加入城市用水(472L)。于约55℃通过加入晶种而确认沉积后，冷却溶液并于约5℃搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化物(235kg，收率80.6％(DMA标准))。
参考实施例4
2-氨基-5-氯-2’，3’-二甲氧基二苯甲酮
Figure A20058002688600201
将PABP(227kg，604mol)加入甲醇(1363L)中并冷却至约10℃。向该溶液中加入氢氧化钾(141kg)和城市用水(148L)后，加热混合物并于约63℃搅拌8小时。冷却该反应溶液，于30℃或更低温度向其中加入浓盐酸(186kg)和甲醇(454L)。加热该溶液，于约63℃滤除沉淀的固体(KCl)并用热甲醇(227L)洗涤。合并滤液和洗液，于约63℃向其中加入23kg活性炭和甲醇(227L)。在相同温度下搅拌该混合物30分钟，过滤并用热甲醇(227L)洗涤。合并滤液和洗液，于约53℃加入城市用水(795L)和晶种并确认结晶后，冷却该溶液并于约5℃搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(168kg，收率95.3％)。
参考实施例5
(S)-2-氨基-5-氯-α-(2，3-二甲氧基苯基)苄基醇
Figure A20058002688600202
将ACBP(198kg，679mol)和四氢呋喃(278kg)加入异丙醇(336kg)中，用氮气置换。向其中相继加入Ru催化剂Ru2Cl4[(S)-DM-BINAP]2NEt3(747g)、(S，S)-二苯基亚乙基二胺(331g)、四氢呋喃(30kg)、氢氧化钾(1545g)和异丙醇(14kg)，于约60℃充入氢气(约2.6MPa)，然后搅拌6小时。将反应溶液冷至约40℃，向其中加入活性炭(9.9kg)并搅拌3小时。然后，加入才利特(celite)(2kg)并搅拌10分钟。滤除碳和才利特，减压浓缩滤液至约1/3量。向残留物中加入城市用水(1190L)，于约25℃搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，于约65℃加入乙酸乙酯(327kg)溶解。然后，加入正庚烷(250kg)，于约5℃搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(128kg，收率64.1％)。
参考实施例6
(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯
Figure A20058002688600211
将(S)-BH(79.6kg，271mol)加入甲苯(277kg)中，于约25℃向其中加入MHPA(33.3kg，1.2eq)和15wt％HCI/IPE溶液(13.6kg，0.2eq)，然后搅拌30分钟。加入无水硫酸镁(9.8kg，0.3eq)，于约25℃搅拌1.5小时。然后，过滤混合物并用甲苯(139kg)洗。合并滤液和洗液并冷却，于约5℃加入N，N-二甲基乙酰胺(29.9kg)、15wt％HCI/IPE溶液(81.6kg，1.2eq)和硼氢化钠(11.3Kg)/N，N-二甲基乙酰胺(127Kg)溶液，于约相同温度搅拌1小时。于10℃或更低温度向反应混合物中加入7.7wt％氢氧化钠水溶液(282kg)和甲醇(63kg)，并于约25℃搅拌1小时。分离水层后，有机层经城市用水(239kg×2)洗涤得到CPBA的甲苯溶液。减压浓缩该溶液至约210L，向其中加入乙酸乙酯(358kg)，然后再减压浓缩至约210L。在加入乙酸乙酯(716kg)和3.85wt％氢氧化钠水溶液(424kg，1.5eq)后，于约30℃加入FEC(61.7kg，1.4eq)/乙酸乙酯(143kg)溶液，用乙酸乙酯(29kg)洗涤。于约30℃搅拌1小时，分离各层，有机层经5wt％碳酸氢钠水溶液(331kg×2)洗涤。减压浓缩有机层至约406L、向其中加入乙醇(314kg)，再次减压浓缩至约400L。向残留物中加入乙醇(126kg)，于约60℃加入DBU(20.8kg，0.5eq)，搅拌4小时。冷却至约25℃和搅拌1小时后，通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(111kg，收率80.9％)。
参考实施例7
(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸
Figure A20058002688600221
将BOE(92kg，182mol)和1.6wt％NaOH水溶液(560kg，1.2eq)加入乙腈(352kg)中，加热(约74℃)回流搅拌该溶液2小时。于约50℃加入21wt％盐酸(44.2kg，1.4eq)后，于相同温度搅拌1小时，将反应混合物冷至约25℃并搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(75.9kg，收率87.3％)。
在反应完全后向反应溶液中加入AcOEt并萃取，所得的反应产物萃取液可用于下一步骤。
参考实施例8
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸
Figure A20058002688600222
将BOH(98.8kg，207mol)和吡啶(89.8kg，4.0eq)加入乙酸乙酯(1144kg)中，于5℃或更低温度向其中加入乙酰氯(81.6kg，3.5eq)。于28℃-35℃反应2小时后，加入城市用水(197kg)，于40℃-44℃搅拌2小时。分离各层，有机层经3.5％的盐酸(199kg)和城市用水(198kg×2)洗涤，然后加入活性炭(2.5kg)，于20℃-30℃搅拌30分钟。滤除活性炭并用乙酸乙酯(89kg)洗涤，然后减压浓缩至490L残留体积。于23℃-27℃向残留物中加入正庚烷(534kg)，于1℃-5℃搅拌冷却熟化2小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(96.7kg，收率90.0％)。
实施例1
1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸
将BOA(23.0kg，44.2mol)和三乙胺(4.6kg，1.0eq)加入乙腈(138L)中，于约0℃向其中加入新戊酰氯(5.8kg，1.1eq)。于0℃-5℃反应1小时后，于相同温度加入PAA·HCL(9.7kg，1.2eq)和三乙胺(6.7kg，1.5eq)。于20℃-28℃搅拌30分钟后，加入0.5NHCl(46L)和乙酸乙酯(184L)，分离各层。有机层经3％盐水(46L×2)洗涤，减压浓缩至总体积140L。于75℃-55℃向其中加入正庚烷(92L)。冷却至约5℃并搅拌熟化1小时后，通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(26.0kg，收率88.4％)。
反应完全后，加入0.5NHCl和城市用水可使该反应产物结晶。
纯化方法
将26.0kg上述结晶溶解于约60℃乙醇(164L)和纯化水(19L)的混合溶液中，向其中加入146L纯化水，冷却下于约5℃搅拌熟化1小时。通过过滤收集沉淀的结晶，减压干燥得到标题化合物(25.0kg，收率99.4％，包含二哌啶基化合物：0.16％，二聚物：0.06％，总有关物质(总杂质)：0.4％)。
制剂实施例1
[包衣剂的制备]
将224.4g羟基丙基甲基纤维素2910(TC-5)和45.0g聚乙二醇6000(macrogol 6000)溶解于2700g纯化水中。将30.0g氧化钛和0.6g三氧化二铁分散于所得溶液中以制备包衣剂。
[未包衣片的制备]
在流化床制粒干燥仪(FD-5S，Powrex Corporation)中均匀混合387.5g化合物A、2929.5g乳糖和930.0g玉米淀粉后，在该机器中将溶解有139.5g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液喷雾使成颗粒，然后在流化床制粒干燥仪中干燥。
将所得粒状物使用Power Mill研磨机(P-3，Showa Chemical MachineryCo.，Ltd.)用1.5mmФ冲孔筛(punching screen)研磨。
将192g的羧甲基纤维素钙和25.6g的硬脂酸镁加入3622g所得大小的粉末中，在转鼓式混合机(tumbler)(TM-15S，Showa Chemical Machinery Co.，Ltd.)中混合从而制备片剂颗粒。使用9.5mmΦ冲经旋转压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)将所得颗粒压制(压制压力为7KN/冲)成重量300mg的片剂从而制备未包衣片。
[膜包衣片的制备]
在dria包衣机(dria coater coating machine)(DRC-500，PowrexCorporation)中将上述包衣剂喷雾至所得未包衣片，得到10,000粒膜包衣片，每片含25mg化合物A，其配方如下：
片剂的配方(每片的组成)：
组分                 含量(mg)
(1)化合物A           25.0
(2)乳糖              189.0
(3)玉米淀粉          60.0
(4)羧甲基纤维素钙    15.0
(5)羟丙基纤维素      9.0
(6)硬脂酸镁          2.0
总计(未包衣片)       300.0
膜包衣片的配方(每片的组成)：
(1)未包衣片                300.0
(膜组分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910    7.48
(3)聚乙二醇6000            1.5
(4)氧化钛                  1.0
(5)三氧化二铁   0.02
总计            310.0
制剂实施例2
[包衣剂的制备]
将224.4g羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和45.0g聚乙二醇6000溶解于2700g纯化水中。在所得溶液中分散30.0g氧化钛和0.6g三氧化二铁以制备包衣剂。
[未包衣片的制备]
在流化床制粒干燥仪(FD-5S，Powrex Corporation)中均匀混合1550.0g化合物A、1767g乳糖和930.0g玉米淀粉后，在该机器中将溶解有139.5g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液喷雾使成颗粒，然后在流化床制粒干燥仪中干燥。
将所得粒状物使用Power Mill研磨机(P-3，Showa Chemical MachineryCo.，Ltd.)用1.5mmΦ冲孔筛研磨。
将192g的羧甲基纤维素钙和25.6g的硬脂酸镁加入3622g所得大小的粉末中，在转鼓式混合机(TM-15S，Showa Chemical Machinery Co.，Ltd.)中混合从而制备片剂颗粒。使用9.5mmΦ冲经旋转压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho Ltd.)将所得颗粒压制(压制压力为7KN/冲)成重量300mg的片剂从而制备未包衣片。
[膜包衣片的制备]
在doria包衣机(doria coater coating machine)(DRC-500，PowrexCorporation)中将上述包衣剂喷雾至所得未包衣片，得到10,000粒膜包衣片，每片含100mg化合物A，其配方如下：
片剂的配方(每片的组成)：
组分               含量(mg)
(1)化合物A         100.0
(2)乳糖            114.0
(3)玉米淀粉        60.0
(4)羧甲基纤维素钙  15.0
(5)羟丙基纤维素    9.0
(6)硬脂酸镁         2.0
总计(未包衣片)      300.0
膜包衣片的配方(每片的组成)：
(1)未包衣片                300.0
(膜组分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910    7.48
(3)聚乙二醇6000            1.5
(4)氧化钛                  1.0
(5)三氧化二铁              0.02
总计                       10.0
制剂实施例3
[包衣剂的制备]
将224.4g羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和45.0g聚乙二醇6000溶解于2700g纯化水中。在所得溶液中分散30.0g氧化钛和0.6g三氧化二铁以制备包衣剂。
[未包衣片的制备]
在流化床制粒干燥仪(FD-5S，Powrex Corporation)中均匀混合775.0g化合物A、2542g乳糖和930.0g玉米淀粉后，在该机器中将溶解有139.5g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液喷雾使成颗粒，然后在流化床制粒干燥仪中干燥。
将所得粒状物使用Power Mill研磨机(P-3，Showa Chemical MachineryCo.，Ltd.)用1.5mmΦ冲孔筛研磨。
将192g的羧甲基纤维素钙和25.6g的硬脂酸镁加入3622g所得大小的粉末中，在转鼓式混合机(TM-15S，Showa Chemical Machinery Co.，Ltd.)中混合从而制备片剂颗粒。使用9.5mmΦ冲经旋转压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho Ltd.)将所得颗粒压制(压制压力为10KN/冲)成重量300mg的片剂从而制备未包衣片。
[膜包衣片的制备]
在doria包衣机(DRC-500，Powrex Corporation)中将上述包衣剂喷雾至所得未包衣片，得到10,000粒膜包衣片，每片含50mg化合物A，其配方如下：
片剂的配方(每片的组成)：
组分                 含量(mg)
(1)化合物A           50.0
(2)乳糖              164.0
(3)玉米淀粉          60.0
(4)羧甲基纤维素钙    15.0
(5)羟丙基纤维素      9.0
(6)硬脂酸镁          2.0
总计(未包衣片)       300.0
膜包衣片的配方(每片的组成)：
(1)未包衣片          300.0
(膜组分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910    7.48
(3)聚乙二醇6000            1.5
(4)氧化钛                  1.0
(5)三氧化二铁              0.02
总计                       310.0
制剂实施例4
[包衣剂的制备]
将224.4g羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和45.0g聚乙二醇6000溶解于2700g纯化水中。在所得溶液中分散30.0g氧化钛和0.6g三氧化二铁以制备包衣剂。
[未包衣片的制备]
在流化床制粒干燥仪(FD-5S，Powrex Corporation)中均匀混合1550.0g化合物A、1767g乳糖和930.0g玉米淀粉后，在该机器中将溶解有139.5g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液喷雾使成颗粒，然后在流化床制粒干燥仪中干燥。
将所得粒状物使用Power Mill研磨机(P-3，Showa Chemical MachineryCo.，Ltd.)用1.5mmФ冲孔筛研磨。
将192g的羧甲基纤维素钙和25.6g的硬脂酸镁加入3622g所得大小的粉末中，在转鼓式混合机(TM-15S，Showa Chemical Machinery Co.，Ltd.)中混合从而制备片剂颗粒。使用7.5mmФ冲经旋转压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho Ltd.)将所得颗粒压制(压制压力为7KN/冲)成重量150mg的片剂从而制备未包衣片。
[膜包衣片的制备]
在doria包衣机(DRC-500，Powrex Corporation)中将上述包衣剂喷雾至所得未包衣片，得到20,000粒膜包衣片，每片含50mg化合物A，其配方如下：
片剂的配方(每片的组成)：
组分                  含量(mg)
(1)化合物A            50.0
(2)乳糖               57.0
(3)玉米淀粉           30.0
(4)羧甲基纤维素钙     7.5
(5)羟丙基纤维素       4.5
(6)硬脂酸镁           1.0
总计(未包衣片)        150.0
膜包衣片的配方(每片的组成)：
(1)未包衣片                 150.0
(膜组分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910     3.74
(3)聚乙二醇6000             0.75
(4)氧化钛                   0.5
(5)三氧化二铁               0.01
总计                        155.0
制剂实施例5
[包衣剂的制备]
将2244g羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和450.0g聚乙二醇6000溶解于27000g纯化水中。在所得溶液中分散300.0g氧化钛和6.0g三氧化二铁以制备包衣剂。
[未包衣片的制备]
在流化床制粒干燥仪(FD-5S，Powrex Corporation)中均匀混合4330g化合物A、4872g乳糖和2580g玉米淀粉后，在该机器中将溶解有387.0g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液喷雾使成颗粒，然后在流化床制粒干燥仪中干燥。
将所得粒状物使用Power Mill研磨机(P-3，Showa Chemical MachineryCo.，Ltd.)用1.5mmФ冲孔筛研磨。
将1688g的羧甲基纤维素钙和225.0g的硬脂酸镁加入31840g所得大小的粉末中，在转鼓式混合机(200L，Suehiro Chemical Machinery Co.，Ltd.)中混合从而制备片剂颗粒。使用9.5mmФ冲经旋转压片机(Aquarius 36K，Kikusui Seisakusho Ltd.)将所得颗粒压制(压制压力为15KN/冲)成重量300mg的片剂从而制备未包衣片。
[膜包衣片的制备]
在膜包衣机(HCFS-100N，Freund)中将上述包衣剂喷雾至所得未包衣片，得到100,000粒膜包衣片，每片含100mg化合物A，其配方如下：
片剂的配方(每片的组成)：
组分                  含量(mg)
(1)化合物A            100.0
(2)乳糖               114.0
(3)玉米淀粉           60.0
(4)羧甲基纤维素钙     15.0
(5)羟丙基纤维素       9.0
(6)硬脂酸镁           2.0
总计(未包衣片)        300.0
膜包衣片的配方(每片的组成)：
(1)未包衣片                 300.0
(膜组分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910     7.48
(3)聚乙二醇6000             1.5
(4)氧化钛                   1.0
(5)三氧化二铁    0.02
总计             310.0
工业实用性
本发明提供了高收率地制备高质量的具有羧基的脂肪族环状羧酰胺的工业方法，该羧酰胺适用作药物，该方法通过羧酸酐与具有羧基的脂肪族环状二级胺反应而缩短反应步骤，因此，本发明在例如药物工业中有用。

Claims (19)

1.一种制备具有羧基的脂环状羧酰胺的方法，其包括使三级羧酸酐与具有羧基的脂环状二级胺反应。
2.一种制备具有羧基的脂环状羧酰胺的方法，其包括使通过羧酸与三级羧酰卤反应所得的羧酸酐与具有羧基的脂环状二级胺反应。
3.根据权利要求2的方法，其中三级羧酰卤是新戊酰氯。
4.根据权利要求2的方法，其中羧酸是下式化合物：
其中RU1和R2各自独立表示低级烷基，R3表示可被羟基或烷酰氧基取代的低级烷基，且A环表示可被卤原子取代的苯环，或其盐。
5.根据权利要求2的方法，其中羧酸是(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸或其盐。
6.根据权利要求1的方法，其中具有羧基的脂环状二级胺是下式化合物：
Figure A2005800268860002C2
其中x表示1、2或3的整数；y表示0、1或2的整数；以及R4表示由式-(CH2)z-CO2H表示的基团[其中z表示0、1、2或3的整数]，或其盐。
7.根据权利要求1的方法，其中具有羧基的脂环状二级胺是哌啶-4-乙酸或其盐。
8.一种制备1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或其盐的方法，其包括使(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰新戊酸酐或其盐与哌啶-4-乙酸或其盐反应。
9.一种制备1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或其盐的方法，其包括使(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰新戊酸酐或其盐与哌啶-4-乙酸或其盐反应，随后重结晶所得化合物。
10.1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物根据权利要求9的方法获得，其中二哌啶基化合物的含量低于组合物总重量的0.5％。
11.1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物根据权利要求9的方法获得，其中二聚物的含量低于组合物总重量的0.5％。
12.1-[[(3R，5 S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物根据权利要求9的方法获得，其中二聚物的含量低于组合物总重量的0.3％。
13.1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物根据权利要求9的方法获得，其中除二哌啶基化合物或二聚物外，不含任何超过组合物总重量0.2％的杂质。
14.1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，所述化合物根据权利要求9的方法获得，其中总杂质含量低于组合物总重量的1.0％。
15.预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍的方法以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二哌啶基化合物的含量低于组合物总重量的0.5％。
16.预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍的方法以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二聚物的含量低于组合物总重量的0.5％。
17.预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍的方法以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中二聚物的含量低于组合物总重量的0.3％。
18.预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍的方法以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中除二哌啶基化合物或二聚物外，不含任何超过组合物总重0.2％的杂质。
19.预防和/或治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症、器官衰竭或器官功能障碍的方法以及保护骨骼肌的方法，其包括给予需要的人1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸的组合物，其中总杂质含量低于组合物总重量的1.0％。
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